Virazol

Varování

Zovirax krémová dávka pro vředy

Použití aerosolizovaného virazolu (ribavirin) u pacientů vyžadujících mechanickou ventilátorovou pomoc by mělo být prováděno pouze lékaři a podpůrný personál obeznámený s použitím specifického ventilátoru a tímto způsobem podávání léčiva. Přísná pozornost musí být věnována postupům, u kterých bylo prokázáno, že minimalizují akumulaci sraženiny léčiva, což může vést k mechanické dysfunkci ventilátoru a souvisejícím zvýšeným plicním tlakům (viz viz Varování ).

Náhlé zhoršení respirační funkce bylo spojeno s iniciací aerosolizovaného virazolu (ribavirinu) u kojenců. Během léčby by měla být pečlivě sledována respirační funkce. Zdá se, že iniciace léčby aerosolizovaného virazolu (ribavirin) způsobuje náhlé zhoršení léčby dýchacích cest a obnovení by mělo být zastaveno a obnoveno pouze s extrémní opatrností nepřetržitého monitorování a zvážením souběžného podávání bronchodilatátorů (viz viz (viz viz (viz Varování ).

Virazol (ribavirin) není indikován pro použití u dospělých. Lékaři a pacienti by si měli být vědomi toho, že bylo prokázáno, že ribavirin produkuje léze varlat u hlodavců a bude teratogenní u všech živočišných druhů, u nichž byly provedeny adekvátní studie (hlodavci a králíci); (VIDĚT Kontraindikace ).

Popis pro virazol

Virazol je značka pro ribavirin a syntetický nukleosid s Antivirová aktivita. Virazol (ribavirin) pro inhalační roztok je sterilní lyofilizovaný prášek, který má být rekonstituován pro podávání aerosolu. Každá 100 ml skleněná lahvička obsahuje 6 gramů ribavirinu a při rekonstituci do doporučeného objemu 300 ml sterilní vodou pro injekci nebo sterilní vodu pro inhalaci (přidány žádné konzervační látky) budou obsahovat 20 mg ribavirinu na ml pH přibližně 5,5. Aerosolizace má být prováděna pouze v nebulizátoru aerosolu s malými částicemi (SPAG-2).

Ribavirin je 1-beta-d-ribofuranosyl-1H-124-triazol-3-cart) oxamid: s následujícím strukturálním vzorcem:

Ribavirin je stabilní bílá krystalická sloučenina s maximální rozpustností ve vodě 142 mg/MLAT25 ° C a pouze s mírnou rozpustností v ethanolu. Empirický vzorec je C ₈ H _L2 N ₄ 0 ₅ a molekulová hmotnost je 244,21.

Použití pro virazol

Virazole® (ribavirin pro inhalační roztok USP) je indikován pro léčbu hospitalizovaných kojenců a malých dětí se závažnými infekcemi dolních dýchacích cest v důsledku RSV. K dosažení účinnosti může být nezbytná léčba na počátku infekce závažných dolních dýchacích cest.

Pouze závažná infekce dolních dýchacích respiračních cest RSV by měla být léčena virazolem. Převážná většina kojenců a dětí s infekcí RSV má onemocnění, které je mírné samo omezené a nevyžaduje hospitalizaci nebo antivirovou léčbu. Mnoho dětí s mírným postižením dolních dýchacích cest bude vyžadovat kratší hospitalizaci, než by bylo vyžadováno pro celý průběh virazolu aerosolu (3 až 7 dní) a nemělo by být léčeno lékem. Rozhodnutí léčit virazolem by tedy mělo být založeno na závažnosti infekce RSV. Přítomnost základního stavu, jako je imunosuprese předčasnosti nebo kardiopulmonální onemocnění, může zvýšit závažnost klinických projevů a komplikací infekce RSV.

Použití aerosolizovaného virazolu u pacientů vyžadujících pomoc s mechanickým ventilátorem by mělo být prováděno pouze lékaři a podpůrný personál, který je obeznámen s tímto způsobem správy a specifickým ventilátorem, který se používá (viz viz Varování a Dávkování a podávání ).

Diagnóza

Infekce RSV by měla být zdokumentována rychlou diagnostickou metodou, jako je demonstrace virového antigenu při sekreci respiračních cest imunofluorescence ³⁴ nebo Elisa ⁵ před nebo během prvních 24 hodin léčby. Léčba může být zahájena při čekání na rychlé výsledky diagnostických testů. Léčba by však neměla pokračovat bez dokumentace infekce RSV. Techniky detekce nekulturního antigenu mohou mít falešně pozitivní nebo falešně negativní výsledky. Hodnocení klinické situace, kdy roční období a další parametry mohou zaručit přehodnocení laboratorní diagnózy.

