Tricor

Popis pro Tricor

Tricor (fenofibrát tablety) je regulační činidlo lipidů dostupné jako tablety pro perorální podání. Každý tablet obsahuje 54 mg nebo 160 mg fenofibrátu. Chemický název pro fenofibrát je 2- [4- (4-chlorbenzoyl) fenoxy] -2-methyl-propanoová 1-methyletylestent s následujícím strukturálním vzorcem:

Empirický vzorec je C ₂₀ H ₂₁ O ₄ Cl a molekulová hmotnost je 360,83; Fenofibrát je ve vodě nerozpustný. Bod tání je 79-82 ° C. Fenofibrát je bílá pevná látka, která je za běžných podmínek stabilní.

Neaktivní ingredience

Každá tableta obsahuje koloidní křemíkový oxid oxid Crospovidon laktóza monohydrát lecitin mikrokrystalická celulóza polyvinylalkohol Povidon sodný laurylsulfát sodný stearyl fumarát z titaničitého oxidu a xanthan. Kromě toho 54 mg jednotlivých tablet obsahuje d

Použití pro Tricor

Primární hypercholesterolémie nebo smíšená dyslipidemie

Tricor je indikován jako doplňková terapie pro stravu, aby se snížila zvýšený lipoproteinový cholesterol s nízkou hustotou celkového cholesterolu (celkem C) triglyceridů a apolipoprotein B (APO B) a ke zvýšení cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C) u dospělých pacientů s primární hypercholesterémií.

Těžká hypertriglyceridemie

Tricor je také indikován jako doplňková terapie pro stravu pro léčbu dospělých pacientů s těžkou hypertriglyceridemií. Zlepšení glykemické kontroly u diabetických pacientů vykazujících chylomikronémii nalačno bude obvykle vyloučeno potřebě farmakologického zásahu.

Výrazně zvýšené hladiny triglyceridů v séru (např.> 2000 mg/dl) mohou zvýšit riziko vzniku pankreatitidy. Účinek terapie fenofibrát na snižování tohoto rizika nebyl dostatečně studován.

Důležitá omezení použití

Nebylo prokázáno, že fenofibrát v dávce ekvivalentní 145 mg Tricoru snižuje morbiditu a úmrtnost na srdeční choroby u velké randomizované kontrolované studie pacientů s diabetes mellitus 2. typu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Dávkování pro Tricor

Obecné úvahy

Pacienti by měli být před přijetím tricoru umístěni na vhodnou stravu snižující lipidy a měli by pokračovat v této stravě během léčby Tricorem. Tricor tablety lze podávat bez ohledu na jídlo.

Počáteční léčba dyslipidémie je dietní terapie specifická pro typ abnormality lipoproteinu. Přebytečná tělesná hmotnost a přebytek alkoholického příjmu mohou být důležitými faktory v hypertriglyceridemii a měly by být řešeny před jakoukoli léčivou terapií. Fyzické cvičení může být důležitým pomocným opatřením. Nemoci přispívající k hyperlipidémii, jako je hypotyreóza nebo diabetes mellitus, by měly být hledány a přiměřeně ošetřeny. Estrogenová terapie Thiazidová diuretika a beta-blokátory jsou někdy spojeny s masivním nárůstem v triglyceridech v plazmě, zejména u subjektů s familiární hypertriglyceridemií. V takových případech může přerušení specifického etiologického činidla vyloučit potřebu specifické léčivé terapie hypertriglyceridemie.

Hladiny lipidů by měly být pravidelně sledovány a měly by být zváženy při snižování dávky tricoru, pokud hladiny lipidů výrazně klesnou pod cílový rozsah.

Terapie by měla být stažena u pacientů, kteří nemají přiměřenou odpověď po dvou měsících léčby maximální doporučenou dávkou 145 mg jednou denně.

Primární hypercholesterolémie nebo smíšená dyslipidemie

Počáteční dávka Tricoru je 145 mg jednou denně.

Těžká hypertriglyceridemie

Počáteční dávka je 48 až 145 mg za den. Dávkování by mělo být individualizováno podle odpovědi pacienta a mělo by být v případě potřeby upraveno po opakovaném stanovení lipidů ve 4 až 8 týdnech. Maximální dávka je 145 mg jednou denně.

Zhoršená funkce ledvin

Léčba Tricorem by měla být zahájena v dávce 48 mg denně u pacientů s mírnou až středně narušenou funkcí ledvin a zvýšeno až po vyhodnocení účinků na funkci ledvin a hladiny lipidů v této dávce. U pacientů s těžkým poškozením ledvin by se mělo vyhnout použití tricoru [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Geriatričtí pacienti

Výběr dávky pro seniory by měl být proveden na základě funkce ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• 48 mg žlutých tabletů potištěných písmeny identifikace kódu fi.
• 48 mg žlutých tabletů potištěných písmeny A identifikace loga a kódu Fi.
• 145 mg bílé tablety potištěné písmeny identifikace kódu pro.
• 145 mg bílé tablety potištěné logem a identifikačními písmeny a kódu pro.

Skladování a manipulace

Tricor® (fenofibrátové tablety) je k dispozici ve dvou silných stránkách:

48 mg

Žluté tablety potištěné s identifikačními písmeny kódu FI dostupné v lahvích 90 ( NDC 0074-3173-90).

