Tectrian

Popis pro Tecfidera

Tecfidera obsahuje dimethyl fumarát, který je také známý podle jeho chemického názvu dimethyl (e) bulenedioát (c ₆ H ₈ O ₄ ). Má následující strukturu:

Dimethyl fumarát je bílý až bílý prášek, který je vysoce rozpustný ve vodě s molekulární hmotou 144,13.

TECFIDERA is provided as hard gelatin delayed-release capsules for oral administration containing 120 mg or 240 mg of dimethyl fumarate consisting of the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose silicified microcrystalline cellulose croscarmellose sodium talc silica colloidal silicon dioxide magnesium stearate triethyl citrate methacrylic acid Kopolymer - Typ a disperze kopolymeru methakrylové kyseliny Simemethicone (30% emulze) Laurylsulfát sodíku a polysorbát 80.

Použití pro Tecfidera

Tecfidera je indikována pro léčbu relapsujících forem roztroušené sklerózy (MS) tak, aby zahrnovaly klinicky izolované syndrom relaps-remitující onemocnění a aktivní sekundární progresivní onemocnění u dospělých.

Dávkování pro Tecfidera

Informace o dávkování

Počáteční dávka pro Tecfidera je 120 mg dvakrát denně orálně. Po 7 dnech by měla být dávka zvýšena na údržbu 240 mg dvakrát denně orálně. U jedinců, kteří netolerují dávku údržby, lze zvážit dočasné snížení dávky na 120 mg dvakrát denně. Během 4 týdnů by měla být obnovena doporučená dávka 240 mg dvakrát denně. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat návrat k dávce údržby, by mělo být zvažováno přerušení Tecfidera. Výskyt proplachování může být snížen podáváním Tecfidera s jídlem. Alternativně podávání ne-enterického potahovaného aspirinu (až do dávky 325 mg) 30 minut před dávkováním Tecfidera může snížit výskyt nebo závažnost proplachování [viz viz Klinická farmakologie ].

Tecfidera by měla být spolknuta celé a neporušené. Tecfidera by neměla být rozdrcena ani žvýkana a obsah kapsle by neměl být posypán na jídlo. Tecfidera lze užívat s jídlem nebo bez něj.

Krevní testy před zahájením terapie

Získejte úplný počet krvinek (CBC) včetně počtu lymfocytů před zahájením terapie [viz Varování a preventivní opatření ].

Získejte sérovou aminotransferázu alkalickou fosfatázu a celkové hladiny bilirubinu před léčbou Tecfiderou [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tectrian je k dispozici jako tvrdé želatinové tobolky zpožděné uvolňování obsahující 120 mg nebo 240 mg dimethyl fumarátu. Tobolky 120 mg mají zelenou čepici a bílé tělo vytištěné s BG12 120 mg v černém inkoustu na těle. Tobolky s 240 mg mají zelenou uzávěr a zelené tělo vytištěné s BG-12 240 mg černým inkoustem na těle.

Skladování a manipulace

Tectrian je k dispozici jako tvrdé želatinové tobolky zpožděné uvolňování ve dvou silných stránkách obsahujících buď 120 mg nebo 240 mg dimethyl fumarátu. Zelené a bílé tobolky 120 mg jsou vytištěny s BG-12 120 mg černým inkoustem. Zelené tobolky 240 mg jsou vytištěny s BG-12 240 mg v černém inkoustu. Tecfidera je k dispozici následovně:

30denní startovací balíček ( NDC 64406-007-03):

7denní láhev 120 mg tobolek množství 14
23denní láhev 240 mg tobolek množství 46

120 mg tobolek:

7denní láhev 14 tobolek ( NDC 64406-005-01)

240 mg tobolek:

30denní láhev 60 tobolek ( NDC 64406-006-02)

Ukládat při 15 ° C až 30 ° C (59 až 86 ° F). Chraňte tobolky před světlem. Uložte v původním kontejneru.

Vyrobeno pro: Biogen Inc. Cambridge MA 02142. Revidováno: březen 2024.

Vedlejší účinky pro Tecfidera

Následující důležité nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Anafylaxe a angioedém [viz Varování a preventivní opatření ]
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Lymfopenie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Poranění jater [viz Varování a preventivní opatření ]
• Spláchnutí [viz Varování a preventivní opatření ]
• Vážné gastrointestinální reakce [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, které nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

V placebem kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích bylo celkem 2513 pacientů dostáno Tecfidera a po dobu až 13 let bylo sledováno po dobu celkové expozice 11318 osob. Přibližně 1169 pacientů dostalo více než 5 let léčby s Tecfiderou a 426 pacientů bylo léčeno nejméně 10 let léčbou Tecfiderou.

Nežádoucí účinky v pokusech s kontrolou placebem

Ve dvou dobře kontrolovaných studiích prokazujících účinnost 1529 pacientů dostávali Tecfidera s celkovou expozicí 2244 osob [viz Klinické studie ].

Nežádoucí účinky uvedené v níže uvedené tabulce jsou založeny na bezpečnostních informacích od 769 pacientů léčených Tecfidera 240 mg dvakrát denně a 771 pacientů ošetřených placebem.

Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 10% a ≥ 2% více než placebo) pro Tecfidera byly proplachované průjem břišní bolesti a nevolnost.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve studii 1 a 2 byly uvedeny pro nabídku Tecfidera 240 mg při ≥ 2% vyšší incidence než placebo

Gastrointestinal

Tectrian caused GI events (e.g. nevolnost zvracení průjem Bolest břicha a dyspepsia). The incidence of GI events was higher early in the course of treatment (primarily in month 1) a usually decreased over time in patients treated with Tectrian compared with placebo. Four percent (4%) of patients treated with Tectrian a less than 1% of placebo patients discontinued due to gastrointestinal events. The incidence of serious GI events was 1% in clinical trial patients treated with Tectrian; these events none of which were fatal included zvracení (0.3%) a Bolest břicha (0.3%).

Jaterní transaminázy

Zvýšený výskyt zvýšení jaterních transamináz u pacientů léčených tecfiderou byl pozorován především během prvních šesti měsíců léčby a většina pacientů s zvýšením měla hladinu <3 times the upper limit of normal (ULN) during controlled trials. Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥ 3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both TECFIDERA and placebo and were balanced between groups. There were no elevations in transaminases ≥ 3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2krát uln. Diskontinuace v důsledku zvýšených jaterních transamináz <1% a were similar in patients treated with Tectrian or placebo.

Eosinofilie

Během prvních 2 měsíců terapie bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Tecfidera byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinal Disorders: Akutní pankreatitida; Obstrukce a krvácení gastrointestinální perforace [viz viz Varování a preventivní opatření ]

Hepatobiliární poruchy: Abnormality jater (nadmořské výšky v transamináz ≥ 3krát Uln s souběžným zvýšením celkem bilirubin> 2krát Uln) [Viz viz Varování a preventivní opatření ]

Infekce a zamoření: Infekce herpes zoster a další závažné oportunní infekce [viz Varování a preventivní opatření ]

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Rhinorrhea

Kůže a podkožní: Alopecie

Lékové interakce pro Tecfidera

Žádné informace

Varování pro Tecfidera

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Tecfidera

Anafylaxe a angioedém

Tectrian can cause anaphylaxis a angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs a symptoms have included potíže s dýcháním urticaria a swelling of the hrdlo a tongue. Patients should be instructed to discontinue Tectrian a seek immediate medical care should they experience signs a symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) se vyskytla u pacientů s MS léčenou tecfiderou. PML je oportunistická virová infekce mozku způsobená virem JC (JCV), která se obvykle vyskytuje pouze u pacientů, kteří jsou imunokompromitováni a která obvykle vede k smrti nebo těžkému postižení. Fatální případ PML se vyskytl u pacienta, který obdržel Tecfidera po dobu 4 let, zatímco byl zapsán do klinického hodnocení. Během klinické studie pacient zažil dlouhodobé lymfopenii (počet lymfocytů se převážně převážně <0.5x10 ⁹ /L po dobu 3,5 roku) při užívání Tecfidera [viz Lymfopenie ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function a had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML se také objevila v postmarketingovém prostředí v přítomnosti lymfopenie ( <0.9x10 ⁹ /L). Zatímco role lymfopenie v těchto případech je nejistá, že případy PML se vyskytly převážně u pacientů s počtem lymfocytů <0.8x10 ⁹ /L přetrvávající déle než 6 měsíců.

Při prvním znaku nebo symptomu naznačujícím PML zadrží Tecfidera a proveďte vhodné diagnostické hodnocení. Typické příznaky spojené s PML jsou rozmanitý pokrok po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla nebo neohrabanost končetin narušení vidění a změny v paměti a orientaci myšlení, což vede ke zmatkům a změnám osobnosti.

Zjištění MRI mohou být patrná před klinickými příznaky nebo příznaky. U pacientů léčených jinými MS léky spojenými s PML byly hlášeny případy PML diagnostikované na základě nálezů MRI a detekci DNA JCV v mozkomíšní tekutině v nepřítomnosti klinických příznaků nebo symptomů specifických pro PML. Mnoho z těchto pacientů se následně stalo symptomatickým s PML. Proto může být užitečné monitorování s MRI pro příznaky, které mohou být v souladu s PML a jakákoli podezřelá zjištění by měla vést k dalšímu zkoumání, aby bylo možné, pokud je přítomno včasné diagnózy PML. Nižší úmrtnost a morbidita související s PML byla popsána po přerušení dalšího MS léku spojeného s PML u pacientů s PML, kteří byli zpočátku asymptomatičtí ve srovnání s pacienty s PML, kteří měli charakteristické klinické příznaky a symptomy při diagnostice. Není známo, zda jsou tyto rozdíly způsobeny včasnou detekcí a přerušením léčby MS nebo v důsledku rozdílů v onemocněních u těchto pacientů.

Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce

U TECFIDERA se objevily vážné případy herpes zoster, včetně diseminované herpes zoster herpes zoster Ophthalmicus herpes zoster meningoencefalitis a herpes zoster meningomyelitida. Tyto události mohou nastat kdykoli během léčby. Monitorujte pacienty na Tecfidera, pokud jde o příznaky a příznaky herpes zoster. Pokud dojde k Herpes Zoster, měla by být podána vhodná léčba pro herpes zoster.