Popis studií

Nemechanicky větrané kojence: Ve dvou placebem kontrolovaných studiích u kojenců hospitalizovaných s infekcí dolních dýchacích cest RSV měl aerosolizovaná virazol léčba terapeutický účinek, jak bylo posuzováno snížením závažnosti klinických projevů onemocnění v den léčby 3. ³⁴ Léčba byla nejúčinnější, když byla zavedena během prvních 3 dnů klinického onemocnění. Titry virů v respiračních sekrecích byly také významně sníženy virazolem v jedné z těchto původních studií.4 Další kontrolované studie provedené od těchto počátečních studií aerosolizovaného virazolu při léčbě infekce RSV tyto údaje podpořily.

Mechanicky ventilované kojence: randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované hodnocení aerosolizovaného virazolu v doporučené dávce bylo provedeno u 28 kojenců vyžadujících mechanickou ventilaci pro respirační selhání způsobené zdokumentovanou infekcí RSV. ⁶ Průměrný věk byl 1,4 měsíce (NULL,7 měsíce SD). Sedm pacientů mělo základní nemoci, která je predispozila k závažné infekci, a 21 bylo dříve normální. Léčba virazolu aerosolizovaná významně snížila doba trvání požadované mechanické ventilaci (NULL,9 vs. 9,9 dní p = 0,01) a trvání požadovaného doplňkového kyslíku (NULL,7 vs. 13,5 dnů P = 0,01). V této studii byly použity techniky intenzivního řízení a monitorování pacientů. Jednalo se o sání endotracheální trubice každé 1 až 2 hodiny; Zaznamenávání ventilační rychlosti proximálního tlaku v dýchacích cestách a FLO2 každou hodinu; a monitorování arteriálního krevního plynu každé 2 až 6 hodin. Pro snížení rizika srážení virazolu a ventilátoru nesprávného zahřátí drátěných trubek dva bakteriální filtry připojené v sérii v výdechové končetině ventilátoru (se změnami filtru každé 4 hodiny) a ventily uvolňování tlaku vody pro sledování vnitřních ventilátorových tlaků byly použity při připojení obvodových ventilátorových obvodů k SPAG®-2.

Během studie nebyly použity s těmito technikami žádné technické potíže s podáváním virazolu. Nežádoucí účinky se skládaly z bakteriální pneumonie v jednom případě bakterémie Staphylococcus v jednom případě a dvou případech po extebační stridoru. Žádný z nich nebyl považován za příbuzní s podáváním virazolu.

Dávkování virazolu

Před použitím důkladně přečtěte důkladně Bausch Health Small částice aerosol generátor SPAG-2 Pokyny pro použití pro malé pokyny pro aerosol aerosolu s malými částicemi. Aerosolizovaný virazol nebyl testován s žádným jiným zařízením generování aerosolu.

Doporučený léčebný režim je 20 mg/ml virazolu jako výchozí roztok v nádrži léčiva SPAG-2 s kontinuálním podáváním aerosolu po dobu 12-18 hodin denně po dobu 3 až 7 dnů. Pomocí doporučené koncentrace léčiva 20 mg/ml by průměrná koncentrace aerosolu po dobu 12 hodin doručení byla 190 mcg/l vzduchu. Aerosolizovaný virazol by neměl být podáván ve směsi pro kombinovanou aerosolizaci nebo současně s jinými aerosolizovanými léky.

Nemechanicky větrané kojence

Virazol by měl být dodáván do kojenecké kyslíkové kapoty z aerosolu Spag®-2. Podávání masky obličeje nebo kyslíkový stan může být nezbytné, pokud nemůže být použita kapota (viz viz Pokyny pro použití SPAG-2 ). However the volume a condensation area are larger in a tent a this may alter delivery dynamics of the drug.

Mechanicky větrané kojence

Doporučený rozvrh dávky a podání pro kojence, kteří vyžadují mechanickou ventilaci, je stejný jako u těch, kteří tak neučiní. Ve spojení se SPAG-2 může být použit ventilátor tlaku nebo objemu. V obou případech by pacienti měli mít své endotracheální trubice sání každých 1-2 hodin a jejich plicní tlaky často monitorují (každé 2-4 hodiny). Pro minimalizaci rizika srážení virazolu v systému a následném riziku dysfunkce ventilátoru musí být použity pro minimalizaci rizika srážení virazolu v systému a následnému riziku dysfunkce ventilátoru a následnému riziku dysfunkce ventilátoru a následnému riziku dysfunkce ventilátoru a následnému riziku dysfunkce ventilátoru a následnému riziku ventilátoru v systému a následné riziko ventilátoru v systému a následné riziko ventilátoru v systému a následném riziku srážení virazolu v systému a následném riziku dysfunkce ventilátoru. Uvolňovací ventily tlaku vody by měly být použity ve ventilátorovém obvodu pro tlakové cyklované ventilátory a mohou být použity s objemovými cyklovanými ventilátory (viz viz Pokyny SPAG-2 pro použití pro podrobné pokyny ).

