Symtuja

VAROVÁNÍ

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B (HBV) a ukončily produkty obsahující emtricitabin a/nebo tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a mohou dojít při vydržení symtuza. Pečlivě sledujte jaterní funkci s klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV a přerušit Symtuza. Pokud může být zaručena vhodná terapie proti hepatitidě B [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Symtuza

Symtuza (darunavir cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid) je kombinovaná tableta s pevnou dávkou.

• Darunavir je inhibitorem proteázy HIV-1.
• Cobicistat je mechanistický inhibitor enzymů cytochromu P450 (CYP) rodiny CYP3A.
• Emtricitabin Aytetický nukleosid Analog cytidinu je inhibitor Nukleosidové analogové reverzní transkriptázy HIV (HIV NRTI).
• Tenofovir alafenamid HIV NRTI je přeměněn in vivo na tenofovir acyklický nukleosid fosfonát (nukleotid) analog adenosinu 5'-monofosfátu.

Tablety Symtuza jsou pro ústní podávání. Každá tableta obsahuje darunavir ethanolát ekvivalentní 800 mg darunaviru 150 mg cobicistatu 200 mg emtricitabinu a 11,2 mg tenofoviru alafenamidového fumarátu ekvivalentu 10 mg tenofovir alafenamide. Tablety zahrnují následující neaktivní složky: koloidní křemíkový oxid oxid croscarmellose sodný stearát a mikrokrystalická celulóza. Tablety jsou filmové potahovány s povlakovým materiálem obsahujícím polyethylenglykol (makrogol) polyvinylalkohol (částečně hydrolyzovaný) oxid titaničitý mast a oxid žlutý železitý.

Darunavir

Darunavir in the fnebom of darunavir ethanolate has the following chemical name: [(1S2R)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1(phenylmethyl)propyl]-carbamic acid (3R3aS6aR)-hexahydrofuro[23-b]furan-3-yl ester monoethanolate. Its molecular fnebomula is C ₂₇ H ₃₇ N ₃ O ₇ S • c ₂ H ₅ Oh a jeho molekulová hmotnost je 593,73. Darunavir Ethanolát má následující strukturální vzorec:

Cobicistat

Cobicistat is adsnebobed onto silicon dioxide. The chemical name fnebo cobicistat is 13thiazol-5-ylmethyl[(2R5R)-5-{[(2S)-2-[(methyl{[2-(propan-2-yl)-13-thiazol-4yl]methyl}carbamoyl)amino]-4-(mnebopholin-4yl)butanoyl]amino}-16-diphenylhexan-2yl]carbamate. It has a molecular fnebomula of C ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ a molekulová hmotnost 776,02. Má následující strukturální vzorec:

Emtricitabine

Chemický název emtricitabinu je 4-amino-5-fluoro-1- (2R-hydroxymethyl [13] -oxathiolan-5s-yl)-(1h) -pyrimidin-2-one. Emtricitabin je (-) enantiomer thio analogu cytidinu, který se liší od jiných analogů cytidinu v tom, že má fluor v 5 poloze. Emtricitabine má molekulární vzorec c ₈ H ₁₀ Fn ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 247,24. Má následující strukturální vzorec:

Tenofovir na

Chemický název tenofovir alafenamidové léčivé látky je l-alanin n-[(s)-[[(1r) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl] fenoxyfosfinyl] -1-methytylestest (2e) -2-butEnedioate (2: 1). Tenofovir alafenamid fumarát má molekulární vzorec C ₂₁ H ₂₉ O ₅ N ₆ P • ½ (c ₄ H ₄ O ₄ ) a hmotnost vzorce 534,50. Má následující strukturální vzorec:

Použití pro Symtuza

Symtuza je indikována jako úplný režim pro léčbu infekce viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů vážících nejméně 40 kg:

• kteří nemají žádnou předchozí historii antiretrovirové léčby nebo
• kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA menší než 50 kopií na ml) na stabilním antiretrovirovém režimu po dobu nejméně 6 měsíců a nemají žádné známé substituce spojené s rezistencí na darunavir nebo tenofovir.

Dávkování pro Symtuza

Testování před zahájením Symtuza

Před nebo při zahájení testování symtuza pro infekci viru hepatitidy B (HBV) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Před nebo při zahájení symtuzy a během léčby symtuza na klinicky vhodném plánu vyhodnoťte sérový kreatinin odhadovaný clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučené dávkování

Symtuza je kombinovaný produkt s pevnou dávkou se čtyřmi drogary obsahujícím 800 mg darunaviru (DRV) 150 mg cobicistat (COBI) 200 mg emtricitabinu (FTC) a 10 mg tenofovir alafenamidu (TAF). Doporučená dávka Symtuza je jedna tableta odebraná perorálně jednou denně u potravin u dospělých a pediatrických pacientů vážících nejméně 40 kg. U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout celý tablet Symtuza, může být rozdělen na dva kusy pomocí tabletového kartometa a celá dávka by měla být spotřebována okamžitě po rozdělení [viz viz Klinická farmakologie ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením ledvin

Symtuza se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml za minutu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením jater

Symtuza se nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh třída C) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Nedoporučuje se během těhotenství

Symtuza se během těhotenství nedoporučuje kvůli podstatně nižším expozicím darunaviru a cobicistats během druhého a třetího trimestru [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Symtuza by neměla být zahájena u těhotných jedinců. Alternativní režim se doporučuje pro ty, kteří otěhotní během terapie s Symtuza.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každá tableta Symtuza obsahuje darunavir ethanolát ekvivalentní 800 mg darunaviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu (FTC) a tenofovir alafenamid fumarát ekvivalentní 10 mg tenofovir alafenamidu (TAF). Žlutá až nažloutlá hnědá filmová tableta ve tvaru kapsle je odlibována s 8121 na jedné straně a JG na druhé straně.

Skladování a manipulace

Symtuja ^® (Darunavir Cobicistat emtricitabine a tenofovir alafenamid) Tablety jsou dodávány jako žlutě až na nažloutlé hnědé tablety ve tvaru kapsle, které jsou na jedné straně odlibovány s 8121 a JG na druhé straně.

Symtuja je zabalen do lahví 30 tablet ( NDC 59676-800-30) s uzávěrem vysypové a odolné vůči silikagelu.

Skladování

• Ukládat při 20 ° C-25 ° C (mezi 68 ° F-77 ° F); s výlety povoleny na 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).
• Vydejte se pouze v původním kontejneru. Udržujte kontejner pevně zavřený s vysycháním uvnitř, abyste chránili před vlhkostí.
• Udržujte Symtuzu mimo dosah dětí.

Vyrobeno: Patheon Inc Mississauga na L5N 7K9 Canada nebo Jansen Cilag Spa Latina It. Revidováno: Mar

Vedlejší účinky fnebo Symtuza

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Těžké akutní exacerbace hepatitidy B [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hepatotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Závažné reakce na kůži [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické studie u dospělých

Nežádoucí účinky u dospělých bez předchozí historie antiretrovirové léčby

Bezpečnostní profil Symtuza u dospělých infikovaných HIV-1 bez předchozí historie antiretrovirové léčby je založen na 48 týdnech z Amber Studie a randomizované dvojitě zaslepené aktivní kontrolované studie, kde celkem 362 subjektů jednou denně obdrželo kombinaci prezcobixu ^® (Kombinace darunaviru a cobicinattu s pevnou dávkou) a kombinace emtricitabinu a tenofovir disoproxil fumarátu (FTC/TDF).

Podíl subjektů, které přerušily léčbu symtuza nebo prezcobix FTC/TDF v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byly 2% a 4%.

Přehled nejčastějších (vyskytujících se u nejméně 2% subjektů) nežádoucího nepříznivého účinku bez ohledu na závažnost uvedenou v jantaru jsou uvedeny v tabulce 1.. Přehled nejčastějších laboratorních abnormalit nejméně závažnosti stupně 2 jsou uvedeny v tabulce 2 v lipidových parametrech jsou prezentovány v lipidových parametrech u pacientů, kteří jsou prezentováni v jantaru, které jsou prezentovány v jantaru, které jsou prezentovány v tabulce, které jsou prezentovány v jantaru. 3.

Většina nežádoucích účinků během léčby symtuza měla závažnost 1 nebo 2. Byla hlášena jedna nežádoucí reakce třídy 3 a během léčby symtuza nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky uvedené u ≥2% dospělých infikovaných HIV-1 bez předchozí historie antiretrovirové léčby v Amber (Analýza 48 týdne)

Nežádoucí účinky u virologicky potlačených dospělých

The safety profile of SYMTUZA in virologically-suppressed HIV-1 infected adults is based on Week 48 data from 1141 subjects in the EMERALD trial a randomized open-label active-controlled trial where 763 subjects with a stable antiretroviral regimen consisting of a boosted protease inhibitor (bPI) [either darunavir once daily or atazanavir (both boosted with ritonavir nebo cobicistat) nebo lopinavir s ritonavirem] v kombinaci s FTC/TDF přepnuto na Symtuza a 378 subjektů, které pokračovaly v léčebném režimu BPI s FTC/TDF. Celkově byl bezpečnostní profil Symtuza u subjektů v této studii podobný pro profil u subjektů bez předchozí historie antiretrovirové léčby. Podíl subjektů, které přerušily léčbu Symtuza v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byl 1%.

Méně časté nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky se vyskytly u méně než 2% dospělých bez historie antiretrovirové léčby nebo virologicky potlačených subjektů, kteří dostávali Symtuza nebo pocházejí ze studií popsaných ve předepisování informací o jednotlivé složce prezista (darunavir).

Gastrointestinální poruchy: Dyspepsia pankreatitida (akutní) zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Angioedema Pruritus Stevens-Johnson syndrom

Poruchy metabolismu a výživy: Lipodystrofie anorexie diabetes mellitus

Reprodukční systém a poruchy prsu: gynekomastia

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Myalgia osteonekróza

Psychiatrické poruchy: Abnormální sny

Poruchy imunitního systému: (Drug) Hypersenzitivita Imunitní rekonstituce zánětlivého syndromu

Hepatobiliární poruchy: Akutní hepatitida

Laboratorní abnormality

Tabulka 2: Laboratorní abnormality (stupeň 2-4) uváděné u ≥ 2% dospělých bez předchozí historie antiretrovirové léčby v jantaru (analýza 48 týdne)

ALT a/nebo AST zvýšení (kombinovaná stupeň 2-4) se vyskytla u 2% dospělých subjektů, kteří dostávali Symtuza bez historie antiretrovirové léčby v jantaru (analýza 48 týdne). Výsledky byly konzistentní u subjektů, které dostávaly prezcobix FTC/TDF.