Žluté tablety potištěné logem a identifikačními písmeny a kódem FI k dispozici v lahvích 90 ( NDC 0074-6122-90).

145 mg

Bílé tablety potištěné písmeny identifikace kódu pro k dispozici v lahvích 90 ( NDC 0074-3189-90).

Bílé tablety potištěné písmeny pro identifikaci loga a kódu pro k dispozici v lahvích 90 ( NDC 0074-6123-90).

Skladování

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F).

[Viz teplota místnosti ovládaná USP]. Držte se mimo dosah dětí. Chránit před vlhkostí.

kde mohu získat krém na estrogen

Vyrobeno pro Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 USA. Fournier Laboratories Ireland Limited Anngrove Carrigtwohill Co. Cork Ireland. Revidováno: březen 2021

Vedlejší účinky for Tricor

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Morbidita úmrtnosti a koronárních srdečních chorob [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hepatoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Pankreatitida [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Venothromboembolická onemocnění [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky hlášené 2% nebo více pacientů léčených fenofibrátem (a větší než placebem) během dvojitě slepých placebem kontrolovaných studií bez ohledu na kauzalitu jsou uvedeny v tabulce 1 níže. Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5,0% pacientů léčených fenofibrátem a v 3,0% léčených placebem. Zvýšení jaterních testů bylo nejčastějšími událostmi způsobujícími přerušení léčby fenofibrátů u 1,6% pacientů v dvojitě slepých studiích.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené 2% nebo více pacientů léčených fenofibrátem a větší než placebo během dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných pokusů

Urticaria byla pozorována v 1,1% vs. 0% a vyrážky u 1,4% vs. 0,8% pacientů s fenofibrátem a placebem v kontrolovaných studiích.

Zvýšení jaterních enzymů

Ve sdružené analýze 10 placebem kontrolovaných studií se zvyšuje na> 3krát vyšší hranice normálního u Alt došlo u 5,3% pacientů užívajících fenofibrát v dávkách ekvivalentních 96 mg až 145 mg tricoru denně oproti 1,1% pacientů léčených placebem [viz viz placebo [viz viz placebo Varování a preventivní opatření ]. In an 8-week study the incidence of ALT or AST elevations ≥ 3 times the upper limit of normal was 13% in patients receiving dosages equivalent to 96 mg to 145 mg Tricor daily a was 0% in those receiving dosages equivalent to 48 mg or less Tricor daily or placebo.

Zážitek z postmarketingu

Během používání fenofibrátu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva: Myalgia Rhabdomyolýza pankreatitida Akutní renální selhání svalové spasm Spasm Spasm Cirrhóza Cirrhóza Cirrhóza Cirhóza Cirhóza Cirhóza Cirhóza Snížení Krevnic Krvavé krvi Hladiny HDL-cholesterolu a intersticiální plicní onemocnění. Reakce fotosenzitivity došlo několik měsíců po zahájení; V některých z těchto případů pacienti hlásili předchozí reakci fotosenzitivity na ketoprofen.

Lékové interakce for Tricor

Coumarin antikoagulanty

Po prodloužení PT/INR bylo pozorováno potenciace antikoagulantních účinků typu coumarin.

Upozornění by mělo být posouzeno, když jsou ve spojení s Tricorem dány coumarin antikoagulanty. Dávkování antikoagulantů by mělo být sníženo, aby se PT/INR udržovala na požadované úrovni, aby se zabránilo komplikacím krvácení. Časté stanovení PT/INR jsou vhodné, dokud nebude určitě stanoveno, že PT/INR se stabilizoval [Viz Varování a preventivní opatření ].

Imunosupresivy

Imunosupresivy such as cyclosporine a tacrolimus can produce nephrotoxicity with decreases in creatinine clearance a rises in serum creatinine a because renal excretion is the primary elimination route of fibrate drugs including Tricor there is a risk that an interaction will lead to deterioration of renal function. The benefits a risks of using Tricor (Fenofibrát tablets) with immunosuppressants a other potentially nephrotoxic agents should be carefully considered a the lowest effective dose employed a renal function monitored.

Pryskyřice vázající žlučovou kyselinu

Protože pryskyřice vázající žlučovou kyselinu mohou vázat jiné léky, které byly zavedeny souběžně pacienti, měli by vzít Tricor alespoň 1 hodinu před nebo 4 až 6 hodin po vázání kyseliny žlučové, aby se zabránilo bránění její absorpci.

Colchicine

Případy myopatie včetně rabdomyolýzy byly hlášeny s fenofibráty, které se společně podávají s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měly být opatrností.

Varování pro Tricor

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Tricor

Morbidita úmrtnosti a koronárních srdečních chorob

Účinek tricoru na morbiditu a úmrtnost na koronární srdeční choroby a nekardiovaskulární úmrtnost nebyl stanoven.