Metoda přípravy

Značka virazolu ribavirinu je dodávána jako 6 gramů lyofilizovaného prášku na 100 ml lahvičky pouze pro podávání aerosolu. Sterilní technikou rekonstituce léčiva s minimálně 75 ml sterilní vody pro injekční USP nebo inhalaci v původní 100 ml skleněné lahvičky. Dobře protřepejte. Přeneste do čisté sterilizované nádrže 500 ml SPAG-2 a dále se zředí na konečný objem 300 ml sterilní vodou pro injekční USP nebo inhalaci. Konečná koncentrace by měla být 20 mg/ml. Důležité: Tato voda by neměla mít žádné antimikrobiální činidlo ani jinou látku. Roztok by měl být před podáním vizuálně zkontrolován na částice a zbarvení. Roztoky, které byly umístěny do jednotky SPAG-2, by měla být vyřazena nejméně každých 24 hodin a když je hladina kapaliny nízká před přidáním nově rekonstituovaného roztoku.

Jak dodáno

Virazol ® (ribavirin pro inhalační roztok USP) se dodává v počtu jednoho balíčku a čtyřbalovacích látek obsahujících 100 ml skleněných lahviček s 6 gramy sterilního lyofilizovaného léčiva, který má být rekonstituován s 300 ml sterilní vody pro injekční USP nebo sterilní vodu pro inhalaci (žádné konzervační prostředky) a podává se pouze malou aerosolovou generátorem (Spals®-2).

NDC 0187-0007-01 One 6 g skleněná lahvička
NDC 0187-0007-14 Čtyři 6 g skleněné lahvičky

je gabapentin stejný jako neurontin

Skladování

Lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek léčiva by měly být skladovány na suchém místě při 25 ° C (77 ° F); Výlety jsou povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F). Rekonstituované roztoky mohou být uloženy za sterilních podmínek při teplotě místnosti (20 ° až 30 ° C (68 ° až 86 ° F) po dobu 24 hodin. Roztoky, které byly umístěny do jednotky SPAG-2, by měla být vyřazena nejméně každé 24 hodin.

Reference

3. Taber LH Knight v Gilbert Be McClung HW et al. Virazol Aerosol Léčba bronchiolitidy spojené s infekcí dýchacích cest u kojenců. Pediatrics 72: 613-618 1983.

4. Hall CB McBride Jt Walsh Ee Bell DM et al. Aerosolizovaná léčba virazolu u kojenců s respirační syncytiální virovou infekcí. N Engl J Med 308: 1443-7 1983.

5. Hendry RM Mclnosh K FahNestock ML a Pierik Lt. Enzym-vázaný imunosorbent test pro detekci infekce respiračního syncytiálního viru J Clin Microbiol 16: 329-33 1982.

6. Smith David W. Frankel Lorry R. Mather Larry H. Tang Allen T.S. Ariagno Ronald L. Prober Charles G. Kontrolovaná studie aerosolizovaného ribavirinu u kojenců, kteří dostávali mechanickou ventilaci pro infekci těžkých respiračních syncytiálních virů. N Engl J Med 1991; 325: 24-29.

*Kopie zprávy lze zakoupit od National Technical Information Service 5285 Port Royal Road Springfield VA 22161; Požádejte o zveřejnění PB 93119-345.

Vyrobeno pro: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Vyrobeno: Hospira Inc. McPherson KS 67460 USA. Revidováno: květen 2019

Nežádoucí účinky na virazol

Popis nežádoucích účinků je založen na událostech z klinických studií (přibližně 200 pacientů) provedených před rokem 1986 a kontrolované studií aerosolizovaného virazolu provedeného v letech 1989-1990.

Od roku 1986 byly k dispozici další údaje z spontánních popravěcích zpráv o nežádoucích účincích u jednotlivých pacientů.

Úmrtí

Úmrtí during or shortly after treatment with aerosolized Virazol have been reported in 20 cases of patients treated with Virazol (12 of these patients were being treated for RSV infections). Several cases have been characterized as possibly related to Virazol by the treating physician; these were in infants who experienced worsening respiratory status related to bronchospasm while being treated with the drug. Several other cases have been attributed to mechanical ventilator malfunction in which Virazol precipitation within the ventilator apparatus led to excessively high pulmonary pressures a diminished oxygenation. In these cases the monitoring procedures described in the current package insert were not employed (see Popis studií Varování a Dávkování a podávání ).