Tabulka 3: Hodnoty lipidů znamenají změnu z výchozí hodnoty hlášené u dospělých bez předchozí historie antiretrovirové léčby v jantaru (týden 48 Analýza)

Procento subjektů začínajících lipid snižující lék během léčby v rameni Symtuza a Prezcobix FTC/TDF bylo 1,7% (n = 6) a 0,6% (n = 2).

Renální laboratorní testy

V Amber pokusu, která zařadila 725 dospělých bez předchozích subjektů antiretrovirové léčby, měla střední výchozí EGFR (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) 119 ml/min (symtuza) a 118 ml/min (prezcobix FTC/TDF). Od základní linie do 48 Týden (SD) sérový kreatinin se zvýšil o 0,05 (NULL,10) mg/dl ve skupině Symtuza a o 0,09 (NULL,11) mg/dl ve skupině prezcobix FTC/TDF. Střední kreatinin séra byl 0,90 mg/dl (Symtuza) a 0,89 mg/dl (prezcobix FTC/TDF) na začátku a 0,95 mg/dl (symtuza) a 0,97 mg/dl (prezcobix ftc/tdf) ve 48. Zvýšení sérového kreatininu. Střední poměr protein-tocreatinin moči (UPCR) byl 47 mg/g (symtuza) a 51 mg/g (prezcobix ftc/tdf) na začátku a 30 mg/g (symtuza) a 34 mg/g (prezcobix ftc/tdf).

Ve smaragdové studii, která měla 1141 virologicky potlačených dospělých léčených inhibitorem HIV proteázy a TDF obsahujícím režim s mediánem základní linie EGFR 104 ml/min (Symtuza) a 103 ml/min (BPI FTC/TDF), které byly náhodné pro jejich léčbu v průměru na základě 48 sérového kreazinu), které byly v průměru 48), které byly v průměru 48), které byly náhodné), které byly náhodně na základě Symtuza) a 103 ml/min (BPI FTC/TDF), které byly náhodné k léčebnému regimentu nebo přepínači na Symtuza) a 103 ml/min (BPI FTC/TDF) a 103 ml. jak ti, kteří pokračují v ošetření základní linii, tak ty, kteří se přecházejí na Symtuza. Průměrný (SD) sérový kreatinin byl 0,98 (NULL,18) mg/dl (symtuza) a 0,98 (NULL,19) mg/dl (BPI FTC/TDF) na začátku a 0,99 (NULL,18) mg/dl (Symtuza) a 0,99 (NULL,21) mg/dl (mediální/tdf) v týdnu 48. Kreatinin byl 0,97 mg/dl (Symtuza) a 0,98 mg/dl (BPI FTC/TDF) na začátku a 1,0 mg/dl (Symtuza) a 0,97 mg/dl (BPI FTC/TDF) v týdnu 48. FTC/TDF) na začátku a 37 mg/g (symtuza) a 53 mg/g (BPI FTC/TDF) v týdnu 48.

Hustota kostních minerálů

JANTAR

Účinky Symtuza ve srovnání s prezcobix FTC/TDF na změnu kostních minerálních hustoty (BMD) z výchozí hodnoty na 48 týdnů byly hodnoceny duální energií rentgenovou absorptiometrií (DXA). Průměrná procentuální změna BMD z výchozí hodnoty na 48 týdnů byla -0,7% u Symtuza ve srovnání s -2,4% s prezcobix FTC/TDF na bederní páteři a 0,2% ve srovnání s -2,7% na celkovém kyčle. BMD pokles o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 16% subjektů Symtuza a 22% subjektů prezcobix FTC/TDF. BMD pokles o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 2% subjektů Symtuza a 15% prezcobix FTC/TDF subjektů. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

SMARAGD

U Emerald BPI a TDF byly randomizovány, aby pokračovaly v jejich režimu založeném na TDF nebo přepnuly ​​na Symtuza; Změny v BMD z výchozího hodnoty na 48 týdnů byly hodnoceny pomocí DXA. Průměrná procentuální změna BMD z výchozí hodnoty na 48 týdnů byla 1,5% u Symtuza ve srovnání s -0,6% s BPI FTC/TDF na bederní páteři a 1,4% ve srovnání s -0,3% na celkovém kyčle. BMD pokles o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 2% subjektů Symtuza a 9% subjektů BPI FTC/TDF. Pokles BMD o 7% nebo vyšší na femorálním krku nebyl zažíván u subjektů Symtuza a 2% subjektů BPI FTC/TDF. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Klinické studie u pediatrických pacientů

Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů vážících nejméně 40 kg

U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné klinické studie s Symtuza. Bezpečnost složek Symtuza však byla hodnocena u pediatrických subjektů 12 až 18 let věkem prostřednictvím klinických studií GS-US-216-0128 (virologicky potlačené n = 7 s hmotností ≥ 40 kg) pro darunavir koobiterované s cobicisttem a dalšími antiretroviral a GS-Na-10106 (léčba-ug) N = 50 s hmotností ≥ 35 kg) pro kombinovaný režim s pevnou dávkou obsahujícím kobicistat emtricitabin a tenofovir alafenamid spolu s elvitegravirem. Bezpečnostní analýzy pokusů u těchto pediatrických subjektů neidentifikovaly nové bezpečnostní obavy ve srovnání se známým bezpečnostním profilem Symtuza u dospělých subjektů [viz viz Klinické studie ].

Zážitek z postmarketingu

Během použití darunaviru byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy metabolismu a výživy: Přerozdělení tělesného tuku

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Rhabdomyolýza (spojená se společnou podáváním s inhibitory HMG-CoA reduktázy))

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Toxická epidermální nekrolýza akutní generalizovaná exanthematózní pustulosis léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Poruchy ledvin a moči : Akutní selhání ledvin Akutní tubulární nekróza Proximální renální tubulopatie Fanconi Syndrom [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Křišťálová nefropatie a krystalrierie

Lékové interakce fnebo Symtuza

Nedoporučuje se s jinými antiretrovirovými léky

Symtuja is a complete regimen fnebo HIV-1 infekce a co-administration with Další antiretrovirové léky pro léčbu infekce HIV-1 is not recommended. Fnebo this reason infnebomation regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral léky is not provided.

Potenciál pro Symtuza ovlivnit jiné léky

Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitnebo of CYP3A a CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transpneboters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP MATE1 OATP1B1 a OATP1B3. Therefneboe co-administration of Symtuja with drugs that are primarily metabolized by CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo are substrates of P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 nebo OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs which could increase nebo prolong their therapeutic effect a can be associated with adverse events. Co-administration of Symtuja with drugs that have active metabolite(s) fnebomed by CYP3A may result in reduced plasma concentrations of these active metabolite(s) potentially leading to loss of their therapeutic effect (see Table 4).

Potenciál pro další léky ovlivňující Symtuza

Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A a to a minnebo extent by CYP2D6. Co-administration of drugs that induce CYP3A activity are expected to increase the clearance of darunavir a cobicistat resulting in lowered plasma concentrations which may lead to loss of therapeutic effect a development of resistance. Co-administration of Symtuja with other drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of darunavir a cobicistat (see Table 4).

Tenofovir alafenamid (TAF) je substrát P-GP BCRP OATP1B1 a OATP1B3. Léky, které silně ovlivňují aktivitu P-gp, mohou vést ke změnám v absorpci TAF. Očekává se, že léčiva, která indukují aktivitu P-GP, sníží absorpci TAF, což má za následek snížené plazmatické koncentrace TAF, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku symtuzy a vývoji rezistence. Společné podávání symtuza s jinými léky, které inhibují P-gp, může zvýšit absorpci a plazmatické koncentrace TAF (viz tabulka 4).

Léky ovlivňující funkci ledvin

Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány ledvinami prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece spoluzakladatelství symtuza s léky, které snižují funkci ledvin nebo konkurují aktivní tubulární sekreci, může zvýšit koncentrace emtricabine tenofoviru a další renály eliminované léky, což může zvýšit riziko inverzních reakcí. Některé příklady léků, které jsou eliminovány aktivní tubulární sekrecí, zahrnují, ale nejsou omezeny na acyklovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglykosidy (např. Gentamicin) a vysokou dávku nebo více nSAID [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Významné interakce s léky

Tabulka 4 uvádí příklady zavedených nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí se Symtuza a doporučené kroky k zabránění nebo řízení těchto interakcí. Tato doporučení jsou založena na studiích interakce léčiva prováděných se složkami Symtuza jako jednotlivých látek nebo v kombinaci nebo se jedná o předpokládané interakce. Nebyly provedeny žádné studie interakce léčiva s Symtuza nebo se všemi složkami podávanými společně. Byly provedeny studie s interakcí s léčivem s Darunavirem, který se spolupracoval s ritonavirem nebo cobicistat nebo s proléčivami emtricitabinu a tenofovir. Tabulka obsahuje potenciálně významné interakce, ale není inkluzivní, a proto by se mělo konzultovat označení každého léčiva, který je spravován s Symtuza, pro informace týkající se cesty interakčních cest metabolismu, která je třeba podniknout s ohledem na spolupráci.

Tabulka 4: Významné interakce s drogami

Varování pro Symtuza

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Symtuza

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV

Pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost viru chronické hepatitidy B před zahájením antiretrovirové terapie [viz viz Dávkování a podávání ]. Severe acute exacerbations of hepatitis B (e.g. liver decompensation a liver failure) have been repneboted in patients who are coinfected with HIV-1 a HBV a have discontinued products containing emtricitabine a/nebo tenofovir disoproxil fumarate a may occur with discontinuation of Symtuja. Patients coinfected with HIV-1 a HBV who discontinue Symtuja should be closely monitneboed with both clinical a labneboatneboy follow-up fnebo at least several months after stopping treatment. If appropriate proti-hepatitis B therapy may be warranted especially in patients with advanced liver disease nebo cirrhosis since post-treatment exacerbation of hepatitis may lead to hepatic decompensation a liver failure.

Hepatotoxicita

Hepatitida vyvolaná lékem (např. Cytolytická hepatitida akutní hepatitidy) byla hlášena v klinických studiích s Darunavirem složkou Symtuza. Pacienti s již existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, mají zvýšené riziko abnormalit funkce jater, včetně závažných jaterních nežádoucích účinků.