Úkolem kontroly kardiovaskulárního rizika u studie diabetes lipid (Accord lipid) byla randomizovaná studie placebem s 5518 pacienty s diabetes mellitus typu 2 na pozadí statinové terapie léčené fenofibrát. Průměrná doba sledování byla 4,7 let. Fenofibrát plus kombinovaná terapie statinu ukázala nevýznamné 8% relativní snížení rizika v primárním výsledku hlavních nežádoucích kardiovaskulárních událostí (Mace) kompozitu z nefatálního infarktu myokardu nefatální mrtvice a kardiovaskulární onemocnění smrt (HR] 0,92 95% CI 0,79-1.08) (P = 0,32) ve srovnání se statinovou monoterapií. V analýze pohlaví podskupiny byl poměr nebezpečí u MACE u mužů, kteří dostávali kombinovanou terapii, oproti monoterapii statinu, 0,82 (95% CI 0,69-0,99) a poměr nebezpečí u MACE u žen, které dostávaly kombinované terapii oproti monoterapii statinu, byla 1,38 (95% CI 0,98-1,94) (interakce p = 0,01). Klinický význam tohoto zjištění podskupiny je nejasný.

Fenofibrát intervence a snížení událostí ve studii diabetu (pole) byla pětiletá randomizovaná placebem kontrolovaná studie 9795 pacientů s diabetes mellitus typu 2 léčené fenofibrátem. Fenofibrát prokázal nevýznamné 11% relativní snížení primárního výsledku událostí koronárních srdečních chorob (poměr rizika [HR] 0,89 95% CI 0,75-1,05 p = 0,16) a významné 11% snížení sekundárního výsledku v celkovém kardiovaskulárním onemocnění (HR 0,89 [0,80-0,99] P = 0,04). Došlo k nevýznamnému 11% (HR 1,11 [0,95 1,29] p = 0,18) a 19% (HR 1,19 [0,90 1,57] p = 0,22) zvýšení celkového a úmrtnosti na srdeční onemocnění s fenofibrát ve srovnání s placebem.

Kvůli chemické farmakologické a klinické podobnosti mezi Tricor (fenofibrátů) clofibrát a gemfibrozil nepříznivé nálezy ve 4 velkých randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studiích s těmito dalšími fibrátními léky se také mohou vztahovat na tricor.

V projektu koronárního léčiva byla velká studie infarktu po myokardu u pacientů léčených po dobu 5 let clofibrátem, že mezi clofibrátskou skupinou a skupinou placeba nebyl žádný rozdíl v úmrtnosti. Byl však rozdíl v míře cholelitiázy a cholecystitidy vyžadující chirurgický zákrok mezi oběma skupinami (NULL,0% vs. 1,8%).

Ve studii prováděné Světovou zdravotnickou organizací (WHO) bylo 5 000 subjektů bez známého onemocnění koronárních tepen léčeno placebem nebo clofibrátem po dobu 5 let a následovalo další rok. Ve skupině clofibrátů ve srovnání se skupinou placeba byl ve skupině s placebem statisticky významný věk - upravený úmrtnost na všechny příčiny (NULL,70% vs. 3,96% P = <0.01). Excess mortality was due to a 33% increase in non-cardiovascular causes including malignancy post-cholecystectomy complications a pancreatitis. This appeared to confirm the higher risk of gallbladder disease seen in clofibrate-treated patients studied in the Coronary Drug Project.

Studie srdce Helsinky byla velká (n = 4081) studie u mužů středního věku bez anamnézy onemocnění koronárních tepen. Subjekty obdržely buď placebo nebo gemfibrozil po dobu 5 let s 3,5letým otevřeným prodloužením poté. Celková úmrtnost byla numericky vyšší ve skupině Gemfibrozil randomization, ale nedosáhla statistické významnosti (p = 0,19 95% interval spolehlivosti pro relativní riziko G: P = 0,91-1,64). Ačkoli úmrtí na rakovinu trendovalo vyšší ve skupině Gemfibrozil (p = 0,11) rakoviny (s výjimkou karcinomu bazálních buněk), v obou studijních skupinách byla diagnostikována stejná frekvence. Vzhledem k omezené velikosti studie nebylo relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny odlišné od rizika, které bylo pozorováno v 9leté sledovacích údajích ze studie Světové zdravotnické organizace (RR = 1,29).

Sekundární preventivní složka studie Helsinek Heart, která byla přihlášena muži středního věku vyloučené ze studie primární prevence z důvodu známé nebo podezření na srdeční choroby. Subjekty obdržely Gemfibrozil nebo placebo po dobu 5 let. Ačkoli srdeční úmrtí směřuje vyšší ve skupině Gemfibrozil, nebylo to statisticky významné (poměr rizika 2,2 95% interval spolehlivosti: 0,94-5,05). Míra chirurgického zákroku žlučníku nebyla statisticky významná mezi studijními skupinami, ale ve skupině Gemfibrozil byla vyšší trend (NULL,9% vs. 0,3% p = 0,07).

Hepatotoxicita

Vážné poškození jater indukované lékem (DILI) včetně transplantace jater a smrti bylo hlášeno postmarketingu s Tricorem. Dili byla hlášena během prvních několika týdnů léčby nebo po několika měsících terapie a v některých případech se zvrátila s přerušením léčby tricor. Pacienti s DILI mají zažili příznaky a příznaky včetně tmavé moči Abnormální stolice žloutenka malátností břišní bolesti myalgie na hmotnosti pruritu a nevolnosti. Mnoho pacientů mělo souběžné zvýšení celkové bilirubinové sérové ​​alanin transaminázy (ALT) a aspartát transaminázy (AST). Dili byla charakterizována jako hepatocelulární chronická aktivní a cholestatická hepatitida a cirhóza se vyskytla ve spojení s chronickou aktivní hepatitidou.