Plicní a kardiovaskulární

Plicní funkce se významně zhoršila během aerosolizované léčby virazolu u šesti ze šesti dospělých s chronickým obstrukčním plicním onemocněním a u čtyř ze šesti astmatických dospělých. Ve druhé skupině byla také hlášena dušnost a bolestivost hrudníku. U zdravých dospělých dobrovolníků byly také pozorovány drobné abnormality v plicní funkci.

V původní studii populace přibližně 200 kojenců, kteří dostávali aerosolizovaný virazol, došlo k několika závažným nežádoucím účinkům u těžce nemocných kojenců s život ohrožujícími základními chorobami, z nichž mnozí z nich vyžadovali asistovanou ventilaci. Role virazolu v těchto událostech je neurčitá. Od souhlasu drogy v roce 1986 byly další zprávy o podobných závažných, i když jsou nefatální události podány zřídka. Události spojené s užíváním virazolu aerosolizovaného virazolu obsahovaly následující:

Plicní

Zhoršení respiračního stavu bronchospasm plicní edém Hypoventilační kyanosis Bakteriální pneumonie pneumotorax atelektaza a závislost ventilátoru.

Kardiovaskulární

Hypotenze srdeční záleky bradykardie a toxicita digitalis. Bigeminy Bradycardia a tachykardie byly popsány u pacientů s podkladovou vrozenou srdeční chorobou.

Některé subjekty vyžadující asistované větrání měly vážné potíže v důsledku nedostatečné větrání a výměny plynu. Srážení léčiva uvnitř ventilačního aparátu včetně endotracheální trubice vedlo ke zvýšenému pozitivnímu tlaku na exspiraci a zvýšení pozitivního inspiračního tlaku. Dávkování a podávání ).

Hematologická

Ačkoli anémie nebyla hlášena s použitím aerosolizovaného virazolu v kontrolovaných klinických studiích, které většina kojenců léčených aerosolem nebyla hodnocena 1 až 2 týdny po léčbě, pokud se pravděpodobně vyskytne anémie. Ukázalo se, že anémie se vyskytuje často s experimentálním ústním a intravenózním virazolem u lidí. Také případy anémie (typu nespecifikované) retikulocytózy a hemolytické anémie spojené s užíváním virazolu aerosolizovaného virazolu byly popsány prostřednictvím systémů reportingu po trhu. Všechny byly reverzibilní s přerušením léčiva.

Ostatní

Vyrážka a konjunktivitida byly spojeny s použitím aerosolizovaného virazolu. Obvykle se odrážejí během několika hodin po ukončení terapie. Byly také hlášeny záchvaty a astenia spojená s experimentální intravenózní virazolovou terapií.

Nežádoucí účinky u zdravotnických pracovníků

Studie environmentální expozice aerosolizovanému virazolu u zdravotnických pracovníků, kteří podávají péči pacientům, kteří dostávají lék, nezjistily nepříznivé příznaky nebo příznaky související s expozicí. 152 zdravotnických pracovníků však uvedlo, že prostřednictvím dohledu nad marketingem prožívají nežádoucí účinky. Téměř všichni byli u jedinců poskytující přímé péči kojentům, kteří dostávali aerosolizovaný virazol. Z 358 událostí z těchto 152 individuálních zdravotnických pracovníků uvádí, že nejčastějšími příznaky a symptomy byly bolesti hlavy (51% zpráv) konjunktivitidy (32%) a novodík na novosti novorozenství závratě faryngitida nebo lakování (každý 10-20%). Několik případů bronchospasmu a/nebo bolesti na hrudi bylo také hlášeno obvykle u jedinců se známým podkladovým reaktivním onemocněním dýchacích cest. Bylo také hlášeno několik kazuistik o poškození kontaktních čoček po dlouhodobém úzkém vystavení aerosolizovanému virazolu. Většina příznaků a příznaků uváděná, že se vyskytly u exponovaných zdravotnických pracovníků, které se vyřešily během několika minut až do hodin po přerušení úzké expozice aerosolizovanému virazolu (viz také viz Informace pro zdravotnický personál ).

Příznaky RSV u dospělých mohou zahrnovat spojitost bolesti hlavy bolest v krku a/or kašel horečka hoarseness nasal congestion a síť although RSV infections in adults are typically mild a transient. Such infections represent a potential hazard to uninfected hospital patients. It is unknown whether certain symptoms cited in reports from health care workers were due to exposure to the drug or infection with RSV. Hospitals should implement appropriate infection control procedures.

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Bausch Health US LLC na čísle 1-800-321-4576 nebo FDA na 1-800-FDA-1088 nebo www.fda.gov/medwatch.

Lékové interakce pro virazol

Klinické studie interakcí virazolu s jinými léky, které se běžně používají k léčbě kojenců s infekcemi RSV, jako jsou bronchodilatátory digoxinu, nebyly provedeny další antivirová látka nebo antimetabolity. Interference virazolu s laboratorními testy nebylo vyhodnoceno.