K dalším závažným oportunním infekcím došlo u Tecfidera, včetně případů vážného virového (herpes simplex virus West Nile virus cytomegalovirus) infekce (Candida a Aspergillus) a bakteriálních (nocardia listeria monocytogenes mycobakterium tuberculosis). Tyto infekce byly hlášeny u pacientů se sníženým počtem absolutních lymfocytů (ALC) a také u pacientů s normálním ALC. Tyto infekce ovlivnily mozkový meningy míchy gastrointestinální trakt plíce o oko a ucho. Pacienti se symptomy a příznaky v souladu s jakoukoli z těchto infekcí by měli podstoupit rychlé diagnostické hodnocení a mít vhodnou léčbu.

Zvažte zadržení léčby Tecfidera u pacientů s herpesem zoster nebo jinými závažnými infekcemi, dokud infekce nevyřeší [viz viz Nežádoucí účinky ].

Lymfopenie

Tectrian may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with Tectrian a then remained stable. Four weeks after stopping Tectrian mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of Tectrian patients a <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5 x 10 ⁹ /L (dolní mez normálních 0,91 x 10 ⁹ /L). Incidence infekcí (60% vs. 58%) a vážných infekcí (2% vs. 2%) byly podobné u pacientů léčených tecfiderou nebo placebem. U pacientů s počtem lymfocytů nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt závažných infekcí <0.8 x 10 ⁹ /L nebo ≤0,5 x 10 ⁹ /L v kontrolovaných studiích, ačkoli jeden pacient v prodlužovací studii se vyvinul PML v nastavení prodloužené lymfopenie (lymfocyty se počítá převážně <0.5 x 10 ⁹ /L po dobu 3,5 roku) [Viz Progresivní multifokální leukoencefalopatie ].

V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích 2% pacientů zažilo prodlouženou těžkou lymfopenii (definované jako počet lymfocytů <0.5 x 10 ⁹ /L po dobu nejméně šesti měsíců); U této skupiny pacientů zůstala většina počtu lymfocytů <0.5 x 10 ⁹ /L s pokračující terapií. U těchto pacientů s prodlouženou těžkou lymfopenií se střední doba pro počet lymfocytů vrátí do normálu po přerušení Tecfidera 96,0 týdnů.

V těchto kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích u pacientů, kteří nezažili prodlouženou těžkou lymfopenii během léčby střední doby pro počet lymfocytů, aby se vrátili k normálu po ukončení Tecfidera, byly následující: následující:

• 4,3 týdnů u pacientů s mírnou lymfopenií (počet lymfocytů ≥0,8x10 ⁹ /L) Při přerušení
• 10,0 týdnů u pacientů se střední lymfopenií (počet lymfocytů 0,5 až <0.8x10 ⁹ /L) Při přerušení a
• 16,7 týdnů u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů <0.5x10 ⁹ /L) Při přerušení.

Tectrian has not been studied in patients with pre-existing low lymphocyte counts.

Získejte CBC včetně počtu lymfocytů před zahájením léčby tecfiderou 6 měsíců po zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců poté a jak je klinicky uvedeno. Zvažte přerušení Tecfidera u pacientů s lymfocyty počty menší než 0,5 x 10 ⁹ /L přetrvávající déle než šest měsíců. Vzhledem k potenciálu zpožděného zotavení počtu lymfocytů nadále získává počet lymfocytů až do jejich zotavení, pokud je Tecfidera přerušena nebo přerušena v důsledku lymfopenie. Zvažte zadržení léčby pacientů s vážnými infekcemi až do řešení. Rozhodnutí o tom, zda by měla být tecfidera restartována či ne, by měla být individualizována na základě klinických okolností.

Poranění jater

Klinicky významné případy poškození jater byly hlášeny u pacientů léčených tecfiderou v postmarketingovém prostředí. Nástup se pohyboval od několika dnů do několika měsíců po zahájení léčby Tecfiderou. Příznaky a příznaky poškození jater včetně zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobné horní hranici normálního a zvýšení celkového bilirubinu na větší než 2krát byly pozorovány horní hranice normálního. Tyto abnormality se vyřešily po přerušení léčby. Některé případy vyžadovaly hospitalizaci. Žádný z hlášených případů nevedl k transplantaci jater nebo smrt jater. Kombinace nových zvýšení aminotransferázy v séru se zvýšenými hladinami bilirubinu způsobeného hepatocelulárním poškozením vyvolaným lékem je však důležitým prediktorem vážného poškození jater, který může u některých pacientů vést k akutní transplantaci jater jater.

Během kontrolovaných pokusů byla pozorována zvýšení jaterních transamináz (nejvíce ne větší než 3krát horní hranice normálu) [viz viz Nežádoucí účinky ].

Získejte sérovou aminotransferázu alkalickou fosfatázu (ALP) a celkové hladiny bilirubinu před léčbou tecfiderou a během léčby, jak bylo klinicky uvedeno. Přerušte tecfidera, pokud je podezření na klinicky významné poškození jater indukované Tecfiderou.

Spláchnutí

Tectrian may cause spláchnutí (e.g. warmth redness svědění a/or burning sensation). In clinical trials 40% of Tectrian treated patients experienced spláchnutí. Spláchnutí symptoms generally began soon after initiating Tectrian a usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced spláchnutí it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued Tectrian for spláchnutí a <1% had serious spláchnutí symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Administration of Tectrian with food may reduce the incidence of spláchnutí. Alternatively administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to Tectrian dosing may reduce the incidence or severity of spláchnutí [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Vážné gastrointestinální reakce

V postmarmordingovém prostředí byly hlášeny vážné gastrointestinální reakce včetně krvácení ulcerace v perforaci ulcerace a obstrukce některé s fatálními výsledky s použitím esterů kyseliny fumarové včetně Tecfidera s nebo bez současného použití aspirinu. Většina těchto událostí se objevila do 6 měsíců od zahájení léčby esteru kyseliny fumarové. V kontrolovaných klinických studiích byl výskyt závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků 1% u pacientů léčených tecfiderou; Tyto události žádná z nich nebyla fatální, zahrnovala zvracení (NULL,3%) a bolest břicha (NULL,3%) [viz Nežádoucí účinky ].

Monitorujte pacienty okamžitě vyhodnotit a přerušit Tecfidera pro nové nebo zhoršující se závažné gastrointestinální příznaky a příznaky.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Co s tebou dělá výhody

Dávkování

Informujte pacienty, že při zahájení léčby budou poskytnuty dvě silné stránky Tecfidera: 120 mg tobolek pro 7denní startovací dávku a 240 mg tobolek pro dávku údržby, která se odebírá dvakrát denně. Informujte pacienty, aby spolkli tobolky Tecfidera celé a neporušené. Informujte pacienty, aby nerušili žvýkání nebo posypte obsah kapsle na potravinu. Informovat pacienty, že Tecfidera lze vzít s jídlem nebo bez ní [viz Dávkování a podávání ].

Anafylaxe a angioedém

Poraďte pacientům, aby ukončili Tecfideru a vyhledali lékařskou péči, pokud vyvinou příznaky a příznaky anafylaxe nebo angioedému [viz Varování a preventivní opatření ].

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Informujte pacienty, že pro progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) se vyskytla u pacientů, kteří dostávali Tecfidera. Informujte pacienta, že PML je charakterizován progresí deficitů a obvykle vede k smrti nebo závažnému postižení v průběhu týdnů nebo měsíců. Poskytněte pacientovi důležitost kontaktování svého lékaře, pokud si vyvinou nějaké příznaky naznačující PML. Informujte pacienta, že typické příznaky spojené s PML jsou různorodým pokrokem v průběhu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla nebo neohrabanost končetin narušení vidění a změny v paměti a orientaci myšlení vedoucí ke zmatkům a změnám osobnosti [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce

Informujte pacienty, že herpes zoster a další závažné oportunní infekce se vyskytly u pacientů, kteří dostávali Tecfidera. Instrujte pacienta o důležitosti kontaktování svého lékaře, pokud vyvinou nějaké příznaky nebo příznaky spojené s herpesem Zoster nebo jinými závažnými oportunními infekcemi [viz Varování a preventivní opatření ].

Počty lymfocytů

Informujte pacienty, že Tecfidera může snížit počet lymfocytů. Před zahájením terapie by měl být získán krevní test. Krevní testy se také doporučují po 6 měsících léčby každých 6 až 12 měsíců poté a jak je klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření a Nežádoucí účinky ].

Poranění jater

Informujte pacienty, že Tecfidera může způsobit poškození jater. Instrujte pacienty léčené Tecfiderou, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenky. Krevní test by měl být získán před zahájením terapie pacienti a během léčby, jak je klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření ].

Spláchnutí

Informujte pacienty, že spláchnutí je jednou z nejčastějších reakcí, zejména při zahájení terapie a může se v průběhu času snižovat. Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají přetrvávající a/nebo závažné spláchnutí. Poraďte se, že pacientům, kteří mají proplachování, že užívání Tecfidery s jídlem nebo užívání ne-enterického potahovaného aspirinu před přijetím tecfidera může pomoci [Viz Viz Nežádoucí účinky ].

Gastrointestinal (GI) Events

Informujte pacienty, že události GI (průjem bolesti břicha a nevolnost) jsou jedny z nejčastějších nežádoucích účinků, zejména při zahájení terapie a mohou se v průběhu času snižovat. Někteří pacienti mohou mít závažnější události GI. Poraďte se s pacienty, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče a ukončili Tecfideru, pokud zažijí gastrointestinální krvácení (např. Rektální krvácení krvácející krvácení krvavé průjem) nebo jiné vážné gastrointestinální nežádoucí účinky (např. Závažná břišní bolest a/nebo diarhea) [Viz) Varování a preventivní opatření ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U myší a potkanů ​​byly provedeny studie karcinogenity dimethyl fumarát (DMF). U myší orální podávání DMF (25 75 200 a 400 mg/kg/den) po dobu až dvou let vedlo ke zvýšení nenglandulárního žaludku (lednic) a nádorů ledvin: karcinomy a papilomy lesové u mužů a žen; Leiomyosarkomy z Forestomach při 400 mg/kg/den u mužů a žen; Renální tubulární adenomy a karcinomy při 200 a 400 mg/kg/den u mužů; a adenomy renálního tubulu při 400 mg/kg/den u žen. Plazmatická expozice MMF (AUC) při nejvyšší dávce, která není spojena s nádory u myší (75 mg/kg/den), byla podobná expozice u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) 480 mg/den.

U potkanů ​​perorální podávání DMF (25 50 100 a 150 mg/kg/den) po dobu až dvou let vedlo ke zvýšení spinocelulárních karcinomů a papilomů Foredomach ve všech dávkách testovaných u mužů a žen a v adenomech varnosti (Leydig) při 100 a 150 mg/den. Plazmatická MMF AUC při nejnižší testované dávce byla nižší než u lidí u lidí na RHD.

Mutageneze

Dimethyl fumarát (DMF) a monomethyl fumarát (MMF) nebyly v in vitro Test bakteriální reverzní mutace (Ames). DMF a MMF byly klastogenní v in vitro Test chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve v nepřítomnosti metabolické aktivace. DMF nebyl v nadarmo Test Microlukleus u potkanů.

Poškození plodnosti

U samců potkanů ​​perorální podávání DMF (75 250 a 375 mg/kg/den) před a po celou dobu páření nemělo žádný účinek na plodnost; Při středních a vysokých dávkách však bylo pozorováno zvýšení nemotilních spermií. Dávka bez efektu pro nepříznivé účinky na spermie je podobná doporučené lidské dávce (RHD) 480 mg/den na povrchu těla (mg/m ² ) základ.

U ženských potkanů ​​perorální podávání DMF (20 100 a 250 mg/kg/den) před a během páření a pokračování v den těhotenství 7 způsobilo narušení estózního cyklu a zvýšení embryolethality při nejvyšší testované dávce. Nejvyšší dávka, která není spojena s nepříznivými účinky (100 mg/kg/den), je dvojnásobek RHD na mg/m ² základ.

V klinicky relevantních dávkách u myší potkanů ​​a psů v subchronické a chronické perorální toxicitě DMF a v chronické perorální toxicitě hodnotí, že kombinace čtyř esterů kyseliny myší (včetně studií DMF a v chronické perorální toxicitě hodnotící se v RAS a ve studii DMF a/nebo hyperplázie) byla pozorována testikulární toxicita (germinální degenerace degenerace a/nebo hyperplázie) byla pozorována při klinicky relevantních dávkách u myší potkanů ​​a psů v subchronické a chronické perorální toxicitě.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z observačních studií registru těhotenství Tecfidera a farmakovigilance s používáním dimethyl fumarátu u těhotných žen nenaznačily zvýšené riziko popisu v narození nebo jiných nepříznivých výsledků matek nebo plodu. Většina hlášených expozic dimethyl fumarátu došlo během prvního trimestru těhotenství (viz Data ). In animals adverse effects on offspring survival growth sexual maturation a neurobehavioral function were observed when dimethyl fumarát (DMF) was administered during pregnancy a lactation at clinically relevant doses (see Data ).

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Lidská data

V prospektivním observačním registru těhotenství Tecfidera (2013–2022) byla míra hlavních vrozených vad mezi 362 živě narozenými a mrtvými porody od žen, které byly během těhotenství vystaveny dimethyl fumarátu (95% CI: 1,9-6,1). Nebyl identifikován žádný specifický vzorec hlavních vrozených vad. Důležitá potenciální omezení studie zahrnují nesprávnou klasifikaci expozice bez úpravy pro zmatky a nedostatek vnitřní kohorty komparátoru.

Údaje o zvířatech

U potkanů ​​podávaných DMF perorálně (25 100 250 mg/kg/den) během embryfetální toxicity (snížená tělesná hmotnost plodu a zpožděná osifikace) byla pozorována při nejvyšší testované dávce. Tato dávka také poskytla důkazy o toxicitě matky (snížená tělesná hmotnost). Plazmatická expozice (AUC) pro monomethyl fumarát (MMF) Hlavní cirkulující metabolit v dávce bez efektu je přibližně třikrát vyšší než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) 480 mg/den. U králíků podávaných DMF perorálně (25 75 a 150 mg/kg/den) během embryolethality organogeneze a snížená tělesná hmotnost matky byla pozorována při nejvyšší testované dávce. Plazmatická AUC pro MMF v dávce bez efektu je přibližně 5krát vyšší než u lidí na RHD.

Perorální podávání DMF (25 100 a 250 mg/kg/den) na potkany během organogeneze a laktace vedlo ke zvýšenému letasnosti přetrvávající snižování zpožděné sexuální zrání tělesné hmotnosti (mužské a ženské štěňata) a sníženou testikulovou hmotnost při nejvyšší testované dávce. Ve všech dávkách bylo pozorováno neurobehaviorální poškození. Nebyla identifikována dávka bez účinku pro vývojovou toxicitu. Nejnižší testovaná dávka byla spojena s plazmovou AUC pro MMF nižší než u lidí na RHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti DMF nebo MMF v lidském mléce. Účinky na kojené dítě a na produkci mléka nejsou známy.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Tecfidera a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z léku nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Tecfidera nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Informace o předávkování pro Tecfidera

Byly hlášeny případy předávkování Tecfiderou. Příznaky popsané v těchto případech byly v souladu se známým profilem nežádoucích událostí Tecfidera.

Neexistují žádné známé terapeutické intervence pro zvýšení eliminace Tecfidera ani neexistuje známý protijed. V případě, že předávkování zahájí symptomatickou podpůrnou léčbu, jak je naznačeno klinicky.

Kontraindikace pro Tecfidera

Tectrian is contraindicated in patients with known hypersensitivity to dimethyl fumarát or to any of the excipients of Tectrian. Reactions have included anaphylaxis a angioedema [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Tecfidera

Mechanismus působení

Mechanismus, kterým dimethyl fumarát (DMF) má svůj terapeutický účinek u roztroušené sklerózy, není znám. Ukázalo se, že DMF a metabolitový monomethyl fumarát (MMF) aktivují cestu jaderného faktoru (erythroid-odvozený 2), jako je 2 (NRF2) in vitro a nadarmo u zvířat a lidí. Cesta NRF2 je zapojena do buněčné odpovědi na oxidační stres. MMF byl identifikován jako agonista receptoru kyseliny nikotinové in vitro .

Farmakodynamika

Potenciál prodloužit QT interval

V placebem kontrolované důkladné QT studii prováděné u zdravých subjektů neexistoval žádný důkaz, že dimethyl fumarát způsobil prodloužení QT intervalu klinického významnosti (tj. Horní hranice 90% intervalu spolehlivosti pro největší placebem upravený základní QTC byl pod 10 ms).

Farmakokinetika

Po perorálním podání tecfidera dimethyl fumarát podléhá rychlé presystemické hydrolýze esterázami a je převedena na jeho aktivní metabolitový monomethyl fumarát (MMF). Dimethyl fumarát není kvantifikovatelný v plazmě po perorálním podávání Tecfidera. Proto byly provedeny všechny farmakokinetické analýzy související s Tecfiderou s plazmatickými koncentracemi MMF. Farmakokinetická data byla získána u subjektů s roztroušenou sklerózou a zdravými dobrovolníky.

Vstřebávání

Střední TMAX MMF je 2-2,5 hodiny. V maximální plazmatické koncentraci (CMAX) a celková expozice (AUC) se ve studovaném rozmezí dávky přibližně zvýšila (120 mg až 360 mg). Po podání Tecfidera 240 mg dvakrát denně s jídlem byl průměrný CMAX MMF 1,87 mg/l a AUC u pacientů s MS 8,21 mg.hr/l.

Vysokotučné jídlo s vysokým obsahem kalorií neovlivnilo AUC MMF, ale snížilo jeho CMAX o 40%. TMAX byla zpožděna z 2,0 hodin na 5,5 hodiny. V této studii byl výskyt proplachování snížen přibližně o 25% ve stavu Fedu.

Rozdělení

Zjevný objem distribuce MMF se u zdravých subjektů pohybuje mezi 53 a 73 l. Lidská plazmatická vazba proteinu MMF je 27-45% a nezávislá na koncentraci.

Metabolismus

U lidí je dimethyl fumarát rozsáhle metabolizován esterázami, které jsou všudypřítomné v krvi a tkáních gastrointestinálního traktu před dosažením systémového oběhu. Další metabolismus MMF se vyskytuje prostřednictvím cyklu trikarboxylové kyseliny (TCA) bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). MMF fumarická a kyselina citronová a glukóza jsou hlavní metabolity v plazmě.

Odstranění

Výdech co ₂ je primární trasa eliminace, která představuje přibližně 60% dávky Tecfidera. Renální a fekální eliminace jsou menšími trasami eliminace, které představují 16% a 1% dávky. V moči byla přítomna stopová množství nezměněného MMF.

Terminální poločas MMF je přibližně 1 hodinu a u většiny jedinců není přítomen žádný cirkulující MMF. K akumulaci MMF nedochází s více dávkami Tecfidera.

Konkrétní populace

Pohlaví a věk tělesné hmotnosti nevyžadují úpravu dávkování.

Nebyly provedeny žádné studie u subjektů s poškozením jater nebo ledvin. Očekává se však, že by se však netýkala ani jedna podmínka, a proto není nutné žádné úpravy dávkování.

Studie interakce léčiva

Nebyly identifikovány žádné potenciální lékové interakce s dimethyl fumarátem nebo MMF in vitro Studie inhibice a indukce CYP nebo ve studiích P-glykoproteinu. Jednotlivé dávky interferonu beta-1a nebo glatiramerového acetátu nezměnily farmakokinetiku MMF. Aspirin při podávání přibližně 30 minut před Tecfiderou nezměnil farmakokinetiku MMF.

Orální antikoncepční prostředky

Společná podávání dimethyl fumarátu s kombinovaným perorálním antikoncepčním (norelgestrominem a ethinylestradiolem) nevyvolala žádné relevantní účinky v perorální antikoncepci. Nebyly provedeny žádné interakční studie s perorálními antikoncepčními prostředky obsahujícími jiné progestogeny.

Vakcíny

Randomizovaná studie s otevřeným označením zkoumala souběžné použití Tecfidera a několik vakcín s ne-životem u dospělých 27-55 let věku s relapsujícími formami MS (38 subjektů podstupujících léčbu Tecfiderou v době vakcinace a 33 subjektů podléhajících léčbou s nepegylovaným interferonem). Současná expozice Tecfidera nezmenšila protilátkové odpovědi na vakcínu proti toxu na tetanu pneumokokové polysacharid a meningokokové vakcíny ve srovnání s protilátkovými odpověďmi u pacientů s interferonem. Dopad těchto zjištění na účinnost vakcíny v této populaci pacientů není znám. Bezpečnost a účinnost živých nebo živých vakcín podávaných současně s Tecfiderou nebyla posouzena.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Toxicita ledvin byla pozorována po opakovaném ústním podávání dimethyl fumarátu (DMF) u myší potkanů ​​a opic. U všech druhů byla pozorována regenerace epitelu renálního tubulu naznačující epiteliální poškození tubulu. Renální tubulární hyperplázie byla pozorována u potkanů ​​s dávkováním po dobu až dvou let. Kortikální atrofie a intersticiální fibróza byla pozorována u psů a opic v dávkách nad 5 mg/kg/den. U opic byla nejvyšší testovaná dávka (75 mg/kg/den) spojena s nekrózou s jednou buňkou a multifokální a difúzní intersticiální fibrózou naznačující nevratnou ztrátu renální tkáně a funkce. U psů a opic byla dávka 5 mg/kg/den spojena s expozicemi MMF v plazmě menší nebo podobné tomu u lidí při doporučené lidské dávce (RHD).

U myší po perorálním podávání DMF po dobu až dvou let v dávkách nad 75 mg/kg/den byla pozorována zvýšení incidence a závažnosti degenerace sítnice (AUC) podobné dávce u lidí na RHD.

Klinické studie

Účinnost a bezpečnost Tecfidera byla prokázána ve dvou studiích (studie 1 a 2), které hodnotily tecfidera, které byly užívány dvakrát nebo třikrát denně u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou (RRM). Počáteční dávka pro Tecfidera byla 120 mg dvakrát nebo třikrát denně po dobu prvních 7 dnů následovaná nárůstem na 240 mg dvakrát nebo třikrát denně. Obě studie zahrnovaly pacienti, kteří zažili alespoň 1 relaps v průběhu roku před průběhem studie nebo měli skenování mozkové magnetické rezonance (MRI), který prokázal alespoň jednu lézi se zvyšujícím gadolinium (GD) do 6 týdnů od randomizace. Rovněž byla hodnocena rozšířená stupnice stavu postižení (EDSS) a pacienti by mohli mít skóre v rozmezí od 0 do 5. Neurologická hodnocení byla prováděna na začátku každé 3 měsíce a v době podezření na relaps. Hodnocení MRI byla provedena ve výchozím stavu 6. a 1 a 2 a 2 v podskupině pacientů (44% ve studii 1 a 48% ve studii 2).

Studie 1: Placebem kontrolovaná studie v RRMS

Studie 1 byla dvouletá randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u 1234 pacientů s RRMS. Primárním koncovým bodem byl podíl pacientů relapsujících se po 2 letech. Mezi další koncové body ve 2 letech patřily počet nových nebo nově zvětšujících t2 hyperintense lézí Počet nových t1 hypointenzivních lézí Počet lézí GD anualizované relaps (ARR) a čas k potvrzenému progresi postižení. Potvrzený postup postižení byl definován jako alespoň 1 bodový nárůst oproti základnímu EDSS (NULL,5 bodového zvýšení u pacientů s výchozím EDS 0) udržovaným po dobu 12 týdnů.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Tecfidera 240 mg dvakrát denně (n = 410) Tecfidera 240 mg třikrát denně (n = 416) nebo placebo (n = 408) po dobu až 2 let. Střední věk byl 39 let střední doby, protože diagnóza byla 4 roky a střední skóre EDSS na začátku bylo Procento pacientů, kteří dokončili 96 týdnů na studijní léčivo na léčenou skupinu, byla 69% u pacientů přiřazených k Tecfidera 240 mg dvakrát denně 69% u pacientů přiřazených k Tecfidera 240 mg třikrát denně a 65% u pacientů přidělených do placebo skupin.

Tectrian had a statistically significant effect on all of the endpoints described above a the 240 mg three times daily dose showed no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 2 a Figure 1.

Tabulka 2: Klinické a MRI výsledky studie 1

Obrázek 1: Čas do 12týdenního potvrzeného progrese postižení (studie 1)

Studie 2: Placebem kontrolovaná studie v RRMS

Studie 2 byla dvouletá multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie, která také zahrnovala rameno komparátoru s otevřeným znakem u pacientů s RRMS. Primárním koncovým bodem byla anualizovaná míra relapsu po 2 letech. Mezi další koncové body ve 2 letech patřily počet nových nebo nově zvětšujících t2 hyperintense lézí Počet t1 hypointenzivních lézí Počet lézí GD Poměr pacientů relapsujících a čas, který potvrdil progresi postižení, jak je definováno ve studii 1.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali tecfidera 240 mg dvakrát denně (n = 359) Tecfidera 240 mg třikrát denně (n = 345) komparátoru s otevřeným labelem (n = 350) nebo placebem (n = 363) po dobu až 2 let. Střední věk byl 37 let střední doby, protože diagnóza byla 3 roky a střední skóre EDSS na začátku bylo 2,5. Střední čas na studijní léčivě pro všechny léčebné ramena byl 96 týdnů. Procento pacientů, kteří dokončili 96 týdnů na studijní léčivo na léčenou skupinu, byla 70% u pacientů přiřazených k Tecfidera 240 mg dvakrát denně 72% u pacientů přiřazených k Tecfidera 240 mg třikrát denně a 64% u pacientů přiřazených do placebo skupin.

Tectrian had a statistically significant effect on the relapse a MRI endpoints described above. There was no statistically significant effect on disability progression. The Tectrian 240 mg three times daily dose resulted in no additional benefit over the Tectrian 240 mg twice daily dose. The results for this study (240 mg twice a day vs. placebo) are shown in Table 3.

Tabulka 3: Klinické a MRI výsledky studie 2

Informace o pacientovi pro Tecfidera

Tectrian ^®
(Tek 'fi de' rah)
(dimethyl fumarát) tobolky s zpožděným uvolňováním

Co je Tecfidera?

• Tectrian is a prescription medicine used to treat relapsing forms of roztroušená skleróza (MS) zahrnout klinicky izolované syndrom relaps-remitující onemocnění a aktivní sekundární progresivní onemocnění u dospělých.
• Není známo, zda je Tecfidera bezpečná a účinná u dětí mladších 18 let

Kdo by neměl brát Tecfideru?

• Nepoužívejte Tecfidera, pokud jste měli alergickou reakci (jako jsou otoky úlu Welts úst nebo jazyk nebo potíže s dýcháním) na Tecfidera nebo některou z jeho ingrediencí. Níže naleznete úplný seznam složek.

Předtím, než se vezmete a když vezmete Tecfidera, řekněte svému lékaři, pokud máte nebo máte:

• nízký počet bílých krvinek nebo infekce
• Jakékoli jiné zdravotní stavy

Řekněte svému lékaři, pokud jste:

• těhotná nebo plánuje otěhotnět. Není známo, zda Tecfidera poškodí vaše nenarozené dítě. Vy a váš lékař se budete muset rozhodnout, zda byste měli vzít Tecfideru, když jste těhotná nebo pokud plánujete otěhotnět.
• kojení nebo plánujte kojení. Není známo, zda Tecfidera přejde do mateřského mléka. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda budete mít Tecfidera nebo kojit.
• užívání předpisu nebo volně prodejných léčivých přípravků vitamínů nebo bylinných doplňků

Jak mám vzít Tecfideru?

• Vezměte Tecfideru přesně tak, jak vám říká váš lékař
• Doporučená počáteční dávka je jedna 120 mg kapsle odebraná ústy 2krát denně po dobu 7 dnů
• Doporučená dávka po 7 dnech je jedna 240 mg kapsle odebraná ústy 2krát denně
• Tectrian can be taken with or without food
• Polykání Tecfidera celé. Nerušte žvýkání nebo posypte obsah tobolek na potravě.
• Chraňte Tecfidera před světlem. To můžete udělat uložením tobolek do jejich původního kontejneru.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Tecfidera, zavolejte svého lékaře nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Tecfidera?

Tectrian may cause serious side effects including:

• alergická reakce (například otoky svarů s úly obličeje úst nebo jazyk nebo potíže s dýcháním)
• PML vzácná mozková infekce, která obvykle vede k smrti nebo závažnému postižení
• Snížení počtu vašich bílých krvinek Váš lékař by měl před zahájením léčby Tecfiderou a během terapie provést krevní test.
• problémy s jatery. Váš lékař by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval funkci jater, než začnete užívat Tecfidera a v případě potřeby během léčby. Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud během léčby dostanete některý z těchto příznaků problému jater.
  • Těžká únava
  • Ztráta chuti k jídlu
  • Bolest na pravé straně žaludku. mít tmavou nebo hnědou (barvu čaje) moč
  • Žutání vaší kůže nebo bílé části vašich očí
• Herpes zoster infekce (šindele) včetně infekcí centrálního nervového systému
• další vážné infekce
• Vážné gastrointestinální problémy včetně krvácejících vředů blokování a slz (perforace) žaludku nebo střev. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte během léčby některý z těchto příznaků:
  • Bolest v oblasti žaludku, která nezmizí
  • Světlá červená nebo černá stolička (které vypadají jako dehet)
  • Těžké zvracení
  • Těžká průjem
  • Kašel krev nebo sraženiny krve
  • Zvracení blood or your vomit looks like coffee grounds

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tecfidera patří:

• spláchnutí redness svědění or vyrážka
• nevolnost zvracení průjem stomach pain or špatné trávení. These events can be serious in some patients (see Tectrian may cause serious side effects including above).
• Spláchnutí a stomach problems are the most common reactions especially at the start of therapy a may decrease over time. Taking Tectrian with food may help reduce spláchnutí. Call your doctor if you have any of these symptoms a they bother you or do not go away. Ask your doctor if taking aspirin before taking Tectrian may reduce spláchnutí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Tecfidera. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088. Pro více informací najdete na dailymymed.nlm.nih.gov.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Tecfidera

• Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v této informace o pacientech. Nepoužívejte Tecfidera pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Tecfideru jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.
• Pokud byste chtěli více informací mluvit se svým lékařem nebo lékárníkem. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Tecfidera, která je napsána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Tecfidera?

Aktivní složka: dimethyl fumarát

Neaktivní ingredience: Mikrokrystalická celulóza silicifikovaná mikrokrystalická celulóza Croscarmellose Sodný mask Klučný křemičitý oxid oxid oxid stearát triethyl citrát methakrylový kopolymer -typ -Typ -typ methakrylové kyseliny kopolymerní disperzní disperze 80. Shell kapsle: oxid oxid titaničitý želatin FD

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.