V klinických studiích je fenofibrát v dávkách ekvivalentních 96 mg až 145 mg Tricor denně spojeno se zvýšením sérového AST nebo ALT. Výskyt zvýšení transamináz může souviset s dávkou [viz Nežádoucí účinky ].

Tricor je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně pacientů s primární biliární cirhózou a nevysvětlitelnou přetrvávající abnormalitami jater [viz Kontraindikace ]. Monitorujte funkci jater pacienta včetně sérového alt AST a celkového bilirubinu na začátku a pravidelně po dobu trvání terapie Tricorem. Přerušte tricor, pokud se přetrvávají příznaky nebo příznaky poškození jater nebo pokud přetrvávají zvýšené hladiny enzymu (alt nebo ast> 3krát vyšší než normální limit nebo pokud je doprovázen zvýšením bilirubinu). Pokud neexistuje alternativní vysvětlení pro poškození jater.

Myopatie a rhabdomyolýza

Fibráty zvyšují riziko myopatie a byly spojeny s rabdomyolýzou. Zdá se, že riziko vážné toxicity svalové toxicity se zvyšuje u starších pacientů a u pacientů s diabetes renální nedostatečností nebo hypothyreózou.

Myopatii by měla být zvažována u kteréhokoli pacienta s difúzní myalgií svalovou něhou nebo slabostí a/nebo výrazným zvýšením hladin kreatinu fosfokinázy (CPK).

Pacienti by měli být doporučeni, aby nahlásili okamžitě nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou. Hladiny CPK by měly být posouzeny u pacientů, kteří uvádějí tyto příznaky a terapie tricor by měla být přerušena, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CPK nebo je podezření nebo diagnostikována myoositida.

Data z observačních studií ukazují, že riziko rabdomyolýzy se zvyšuje, když jsou fibráty zejména Gemfibrozil společně podávány statinem. Kombinaci by se mělo vyhnout, pokud výhoda dalších změn v hladinách lipidů pravděpodobně převáží nad zvýšeným rizikem této kombinace léčiva [viz Klinická farmakologie ].

Byly hlášeny případy myopatie včetně rabdomyolýzy u fenofibrátů, které se společně podávají s kolchicinem a při předepisování fenofibrátu s kolchicinem by měly být opatrnosti. Lékové interakce ].

Sérový kreatinin

U pacientů na fenofibrátu byla hlášena zvýšení kreatininu v séru. Tyto nadmořské výšky mají tendenci se vrátit na základní linii po přerušení fenofibrátu. Klinický význam těchto pozorování není znám. Monitorujte funkci ledvin u pacientů s poškozením ledvin, kteří užívají tricor. U pacientů s Tricorem by mělo být také zvažováno monitorování ledvin, které ohrožují renální nedostatečností, jako jsou starší a pacienti s diabetem.

Cholelithiasis

Fenofibrát jako clofibrát a gemfibrozil může zvýšit vylučování cholesterolu do žluči vedoucí k cholelitiáze. Pokud je podezření na cholelithiasis, jsou uvedeny studie žlučníku. Tricorová terapie by měla být přerušena, pokud jsou nalezeny žlučové kameny.

Coumarin antikoagulanty

UPOZORNĚNÍ by měly být posouzeny, když jsou antikoagulanty coumarinu podávány ve spojení s Tricorem z důvodu potenciace antikoagulantních účinků typu kumarinu při prodloužení protrombinového času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Aby se zabránilo krvácení komplikací, se doporučujeme časté monitorování PT/INR a dávkování antikoagulance, dokud se PT/INR stabilizuje [viz viz Lékové interakce ].

Pankreatitida

Pankreatitida has been reported in patients taking Fenofibrát gemfibrozil a clofibrate. This occurrence may represent a failure of efficacy in patients with severe hypertriglyceridemia a direct drug effect or a secondary phenomenon mediated through biliary tract stone or sludge formation with obstruction of the common bile duct.

Hematologické změny

U pacientů po zahájení fenofibrátské terapie bylo pozorováno mírné až střední hemoglobinové hematokrita a snížení bílých krvinek. Tyto úrovně se však stabilizují během dlouhodobého podání. Trombocytopenie a agranulocytóza byla hlášena u jedinců léčených fenofibrátem. Během prvních 12 měsíců podávání tricoru se doporučuje pravidelné sledování počtu červených a bílých krvinek.

Reakce přecitlivělosti

Akutní přecitlivělost

Anafylaxe a angioedém byly hlášeny postmarketingu s fenofibrátem. V některých případech byly reakce život ohrožující a vyžadovaly nouzové ošetření. Pokud pacient vyvine příznaky nebo příznaky akutní hypersenzitivní reakce, doporučují jim, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc a přerušili fenofibrát.

Zpožděná přecitlivělost

Těžké kožní nepříznivé reakce léčiva (jizva) včetně syndromu Stevens-Johnsona Toxická epidermální nekrolýza a reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) byly hlášeny postmarketingové dny až týdny po zahájení fenofibrátů. Případy šatů byly spojeny s kožními reakcemi (jako je vyrážka nebo exfoliativní dermatitida) a kombinací systémového postižení orgánů Eosinophilia horečky (ledviny jater nebo respirační). Pokud je podezření na jizvu, přestaňte fenofibrát a přiměřeně léčit pacienty.

Venothromboembolická onemocnění

V terénní pokus plicní embolus (PE) a hluboká žilní trombóza (DVT) byla pozorována při vyšších rychlostech ve fenofibrátu-než placebem ošetřená skupina. Z 9795 pacientů zapsaných do pole bylo 4900 ve skupině s placebem a 4895 ve skupině fenofibrátů. Pro DVT bylo ve skupině s placebem 48 událostí (1%) ve skupině fenofibrátů (p = 0,074); a pro PE bylo ve skupině s placebem 32 (NULL,7%) událostí ve skupině fenofibrátů (p = 0,022).

V projektu koronárního léčiva vyšším podíl skupiny clofibrátů zažil definitivní nebo podezření na fatální nebo nefatální plicní embolii nebo tromboflebitidu než skupina placeba (NULL,2% vs. 3,3% v pěti letech; P P <0.01).

Paradoxní snížení hladiny HDL cholesterolu

U diabetických a nediabetických pacientů zahájených při fibrátové terapii došlo k postmarketingovým a klinickým studiím. Snížení HDL-C se zrcadlí snížením apolipoproteinu A1. Bylo hlášeno, že k tomuto poklesu dochází do 2 týdnů až let po zahájení fibrátové terapie. Hladiny HDL-C zůstávají depresivní, dokud není fibrátová terapie stažena; Reakce na stažení fibrátové terapie je rychlá a udržovaná. Klinický význam tohoto poklesu HDL-C není znám. Doporučuje se zkontrolovat hladiny HDL-C během prvních několika měsíců po zahájení fibrátové terapie. Pokud je detekována vážně depresivní hladina HDL-C, měla by být terapie fibrátová terapie stažena a hladina HDL-C, dokud se nevrátí na základní linii a fibrátová terapie by neměla být znovu iniciována.

Neklinická toxikologie

Karcinogeneze a mutageneze a zhoršení plodnosti

U potkanů ​​s fenofibrátem byly provedeny dvě studie karcinogenity v potravě. V první 24měsíční studii byly krysy Wistar dávkovány fenofibrát při 10 45 a 200 mg/kg/den přibližně 0,3 1 a 6krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka (MRHD) 300 mg fenofibrát denně ekvivalentní denně 145 mg trikoru denně. V dávce 200 mg/kg/den (v 6krát MRHD) byl výskyt jaterních karcinomů významně zvýšen u obou pohlaví. Statisticky významný nárůst karcinomů pankreatu bylo pozorováno u mužů při 1 a 6násobku MRHD; Zvýšení adenomů pankreatu a benigních nádorů varlatých intersticiálních buněk bylo pozorováno u šestinásobků MRHD u mužů. Ve druhé 24měsíční studii karcinogenity potkana u jiného kmene potkanů ​​(Sprague-Dawley) dávek 10 a 60 mg/kg/den (NULL,3 a 2násobku MRHD) přinesla významné zvýšení výskytu adenomů pankreatu adenomů u obou pohlaví a zvýšení testikulárních interstitivních buněčných tumor u mužů u mužů u mužů.

117týdenní studie karcinogenity byla provedena u potkanů ​​porovnávajících tři léčiva: fenofibrát 10 a 60 mg/kg/den (NULL,3 a 2krát MRHD na základě srovnání povrchu těla) clofibrát (400 mg/kg/den; 2krát lidská dávka) a gemfibrozil (250 mg/den/den; 2násobek lidské plochy). Fenofibrát zvýšené adenomy Acinar pankreatu v obou pohlavích. Clofibrát zvýšený hepatocelulární karcinom a acinar adenomy pankreatu u mužů a jaterních neoplastických uzlů u žen. Gemfibrozil zvýšil jaterní neoplastické uzly u mužů a žen, zatímco všechna tři léčiva zvýšila nádory intersticiálních buněk varlat u mužů.

Ve 21měsíční studii u myší CF-1 fenofibrát 10 45 a 200 mg/kg/den (přibližně 0,2 1 a 3násobek MRHD na základě srovnání plochy těla) významně zvýšil karcinomy jater u obou pohlaví při 3násobek MRHD. Ve druhé 18měsíční studii při 10 60 a 200 mg/kg/den fenofibrát významně zvýšil karcinomy jater u samců myší a jaterní adenomy u ženských myší při 3násobek MRHD.

Electron microscopy studies have demonstrated peroxisomal proliferation following fenofibrate administration to the rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation in humans has not been done but changes in peroxisome morphology and numbers have been observed in humans after treatment with other members of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Bylo prokázáno, že fenofibrát bez mutagenního potenciálu v následujících testech: chromozomální aberaci lymfomu AMES a syntéza DNA v primárních hepatocytech.