Varování for Virazole

Náhlé zhoršení respirační funkce bylo spojeno s zahájením aerosolizovaného užívání virazolu u kojenců. Během léčby by měla být pečlivě sledována respirační funkce. Pokud se zdá, že zahájení aerosolizované léčby virazolem způsobí náhlé zhoršení léčby respirační funkce a obnoví se pouze s extrémní opatrností nepřetržitým monitorováním a zvážením souběžného podávání bronchodilatátorů.

Používejte s mechanickými ventilátory

Použití aerosolizovaného virazolu u pacientů vyžadujících pomoc s mechanickou ventilátorem by mělo být prováděno pouze lékaři a podpůrný personál obeznámený s tímto způsobem podávání a používaným specifickým ventilátorem. Přísná pozornost musí být věnována postupům, u kterých bylo prokázáno, že minimalizují akumulaci sraženiny léčiva, což může vést k mechanické dysfunkci ventilátoru a souvisejícím zvýšeným plicním tlakům. Tyto postupy zahrnují použití bakteriálních filtrů v sérii v expirační končetině obvodu ventilátoru s častými změnami (každé 4 hodiny) ventily uvolňování tlaku vody, aby se označily zvýšené tlaky ventilátoru Časté sledování těchto zařízení a ověření, že ribavirinové krystaly se nenahromadily v okruhu ventilátoru a častého svrchovaného a monitorování pacienta (viz krystaly ribavirinu se nenahromadily v obvodech ventilátoru a častého svrchovaného a monitorování pacienta (viz krystaly ribavirinu se nahromadily v obvodech ventilátoru a častého svrchovaného a monitorování pacienta a monitorování a monitorování pacienta Popis studií ).

Ti, kteří podávají aerosolizovaný virazol ve spojení s používáním mechanického ventilátoru, by měli být důkladně obeznámeni s podrobným popisem těchto postupů, jak je uvedeno v pokynech SPAG-2 pro použití.

Vedlejší účinky monistat 3 doplňky

Opatření for Virazole

Generál

Pacienti se závažnou infekcí dolních dýchacích cest v důsledku RSV vyžadují optimální monitorování a pozornost na stav dýchacích cest a tekutin (viz viz Pokyny pro použití SPAG-2 ).

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze a mutageneze

Ribavirin zvýšil výskyt buněčných transformací a mutací v myších BALB/C 3T3 (fibroblasty) a L5178Y (lymfom) buňky při koncentracích 0,015 a 0,03-5,0 mg/ml (bez metabolické aktivace). Při koncentracích mezi 3,75-10,0 mg/ml v buňkách L5178Y in vitro bylo pozorováno mírné zvýšení rychlosti mutace (3-4x) s přidáním metabolické frakce mezi 3,75-10,0 mg/ml. V testu myší mikronukleus byl ribavirin klastogenní při intravenózních dávkách 20-200 mg/kg (odhadovaný ekvivalent člověka 1,67-16,7 mg/kg na základě úpravy plochy povrchu těla pro 60 kg dospělého). Ribavirin nebyl mutagenní v a dominantní Letální test u potkanů ​​při intraperitoneálních dávkách mezi 50-200 mg/kg, když je podáván po dobu 5 dnů (odhadovaný ekvivalent člověka 7,14-28,6 mg/kg na základě nastavení povrchu povrchu těla; viz viz nastavení plochy těla; viz nastavení plochy těla; viz nastavení plochy těla; viz viz Farmakokinetika ).

Studie karcinogenity in vivo s ribavirinem jsou neúplné. Výsledky studie chronického krmení s ribavirinem u potkanů ​​však v dávkách 16-100 mg/kg/den (odhadovaný ekvivalent člověka 2,3-14,3 mg/kg/den na základě nastavení povrchu povrchu pro dospělé) naznačují, že ribavirin může indukovat benigní mléčnou kabinotickou hypoturitu a nálezy. Předběžné výsledky dvou studií perorální sonda onkogenity u myši a potkana (18-24 měsíců; dávky 20-75 a 10-40 mg/kg/den respektive [odhadovaný lidský ekvivalent 1,67-6,25 a 1,43–5,71 mg/kg/den na základě úpravy plochy těla pro dospělé)) jsou na základě úpravy povrchu těla))), jako je karcinogen (viz karcinogenní pevninu)))))))) jsou na základě úpravy plochy))))))))), Až na základě upravené plochy)))))))), Až na základě úpravy povrchu)))))))))))))) Na základě úpravy plochy)) jsou na základě úpravy plochy). Farmakokinetika ). However these studies have demonstrated a relationship between chronic ribavirin exposure a increased incidences of vascular lesions (microscopic hemorrhages in mice) a retinal degeneration (in rats).