U Darunaviru byly hlášeny případy poranění jater, včetně některých úmrtí. K tomu se obecně vyskytly u pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1, kteří užívají více doprovodných léků, kteří mají komorbidity, včetně koinfekce hepatitidy B nebo C a/nebo vývoje imunitní rekonstituční syndrom. Nebyl stanoven kauzální vztah s terapií Darunavir.

Před zahájením terapie pomocí Symtuzy a pacienti by měly být během léčby jako klinicky vhodné provádět vhodné laboratorní testování. U pacientů se základní chronickou hepatitidou cirhózou nebo u pacientů, kteří mají zvýšené monitorování AST/ALT, by mělo být zváženo u pacientů s podkladovou chronickou hepatitidou nebo u pacientů, kteří mají zvýšení transamináz, zejména během prvních několika měsíců léčby Symtuza.

Důkaz nové nebo zhoršující se dysfunkce jater (včetně klinicky významného zvýšení jaterních enzymů a/nebo příznaků, jako je nevolnost únavy žloutenka Tmavá moč liver tenderness hepatomegaly) should prompt consideration of interruption nebo discontinuation of Symtuja.

Těžké reakce kůže

U pacientů, kteří dostávají darunavir, může dojít ke složce těžkých kožních reakcí Symtuza. Patří sem podmínky doprovázené horečkou a/nebo zvýšením transamináz. Stevens-Johnsonův syndrom byl hlášen s Darunavirem, který byl spolupracován s Cobicistat v klinických studiích rychlostí 0,1%. Během darunaviru po trh na trh toxické epidermální nekrolýzy léčivé vyrážky s eosinofilie a systemic symptoms (DRESS) a acute generalized exanthematous pustulosis have been repneboted. Discontinue Symtuja immediately if signs nebo symptoms of severe skin reactions develop. These can include but are not limited to severe vyrážka nebo vyrážka accompanied with horečka general malaise únava muscle nebo joint aches blisters neboal lesions conjunctivitis hepatitis a/nebo eosinofilie.

Vyrážka events of any cause a any grade occurred in 15% of subjects with no prinebo antiretroviral treatment histneboy treated with Symtuja in the JANTAR trial [see Nežádoucí účinky ]. Vyrážka events were mild-to-moderate often occurring within the first four weeks of treatment a resolving with continued dosing. The discontinuation rate due to vyrážka in subjects using Symtuja was 2%.

Riziko vážných nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání symtuzy a dalších léků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, které mohou vést k [viz [viz Kontraindikace a Lékové interakce ]:

• Klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic doprovodných léčiv.
• Klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic Symtuza.
• Ztráta terapeutického účinku doprovodných léčiv z nižších expozic aktivních metabolitů.
• Ztráta terapeutického účinku symtuzy a možný vývoj rezistence z nižších expozic Symtuza.

Kroky viz tabulka 4, kde zabrání nebo spravujte tyto možné a známé významné interakce s drogami, včetně dávkovacích doporučení. Zvažte potenciál pro interakce léčiva před a během terapie Symtuza; přezkoumat souběžné léky během terapie Symtuza; a monitorujte nežádoucí účinky spojené se souběžnými léky [viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Při použití s ​​doprovodnými léky Symtuza, která obsahuje darunavir posílené cobicistattem, může vést k různým interakcím s léky než k těm pozorovaným nebo očekávaným u Darunaviru, který se spolupracoval s ritonavirem. Komplexní nebo neznámé mechanismy lékových interakcí vylučují extrapolaci lékových interakcí s Darunavirem společně s Ritonavirem na určité interakce Symtuza [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systémy reagují, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonia [PCP] nebo tuberkulóza ), které mohou vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také popsáno, že autoimunitní poruchy (jako je syndrom Gravesovy choroby polymyositis Guillain-Barré a autoimunitní hepatitida) se vyskytují v nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se objevit mnoho měsíců po zahájení antiretrovirové léčby.

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

Případy postmarketingu z poruchy ledvin Akutní selhání ledvin S syndromem proximální renální tubulopatie (PRT) a Fanconi byly hlášeny u produktů obsahujících TAF; Zatímco většina z těchto případů byla charakterizována potenciálními zmatky, které mohly přispět k hlášeným ledvinovým událostem, je také možné, že tyto faktory mohou mít predisponované pacienty k nežádoucím účinkům souvisejícím s tenofovirem [viz viz [viz Nežádoucí účinky ]. Symtuja is not recommended in patients with estimated creatinine clearance below 30 mL per minute.

Pacienti, kteří užívají proléčiva tenofoviru, kteří mají zhoršenou funkci ledvin, a pacienti, kteří užívají nefrotoxická činidla, včetně nesteroidních protizánětlivých léků, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků renálních renálních renálů.

Před nebo při zahájení symtuzy a během léčby symtuza na klinicky vhodném plánu vyhodnoťte sérový kreatinin odhadovaný clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor. Přerušte Symtuza u pacientů, u nichž se vyvíjí klinicky významné snížení funkce ledvin nebo důkazů Fanconiho syndromu.

Cobicistat a component of Symtuja produces elevations of serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting glomerular filtration. This effect should be considered when interpreting changes in estimated creatinine clearance in patients initiating Symtuja particularly in patients with medical conditions nebo receiving drugs needing monitneboing with estimated creatinine clearance. The elevation is typically seen within 2 weeks of starting therapy a is reversible after discontinuation. Patients who experience a confirmed increase in serum creatinine of greater than 0.4 mg/dL should be closely monitneboed fnebo renal safety.

Alergie na sulfa

Darunavir contains a sulfonamide moiety. Monitnebo patients with a known sulfonamide alergie Po zahájení Symtuzy. V klinických studiích s Darunavirem byly s ritonavirem incidence a závažnost vyrážky podobné u subjektů s anamnézou sulfonamidové alergie nebo bez ní.

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidů včetně emtricitabinu a složky symtuzy a TDF dalšího proléčiva samotného tenofoviru nebo v kombinaci s jinými antiretrovirály. Léčba Symtuza by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující acidózu mléčné nebo vyslovené hepatotoxicity (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových zvýšení).

Diabetes mellitus/hyperglykémie

Nový nástup Diabetes mellitus Během postmarketingového dohledu u pacientů s HIV, kteří dostávali terapii inhibitoru HIV (PI), byla hlášena exacerbace již existujícího diabetes mellitus a hyperglykémie. Někteří pacienti vyžadovali pro léčbu těchto událostí buď zahájení nebo úpravy dávky inzulínu nebo perorálních hypoglykemických látek. V některých případech došlo k diabetické ketoacidóze. U pacientů, kteří ukončili hyperglykémii PI terapie, v některých případech přetrvávala. Protože tyto události byly hlášeny dobrovolně během odhadů frekvence klinické praxe a nelze navázat a kauzální vztahy mezi terapií HIV PI a těmito událostmi nebyly stanoveny.

Redistribuce tuků

Redistribuce/akumulace tělesného tuku včetně centrálního obezita Zvětšení dorsocervikálního tuku (Buffalo Hump) Periferní plýtvání plýtváním obličejem zvětšení prsou a Cushingoid Vzhled byl pozorován u pacientů, kteří dostávali antiretrovirovou terapii. Mechanismus a dlouhodobé důsledky těchto událostí jsou v současné době neznámé. Nebyl navázán kauzální vztah.

Hemofilie

U pacientů s hemofilií typu A a B léčily inhibitory proteázy HIV (PI). U některých pacientů byl podán další faktor VIII. Ve více než polovině hlášených případů byla léčba HIV PI pokračována nebo znovu zavedena, pokud byla léčba přerušena. Kauzální vztah mezi terapií PI a těmito epizodami nebyl stanoven.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Pokyny pro použití

Poraďte pacientům, aby každý den užívali Symtuza s jídlem s pravidelným dávkovacím plánem, protože zmeškané dávky mohou vést k rozvoji rezistence. Informujte pacienty, aby nezměnili dávku symtuzy nebo přerušili terapii s Symtuza bez konzultace s jejich lékařem. U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tablety, může být celý Symtuza rozdělen pomocí tabletového řezačeného a celá dávka by měla být spotřebována ihned po rozdělení [viz viz Dávkování a podávání ].

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů s koinfekcí HBV

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HBV a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily produkty obsahující emtricitabin a/nebo TDF a mohou se také vyskytnout s přerušením symtuzy [viz viz viz [viz viz symtuza [viz viz symtuza [viz viz symtuza [viz viz symtuza [viz viz symtuza [viz viz symtuza [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Advise the patient to not discontinue Symtuja without first infneboming their healthcare provider.

Hepatotoxicita

Informujte pacienty, že hepatitida vyvolaná lékem (např. Cytolytická hepatitida akutní hepatitida a akutní hepatitida) a poškození jater, včetně některých úmrtí, by se mohlo potenciálně vyskytnout u Symtuza. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se vyvinou známky a příznaky problémů s jatery [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těžké reakce kůže

Informujte pacienty, že kožní reakce v rozsahu od mírných až závažných, včetně léčiva Symndruza syndromu Stevens-Johnsona s eosinofilií a systematických symptomů a toxické epidermální nekrolýzy by se mohly vyskytnout u Symtuza. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud se vyvinou příznaky nebo příznaky závažných kožních reakcí, včetně, ale nejen na těžkou vyrážku nebo vyrážku, doprovázenou obecnou horečkou Únava nebo bolesti kloubů ústní léze a/nebo konjunktivitidy [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotenství

Poraďte pacientům, že Symtuza se během těhotenství nedoporučuje a upozorní svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní při užívání Symtuzy. Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenský registr, který sleduje fetální výsledky těhotných jedinců vystavených Symtuze [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte jednotlivce s infekcí HIV-1, aby nebyli kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Symtuja may interact with many drugs; therefneboe infnebom patients of the potential serious drug interactions with Symtuja a that some drugs are contraindicated with Symtuja a other drugs may require dosage adjustment. Advise patients to repnebot to their healthcare provider the use of any other prescription nebo nonprescription medication nebo herbal products including St. John’s wnebot [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Doporučují pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích infekce, jako u některých pacientů s pokročilými příznaky infekce HIV (AIDS) a příznaky zánětu z předchozích infekcí se mohou objevit brzy po zahájení léčby proti HIV [viz viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poškození ledvin

Poraďte pacientům, aby se vyhnuli užívání symtuzy se souběžným nebo nedávným použitím nefrotoxických látek. Poškození ledvin včetně případů akutního selhání ledvin bylo hlášeno ve spojení s použitím proléčivosti tenofovir [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s užíváním léčiv podobných Symtuze. Poraďte pacientům, že by měli zastavit Symtuzu, pokud vyvinou klinické příznaky naznačující acidózu mléčné nebo výrazné hepatotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Redistribuce tuků

Informujte pacienty, že u pacientů, kteří dostávají antiretrovirovou terapii, může dojít k redistribuci nebo akumulaci tělesného tuku, včetně Symtuzy a že příčina a dlouhodobé zdravotní účinky těchto stavů nejsou v tuto chvíli známy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Darunavir

Darunavir was evaluated fnebo carcinogenic potential by neboal gavage administration to mice a rats up to 104 weeks. Daily doses of 150 450 a 1000 mg/kg were administered to mice a doses of 50 150 a 500 mg/kg were administered to rats. A dose-related increase in the incidence of hepatocellular adenomas a carcinomas was observed in males a females of both species a an increase in thyroid follicular cell adenomas was observed in male rats. The observed hepatocellular findings in rodents are considered to be of limited relevance to humans. Repeated administration of darunavir to rats caused hepatic microsomal enzyme induction a increased thyroid hnebomone elimination which predispose rats but not humans to thyroid neoplasms. At the highest tested doses the systemic exposures to darunavir (based on AUC) were between 0.5- a 0.6-fold (mice) a was 0.9-fold (rats) of exposures observed in humans at the recommended therapeutic dose of darunavir in Symtuja. Darunavir was not mutagenic nebo genotoxic in a battery of in vitro a nadarmo Testy včetně bakteriální reverzní mutace (Ames) chromozomální aberace v lidských lymfocytech a nadarmo Microlukleus test u myší.

Cobicistat

Při dlouhodobé studii karcinogenity u myší nebylo pozorováno žádné zvýšení incidence nádoru při dávkách až 50 a 100 mg/kg/den u mužů a žen. Expozice Cobicistat v těchto dávkách byly přibližně 8,6 (samčí) a 20 (žen) časy lidské systémové expozice při terapeutické denní dávce kobicistů v Symtuza. In a long-term carcinogenicity study of cobicistat in rats an increased incidence of follicular cell adenomas and/or carcinomas in the štítná žláza was observed at doses of 25 and 50 mg/kg/day in males and at 30 mg/kg/day in females. Zjištění folikulárních buněk jsou považována za sekundární sekundární k het-indukci jaterních mikrosomálních enzymů a nerovnováhy hormonu štítné žlázy a nejsou pro lidi relevantní. Při nejvyšších dávkách testovaných ve studii karcinogenity potkana byla systémová expozice přibližně 2násobek expozice lidské systémové expozice v terapeutické denní dávce kobicistatu v Symtuze. Cobicistat was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) mouse lymphoma or rat micronucleus assays.

Emtricitabine

V dlouhodobých studiích karcinogenity emtricitabinu nebylo u myší nalezeno zvýšení incidence nádoru v dávkách až 750 mg na kg za den (36násobek lidské systémové expozice při doporučené dávce emtricitabinu v symtuze) nebo u potkanů ​​v dávkách do 600 mg na den na KG na den při doporučení). Emtricitabin nebyl genotoxický v reverzní mutační bakteriální test (Ames Test) myší lymfom nebo myší mikronukleové testy. Emtricitabin neovlivnil plodnost u samců potkanů ​​přibližně 107krát nebo u samců myší při přibližně 88krát vyšších expozicích (AUC) než u lidí vzhledem k doporučené 200 mg denní dávce v symtuzě. Plodnost byla normální u potomků myší exponovaných denně před narozením ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 88krát vyšší než expozice člověka při doporučené dávce 200 mg denně.

Protože TAF je rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myší byla pozorována po podání TAF ve srovnání se studiemi karcinogenity TDF ve srovnání se studiemi karcinogenity TDF. Dlouhodobé studie orální karcinogenity TDF u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 10krát (myši) a 4krát (potkany), které byly pozorovány u lidí při 300 mg terapeutické dávce TDF pro infekci HIV-1. Expozice tenofoviru v těchto studiích byla přibližně 167krát (myši) a 55krát (potkana) pozorovaná u lidí po podání denní doporučené dávky TAF. Při vysoké dávce u ženských myší byly adenomy jater zvýšeny při expozicích tenofoviru přibližně 10krát (300 mg TDF) a 167krát (10 mg TAF) expozice pozorovaná u lidí. U potkanů ​​byla studie negativní pro karcinogenní nálezy.

TAF was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) mouse lymphoma or rat micronucleus assays. Nebyly zjištěny žádné účinky na výkon páření plodnosti nebo včasný embryonální vývoj, když byl TAF podáván mužským potkanům v dávce ekvivalentní 155krát více lidské dávky na základě porovnání plochy těla po dobu 28 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 14 dnů před pářením 7. dne gestace.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Shrnutí rizika

Symtuza se během těhotenství nedoporučuje kvůli podstatně nižším expozicím darunaviru a cobicistats během druhého a třetího trimestru [viz viz Dávkování a podávání ]. A study evaluating the pharmacokinetics of antiretrovirals during pregnancy demonstrated substantially lower exposures of darunavir a cobicistat in the second a third trimesters compared to the post-partum period (see Data ) a [viz Klinická farmakologie ].

Prospektivní údaje o těhotenství z APR nestačí k adekvátně posouzení rizika vrozených vad nebo potratu. Dostupné údaje z APR však nevykazují statisticky významný rozdíl v celkovém riziku velkých vrozených vad pro Darunavir Cobicistat emtricitabine nebo tenofovir alafenamid (TAF) ve srovnání s pozadí sazby pro hlavní vrozené vady 2,7% v americké referenční populaci metropolitanského programu Atlanta Atlanta Atlanta vrozené defekty (MACDP) (viz) (viz MACDP) (viz MACDP) (viz MACDP) Data ). The rate of miscarriage is not repneboted in the APR. The estimated background rate of miscarriage in clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. The background risk of majnebo vrozená vadas a miscarriage fnebo the indicated population is unknown. In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed when the components of Symtuja were administered separately at darunavir exposures less than 1- (mice a rabbits) a 2.6-times (rats) higher at cobicistat exposures 1.7- a 4.1-times higher (rats a rabbits respectively) at emtricitabine exposures 88- a 7.3- times higher (mice a rabbits respectively) a tenofovir alafenamide exposures equal to nebo 85- times higher (rats a rabbits respectively) than human exposures at the recommended daily dose of these components in Symtuja (see Data ). No adverse developmental effects were seen when cobicistat was administered to rats through lactation at cobicistat exposures up to 1.1 times the human exposure at the recommended therapeutic dose.

Klinické úvahy

Nedoporučuje se během těhotenství

Symtuja is not recommended fnebo use during pregnancy because of substantially lower exposures of darunavir a cobicistat during pregnancy (see Data ) a [viz Klinická farmakologie ].

Symtuja should not be initiated in pregnant individuals. An alternative regimen is recommended fnebo individuals who become pregnant during therapy with Symtuja.

Data

Lidská data

Darunavir a cobicistat in combination with a background regimen was evaluated in a clinical trial of 7 pregnant individuals taking darunavir a cobicistat prinebo to enrollment a who were willing to remain on darunavir a cobicistat throughout the study. The study period included the second a third trimesters a through 12 weeks postpartum. Six pregnant individuals completed the trial.

Expozice darunaviru a cobicistats jako součást antiretrovirového režimu byla podstatně nižší během druhého a třetího trimestru těhotenství ve srovnání s poporodním [viz viz Klinická farmakologie ].

Jeden ze 6 těhotných jedinců, kteří dokončili studii, zaznamenal virologické selhání s HIV-1 RNA> 1000 kopií/ml z třetího trimestru návštěvy po porodu. Five pregnant individuals had sustained virologic response (HIV RNA <50 copies/mL) throughout the study period. There are no clinical data on the virologic response when darunavir a cobicistat are initiated during pregnancy.

Prospektivní zprávy z APR celkových hlavních vrozených vad u těhotenství vystavených složek Symtuza jsou porovnány s hlavním pozadím USA vrozená vada hodnotit. Metologická omezení APR zahrnují použití MACDP jako externí skupiny komparátorů. Omezení použití externího komparátoru zahrnují rozdíly v metodologii a populacích a také matoucí kvůli základnímu onemocnění.

Darunavir

Na základě prospektivních zpráv APR více než 960 expozic expozicím darunavirovým režimům během těhotenství, které vedly k živě porodům (včetně více než 640 vystavených v prvním trimestru a více než 320 exponovaných ve druhém/třetím trimestru) byla prevalence vrozených vad u živých porodů (95% CI: 2,4% až 5,5%) s prvním trimesterem a 2,4% a danunánům a 2,4% (NULL,4%) a 2,4%) a 2,4%) a 2,4%) a 2,4% na 5,5%) a 2,4% až 5,5%) a 2,4% až 5,5%) a 2,4%. (95% CI: 1.1% to 4.9%) with second/third trimester exposure to darunavir-containing regimens.

Cobicistat

Based on prospective reports to the APR of over 560 exposures to cobicistat-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 470 exposed in the first trimester and over 80 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 3.6% (95% CI: 2.1% to 5.7%) and 1.1% (95% CI: 0.0% to 6.2%) with first and second/third trimester respectively to cobicistat-containing regimens.

Emtricitabine

Na základě prospektivních zpráv APR více než 5400 expozic emtricitabinovým režimům během těhotenství, které vedly k živě porodům (včetně více než 3900 exponovaných v prvním trimestru a více než 1500 exponovaných ve druhém/třetím trimestru) byla prevalence vrozených vad u živých porodů (95% CI: 2,2%) s expozicí prvního trimesteru a 2,2%) a 2,2%) a expozice na 2,2%) a 2,2%) a expozicí na 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2% na 3,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%) a 2,2%. (95% CI: 1,9% až 3,7%) s expozicí druhého/třetího trimestru režimům obsahujícím emtricitabinu.

(Vědět)

Based on prospective reports to the APR of over 660 exposures to TAF-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 520 exposed in the first trimester and over 130 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 4.2% (95% CI: 2.6% to 6.3%) and 3.0% (95% CI: 0.8% to 7.5%) with first and second/third Expozice trimestru respektive režimům obsahujícím TAF.

Údaje o zvířatech

Darunavir

Reproduction studies conducted with darunavir showed no embryotoxicity or teratogenicity in mice (doses up to 1000 mg/kg from gestation day (GD) 6-15 with darunavir alone) and rats (doses up to 1000 mg/kg from GD 7-19 in the presence or absence of ritonavir) as well as in rabbits (doses up to 1000 mg/kg/day from GD 8-20 se samotným Darunavirem). V těchto studiích byly expozice darunaviru (založené na AUC) vyšší u potkanů ​​(NULL,6krát), zatímco u expozic myší a králíků byly expozice nižší (méně než 1krát) ve srovnání s expozicemi získanými u lidí při doporučené denní dávce darunaviru v Symtuza.

Cobicistat

Cobicistat was administered neboally to pregnant rats at doses up to 125 mg/kg/day on GD 6-17. Increases in post-implantation loss a decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dose of 125 mg/kg/day. No malfnebomations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.7 times higher than human exposures at the recommended daily dose of cobicistat in Symtuja.

U těhotných králíků byl Cobicistat podáván orálně v dávkách až 100 mg/kg/den během GD 7-20. No maternal or embryo/fetal effects were noted at the highest dose of 100 mg/kg/day. Systémové expozice (AUC) při 100 mg/kg/den byly 4,1krát vyšší než expozice člověka při doporučené denní dávce kobicistů v Symtuze.

V pre/postnatální vývojové studii u potkanů ​​byl cobicistat podáván orálně v dávkách až 75 mg/kg od GD 6 do postnatálního dne 20 21 nebo 22. Při dávkách 75 mg/kg/den nebyla zaznamenána ani mateřská ani vývojová toxicita. Systemic exposures (AUC) at this dose were 1.1 times the human exposures at the recommended daily dose of cobicistat in SYMTUZA.

Emtricitabine

Emtricitabine was administered neboally to pregnant mice a rabbits (up to 1000 mg/kg/day) through neboganogenesis (on GD 6 through 15 a 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies perfnebomed with emtricitabine in mice at exposures approximately 88 times higher a in rabbits approximately 7.3 times higher than human exposures at the recommended daily dose of emtricitabine in Symtuja.

V pre/postnatální vývojové studii byly myši podány dávky až 1000 mg/kg/den; U potomků vystavených denně před narozením nebyly pozorovány žádné významné nepříznivé účinky přímo související s lékem ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích přibližně 88krát vyšší než expozice člověka při doporučené denní dávce emtricitabinu v Symtuze. Tenofovir alafenamid (TAF): TAF byl podáván orálně těhotným potkanům (až 250 mg/kg/den) a králíky (až 100 mg/kg/den) prostřednictvím organogeneze (na GD 6 až 17 a 7 až 20). U potkanů ​​a králíků při expozicích TAF nebyly pozorovány žádné nepříznivé embryo-fetální účinky přibližně podobné (krysy) a 85krát vyššími (králíky) než expozice u lidí v doporučené denní dávce. TAF je rychle přeměněn na tenofovir; Pozorovaná expozice tenofoviru u potkanů ​​a králíků byla 51 (potkanů) a 80 (králíků) časů vyšších než lidské expozice tenofoviru při doporučené denní dávce TAF v Symtuza.

Protože je TAF rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myší byla pozorována po podání TAF ve srovnání s TDF (další proléčivo tenofovir) podávání před/postnatální vývojové studie u potkanů. Dávky až 600 mg/kg/den byly podávány laktací; U potomků na GD 7 [a Laktation Day 20] při expozicích tenofoviru nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky přibližně 14 [21] krát vyšších než expozice u lidí při doporučené denní dávce TDF.

Laktace

Shrnutí rizika

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV ve Spojených státech nesměly kojit své kojence, aby se zabránilo riskování postnatálního přenosu infekce HIV-1.

Na základě publikovaných údajů bylo prokázáno, že emtricitabin je přítomen v lidském mateřském mléce. Neexistují žádné údaje o přítomnosti darunavir cobicistat nebo TAF v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Darunavir and cobicistat are present in the milk of lactating rats. Tenofovir has been shown to be present in the milk of lactating rats and rhesus monkeys after administration of TDF (see Data ). Because of the potential fnebo (1) HIV transmission (in HIV-negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-positive infants) a (3) serious adverse reactions in breastfed infants instruct mothers not to breastfeed if they are receiving Symtuja.

Data

Údaje o zvířatech

Darunavir

Studies in rats (with darunavir alone or with ritonavir) have demonstrated that darunavir is excreted in milk. Ve studii před a po natávství potkanů ​​bylo pozorováno snížení přírůstku tělesné hmotnosti štěrbiny v důsledku expozice štěňat lékovým látkám pomocí mléka. Maximální expozice plazmy matek dosažených pomocí darunaviru (až 1000 mg/kg s ritonavirem) byly přibližně 66% exponátů získaných u lidí při doporučené klinické dávce darunaviru s ritonavirem.

Cobicistat

Během studie pre/postnatální vývojové toxikologie v dávkách až 75 mg/kg/den průměrná kobicistata mléka k plazmě až 1,9 byla měřena 2 hodiny po podání k potkanům v den laktace.

Tenofovir na

Studie u potkanů ​​a opic prokázaly, že tenofovir je vylučován do mléka. Tenofovir byl vylučován do mléka laktačních potkanů ​​po perorálním podávání TDF (až 600 mg/kg/den) až při přibližně 24% střední koncentrace plazmy u nejvyšších dávkovaných zvířat v laktačním dni. Do 11. koncentraci až po jedinou podřízenou (30 mg (30 mg (30 mg (30 mg (30 mg). Přibližně 4% plazmatické koncentrace, což má za následek expozici (AUC) přibližně 20% expozice v plazmě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost symtuzy pro léčbu infekce HIV-1 u pediatrických pacientů o hmotnosti nejméně 40 kg byla stanovena studiemi se složkami Symtuza. Use of SYMTUZA in this group is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of SYMTUZA in adults with additional pharmacokinetic safety and virologic data from studies of components of SYMTUZA (Trials GS-US-216-0128 and GS-US-292-0106) in pediatric subjects with HIV-1 infection aged 12 to less than 18 years [see Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Darunavir a component of Symtuja is not recommended in pediatric patients below 3 years of age because of toxicity a mnebotality observed in juvenile rats dosed with darunavir.

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Darunavir

Ve studii juvenilní toxicity, kde byly potkany přímo podány s úmrtími z darunaviru (až 1000 mg/kg) od porodetálního dne 5 v plazmatických úrovních expozice v rozmezí od 0,1 do 1,0 úrovně lidské expozice. Ve 4týdenní toxikologické studii potkana, kdy bylo dávkování zahájeno v popojimelném dni 23. den (lidský ekvivalent ve věku 2 až 3 let) nebyla pozorována žádná úmrtí s plazmatickou expozicí (v kombinaci s ritonavirem) dvakrát vyšší hladiny expozice lidské plazmy.

Geriatrické použití

Clinical trials of SYMTUZA included 35 subjects aged above 65 years of which 26 received SYMTUZA. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími subjekty a těmi ve věku 65 let nebo méně. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání a monitorování symtuzy u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Symtuja is not recommended in patients with severe renal impairment (creatinine clearance below 30 mL per minute). No dosage adjustment of Symtuja is required in patients with creatinine clearance greater than nebo equal to 30 mL per minute [see Klinická farmakologie ].

Krém Bryhali

Cobicistat has been shown to decrease creatinine clearance without affecting actual renal glomerular function. Dosing recommendations are not available fnebo drugs that require dosage adjustment fnebo renal impairment when used in combination with Symtuja [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Poškození jater

No dosage adjustment of SYMTUZA is required in patients with mild (Child-Pugh Class A) or moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Symtuza nebyla studována u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C Child-Pugh) a existují pouze omezené údaje týkající se použití komponent Symtuza v této populaci. Symtuza se proto nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater [viz Klinická farmakologie ].

Lidská zkušenost s akutním předávkováním s Symtuza je omezená. Neexistuje žádný specifický protijed pro předávkování s Symtuza. Léčba předávkování symtuza sestává z obecných podpůrných opatření, včetně sledování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta.

Vzhledem k tomu, že Darunavir a Cobicistat jsou vysoce vázáni na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou významně odstraněny. Ošetření hemodialýzou odstraní přibližně 30% dávky emtricitabinu během 3hodinové dialýzy počínaje do 1,5 hodiny po dávkování emtricitabinu (průtok krve 400 ml/min a dialyzátový průtok 600 ml/min). Tenofovir is efficiently removed by hemodialysis with an extraction coefficient of approximately 54%. It is not known whether emtricitabine or tenofovir can be removed by peritoneal dialysis.

Kontraindikace pro Symtuza

Darunavir a cobicistat are both inhibitnebos of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isofnebom. Symtuja should not be co-administered with medicinal products that are highly dependent on CYP3A fnebo clearance a fnebo which increased plasma concentrations are associated with serious a/nebo life-threatening events (narrow therapeutic index). Darunavir a cobicistat are both substrates of the cytochrome P450 3A (CYP3A) isofnebom. Co-administration of Symtuja with CYP3A inducers is expected to lower plasma concentrations of darunavir a cobicistat which may lead to loss of efficacy of darunavir a development of resistance. Examples of drugs that are contraindicated fnebo co-administration with Symtuja due to the potential fnebo serious a/nebo life-threatening events nebo loss of therapeutic effect [see Lékové interakce

• Antagonista alfa 1-adrenoreceptoru: Alfuzosin
• Antikonvulziva: karbamazepin fenytoin
• Proti- dna : kolchicin u pacientů s renálním a/nebo jaterním poškozením
• Antimykobakteriální: rifampin
• Antipsychotika: Lurasidon pimozid
• Srdeční poruchy: Dronedarone Ivabradin Ranolazin
• Ergot deriváty např. Dihydroergotamin ergotamin methylergonovin
• Bylinné produkt: Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum )
• Hepatitida 100 direct acting Antivirová : Elbasvir/grazoprevir
• Agenti pro modifikace lipidů: Lomitapid lovastatin simvastatin
• Antagonista opioidů: Naloxegol
• Inhibitor PDE-5: sildenafil, když se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze
• Sedativa/hypnotika: orálně podávaný midazolam triazolam

Klinická farmakologie fnebo Symtuza

Mechanismus působení

Symtuja is a fixed-dose combination of antiretroviral drugs darunavir (plus the CYP3A inhibitnebo cobicistat) emtricitabine a tenofovir alafenamide [see Mikrobiologie (12.4)].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Pro darunavir cobicistat a tenofovir alafenamid byly provedeny důkladné zkoušky QT. Účinek emtricitabinu nebo kombinovaného režimu Symtuza na interval QT nebyl vyhodnocen.

Darunavir

V důkladné studii QT/QTC u 40 zdravých dávek darunaviru (společně se s 100 mg ritonavirem) přibližně 2násobkem doporučené dávky darunaviru neovlivnila interval QT/QTC.

Cobicistat

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů jedinou dávku kobicistů 250 mg a 400 mg (NULL,67 a 2,67násobku dávky v symtuze) neovlivnila interval QT/QTC. Prodloužení PR intervalu bylo zaznamenáno u subjektů, které dostávaly Cobicistat. Maximální průměr (95% vázaný na horní spolehlivosti) v PR z placeba po korekce základní linie byl 9,5 (NULL,1) ms pro dávku 250 mg cobicistat a 20,2 (NULL,8) pro dávku 400 mg kobicistatu. Protože dávka kobicistů 150 mg použitá v kombinované tabletě s pevnou dávkou symtuza je nižší než nejnižší dávka studovaná v důkladné studii QT, je nepravděpodobné, že léčba symtuza povede k klinicky relevantní prodloužení PR.

Tenofovir na

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů tenofovir alafenamid v doporučené dávce nebo v dávce přibližně 5násobek doporučené dávky neovlivnila interval QT/QTC a neprodloužil interval PR.

Účinky na kreatinin v séru

Účinek kobicistatu na kreatinin v séru byl zkoumán ve studii u subjektů s normální funkcí ledvin (EGFRCG ≥ 80 ml/min n = 12) a mírnou až střední poruchou ledvin (EGFRCG 50-79 ml/min n = 18). Statisticky významný pokles oproti výchozí hodnotě v odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočítané metodou Cockcroft-Gault (EGFRCG) byl pozorován po 7 dnech léčby cobicistat 150 mg u subjektů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a mírným až mírným zhodnocováním renálu (-11,9 ± 7 ml/min). Nebyly pozorovány žádné statisticky významné změny v EGFRCG ve srovnání s výchozím stavem u subjektů s normální funkcí ledvin nebo mírnou až středním poškozením ledvin 7 dní po ukončení kobicistů. Skutečná rychlost glomerulární filtrace, jak je stanovena clearancem sonda léčiva Iohexolu, se během léčby s kobicisttem nezměnila z výchozí hodnoty u subjektů s normální funkcí ledvin a mírnou až střednou renálním poškozením, což naznačuje, že soubicistata inhibuje tubulární sekreci kreatininu, která se odráží jako redukce egfrcg, aniž by ovlivnila skutečnou filtraci.

Farmakokinetika

Metabolismus a vylučování absorpce

Biologická dostupnost složek Symtuza nebyla ovlivněna, když byla podána orálně jako rozdělený tablet ve srovnání s podáváním jako tablet polkla celku.

Farmakokinetické (PK) vlastnosti a parametry PK složek Symtuza jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.

Tabulka 5: Farmakokinetické vlastnosti složek Symtuza

Tabulka 6: Farmakokinetické parametry v ustáleném stavu darunavir cobicistat emtricitabine tenofovir alafenamid (TAF) a jeho metabolit tenofovir po ústním podávání symtuzy s jídlem u HIV infikovaných dospělých dospělých

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Darunavir

Farmakokinetická analýza u subjektů infikovaných HIV, které užívají Darunavir, se společně s Cobicistat emtricitabinem a tenofovirem alafenamidem nevykazovaly žádné značné rozdíly v farmakokinetice darunavir pro věky pod věky pod věky delší než 65 let (n = 25).

Cobicistat a Emtricitabine

Population pharmacokinetics analysis of HIV-infected subjects in Phase 2 a Phase 3 trials of Vědět combined with emtricitabine elvitegravir a cobicistat showed that age did not have a clinically relevant effect on exposures of Vědět up to 75 years of age.

Dostupná farmakokinetická data pro různé složky Symtuza naznačují, že neexistovaly žádné klinicky relevantní rozdíly v expozici mezi dospělými a dětskými subjekty vážícími nejméně 40 kg.

Darunavir a Cobicistat

U pediatrických subjektů ve věku 12 až méně než 18 let vážících nejméně 40 kg, kteří obdrželi Darunavir 800 mg společně s Cobicistats 150 mg (n = 7) geometrický průměrný průměrný hodnoty darunaviru cmax byly mezi dospělými a pediatrickými subjekty. Geometrické průměrné hodnoty Darunavir AUC24H a C24H byly 15% a 32% nižší s geometrickými průměrnými poměry 0,85 (90% CI: 0,64 1,13) a 0,68 (90% CI: 0,30 1,55) u pediatrických subjektů vzhledem k dospělým. These differences were not considered clinically significant. Geometric mean cobicistat AUC24h Cmax and C24h values were comparable in pediatric subjects and adults (Table 7).

Tabulka 7: Parametry PK s více dávkami darunaviru a cobicistat po podávání darunaviru s kobicisttem u HIV 1 infikovaných dospělých a dětských subjektů vážících nejméně 40 kg ^a

Emtricitabine a Tenofovir na

U 24 pediatrických subjektů ve věku 12 až méně než 18 let, kteří obdrželi emtricitabinový TAF s geometrickým průměrem emtricitabinu CMAX a C24H, byly srovnatelné s geometrickými průměrnými poměry 1,10 (90% CI: 0,98 1,23) a 1,07 (90% CI: 0,88 1,29). Geometrický průměrný emtricitabin AUC24H byl o 21% vyšší s geometrickým průměrným poměrem 1,21 (90% CI: 1,09 1,34) u pediatrických subjektů vzhledem k dospělým. Geometrický průměrný tenofovir alafenamid CMAX a hodnoty Auclast byly o 29% a 23% nižší u pediatrických subjektů oproti dospělým s geometrickými průměrnými poměry 0,71 (90% CI: 0,50 1,00) a 0,77 (90% CI: 0,59 1,02) (tabulka 8). The observed differences were not considered clinically significant.

Tabulka 8: Parametry PK s více dávkami emtricitabinu a tenofoviru alafenamidu po ústním podání s potravinami u dospělých a dětských subjektů nakažených HIV 1 a pediatrickými předměty

Pohlaví a rasa

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darunavir cobicistat emtricitabine nebo tenofovir alafenamid založené na pohlaví nebo rase.

Pacienti s poškozením ledvin

Darunavir

Farmakokinetika darunaviru se u subjektů infikovaných HIV-1 nezměnila s mírným poškozením ledvin, které darunavir společně spravovaly s ritonavirem (creatinin clearance mezi 30-60 ml/min odhadovanou metodou Cockcroft-Gault n = 20). U pacientů infikovaných HIV-1 nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data s těžkým poškozením ledvin nebo onemocněním ledvin v konečném stádiu, která přijímá darunavir, který je společně s Cobicistsem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Cobicistat

Mezi subjekty se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min odhadovala metoda Cockcroft-Gault Method a zdravé subjekty [viz viz žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice Cobicistat Farmacokinetic Použití v konkrétních populacích ]. Emtricitabine: Střední systemic emtricitabine exposure was higher in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min estimated by Cockcroft-Gault method) than in subjects with nnebomal renal function [see Použití v konkrétních populacích ].

Tenofovir na

Ve studiích TAF byly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice TAF nebo jeho metabolitu tenofoviru mezi subjekty s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min odhadovaná metodou Cockcroft-Gault) a Zdravé subjekty [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením jater

Darunavir

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice darunaviru (600 mg s ritonavirem 100 mg dvakrát denně) u subjektů s mírnou jaterní poškození (N = 16) (N = 16). Vliv těžkého jaterního poškození na farmakokinetiku Darunaviru nebyl vyhodnocen [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Cobicistat

Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice cobicistat mezi subjekty s mírným poškozením jater (dětská třída B) a zdravými subjekty. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of cobicistat has not been evaluated [see Použití v konkrétních populacích ].

Emtricitabine

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poškozením jater; Emtricitabin však není významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater by měl být omezený [viz Použití v konkrétních populacích ]. Tenofovir na: Clinically relevant changes in the pharmacokinetics of tenofovir alafenamide nebo its metabolite tenofovir were not observed in patients with mild moderate (Child-Pugh Class A a B) nebo severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C); [see Použití v konkrétních populacích ].

Darunavir

U subjektů infikovaných HIV, které užívají Darunavir, se společně spravovaly s ritonavirem 48týdenní analýza dat z klinických studií ukázaly, že stav koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C neměl žádný zjevný účinek na expozici darunaviru.

Cobicistat

V klinických studiích nebyly dostatečné farmakokinetické údaje, aby se stanovil účinek infekce viru hepatitidy B a/nebo C na farmakokinetiku Cobicistatu.

Emtricitabine a Tenofovir na

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofovir alafenamidu nebyla u subjektů plně vyhodnocena koinfikovaná virem hepatitidy B a/nebo C.

Těhotenství And Poporodní

Expozice celkovému a nevázanému darunaviru se zvýšila s Cobicisttem po příjmu darunavir/cobicistat v rámci antiretrovirového režimu byla podstatně nižší během druhého a třetího trimestru těhotenství ve srovnání s 6-12 týdny po porodu (viz tabulka 9 a 1).

Tabulka 9: Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunavir/cobicistat jednou denně jako součást antiretrovirového režimu během 2. trimestru těhotenství ve 3. trimestru těhotenství a poporodní

Obrázek 1: Farmakokinetické výsledky (porovnání v rámci subjektu) celkového a nevázaného darunaviru a celkového kobicistů po podání darunavir/cobicistat při 800/150 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu během 2. a 3. trimestru těhotenství ve srovnání s popartum

Lékové interakce

Darunavir is metabolized by CYP3A. Cobicistat is metabolized by CYP3A a to a minnebo extent by CYP2D6. Darunavir co-administered with cobicistat is an inhibitnebo of CYP3A a CYP2D6. Cobicistat inhibits the following transpneboters: P-gp BCRP MATE1 OATP1B1 a OATP1B3. Based on in vitro Neočekává se, že datové cobicistat vyvolá CYP1A2 nebo CYP2B6 a na základě na základě nadarmo Neočekává se, že dat cobicistat indukuje MDR1 nebo obecně CYP3A v klinicky významném rozsahu. The induction effect of cobicistat on CYP2C9 CYP2C19 or UGT1A1 is unknown but is expected to be low based on CYP3A in vitro

Emtricitabine is not an inhibitnebo of human CYP450 enzymes. In vitro a clinical drug interaction studies have shown that the potential fnebo CYP-mediated interactions involving emtricitabine with other medicinal products is low. is not an inhibitnebo of CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 nebo UGT1A. It is not an inhibitnebo nebo inducer of CYP3A nadarmo .

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Darunavir

Darunavir je inhibitorem proteázy HIV-1. It selectively inhibits the cleavage of HIV-1 encoded Gag-Pol polyproteins in infected cells thereby preventing the fnebomation of mature virus particles.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitnebo of CYPP450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates.

Emtricitabine

kyselý ovladač

Emtricitabine a synthetic nucleoside analog of cytidine is phosphneboylated by cellular enzymes to fnebom emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 reverzní transkriptáza (RT) by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate a by being incnebopneboated into nascent viral DNa which results in chain termination. Emtricitabine 5’-triphosphate is a weak inhibitnebo of mammalian DNa polymerases α β ε a mitochondrial DNa polymerase γ.

Tenofovir na

Vědět is a phosphonamidate prodrug of tenofovir (2’-deoxyadenosine monophosphate analog). Plasma exposure to Vědět allows fnebo permeation into cells a then Vědět is intracellularly converted to tenofovir through hydrolysis by cathepsin A. Tenofovir is subsequently phosphneboylated by cellular kinases to the active metabolite tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits HIV-1 replication through incnebopneboation into viral DNa by the HIV RT which results in DNa chain-termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitnebo of mammalian DNa polymerases that include mitochondrial DNa polymerase γ a there is no evidence of toxicity to mitochondria in cell culture.

Darunavir

Darunavir exhibits activity against labneboatneboy strains a clinical isolates of HIV-1 a labneboatneboy strains of HIV-2 in acutely infected T-cell lines human PBMCs a human monocytes/macrophages with median EC ₅₀ Hodnoty v rozmezí od 1,2 do 8,5 nm (NULL,7 do 5,0 ng/ml). Darunavir demonstruje antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti širokému panelu HIV-1 skupiny M (A B C D E F G) a skupiny O Primární izoláty s EC _{50 50}

Cobicistat

Cobicistat has no detectable Antivirová activity in cell culture against HIV-1. Emtricitabine: The Antivirová activity of emtricitabine against labneboatneboy a clinical isolates of HIV-1 was assessed in T lymphoblastoid cell lines the MAGI-CCR5 cell line a primary PBMCs. The EC ₅₀ Hodnoty pro emtricitabinu byly v rozmezí 1,3–640 nm. Emtricitabin vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti HIV-1 Clades A B C D E F a G (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 7–75 nm) a vykazovaly specifickou aktivitu proti HIV-2 (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 7–1500 nm).

Tenofovir na

Antivirová aktivita TAF proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena v lymfoblastoidních buněčných liniích PBMC primárních monocytů/makrofágových buněk a CD4 Tymfocytů. EC ₅₀ Hodnoty pro TAF se pohybovaly od 2,0 do 14,7 nm. TAF vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti všem skupinám HIV-1 (M N O) včetně subtypů A B C D E F a G (EC (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,10 do 12,0 nm) a aktivita specifické pro napětí proti HIV-2 (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,91 do 2,63 nm).

Kombinace darunaviru emtricitabinu a tenofovir alafenamidu nebyla antagonistická v kombinaci antivirové aktivity buněčné kultury. Kromě toho Darunavir emtricitabin a tenofovir alafenamid nebyly antagonistické s panelem reprezentativních látek z hlavních tříd schválených antivirol HIV (PIS NRTIS NNRTIS a Institus). Antivirová aktivita schválených antivirol HIV nebyla cobicistat antagonizována.

Odpor

Buněčná kultura

Darunavir

V buněčné kultuře byly Izoláty HIV-1 se sníženou náchylností k darunaviru vybrány a získány od subjektů ošetřených Darunavirem společně s ritonavirem. Virus rezistentní na darunavir odvozený v buněčné kultuře z HIV-1 divokého typu měl 21- až 88krát sníženou náchylnost k darunaviru a vyvinula 2 až 4 z následujících substitucí aminokyselin S37D R41E/T K55Q H69Q K70E T74S V77I. Selection in cell culture of darunavir-resistant HIV-1 from nine HIV-1 strains harboring multiple PI resistance-associated substitutions resulted in the overall emergence of 22 mutations in the protease gene coding for amino acid substitutions L10F V11I I13V I15V G16E L23I V32I L33F S37N M46I I47V I50V F53L L63P A71V G73S L76V V82I I84V T91A/S a Q92R, z nichž nejčastější byly L10F V32I L33F S37N M46I I47V I50V L63P A71V a I84V. Tyto viry rezistentní na darunavir měly nejméně osm proteázových substitucí a vykazovaly 50 až 641násobné snížení náchylnosti darunaviru s konečnou EC ₅₀ Hodnoty v rozmezí od 125 nm do 3461 nm.

Emtricitabine

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine were selected in cell culture a in subjects treated with emtricitabine. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V nebo I substitutions in HIV-1 RT.

Tenofovir na

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to Vědět were selected in cell culture. HIV-1 isolates selected by Vědět expressed a K65R substitution in HIV-1 RT sometimes in the presence of S68N nebo L429I substitutions. In addition a K70E substitution in HIV-1 RT was observed.

Klinické studie

Darunavir resistance-associated substitutions (V11I V32I L33F I47V I50V I54L nebo M T74P L76V I84V a L89V) in HIV-1 protease were derived from clinical trial data of antiretroviral therapy experienced patients which were all protease inhibitnebo-experienced patients. Baseline International AIDS Society-USA (IAS-USA)-defined PI resistance substitutions confer reduced virologic response to darunavir.

V Amber Clinical Stiswer u subjektů bez předchozí anamnézy antiretrovirové léčby bylo 7 subjektů s virologickým selháním definovaným protokolem as HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ML při selhání nebo pozdějším časovým bodům, které měly v rameni symtuza. Žádný z subjektů neměl detekovatelné vznikající substituce spojené s rezistencí na darunaviru nebo jiné substituce spojené s rezistencí na primární proteázu a pouze jeden subjekt měl vznikající M184M/I/V, který propůjčuje odolnost vůči emtricitabinu a lamivudinu. Ve srovnávacím rameni prezcobix emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarátem došlo k 2 virologickým poruchám definované protokolem s údaji o odporu po nádobě a ani detekovatelný vznik odporu.

Ve smaragdové klinické studii virologicky potlačených subjektů, kteří přešli na subjekt Symtuza 1, kteří se odrazili, a 2 subjekty, které byly brzy ze studie přerušeny, měly genotypy rezistence na povýšení. None of the subjects had darunavir primary protease inhibitor emtricitabine or tenofovir resistance-associated substitutions. In the control arm there were 3 subjects who rebounded with post-baseline genotypes and no resistance-associated substitutions were observed.

Cross-Resistence

Darunavir

Byla pozorována zkřížená rezistence mezi PI. Darunavir má méně než desetinásobnou sníženou náchylnost v buněčné kultuře proti 90% 3309 klinických izolátů rezistentních na amprenavir atazanavir indinavir lopinavir neelfinavir ritonavir saquinavir a/nebo tipranavir, které ukazují, že viry rezistentní vůči těmto pis zůstávají citlivé vůči danunaviru. U ostatních PI u 26%až 96%těchto klinických izolátů rezistentních na PI (nelfinavir (26%) ritonavir (34%) lopinavir (57%) saquinavir (76%) atachinavir (57%) aprenavir (76%) a aprenavir (57%) aprenavir (57%) a amprenavir (76%) amprenavir (76%) amprenavir (76%) amprenavir (76%) amprenavir (76%) amprenavir (76%) amprenavir (76%).

Mezi rezistence mezi inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy inhibitory fúze inhibitory CCR5 ko-receptoru nebo inhibitory přenosu inhibitorů integrázy nebo inhibitory inhibitorů inhibitorů inhibitorů integrázy nebo inhibitory inhibitorů inhibitorů virové transkriptázy GP41 se liší, protože inhibitory virových cílů se liší.

Emtricitabine

Emtricitabine-resistant viruses with the M184V nebo I substitution were cross-resistant to lamivudine but retained sensitivity to didanosine stavudine tenofovir a zidovudine.

Tenofovir na

Tenofovir resistance-associated substitutions K65R a K70E result in reduced susceptibility to abacavir didanosine emtricitabine lamivudine a tenofovir. HIV-1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L D67N K70R L210W T215F/Y K219Q/E/N/R) nebo multinucleoside resistant HIV-1 with a T69S double insertion mutation nebo with a Q151M substitution complex including K65R showed reduced susceptibility to Vědět in cell culture.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Minimální až nepatrná infiltrace mononukleárních buněk v zadní UVEA byla pozorována u psů s podobnou závažností po 3 a 9 měsících podávání tenofovir alafenamidu; Reverzibilita byla pozorována po dobu 3 měsíců. U psa nebyla pozorována žádná toxicita očí při systémových expozicích 3,5 (TAF) a 0,62 (tenofovir) časy expozice pozorované u lidí s doporučenou denní dávkou TAF v Symtuza.

Klinické studie

Účinnost symtuza u subjektů HIV-1 bez předchozí historie antiretrovirové léčby byla hodnocena ve studii fáze 3 TMC114FD2HTX3001 [NCT02431247 (Amber), ve kterém byly subjekty randomizovány v poměru 1: 1, aby přijímaly buď symtuza (n = 362) nebo kombinaci Prezcobixu (n = 363) (N = 362) nebo v Prezcobixu (N = 363) (N = 362) nebo A SOMBILA (N = 362) nebo A SOK denně. The median age was 34.0 years (range 18-71) 88.3% were male 83% White 11% Black and 2% Asian. The mean baseline plasma HIV-1 RNA was 4.5 log10 copies/mL (range 1.3-6.7) and 18% had a baseline viral load ≥100000 copies/mL. Střední počet buněk CD4 CD4 byl 453 buněk/mm ^{3 3} ).

Virologické výsledky po 48 týdnech léčby jsou uvedeny v tabulce 11.

³ Ve skupinách Symtuza a Prezcobix FTC/TDF.

Studie fáze 3 TMC114IFD3013 [NCT02269917 (EMERALD)] vyhodnotila účinnost symtuzy u virologicky potlačených (HIV-1 RNA menší než 50 kopií/ml) subjektů s infekcí HIV-1. Subjekty byly virologicky potlačeny po dobu nejméně 2 měsíců a ne více než jednou nemělo zvýšení virové zátěže nad 50 kopií HIV-1 RNA/ml během roku před zápisem. Subjekty byly na stabilním antiretrovirovém režimu (po dobu nejméně 6 měsíců) sestávající z BPI [buď darunaviru jednou denně nebo atazanaviru (oba posíleny ritonavirem nebo cobicistat) nebo lopinavirem s ritonavirem] s emtricitabinem a TDF. Subjekty neměly žádnou anamnézu selhání léčby darunaviru a žádné známé ani podezření na substituce spojené s rezistencí na darunaviru. Emtricitabine or tenofovir resistance-associated substitutions were not specifically excluded by the protocol. They either switched to SYMTUZA (N=763) or continued their treatment regimen (N=378) (randomized 2:1). Subjects had a median age of 46 years (range 19-78) 82% were male 75% White 21% Black and 2% Asian. The median baseline CD4 cell count was 628 cells/mm ³ (Rozsah 111-1921 buněk/mm ³ ). Overall 15% (N=169) of subjects had prinebo virologic failure. Five subjects had archived tenofovir resistance-associated substitutions a 53 subjects had archived emtricitabine resistance-associated substitutions mainly at RT position M184. All of these subjects with emtricitabine resistance-associated substitutions had HIV-1 RNa <50 copies/mL at Week 48 (N=50) nebo at the last on-treatment viral load (N=3). Virologic outcomes are presented in Table 12. Prinebo virologic failure did not impact treatment outcomes.

Tabulka 12: Virologické výsledky v Emeraldu ve 48 týdnech u virologicky potlačených subjektů HIV-1, kteří přešli na Symtuza

³ u subjektů, které přešly na Symtuza a 8 buněk/mm ³ u subjektů, které zůstaly na jejich základní linii pi ftc/tdf.

Výsledky klinické studie u dětských subjektů s infekcí HIV-1

Farmakokinetický profil Bezpečnost a antivirová aktivita složek Symtuza byla hodnocena v klinických studiích s otevřenými značkami u pediatrických subjektů s infekcí HIV-1 ve věku 12 až 18 let: GS-US-216-0128 (n = 7) a GS-USA-292-0106 (n = 50).

Ve studii fáze 2/3 byla GS-US-216-0128 darunavir 800 mg a cobicistat 150 mg jednou denně s 2 NRTIS u 7 virologicky potlačených pediatrických subjektů ve věku 12 až 18 let a vážení nejméně 40 kg. Subjects had a median (range) age of 14 (12-16) years and a median (range) weight of 57 (45-78) kg. At baseline plasma HIV-1 RNA was <50 copies/mL in all subjects a the median (range) CD4+ cell count was 1117 (658-2416) cells/mm ³ . At Week 48 the proportion of subjects who maintained HIV-1 RNA <50 copies/mL was 86% a the median change in CD4+ cell count from baseline was -342 cells/mm ³ (Rozsah -1389 až 210 buněk/mm ³ ). All 6 subjects with available data had CD4+ cell counts above 800 cells/mm ³ v 48. týdnu.

Ve studii fáze 2/3 GS-US-292-0106 Cobicistat 150 mg emtricitabine 200 mg a tenofovir alafenamid 10 mg jako součást kombinovaného režimu s pevnou dávkou spolu s elvitegravirem 150 mg bylo hodnoceno u 50 léčebných pediatrických subjektů s HIV-1 ve věku 12 let a ve věku ve věku 12 let a vážení ve věku 12 let a vážení. Subjects had a median (range) age of 15 (12-17) years. At baseline median (range) plasma HIV-1 RNA was 4.7 (3.3-6.5) log10 copies/mL median (range) CD4 cell count was 456 (95-1110) cells/mm ³ <50 copies/mL was 92% a the median increase in CD4+ cell count from baseline was 220 cells/mm ³ .

Nebylo stanoveno použití symtuzy u pediatrických pacientů o hmotnosti méně než 40 kg [viz Použití v konkrétních populacích ].

Symtuja ^®
(Sim zah tón)

Symtuja can cause serious side effects including:

• Váš poskytovatel zdravotní péče vás vyzkouší před HBV před zahájením léčby Symtuza. If you have HBV infection and take SYMTUZA your HBV may get worse (flare-up) if you stop taking SYMTUZA. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve.
  • Nedocházíte z symtuzy. Refill your prescription or talk to your healthcare provider before your SYMTUZA is all gone.
  • Pokud přestanete brát Symtuza, bude váš poskytovatel zdravotní péče muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy na několik měsíců, abyste zkontrolovali infekci HBV nebo vám poskytli lék k léčbě vaší infekce HBV. Tell your healthcare provider about any new or unusual symptoms you may have after you stop taking SYMTUZA.
• Změna jaterních enzymů. Lidé s anamnézou infekce viru hepatitidy B nebo C nebo kteří mají určité změny jaterního enzymu, mohou mít zvýšené riziko vzniku nových nebo zhoršení problémů s jatery během léčby symtuza. Liver problems can also happen during treatment with SYMTUZA in people without a history of liver disease. Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset provést testy, aby zkontroloval vaše jaterní enzymy před a během léčby symtuza.
• Těžké problémy jater. Ve vzácných případech mohou dojít k těžkým problémům s jatery, které mohou vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte tyto příznaky: Kůže nebo bílá část vašich očí změní žlutou tmavou čajovou moči Světelné stoličky ztráta chuti k jídlu na několik dní nebo delší zvracení nevolnosti nebo bolesti žaludku.

Symtuja may cause severe nebo life-threatening skin reactions nebo vyrážka. Někdy se tyto kožní reakce a vyrážky na kůži mohou stát závažnými a vyžadují léčbu v nemocnici. Pokud si vytvoříte vyrážku, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. a call your healthcare provider right away if you develop any skin changes with symptoms below:

• horečka
• únava
• bolest svalů nebo kloubů
• červené nebo zanícené oči jako růžové oko (konjunktivitida)

Další informace o vedlejších účincích.

Co je Symtuza?

Symtuja is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) infekce in adults a in children who weigh at least 88 pounds (40 kg) who:

• nebo

HIV-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Symtuja contains the prescription medicines .

Není známo, zda je Symtuza bezpečná a účinná u dětí vážících méně než 88 liber (40 kg).

Neberejte Symtuza s žádným z následujících léků:

• Alfuzosin
• Karbamazepin
• Colchicine if you have liver nebo kidney problems
• Dronedarone
• Elbasvir a Grazoprevir
• Ergot-containing medicines such as:
  • Dihydroergotamin
  • Ergotamine tartrate
  • methylergonovin
• Ivabradin
• Lomitapid
• lovastatin nebo produkt, který obsahuje lovastatin
• Lurasidon
• Midazolam, když je odebrán ústy
• Naloxegol
• Phable
• pimozid
• Ranolazin
• rifampin
• Sildenafil při použití pro léčbu plicní arteriální hypertenze (PAH)
• Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum

Vážné problémy mohou nastat, pokud berete některý z těchto léků s Symtuza. Toto není úplný seznam léků. Řekněte proto svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte.

Předtím, než si vezmeme Symtuza, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• Mít problémy s jatery včetně hepatitidy B nebo hepatitidy C
• mít problémy s ledvinami
• jsou alergické na sulfa (sulfonamid)
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět.

  Těhotenství Registry: Existuje registr těhotenství pro ty, kteří užívají antiretrovirové léky během těhotenství. Účelem registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete účastnit tohoto registru.

  • Symtuja should not be used during pregnancy because you may not have enough Symtuja in your body during pregnancy.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Do not breastfeed if you take SYMTUZA.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předávání HIV svému dítěti.
  • Jeden z léků v Symtuze zvaném emtricitabine může přejít do vašeho mateřského mléka. It is not known if the other medicines in SYMTUZA can pass into your breast milk.
  • Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte including prescription and over-thecounter medicines topical creams vitamins and herbal supplements. Některé léky interagují s Symtuza. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukážete svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Symtuza.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné užívat Symtuza s jinými léky.

• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Symtuzu, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
• Nenechte si ujít dávku symtuzy.

Symtuja may cause serious side effects including:

• Vidět
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Tell your healthcare provider right away if you start having new symptoms after starting your HIV-1 medicine.
• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza). Příliš mnoho kyseliny mléčné je vážná, ale vzácná lékařská pohotovost, která může vést k smrti. slabost nebo being mneboe tired than usual neobvyklá bolest svalů being shnebot of breath nebo fast breathing bolest žaludku with nevolnost a zvracení cold nebo blue has a feet feel dizzy nebo lightheaded nebo a fast nebo abnnebomal heartbeat.
• Někteří lidé, kteří užívají inhibitory proteázy včetně Symtuza vysoká hladina cukru v krvi Rozvíjet diabetes nebo se váš diabetes může zhoršit. Tell your healthcare provider if you notice an increase in thirst or if you start urinating more often while taking SYMTUZA.
• Změny tělesného tuku Může se stát u lidí, kteří užívají léky HIV-1. The changes may include an increased amount of fat in the upper back and neck (buffalo hump) breast and around the middle of your body (trunk). Může dojít také ke ztrátě tuku z paží a obličeje. Přesná příčina a dlouhodobé účinky na zdraví těchto podmínek nejsou známy.

• průjem
• vyrážka
• nevolnost
• únava
• bolest hlavy
• plyn

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Symtuzy.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Symtuza?

• Ukládejte tablety symtuza při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Udržujte kontejner Symtuza pevně zavřený s vysekáním, aby chránil Symtuza před vlhkostí.

Udržujte Symtuzu mimo dosah dětí.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Symtuza pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Do not give SYMTUZA to other people even if they have the same symptoms that you have. Může jim to poškodit.

Aktivní složka:

Neaktivní ingredience: Koloidní křemíkový oxid Croscarmellose sodný stearát a mikrokrystalická celulóza. Tablety jsou filmové potahovány s povlakovým materiálem obsahujícím polyethylenglykol (makrogol) polyvinylalkohol (částečně hydrolyzovaný) oxid titaničitý mast a oxid žlutý železitý.