Ve studiích plodnosti byly potkany podávány perorální stravovací dávky samců fenofibrátů dostávaly 61 dní před pářením a ženy 15 dní před pářením odstavením, což nevedlo k žádnému nepříznivému účinku na plodnost do dávek až 300 mg/kg/den (10násobek MRHD na základě plochy těla).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s použitím fenofibrátu u těhotných žen nejsou dostatečné ke stanovení rizika spojeného s drogami při potratu hlavních vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matky nebo plodu. Ve studiích reprodukce zvířat nebyl pozorován žádný důkaz embryo-fetální toxicity s perorálním podáváním fenofibrátu u potkanů ​​a králíků během organogeneze v dávkách menších než nebo ekvivalentní maximální doporučené klinické dávce denně 145 mg denně (mg/m²). Nepříznivé reprodukční výsledky se vyskytly při vyšších dávkách v přítomnosti toxicity matky (viz Data ). Tricor by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálních stravovacích dávkách 14 127 a 361 mg/kg/den od den těhotenství 6-15 v období organigeogeneze nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové nálezy při 14 mg/kg/den (nižší než klinická expozice při maximálním doporučeném lidském dávce [MRHD] 300 mg fenofibrátů k 145 mg-plochům). Zvýšené malformace fetálních kosterů byly pozorovány při mateřských toxických dávkách (361 mg/kg/den odpovídající 12násobku klinické expozice na MRHD), které významně potlačily přírůstek tělesné hmotnosti matky.

U těhotných králíků podávaných dávky ústní sonda 15 150 a 300 mg/kg/den od den těhotenství 618 v období organogeneze a ponechání nedovoleno žádné nepříznivé vývojové nálezy nebyly pozorovány při 15 mg/kg/den (dávka, která se aprominuje klinickou expozici při MRHD na základě porovnávání tělesné plochy). Abortované vrhy byly pozorovány při toxických dávkách mateřsky (≥ 150 mg/kg/den odpovídající ≥ 10krát klinickou expozici na MRHD), které potlačily přírůstek tělesné hmotnosti matek.

U těhotných potkanů ​​podávaných perorálních stravovacích dávkách 15 75 a 300 mg/kg/den od den těhotenství do 15. dne do 21. dne (odstavení) nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky při 15 mg/kg/den (nižší než klinická expozice na MRHD na základě porovnání povrchu těla) navzdory toxicitě matek). Poimplantační ztráta byla pozorována při ≥ 75 mg/kg/den (≥ 2krát klinická expozice v MRHD) v přítomnosti toxicity mateřského (sníženého přírůstku hmotnosti). Snížené přežití PUP bylo zaznamenáno při 300 mg/kg/den (10násobek klinické expozice na MRHD), která byla spojena se sníženým přírůstkem tělesné hmotnosti matky/zanedbávání matek.

Oxykodon-acetaminofen 10

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné informace o přítomnosti fenofibrátu v účincích lidského mléka léku na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Fenofibrát je přítomen v mléce potkanů, a je proto pravděpodobně přítomen v lidském mléce. Kvůli potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců, jako je narušení kojeneckého metabolismu lipidů, by se ženy neměly kojit během léčby tricorem a po dobu 5 dnů po konečné dávce [viz viz Kontraindikace ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost.

Geriatrické použití

Je známo, že kyselina fenofibrová je v podstatě vylučována ledvinami a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Expozice kyseliny fenofibrové není ovlivněna věkem. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají vyšší výskyt výběru dávky ledvin pro seniory na základě funkce ledvin [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Elderly patients with normal renal function should require no dose modifications. Consider monitoring renal function in elderly patients taking Tricor.

Poškození ledvin

U pacientů, kteří mají vážné poškození ledvin, je třeba se vyhnout použití tricoru [viz [viz Kontraindikace ]. Dose reduction is required in patients with mild to moderate renal impairment [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Monitoring renal function in patients with renal impairment is recommended.

Poškození jater

Použití Tricoru nebylo hodnoceno u subjektů s poškozením jater [viz Kontraindikace a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Tricor

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování Tricorem. Je uvedena obecná podpůrná péče o pacienta, včetně monitorování vitálních funkcí a pozorování klinického stavu, pokud by došlo k předávkování. Pokud by bylo uvedeno eliminace neabsorbovaného léčiva, by mělo být dosaženo zmrazením nebo žaludeční výplatou; Pro udržení dýchacích cest by měla být pozorována obvyklá opatření. Protože kyselina fenofiblová je vysoce vázána na plazmatické proteiny, by se neměla brát v úvahu.

Kontraindikace pro Tricor

Tricor je kontraindikován v:

• pacienti s těžkým poškozením ledvin včetně pacientů, kteří dostávají dialýzu [viz Klinická farmakologie ].
• Pacienti s aktivním onemocněním jater, včetně pacientů s primární biliární cirhózou a nevysvětlitelnou přetrvávající abnormalitami jater [viz Varování a preventivní opatření ].
• pacienti s již existující chorobou žlučníku [viz Varování a preventivní opatření ].
• Ošetřovatelské matky [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti se známou přecitlivělostí na fenofibrát nebo kyselinu fenofibrickou [viz Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Tricor

Mechanismus působení

Aktivní část Tricoru je kyselina fenofiblová. Farmakologické účinky kyseliny fenofibrové u zvířat i lidí byly rozsáhle studovány ústním podáváním fenofibrátu.

Účinky kyseliny fenofibtové modifikující lipidy pozorované v klinické praxi byly vysvětleny in vivo u transgenních myší a in vitro v kulturách lidských hepatocytů aktivací proliferátoru proliferátoru peroxisomu α (PPARa). Prostřednictvím tohoto mechanismu fenofibrát zvyšuje lipolýzu a eliminaci částic bohatých na triglyceridy z plazmy aktivací lipoproteinové lipázy a snižováním produkce apoproteinu C-III (inhibitor aktivity lipoproteinové lipázy).

Výsledné snížení TG způsobuje změnu velikosti a složení LDL z malých hustých částic (které jsou považovány za aterogenní kvůli jejich náchylnosti k oxidaci) na velké vznášející částice. Tyto větší částice mají větší afinitu k receptorům cholesterolu a rychle jsou katabolizovány. Aktivace PPARa také indukuje zvýšení syntézy apolipoproteinů A-I A-II a HDL-cholesterol.

Fenofibrát také snižuje hladiny kyseliny močové sérové ​​u hyperuricemických a normálních jedinců zvýšením vylučování močové kyseliny močové.

Farmakodynamika

Řada klinických studií prokázala, že zvýšené hladiny celkového CLDL-C a Apo B a LDL membránového komplexu je spojeno s lidskou aterosklerózou. Podobně snížené hladiny HDL-C a jeho transportní komplex apolipoprotein A (APO AI a APO AII) jsou spojeny s vývojem aterosklerózy. Epidemiologická vyšetřování prokázala, že kardiovaskulární morbidita a úmrtnost se liší přímo s úrovní celkového CLDL-C a TG a nepřímo s úrovní HDL-C. Nebyl stanoven nezávislý účinek zvyšování HDL-C nebo snižování triglyceridů (TG) na riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Kyselina fenofiblová Aktivní metabolit fenofibrátu způsobuje snížení celkového cholesterolu LDL cholesterolu apolipoproteinu B celkem triglyceridů a triglyceridů lipoprotein (VLDL) u léčených pacientů. Kromě toho léčba fenofibrátem vede ke zvýšení lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL) a apolipoproteiny apoai a apoaii.

Farmakokinetika

Plazmatické koncentrace kyseliny fenofibrové po podání tří 48 mg nebo jednoho 145 mg tablet jsou za podmínek Fedu ekvivalentní k jedné 200 mg mikronizované fenofibrátské kapsli.

Fenofibrát je pro-lék aktivní chemické skupiny fenofibrové kyseliny. Fenofibrát je přeměněn hydrolýzou esteru v těle na kyselinu fenofibsovou, což je aktivní složka měřitelná v oběhu.

Vstřebávání

Absolutní biologickou dostupnost fenofibrátu nelze určit, protože sloučenina je prakticky nerozpustná ve vodné médiu vhodná pro injekci. Fenofibrát je však dobře absorbován z gastrointestinálního traktu. Po perorálním podání u zdravých dobrovolníků se přibližně 60% jediné dávky radioaktivně značeného fenofibrátu objevilo v moči především jako kyselina fenofiblová a její glukuronátový konjugát a 25% bylo vylučováno ve stolici. Hladiny kyseliny fenofibrové plasmatické plazmy se vyskytují do 6 až 8 hodin po podání.

Expozice kyseliny fenofibrové v plazmě měřeno CMAX a AUC se významně neliší, když se za podmínek nalačno nebo nefunkční dávky podává jediná 145 mg dávka fenofibrátu.

Rozdělení

Po vícenásobném dávkování ustáleného stavu kyseliny fenofibrát fenofibrické kyseliny je dosaženo do 9 dnů. Plazmatické koncentrace kyseliny fenofibrové v ustáleném stavu jsou přibližně dvojnásobné koncentrace po jedné dávce. Vazba sérového proteinu byla přibližně 99% u normálních a hyperlipidemických subjektů.

Metabolismus

Po perorálním podání fenofibrát je rychle hydrolyzován esterázami na aktivní kyselinu metabolitu fenofibrové; V plazmě není detekován žádný nezměněný fenofibrát.

Kyselina fenofibrová je primárně konjugována s kyselinou glukuronovou a poté vylučuje moč. Malé množství kyseliny fenofibrové je sníženo v karbonylové skupině na metabolit benzhydrol, který je zase spojen s kyselinou glukuronovou a vylučován močí.

Údaje o metabolismu in vivo naznačují, že ani fenofibrát ani kyselina fenofibrová nedochází k oxidačnímu metabolismu (např. Cytochromu P450) ve významném rozsahu.

Odstranění

Po absorpci fenofibrát se vylučuje hlavně v moči ve formě metabolitů primárně kyseliny fenofibrové a glukuronidu kyseliny fenofibrové. Po podání radioaktivně značeného fenofibrátu se v moči objevilo přibližně 60% dávky a 25% bylo vylučováno ve stolici.

Kyselina fenofiblová je eliminována poločas 20 hodin, což umožňuje jednou denně dávkování.

Speciální populace

Geriatrie

U starších dobrovolníků ve věku 77 až 87 let byla perorální clearance kyseliny fenofibrové po jediné perorální dávce fenofibrátu 1,2 l/h, což je u mladých dospělých 1,1 l/h. To ukazuje, že podobný režim dávkování může být použit u seniorů s normální funkcí ledvin bez zvýšení akumulace léčiva nebo metabolitů [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ].

Pediatrie

Farmakokinetika Tricoru nebyla studována v pediatrických populacích.

Pohlaví

U fenofibrátů nebyl pozorován žádný farmakokinetický rozdíl mezi muži a ženami.

Rasa

Vliv rasy na farmakokinetiku fenofibrátu nebyl studován, ale fenofibrát není metabolizován enzymy známými pro vykazující mezietnickou variabilitu.

Poškození ledvin

Farmakokinetika kyseliny fenofibrové byla zkoumána u pacientů s mírným středním a těžkým poškozením ledvin. Pacienti se závažným poškozením ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [EGFR] <30 mL/min/1.73m²) showed 2.7-fold increase in exposure for fenofibric acid a increased accumulation of fenofibric acid during chronic dosing compared to that of healthy subjects. Patients with mild to moderate renal impairment (eGFR 30-59 mL/min/1.73m²) had similar exposure but an increase in the half-life for fenofibric acid compared to that of healthy subjects. Based on these findings the use of Tricor should be avoided in patients who have severe renal impairment a dose reduction is required in patients having mild to moderate renal impairment [see Dávkování a podávání ].

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie.

Interakce léčiva

Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů ukazují, že fenofibrát a kyselina fenofiblová nejsou inhibitory cytochromu (CYP) P450 izoformy CYP3A4 CYP2D6 CYP2E1 nebo CYP1A2. Jsou to slabé inhibitory CYP2C8 CYP2C19 a CYP2A6 a MILD-to-MODETERE inhibitory CYP2C9 při terapeutických koncentracích.

Tabulka 2 popisuje účinky spolupracovních léčiv na systémovou expozici kyseliny fenofibrové. Tabulka 3 popisuje účinky ko-podávání fenofibrátů nebo kyseliny fenofibtické na jiná léčiva.

Tabulka 2: Účinky spolupracovních léků na systémovou expozici kyseliny fenofibrové při podávání fenofibrátů

Tabulka 3: Účinky fenofibrátu společného podávání na systémovou expozici jiných léků

Klinické studie

Primární hypercholesterolemie (heterozygotní familiární a nefamiliální) a smíšená dyslipidemie

Účinky fenofibrátu při dávce ekvivalentní 145 mg tricoru (fenofibrátů tablet) byly hodnoceny ze čtyř randomizovaných placebem kontrolovaných dvojitě slepých paralelních skupinových studií včetně pacientů s následujícími průměrnými hodnotami lipidů: celkem C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 ​​mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; a triglyceridy 191,0 mg/dl. Terapie Tricor snížila LDL-C celkový C a LDL-C/HDL-C. Tricorová terapie také snížila triglyceridy a zvýšila HDL-C (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Průměrná procenta změny parametrů lipidů na konci léčby †

V podmnožině subsektů byla provedena měření subjektů APO B. Léčba tricoru významně snížila APO B z výchozí hodnoty na koncový bod ve srovnání s placebem (-25,1% vs. 2,4% P <0.0001 n=213 a 143 respectively).

Těžká hypertriglyceridemie

Účinky fenofibrátů na triglyceridy v séru byly studovány ve dvou randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných klinických studiích u 147 hypertriglyceridemických pacientů. Pacienti byli léčeni po dobu osmi týdnů pod protokoly, které se lišily pouze v tom, že vstoupili do pacientů s výchozími hladinami TG 500 až 1500 mg/dl a další hladiny TG 350 až 500 mg/dl. U pacientů s hypertriglyceridemií a normální cholesterolemií s léčbou hyperchylomikronémií nebo bez ní s fenofibrátem při dávkách ekvivalentní Tricor 145 mg denně se primárně snižoval lipoprotein lipoprotein (VLDL) a VLDL). Léčba pacientů se zvýšenými triglyceridy často vede ke zvýšení LDL-C (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Účinky tricoru u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií

Účinek tricoru na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost nebyl stanoven.

Informace o pacientovi pro Tricor

Pacienti by měli být informováni:

• potenciálních výhod a rizik Tricoru.
• Nepoužívat Tricor, pokud existuje známá přecitlivělost na fenofibrát nebo kyselinu fenofibrové.
• léků, které by neměly být užívány v kombinaci s Tricorem.
• To, že pokud užívají coumarin antikoagulanty Tricor, může zvýšit svůj antikoagulační účinek a může být nutné zvýšit monitorování.
• Pokračovat v poslechu vhodné diety modifikující lipidy při užívání Tricoru.
• vzít tricor jednou denně bez ohledu na jídlo při předepsané dávce polykání každé tablety celek.
• vrátit se do kanceláře svého lékaře pro rutinní monitorování.
• Informovat svého lékaře o všech doplňcích léků a bylinných přípravků, které berou a jakékoli změny ve svém zdravotním stavu. Pacienti by měli být také doporučeni, aby informovali své lékaře, kteří předepisovali nový lék, že berou Tricor.
• informovat svého lékaře o příznacích poškození jater (např. žloutenka Nevolnost břicha nevolí malaise tmavá moč abnormální stolice Pruritus); jakákoli citlivost nebo slabost bolesti svalů; nebo jakékoli jiné nové příznaky.
• ne kojit během léčby Tricorem a po dobu 5 dnů po konečné dávce.