Poškození plodnosti

Plodnost zvířat ošetřených ribavirinem (mužů nebo žen) nebyla plně prozkoumána. Při podávání myši ribavirinu však v dávkách mezi 35-150 mg/kg/den (odhadovaný ekvivalent člověka 2,92-12,5 mg/kg/den na základě nastavení plochy těla pro dospělé) vedl k významnému seminiferóznímu atrofii tubulu snížil koncentrace spermií a zvýšil počet spermií s abnormální morfologií. Částečné zotavení produkce spermií bylo zřejmé 3-6 měsíců po ukončení dávky. V několika dalších toxikologických studiích bylo prokázáno, že ribavirin způsobuje léze varlat (tubulární atrofie) u dospělých potkanů ​​při perorálních hladinách dávky již od 16 mg/kg/den (odhadovaný ekvivalent člověka 2,29 mg/kg/den na základě úpravy povrchu těla; Farmakokinetika ). Lower doses were not tested. The reproductive capacity of treated male animals has not been studied.

Ribavirin prokázal významný teratogenní a/nebo embryocidní potenciál u všech živočišných druhů, ve kterých byly provedeny odpovídající studie. Teratogenní účinky byly patrné po jednotlivých perorálních dávkách 2,5 mg/kg nebo vyšší u křečka a po denních perorálních dávkách 0,3 a 1,0 mg/kg u králíka a rasy (odhadované ekvivalentní dávky lidského ekvivalentu 0,12 a 0,14 mg/kg na základě úpravy plochy těla pro dospělé). Byly zaznamenány malformace kostru čelisti lebky oční čelisti a gastrointestinálního traktu. Výskyt a závažnost teratogenních účinků se zvýšila s eskalací dávky léčiva. Přežití plodů a potomků bylo sníženo. Ribavirin způsobil embryolethalitu u králíka při denních hladinách perorální dávky až 1 mg/kg. U králíka a krysy podávané denní perorální dávky 0,1 a 0,3 mg/kg nebyly patrné žádné teratogenní účinky s odhadovanými ekvivalentními dávkami 0,01 a 0,04 mg/kg na základě nastavení povrchu těla (viz viz 0,3 mg/kg (viz viz (viz nastavení plochy těla (viz viz úpravy plochy těla (viz viz úpravy plochy těla (viz viz úpravy plochy těla (viz viz nastavení plochy těla (viz viz nastavení plochy těla (viz viz nastavení plochy těla (viz Farmakokinetika ). These doses are considered to define the No Observable Teratogenic Effects Level (NOTEL) for ribavirin in the rabbit a rat.

Po perorálním podávání ribavirinu u těhotné potkana (NULL,0 mg/kg) a králíka (NULL,3 mg/kg) průměrné plazmatické hladiny léčiva se pohybovaly od 0,10-0,20 μm [0,024-0,049 μ/ml] po dávkování až po nedetektovatelné úrovně po 24 hodinách. Po 1 hodině po podání 0,3 nebo 0,1 mg/kg u potkanů ​​a králíků (Notel) průměrné hladiny léčiva u obou druhů byly blízko nebo pod hranicí detekce (NULL,05 μm; viz viz; Farmakokinetika ).

Ačkoli klinické studie nebyly provedeny, může virazol u lidí způsobit poškození plodu. Jak již bylo uvedeno dříve, ribavirin je soustředěn do červených krvinek a přetrvává po celý život buňky. Terminální poločas pro systémové odstranění ribavirinu je tedy v zásadě u poločasu cirkulujících erytrocytů. Minimální interval po vystavení virazolu před bezpečným zahájením těhotenství není znám (viz viz Kontraindikace Varování a Informace pro zdravotnický personál ).

Laktace

Virazol has been shown to be toxic to lactating animals a their offspring. It is not known if Virazol is excreted in human milk.

Informace pro zdravotnický personál

Zdravotničtí pracovníci přímo poskytující péči pacientům, kteří dostávají aerosolizovaný virazol, by si měli být vědomi toho, že se ukázalo, že ribavirin je teratogenní u všech živočišných druhů, u nichž byly provedeny odpovídající studie (hlodavci a králíci). Ačkoli žádné zprávy o teratogenezi u potomků matek, které byly vystaveny aerosolizovanému virazolu během těhotenství, nebyly potvrzeny u těhotných žen žádné kontrolované studie. Studie environmentální expozice v nastavení léčby ukázaly, že lék se může rozptýlit do bezprostřední oblasti postele během rutinních aktivit pro pacienty s nejvyšší úrovní okolního okolí nejblíže pacientovi a extrémně nízkou úrovní mimo bezprostřední lůžko. Nežádoucí účinky vyplývající ze skutečné expozice profesního stavu u dospělých jsou popsány níže (viz viz Nežádoucí účinky u zdravotnických pracovníků ). Some studies have documented ambient drug concentrations at the bedside that could potentially lead to systemic exposures above those considered safe for exposure during pregnancy (1/1000 of the NOTEL dose in the most sensitive animal species). ⁷⁸⁹

Studie z roku 1992 provedená Národním institutem pro bezpečnost a ochranu zdraví při práci (NIOSH) prokázala měřitelnou hladinu ribavirinu moči u zdravotnických pracovníků vystavených aerosolu v průběhu přímé péče o pacienty. ⁷ Hladiny byly nejnižší u pracovníků, kteří se starali o kojence, kteří dostávali aerosolizovaný virazol s mechanickou ventilací a nejvyšší u těch, kteří se starali o pacienty, kteří podávají lék prostřednictvím kyslíkového stanu nebo kapuce. Tato studie použila citlivější test k vyhodnocení hladiny ribavirinu v moči, než bylo k dispozici pro několik předchozích studií expozice životního prostředí, které nedokázaly detekovat měřitelné hladiny ribavirinu u exponovaných pracovníků. Hladiny moči upravené kreatininem ve studii NIOSH se pohybovaly od méně než 0,001 do 0,140 μm ribavirinu na gram kreatininu u exponovaných pracovníků. Vztah mezi hladinami ribavirinu moči u exponovaných pracovníků plazmatických hladin ve studiích na zvířatech a specifickým rizikem teratogeneze u exponovaných těhotných žen není znám.

Je dobré vyhnout se zbytečnému vystavení chemikálií, kdykoli je to možné. Nemocnice se doporučuje, aby prováděly vzdělávací programy, aby minimalizovaly potenciální pracovní expozici virazolu. Zdravotničtí pracovníci, kteří jsou těhotní, by měli zvážit vyhýbání se přímé péči o pacienty, kteří dostávají aerosolizovaný virazol. Pokud by měla být přijata úzký kontakt s pacienty, aby se omezila expozice. Patří mezi ně podávání virazolu v negativních tlakových místnostech; adekvátní ventilace pokoje (nejméně šest výměn vzduchu za hodinu); použití vychytávacích zařízení; Vypnutí zařízení SPAG-2 po dobu 5 až 10 minut před prodlouženým kontaktem pacienta; a nosit vhodně namontované masky respirátoru. Chirurgické masky neposkytují adekvátní filtraci částic virazolu. Další informace jsou k dispozici od pobočky pro hodnocení nebezpečí a technické pomoci společnosti NIOSH a další doporučení byla zveřejněna v prohlášení o konsensu Aerosol American Respiratory Care Foundation a American Association for Respiratory Care. ¹⁰

Reference

7. Decker John Shultz Ruth A. Zpráva o hodnocení zdravotního rizika: Florida Hospital Orlando Florida. Cincinnati OH: Ministerstvo zdravotnictví a lidských služeb USA pro veřejné zdravotnictví pro NIOSH Zpráva č. HETA 91-104-2229.*

8. Barnes D.J. a Doursew M. Referenční dávka: Popis a použití při hodnocení zdravotních rizik. Regul Tox. a Pharm. Vol. 8; str. 471-486 1988.

9. Federální registr sv. 53 č. 126 Thurs. 30. června 1988 str. 24834-24847.

10. Americká asociace pro respirační péči [1991]. Prohlášení o konsensu Aerosol 1991. Respirační péče 36 (9): 916-921.

Informace o předávkování virazolu

U lidí nebyla hlášena žádná předávkování s virazolem podáváním aerosolu. LD50 u myší je orálně 2 g a je spojena s hypoaktivitou a gastrointestinálními symptomy (odhadovaná dávka ekvivalentní lidské ekvivalentní 0,17 g/kg na základě přeměny povrchu těla). Průměrný poločas v plazmě po podání aerosolizovaného virazolu u pediatrických pacientů je 9,5 hodin. Virazol je koncentrován a přetrvává v červených krvinek po celý život erytrocytu (viz Farmakokinetika ).

Kontraindikace pro virazol

Virazol is contraindicated in individuals who have shown hypersensitivity to the drug or its components a in women who are or may become pregnant during exposure to the drug. Ribavirin has demonstrated significant teratogenic a/or embryocidal potential in all animal species in which adequate studies have been conducted (rodents a rabbits). Therefore although clinical studies have not been performed it should be assumed that Virazol may cause fetal harm in humans. Studies in which the drug has been administered systemically demonstrate that ribavirin is concentrated in the red blood cells a persists for the life of the erythrocyte.

Klinická farmakologie for Virazole

Mechanismus působení

V buněčných kulturách je inhibiční aktivita ribavirinu pro respirační syncytický virus (RSV) selektivní. Mechanismus účinku není znám. Zvrácení antivirové aktivity in vitro guanosinem nebo xanthosinem naznačuje, že ribavirin může působit jako analog těchto buněčných metabolitů.

je Coreg blokátorem vápníkového kanálu

Mikrobiologie

Ribavirin prokázal antivirovou aktivitu proti RSV in vitro ¹ a in experimentally infected cotton rats. ² Několik klinických izolátů RSV bylo hodnoceno na citlivost na ribavirin snížením plaku v tkáňové kultuře. Plaky byly sníženy o 85-98% o 16 mcg/ml; Výsledky se však mohou lišit podle testovacího systému. Vývoj rezistence nebyl hodnocen in vitro ani v klinických studiích.

Kromě výše uvedeného ribavirinu bylo prokázáno, že má aktivitu in vitro proti virům chřipky A a B a viru herpes simplex, ale klinický význam těchto údajů není znám.

Imunologické účinky

Neutralizující odpovědi protilátky na RSV byly sníženy u kojenců ošetřených aerosolizovanými virazol ve srovnání s kojenci ošetřenými placebem. ³ Jedna studie také ukázala, že RSV-specifická IgE protilátka v bronchiálních sekrecích byla snížena u pacientů léčených aerosolizovaným virazolem. U potkanů ​​podávání ribavirinu mělo za následek lymfoidní atrofii brzlíku sleziny a lymfatických uzlin. Humorální imunita byla snížena u morčat a fretek. Buněčná imunita byla také mírně depresivní ve studiích na zvířatech. Klinický význam těchto pozorování není znám.

Farmakokinetika

Test pro virazol v lidských materiálech je radioimunoassay, který detekuje ribavirin a alespoň jeden metabolit.

Virazol bra of ribavirin when administered by aerosol is absorbed systemically. Four pediatric patients inhaling Virazol aerosol administered by face mask for 2.5 hours each day for 3 days had plasma concentrations ranging from 0.44 to 1.55 μM with a mean concentration of 0.76 μM. The plasma half-life was reported to be 9.5 hours. Three pediatric patients inhaling aerosolized Virazol administered by face mask or mist tent for 20 hours each day for 5 days had plasma concentrations ranging from 1.5 to 14.3 μM with a mean concentration of 6.8 μM.

Biologická dostupnost aerosolizovaného virazolu není známa a může záviset na způsobu dodání aerosolu. Po ošetření aerosolu je maximální plazmatické koncentrace ribavirinu o 85% až 98% nižší než koncentrace, která snížila tvorbu RSV plaku v tkáňové kultuře. Po ošetření aerosolu je sekrece respiračních cest pravděpodobně obsahovat ribavirin v koncentracích, které jsou mnohokrát vyšší než ty, které jsou potřebné ke snížení tvorby plaku. RSV je však intracelulární virus a není známo, zda plazmatické koncentrace nebo koncentrace respirační sekrece léčiva lépe odrážejí intracelulární koncentrace v respiračním traktu.

U potkanů ​​MAN a opic akumulace ribavirinu a/nebo metabolitů v červených krvinek byla zaznamenána plateauing v červených článcích u člověka za asi 4 dny a postupně klesající se zjevným poločasem 40 dnů (poločas erytrocytů). Rozsah akumulace ribavirinu po inhalační terapii není dobře definován.

Toxikologie zvířat

Ribavirin při podávání orálně nebo jako aerosol produkoval srdeční léze u myší potkanů ​​a opic, když byly podávány v dávkách 30 36 a 120 mg/kg nebo vyšší po dobu 4 týdnů nebo více (odhadované lidské ekvivalentní dávky pro dospělé na tělesné ploše). Aerosolizovaný ribavirin podávaný vývoji fret při 60 mg/kg po dobu 10 nebo 30 dnů vedl k zánětlivým a možná emfysematózním změnám v plicích. Proliferativní změny byly pozorovány v plicích po expozici při 131 mg/kg po dobu 30 dnů. Význam těchto zjištění k lidské správě není znám.

Reference

1. Hruska JF Bernstein JM Douglas Jr. RG a Hall CB. Účinky virazolu na respirační syncytiální virus in vitro. Antimicrob agenty Chemother 17: 770-775 1980.

2. Hruska JF Morrow Pe Suffin Sc a Douglas Jr. Rg. Inhibice in vivo inhibice respiračního syncytiálního viru virazolem. Antimicrob Agents Chemother 21: 125-130 1982.

3. Taber LH Knight v Gilbert Be McClung HW et al. Virazol Aerosol Léčba bronchiolitidy spojené s infekcí dýchacích cest u kojenců. Pediatrics 72: 613-618 1983.

Informace o pacientovi pro virazol

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekce.