Raavicti

Popis pro Ravikti

Ravicti (glycerol fenylbutyrát) je čistý bezbarvá až světle žlutá orální kapalina. Je nerozpustný ve vodě a většině organických rozpouštědel a je rozpustný v dimethylsulfoxidu (DMSO) a větší než 65% acetonitrilu.

Glycerol fenylbutyrát je činidlo vázající dusík. Jedná se o triglycerid obsahující 3 molekuly PBA spojené s glycerolovým páteří, jehož chemický název je kyselina benzenbutánová 1 '1' '- (123- propanetriyl) esteru s molekulovou hmotností 530,67. Má molekulární vzorec C ₃₃ H ₃₈ O ₆ . Strukturální vzorec je:

Použití pro Ravikti

Ravicti je indikován pro použití jako činidlo vázající dusík pro chronickou léčbu pacientů s poruchami cyklu močoviny (UCD), kteří nelze zvládnout omezením proteinů a/nebo aminokyseliny samostatně. Ravicti musí být použit s omezením proteinu v potravě a v některých případech doplňky stravy (např. Esenciální aminokyseliny argininové citrulinové proteiny bez kalorií).

Omezení použití

• Ravicti není indikován pro léčbu akutní hyperammonemie u pacientů s UCD, protože rychleji jsou zásadní zásahy nezbytnější pro snížení hladiny plazmatického amoniaku.
• Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost ravinti pro léčbu nedostatku N-acetylglutamát syntázy (NAGS).

Dávkování pro Ravici

Důležité pokyny pro správu

Ravicti by měl být předepsán lékařem, který má zkušenosti s řízením UCD.

• Pokyn pacientům, aby si vzali ravici s jídlem nebo vzorcem a podávali přímo do úst perorální injekční stříkačkou.
• Pokyn pacientům, aby používali láhev a perorální stříkačku takto:
  • Použijte nový adaptér uzávěru lahve s každou novou otevřenou láhev.
  • Otevřete láhev Ravicti a otočte se na nový adaptér uzávěru lahve.
  • Použijte novou a suchou perorální stříkačku k odběru každé předepsané dávky ravinti.
  • Po každé dávce zlikvidujte perorální stříkačku.
  • Po každém použití pevně zavřete tetherovanou kartu na adaptéru uzávěru lahve.
  • Nepmihněte adaptér uzávěru lahve.
  • Vyhoďte láhev a jakýkoli zbývající obsah 28 dní po otevření.
  • Pokud do láhve vstoupí voda nebo vlhkost, obsah se stane zataženo. Pokud se obsah láhve jeví jako zataženo kdykoli, nepoužívejte zbývající lavici v láhvi a vraťte ji do lékárny, aby byla vyřazena.
• Poskytněte, že byste měli být podávány těsně před kojením u kojených kojení.
• U pacientů, kteří nemohou polykat, vidí pokyny k podávání ravikti nasogastrickou trubicí nebo gastrostomickou trubicí [viz Příprava na podávání nasogastrické trubice nebo gastrostomie trubice ].
• U pacientů, kteří vyžadují objem menší než 1 ml na dávku pomocí nasogastrické orgastrostomické trubice, může být dodávaná dávka menší, než se očekávalo. Úzce monitortézní pacienti s využitím hladin amoniaku [viz Příprava na podávání nasogastrické trubice nebo gastrostomie trubice ].
• Doporučené dávky pro pacienty, kteří přecházejí z fenylbutyrátu sodného a pacienti naivní na kyselinu fenylbutyrenci, jsou odlišné [viz viz Přepnutí z fenylbutyrátu sodného na počáteční dávkování s fenylbutyrátem naive ]. For both subpopulations:
  • Pacienti ve věku 2 let a starší: Dejte Ravicti ve 3 stejně rozdělených dávkách zaokrouhlených na nejbližší 0,5 ml
  • Pacienti méně než 2 roky: dávají ravici ve 3 nebo více rovnoměrně rozdělených dosagesheach zaokrouhlených až k nejbližší 0,1 ml.
  • Maximální celková denní dávka je 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti musí být použit s omezením proteinu v potravě a v některých případech dietní soustavy (např. Esenciální aminokyseliny arginin citrulinový protein bez kalorií).

Přepnutí z fenylbutyrátu sodného na Ravikti

Pacienti, kteří přecházeli z fenylbutyrátu sodného na Ravikti, by měli získat dávkování lavinti, která obsahuje stejné množství kyseliny fenylbutyrové. Konverze je následující:

• Celková denní dávka Ravicti (ML) = celková denní dávka tabletů sodného fenylbutyrátu (g) ​​x 0,86
• Celková denní dávka Ravicti (ML) = celková denní dávka prášku sodného fenylbutyrátu (G) x 0,81

Počáteční dávka u pacientů na Fenylbutyrátu

Doporučený rozsah dávkování založený na povrchu těla u pacientů naivní na fenylbutyrát (PBA) je 4,5 až 11,2 ml/m ² /den (5 až 12,4 g/m ² /den). U pacientů s nějakou zbytkovou aktivitou enzymu, kteří nejsou adekvátně kontrolováni omezením proteinu, je doporučená počáteční dávka 4,5 ml/m ² /den.

Při určování počátečního dávkování ravinti u pacientů s dosud neléčeným léčbou zvažte zbytkové požadavky na proteiny pro syntetickou kapacitu pacienta a dodržování stravy. Dietní protein je přibližně 16% dusíku podle hmotnosti. Vzhledem k tomu, že přibližně 47% dusíku v potravě se vylučuje, protože odpad a přibližně 70% podávané dávky PBA bude převedeno na močovou fenylacetylglutamin (U-Pagn) Počáteční odhadovaná dávka Ravikti po 24hodinové období je 0,6 ml na gram dietní proteiny po 24 hodin. Celková denní dávka by neměla překročit 17,5 ml.

Nastavení a monitorování dávky

Během léčby pacienty s Raviktiky by měly být sledovány klinicky a s hladinou plazmatického amoniaku, aby se zjistila potřeba titrace dávky. Během léčby svlébou pečlivě sledujte hladinu plazmatického amoniaku a při změně dávkování lavinti.

Metody použité pro měření hladin amoniaku v plazmě se liší mezi jednotlivými laboratořemi a hodnotami získanými pomocí různých metod testu nemusí být zaměnitelné. Normální rozsahy a terapeutické cílové hladiny pro plazmatický amoniak závisí na testovací metodě používané jednotlivou laboratoří. Během léčby ravikti se vztahují na normální rozsahy specifické pro testy a na terapeutické cílové rozsahy pro plazmatický amoniak.

Normální plazmatický amoniak

U pacientů léčených Ravinti, kteří zažívají neurologické symptomy (např. Nevolní zvracení bolesti hlavy nebo zmatku) v nepřítomnosti vysokého plazmatického amoniaku nebo jiných mezipkurzních onemocnění, aby se vysvětlily tyto příznaky, zvažují snížení dávkování Ravicti a klinicky monitorují pacienty pro pacienty pro potenciální neurotoxicitu z koncentrací fenylacetace (PAA). Pokud jsou k dispozici, získejte měření koncentrací PAA v plazmě a plazmatických fenylacetylglutaminu (PAGN) pro výpočet poměru plazmatické PAA k PAGN, což může pomoci vést dávkování Ravisti. Poměr PAA k PAGN byl obecně menší než 1 u pacientů s UCD, kteří neměli významnou akumulaci PAA v plazmě. Obecně může vysoký poměr PAA a PAGN naznačovat pomalejší nebo méně účinnou konjugační reakci na vytvoření PAGN, což může vést ke zvýšení PAA bez další přeměny na PAGN [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Zvýšený plazmatický amoniak

U pacientů 6 let a starších, když je zvýšená plazmatický amoniak, zvyšují dávkování Ravratic, aby se udržovala plazmatický amoniak nalačno na méně než polovinu horní hranice normálního (ULN). U kojenců a pediatrických pacientů mladších 6 let, pokud je získání amoniaku nalačno problematické kvůli častým krmením upravte dávkování ravin, aby si první amoniak dopoledne pod ULN pro věk udržel. Pokud je k dispozici, poměr PAA k PAGN ve stejném vzorku plazmy může poskytnout další informace, které pomáhají při rozhodování o úpravě dávky [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Příjem bílkovin

Pokud je k dispozici dostupná měření močového fenylacetylglutaminu (U-PAGN), může být použita k vedení nastavení dávkování Ravisti. Každý gram U-PAGN vylučujících po dobu 24 hodin pokrývá odpadní dusík generovaný z 1,4 gramů dietního proteinu. Pokud vylučování U-PAGN není dostatečné k pokrytí denního příjmu bílkovin v potravě a amoniak nalačno je větší než polovina ULN, měla by být dávka Ravictti zvýšena. Množství úpravy dávky by mělo faktorovat v množství dietního proteinu, který nebyl pokryt, jak ukazuje 24hodinový výstup U-PAGN a odhadovaná dávka Ravicti potřebná na gram požití proteinu v potravě a maximální celkové denní dávkování (tj. 17,5 ml).

Při rozhodování o úpravě dávky na základě U-PAGN zvažte použití doprovodných léků pacienta, jako je probenecid. Probenecid může vést ke snížení vylučování PAGN moči [viz Lékové interakce ].

Jaký druh léku je baclofen

Modifikace dávkování u pacientů s poškozením jater

U pacientů se středním až těžkým poškozením jater je doporučená počáteční dávka na spodním konci doporučeného rozsahu dávkování (NULL,5 ml/m ² /den) a dávkování by mělo být udržováno na nejnižší nezbytné pro kontrolu plazmatického amoniaku pacienta [viz Použití v konkrétních populacích ].

Příprava na podávání nasogastrické trubice nebo gastrostomie trubice

Doporučuje se, aby všichni pacienti, kteří dokážou spolknout, berou lavinti orálně i pacientů s nasogastrickými a/nebo gastrostomickými zkumavkami. U pacientů, kteří nemohou spolknout nasogastrickou trubici nebo gastrostomickou trubici, lze použít k podávání Ravicti takto:

• Využijte novou suchou perorální stříkačku k odběru každé předepsané dávky lavinti z láhve.
• Umístěte špičku stříkačky do nasogastrické/gastrostomické trubice.
• Využití pístu stříkačky spravuje Ravicti do trubice.
• Pro spláchnutí nasogastrické/gastrostomické trubice použijte samostatnou stříkačku. Propláchněte jednou s 10 ml vody nebo vzorce a nechte spláchnutí odtékat.
• V případě potřeby podruhé propláchněte další 10 ml vody nebo vzorce pro vyčištění trubice.

U pacientů, kteří vyžadují objem menší než 1 ml na dávku prostřednictvím nasogastrické nebo gastrostomické trubice, může být dodávaná dávka menší, než se očekává v důsledku dodržování plastových trubek. Proto by tito pacienti měli být pečlivě monitorováni pomocí hladiny amoniaku po zahájení úpravy dávkování nebo dávkování.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Orální kapalina

Bezbarvá až světle žlutá 1,1 g/ml glycerolového fenylbutyrátu (dodává 1,02 g/ml fenylbutyrátu).

Skladování a manipulace

Raavicti ^® (glycerol fenylbutyrát) Orální kapalina 1,1 g/ml je dodávána ve víceúčelovém 25 ml skleněných lahvích. Lahve jsou dodávány v následujících konfiguracích:

• NDC 75987-050-06: Jednotlivá 25 ml láhev na karton
• NDC 75987-050-07: Čtyři 25 ml lahví na karton

Uložte při 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) s exkurzemi povolenými na 15 ° -30 ° C (59 °-86 ° F). Vyhoďte láhev 28 dní po otevření.

Distribuováno: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Revidováno: září 2021.

Vedlejší účinky for Ravicti

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Neurotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Pankreatická nedostatečnost nebo malabsorpce střeva [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Hodnocení nežádoucích účinků bylo založeno na expozici 45 dospělých pacientů (31 žen a 14 mužů) s deficiencí podtypu UCD o ornithin transkarbamyláze (OTC n = 40) karbamoyl fosfát syntetáza (CPS n = 2) a argininosukcinteses (Ass n = 1) v randomizovaném syntétě (CPS NSS VSS VSS VSS VSS VSS VSS VSS VSS VIS VSS VSS VSS SONTRIMITIES (ARGINTICTIMS SYNTHINIMS (ARGINICTIMS SYNTETIMADED (ARGININOSUKCcinát Syntetetáza (ARGININOSUKCcinát Syntetetáza (burinininscintoscinates Synthetase (ARGININOSUKCcin. fenylbutyrát) Crossover 4týdenní studie (studie 1), která zapsala pacienty ve věku 18 let a starší [viz Klinické studie ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

Nejběžnější nežádoucí účinky (vyskytující se u nejméně u 10% pacientů) uváděné během krátkodobé léčby Ravikti byly nadýmání průjmu a bolest hlavy. Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují u 2 nebo více pacientů léčených Ravikti nebo fenylbutyrátem sodným (incidence alespoň 4% v obou léčebných ramech).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u 2 nebo více dospělých pacientů s UCD (nejméně 4% v obou léčebných ramech) ve studii 1

Jiné nežádoucí účinky

Raavicti has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult a 26 pediatric patients ages 2 roky až 17 let) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Raavicti (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Nežádoucí účinky uváděné u nejméně 10% dospělých pacientů byly zvracení nevolnosti průjem snížil bolest hlavy hlavy a únava hlavy.

Nežádoucí účinky hlášené u nejméně 10% pediatrických pacientů ve věku 2 let až 17 let byly zvracení nevolnosti horní břicha, která se zvrací průjem snižoval chuť k jídlu a bolest hlavy.

Raavicti has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 měsíce až méně než 2 roky in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 měsíce až méně než 2 roky were neutropenia zvracení constipation průjem pyrexia hypophagia kašel nasal congestion rhinorrhea rash a papule.

Raavicti has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were zvracení rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia kašel dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis průjem flatulence constipation pyrexia lethargy a irritability/agitation.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití Ravikti po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva:

belizský cestovní průvodce

• Abnormální tělesná pach včetně z kožních vlasů a moči
• Retching a roubík
• Dysgeusia nebo pocity pálení v ústech

Lékové interakce for Ravicti

Potenciál pro jiné drogy ovlivňující amoniak

Kortikosteroidy

Použití kortikosteroidů může způsobit rozdělení tělesného proteinu a zvýšit hladinu amoniaku v plazmě. Hladiny amoniaku monitorují pečlivě, když se používají kortikosteroidy a ravinti současně.

Kyselina valproová a haloperidol

Hyperammonémie může být indukována haloperidolem a kyselinou valproovou. Úzce monitorujte hladiny amoniaku, pokud je u pacientů s UCD nezbytné použití kyseliny valproové nebo haloperidolu.

Potenciál pro jiné drogy ovlivňující Ravici

Probenecid

Probenecid may inhibit the renal excretion of metabolites of Raavicti including PAGN a PAA.

Potenciál pro Ravikti ovlivňovat jiné drogy

Léky s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP3A4

Raavicti is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Raavicti may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [vidět Klinická farmakologie ].

Midazolam

Současné používání Ravikti snížilo systémovou expozici midazolamu. Monitorujte suboptimální účinek midazolamu u pacientů, kteří jsou léčeni Ravikti.

Varování pro Ravikti

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Ravikti

Neurotoxicita

Zvýšená expozice PAA Hlavní metabolit Ravicti může být spojen s neurotoxicitou u pacientů s UCD. Ve studii pacientů s rakovinou dospělých dostávali subjekty sodný fenylacetát podávaný jako 1hodinová infuze dvakrát denně při dvou hladinách dávky 125 a 150 mg/kg po dobu 2 týdnů. Z 18 subjektů zapsaných 7 mělo anamnézu nádoru primárního centrálního nervového systému. Příznaky a příznaky potenciální neurotoxicity PAA, které byly reverzibilní, byly hlášeny při koncentracích PAA v plazmě nad 500 mikrogramů/ml a zahrnovaly somnolenci únavu s únavou s únavou bezdrátou hlavu dysgeusia hypoacusis dezorientace narušila paměť a exakrbaci neuropatie. Koncentrace PAA nebyly měřeny, když se příznaky vyřešily.

U zdravých subjektů po podání 4 ml a 6 ml ravinti 3krát denně (NULL,2 g/den a 19,8 g/den) po dobu 3 dnů bylo pozorováno zvýšení neefektivních nežádoucích reakcí na dávku závislé na dávce. U subjektů, které měly nežádoucí účinky nervového systému, koncentrace PAA v plazmě, které byly měřeny v den 3. dne na protokol a ne vždy při nástupu symptomů se pohybovaly od 8 do 56 mikrogramů/ml s 4 ml ravinti 3krát denně a od 31 do 242 mikrogramů/ml s 6 ml havicti 3krát denně.

V klinických studiích u pacientů s UCDS, kteří byli na fenylbutyrátu sodný před podáním nežádoucích účinků únavy bolesti hlavy, byly hlášeny třes a/nebo závratě. Nebyla identifikována žádná korelace mezi koncentrací PAA v plazmě a neurologickými symptomy, ale koncentrace PAA v plazmě se obecně neměla v době neurologického výskytu neurologických symptomů [viz [viz [viz Klinická farmakologie ].

Pokud jsou příznaky příznaků zvracení nevolnosti proti hlavy nebo zmatku přítomny v nepřítomnosti vysokého amoniaku nebo jiného mezipruhového onemocnění, které vysvětlují, že tyto příznaky zvažují potenciál pro neurotoxicitu PAA, který může vyžadovat snížení dávkování Ravisti [Viz viz [Viz Dávkování a podávání ].

Pankreatická nedostatečnost nebo střevní malabsorpce

Exokrinní pankreatické enzymy hydrolyzují Ravikti v tenkém střevě oddělujícím aktivní skupinu fenylbutyrát od glycerolu. Tento proces umožňuje absorpci fenylbutyrátu do oběhu. Nízké nebo nepřítomné enzymy pankreatu nebo onemocnění střeva, což má za následek malabsorpci tuku, může vést ke snížení nebo chybějícímu trávení ravinti a/nebo absorpci fenylbutyrátu a snížené kontrole plazmatického amoniaku. Úzce monitorujte hladinu amoniaku u pacientů s pankreatickou nedostatečností nebo střevní malabsorpcí.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Neurotoxicita

[vidět Varování a preventivní opatření ].

Informujte pacienty/pečovatele, že nežádoucí účinky Ravikti jsou někdy stejné jako příznaky amoniaku s vysokou krví. Neurologické nežádoucí účinky mohou být také spojeny s hlavním metabolitem Ravicti PAA a mohou být reverzibilní. Krevní testy na PAA mohou být provedeny pro měření množství PAA v krvi. Poskytněte pacientovi/pečovateli, aby okamžitě kontaktoval poskytovatele zdravotní péče, pokud pacienta zažije: zvracení nevolnosti únavy hlavy, která je zhoršená zmatek zhoršení již existující dezorientace neuropatie narušila dysgeusii nebo hypoacusis.

Těhotenství

Nahlásit těhotenství na horizontu na čísle 1-866-479-6742 [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Radí pacientům, že kojení se nedoporučuje během léčby svikti [viz Použití v konkrétních populacích ].

Správa

• Pokyn pacientům, aby si vzali ravici s jídlem nebo vzorcem a podávali přímo do úst perorální injekční stříkačkou.
• Pokyn pacientům, aby používali láhev a perorální stříkačku takto:
• Použijte nový adaptér uzávěru lahve s každou novou otevřenou láhev.
• Otevřete láhev Ravicti a otočte se na nový adaptér uzávěru lahve.
  • Použijte novou a suchou perorální stříkačku k odběru každé předepsané dávky ravinti.
  • Po každé dávce zlikvidujte perorální stříkačku.
  • Po každém použití pevně zavřete tetherovanou kartu na adaptéru uzávěru lahve.
  • Nepmihněte adaptér uzávěru lahve.
  • Vyhoďte láhev a jakýkoli zbývající obsah 28 dní po otevření.
  • Pokud do láhve vstoupí voda nebo vlhkost, obsah se stane zataženo. Pokud se obsah láhve jeví jako zataženo kdykoli, nepoužívejte zbývající lavici v láhvi a vraťte ji do lékárny, aby byla vyřazena.
• Poskytněte, že byste měli být podávány těsně před kojením u kojených kojení.
• Poskytněte pacientům, aby užívali orálně perorálně, i když mají nasogastrickou a/nebo gastrostomickou trubici. U pacientů, kteří nemohou polykat a kteří mají nasogastrickou trubici nebo gastrostomickou trubici na místě, pokynujte pacientům/pečovatelům, aby podávali Ravikti následovně:
  • Využijte novou suchou perorální stříkačku k výběru předepsané dávky lavinti z láhve.
  • Umístěte špičku stříkačky do gastrostomie/nasogastrické trubice.
  • Využití pístu stříkačky spravuje Ravicti do trubice.
  • Pro spláchnutí nasogastrické/gastrostomické trubice použijte samostatnou stříkačku. Propláchněte jednou s 10 ml vody nebo vzorce a nechte spláchnutí odtékat.
  • V případě potřeby podruhé propláchněte další 10 ml vody nebo vzorce pro vyčištění trubice.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Ve dvouleté studii u potkanů ​​Sprague-Dawley způsobil glycerol fenylbutyrát statisticky významné zvýšení výskytu pankreatu adenomu adenomu adenomu a adenomu nebo karcinomu v dávce 650 mg/den u mužů (NULL,7násobek dávky 6,9 ml/ml/ml/Ml/Ml/m, u mužů (NULL,7krát vyšší než 6,9 ml/m. ² /Den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA) a 900 mg/kg/den u žen (NULL,4násobek dávky 6,9 ml/m ² /den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA). Incidence následujících nádorů byl také zvýšen u ženských potkanů ​​v dávce 900 mg/kg/den: adenom adenomu folikulárních folikulárních buněk a kombinovaný adenom nebo karcinom kortikální adenom nebo kombinovaný polyp nebo polyp nebo sarkom. Dávka 650 mg/kg/den u samců potkanů ​​je trojnásobek dávky 7,5 ml/m ² /den u dětských pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA. Dávka 900 mg/kg/den u potkanů ​​je 5,5násobek dávky 7,5 ml/m ² /den u dětských pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA. V 26týdenní studii na transgenních (TG.RASH2) myši glycerol fenylbutyrát nebyl tumorigenní v dávkách až 1000 mg/kg/den.

Mutageneze

Glycerol fenylbutyrát nebyl v testu Ames genotoxický in vitro chromozomální aberační test v lidských lymfocytech lidské periferní krve nebo nadarmo potkaní mikronukleus test. Metabolity PBA PAA Pagn a fenylacetylglycin nebyly v testu Ames genotoxické nebo nebyly genotoxické nebo in vitro Test chromozomů aberace v buňkách vaječníků čínského křečka.

Poškození plodnosti

Glycerol fenylbutyrát neměl žádný účinek na plodnost nebo reprodukční funkci u samců a ženských potkanů ​​při perorálních dávkách až do 900 mg/kg/den. V dávkách 1200 mg/kg/den (přibližně 7krát větší dávka 6,9 ml/m ² /Den u dospělých pacientů založený na kombinovaných AUC pro PBA a PAA) byla pozorována toxicita mateřství a byl zvýšen počet neživotných embryí.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s používáním Ravicti u těhotných žen nejsou dostatečné k informování rizika spojených s drogami velkých vrozených vad a potratu. Ve studii reprodukce zvířat podávání perorálního glycerolu fenylbutyrátu těhotným králíkům během organogeneze v dávkách až 2,7 - TIME ² /den u dospělých pacientů vedl k toxicitě matek, ale neměl žádné účinky na vývoj embryí-fetálních. Kromě toho neexistovaly žádné nepříznivé vývojové účinky s podáváním perorálního glycerolového fenylbutyrátu těhotným potkanům během organogeneze při 1,9krát vyšší než 6,87 ml/m ² /den u dospělých pacientů; U těhotných potkanů ​​však byla pozorována toxicita matky snižována hmotností plodu a změny ve vývoji kosterních kosterů, které během organogeneze v dávkách větší nebo rovna 5,7násobku 5,7násobku 6,7násobku 6,7násobku 6,7násobku 6,7násobku 6,87 ml/ml/mm. ² /den u dospělých pacientů [viz Data ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Perorální podávání glycerol fenylbutyrátu v období organogeneze až do 350 mg/kg/den u králíků způsobilo toxicitu matek, ale žádné účinky na vývoj embryí. Dávka 350 mg/kg/den u králíků je přibližně 2,7násobek dávky 6,87 ml/m ² /Den u dospělých pacientů založených na kombinované oblasti pod křivkou v době plazmatické koncentrace [AUC] pro PBA a PAA. U potkanů ​​při perorální dávce 300 mg/kg/den glycerol fenylbutyrátu (NULL,9krát větší dávka 6,87 ml/m Ml/m ² /Den u dospělých pacientů založený na kombinovaných AUC pro PBA a PAA) v období organogeneze nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj embryí-fetálních. Dávky 650 mg/kg/den nebo vyšší způsobily toxicitu matek a nepříznivé účinky na vývoj embryí-fetálních, včetně snížených hmotností plodu a cervikálních žeber u 7. cervikálního obratle. Dávka 650 mg/kg/den u potkanů ​​je přibližně 5,7násobek dávky 6,87 ml/m ² /den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA. Žádné vývojové abnormality na růst nebo účinky na učení a paměť nebyly pozorovány zrání potomků po perorálním podávání u těhotných potkanů ​​s až 900 mg/kg/den glycerol fenylbutyrátu (NULL,5násobek dávky 6,87 ml/m ² /den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA) během organogeneze a laktace.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti ravinti v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků včetně neurotoxicity a tumorigenity u kojeného kojeneckého kojence doporučuje pacientům, že kojení se během léčby svikty nedoporučuje.

Dětské použití

Pacienti 2 roky až 17 let

Ve 3 klinických studiích byla stanovena bezpečnost a účinnost ravinti u pacientů 2 roky až 18 let: 2 Klinické studie přepínače pevné sekvence od fenylbutyrátu sodného a 1 dlouhodobou bezpečnostní studii s otevřenou značkou [viz viz [viz studie o bezpečnosti otevřených štítků [viz viz [viz studie Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Pacienti mladší než 2 roky

Ve 3 studiích s otevřenými značkami byla stanovena bezpečnost a účinnost ravinti u pacientů s UCD mladšími než 2 roky. Farmakokinetika a farmakodynamika (plazmatický amoniak) a bezpečnost byla studována u 17 pacientů ve věku 2 měsíců do méně než 2 let a u 16 pacientů mladších než 2 měsíce [viz viz Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Ve studii juvenilní potkanů ​​s denním perorálním dávkováním prováděným v poporodním dni 2 prostřednictvím páření a těhotenství po zrání terminálu tělesná hmotnost byla snížena až o 16% u mužů a 12% u žen při 900 mg/kg/den nebo vyšší (3násobek dávky 6,87 ml/m Ml/m ² /den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA). Koncové body učení paměti a motorické aktivity nebyly ovlivněny. Avšak plodnost (počet těhotných potkanů) byla snížena až o 25% při 650 mg/kg/den nebo vyšší (NULL,6násobek dávky 6,87 ml/m ² /den u dospělých pacientů na základě kombinovaných AUC pro PBA a PAA).

Geriatrické použití

Klinické studie Ravikti nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a starší, aby se určily, zda reagují jinak než mladší subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Poškození ledvin

Účinnost a bezpečnost ravinti u pacientů s poškozením ledvin není známa. Při zahájení pacientů se zhoršenou funkcí ledvin na Ravikti pečlivě monitorujte hladinu amoniaku.

Poškození jater

U pacientů s UCDS a poškozením jater nebyly provedeny žádné studie. Protože k přeměně PAA na PAGN se vyskytuje u pacientů s jaterním poškozením jaterních snížených schopností konverze a vyšší poměr PAA PAA a PAA k PAGN [viz viz Klinická farmakologie ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range a should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [vidět Dávkování a podávání ].

Informace o předávkování pro ravici

I když neexistuje žádná zkušenost s předávkováním v klinických studiích na lidech Paa Toxický metabolit Ravikti se může hromadit u pacientů, kteří dostávají předávkování [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Pokud dojde k nadměrné expozice, zavolejte na vaše středisko pro kontrolu jedu na čísle 1-800-222-1222 pro aktuální informace o řízení otravy nebo předávkování.

Kontraindikace pro Ravici

Raavicti is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include síť dyspnea kašeling hypotension flushing nausea a rash.

Acai Berry vedlejší účinky VAROVÁNÍ PRAVDA

Klinická farmakologie for Ravicti

Mechanismus působení

UCD jsou zděděné nedostatky enzymů nebo transportérů nezbytných pro syntézu močoviny z amoniaku (NH (NH ₃ Nh ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood a brain of affected patients. Raavicti is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Raavicti. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver a kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen a provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Obrázek 1: Mechanismus účinku Ravicti

Farmakodynamika

Farmakologické účinky

V klinických studiích byla celkem 24hodinová plocha pod plazmatickou koncentrační křivkou (AUC) hladin amoniaku srovnatelné v ustáleném stavu během přepínacího období mezi Ravikti a fenylbutyrátem sodným [viz viz Klinické studie ].

Srdeční elektrofyziologie

Účinek více dávek Ravikti 13,2 g/den a 19,8 g/den (přibližně 69% a 104% maximálního doporučeného denního dávkování) na intervalu QTC byl vyhodnocen v randomizované placebem a aktivní kontrole (moxifloxacin 400 mg) v přechodu se čtyřmi léčbami). Horní hranice jednostranného 95% CI pro největší placebem upravenou základní QTC založenou na individuální korekční metodě (QTCI) pro Ravicti bylo pod 10 ms.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Raavicti is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Raavicti is further converted by β-oxidation to PAA.

U zdravých dospělých subjektů nalačno dostávají jednu orální dávku 2,9 ml/m ² hladin PBA PAA a PAGN v maximální plazmatické hladině Ravictti se vyskytly po 2 hodinách 4 hodiny a 4 hodiny. Po podávání jedné dávky plazmatických koncentrací PBA byly kvantifikovatelné u 15 z 22 účastníků v první době podolby vzorku (NULL,25 hodin). Průměrná maximální koncentrace (CMAX) pro PBA PAA a PAGN byla 37,0 mikrogramů/ml 14,9 mikrogramů/ml a 30,2 mikrogramů/ml. U zdravých subjektů byl v plazmě detekován intaktní glycerol fenylbutyrát. Zatímco studie byla neprůkazná, nelze vyloučit neúplnou hydrolýzu glycerolového fenylbutyrátu.

U zdravých subjektů se systémová expozice PAA PBA a PAGN zvýšila způsobem závislým na dávce. Po 4 ml ravinti 3krát denně po dobu 3 dnů byly průměrné CMAX a AUC 66 mikrogramů/ml a 930 mikrogramů • H/ml pro PBA a 28 mikrogramů/ml a 942 mikrogramů • H/ml pro PAA. Ve stejné studii po 6 ml ravinti třikrát denně po dobu 3 dnů průměrný CMAX a AUC byly 100 mikrogramů/ml a 1400 mikrogramů • H/ml pro PBA a 65 μg/ml a 2064 mikrogramů • H/ml pro PAA.

U dospělých pacientů s UCD, kteří dostávali více dávek maximálních plazmatických koncentrací Ravictti v ustáleném stavu (CMAXS) PBA PAA a PAGN, došlo po 8 hodinách 12 hodin a 10 hodin po první dávce v den. Intaktní glycerol fenylbutyrát nebyl detekovatelný v plazmě u pacientů s UCD.

V klinických studiích ovicti u pacientů s UCD jsou vrchol pozorované koncentrace PAA podle věkové skupiny uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Koncentrace PAA v maximálním vrcholu u pacientů s UCD léčených Ravikti v klinických studiích

Rozdělení

In vitro rozsah vazby plazmatických proteinů pro ¹⁴ Metabolity označené C byly 81% až 98% pro PBA (více než 1 až 250 mikrogramů/ml) a 37% až 66% pro PAA (více než 5 až 500 mikrogramů/ml). Vazba proteinu pro PAGN byla 7% až 12% a nebyly zaznamenány žádné koncentrační účinky.

Odstranění

Metabolismus

Po perorálním podání pankreatických lipázů hydrolyzují ravikti (tj. Glycerol fenylbutyrát) a uvolňují PBA. PBA podléhá p-oxidaci na PAA, která je konjugována s glutaminem v játrech a v ledvinách prostřednictvím enzymu fenylacetyl-CoA: L-glutamin-N-acetyltransferáza za vzniku PAGN. PAGN je následně eliminován v moči.

Nasycení konjugace PAA a glutaminu za vytvoření PAGN bylo navrženo zvýšením poměru plazmatické PAA k PAGN se zvyšující se dávkou a se zvyšující se závažností poškození jater.

U zdravých subjektů po podání 4 ml 6 ml a 9 ml 3krát denně po dobu 3 dnů byl poměr průměrného AUC0-23H PAA k PAGN 1 1,25 a 1,6. V samostatné studii u pacientů s poškozením jater (dítě-pugh B a C) byly poměry průměrných hodnot CMAX pro PAA k PAGN mezi všemi pacienty dávkovanými 6 ml a 9 ml dvakrát denně 3 a 3,7.

V in vitro Studie studie Specifická aktivita lipáz pro glycerol fenylbutyrát byla v následujícím snižujícím pořadí: pankreatický triglycerid lipáza karboxylester lipáza a pankreatická lipáza související s proteinem 2. Další glycerol fenylbutyrát byl hydrolyzován in vitro esterázami v lidské plazmě. V nich in vitro Studies Úplné zmizení glycerol fenylbutyrátu nevytvořil molární ekvivalentní PBA, což naznačuje tvorbu mono- nebo bis-esterových metabolitů. Tvorba mono- nebo bis-esterů však nebyla studována u lidí.

Vylučování

Průměrné (SD) procento podávané PBA vylučované jako PAGN bylo přibližně 69% (17) u dospělých a 66% (24) u pediatrických pacientů s UCD v ustáleném stavu. PAA a PBA představovaly drobné metabolity moči, z nichž každá představuje méně než 1% podávané dávky PBA.

Konkrétní populace

Stáří

Dětská populace

Populační farmakokinetické modelování a simulace dávkování naznačují, že plocha povrchu těla je nejvýznamnější kovariát vysvětlující variabilitu clearance PAA. Odbavení PAA bylo 10,9 l/h 16,4 l/h a 24,4 l/h u pacientů ve věku 3 až 5 až 5 až 11 až 17 let s UCD.

V pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 měsíce až méně než 2 roky PAA clearance was 6.8 L/h.

V pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 měsíce až méně než 2 roky (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Sex

V healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. V healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 a 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL a 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Poškození ledvin

Farmakokinetika Ravinti u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, včetně pacientů s konečným stadinem onemocnění ledvin (ESRD) nebo na hemodialýze, nebyly studovány [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poškození jater

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Plazmatický glycerol fenylbutyrát nebyl měřen u pacientů s jaterním poškozením.

k čemu se používají hydrokortizonové pilulky

Po několika dávkách ravinti u pacientů s jaterním zhoršením dětského-pugh A B a C geometrického průměru PBA byla 42% 84% a 50% vyšší, zatímco geometrická průměrná AUCT PAA byla o 22% 53% a 94% vyšší než u zdravých subjektů.

V patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B a C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% a 22% lower respectively than that in healthy subjects.

Podíl PBA vylučovaný jako PAGN v moči v Child-Pugh A B a C byl 80% 58%, respektive 85% a u zdravých dobrovolníků byl 67%.

V another study in patients with moderate a severe hepatic impairment (Child-Pugh B a C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Raavicti twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Raavicti twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL a 9 mL twice daily were 3 a 3.7 respectively.

Po několika dávkách byla koncentrace PAA větší než 200 mikrogramů/ml spojena s poměrem plazmových PAA k koncentracím PAGN vyšší než 2,5 [Viz Dávkování a podávání ].

Studie interakce léčiva

In vitro PBA nebo PAA nevyvolaly CYP1A2, což naznačuje, že nadarmo Interakce léčiva prostřednictvím indukce CYP1A2 jsou nepravděpodobné.

V in vitro Studie PBA v koncentraci 800 mikrogramů/ml způsobily více než 60% reverzibilní inhibice cytochromu P450 isoenzymy CYP2C9 CYP2D6 a CYP3A4/5 (testosteron 6p-hydroxyláza). The in vitro Studie to naznačovala nadarmo Nelze vyloučit interakce léčiva se substráty CYP2D6. Byla pozorována inhibice CYP isoenzymů 1A2 2C8 2C19 a 2D6 PAA při koncentraci 2,8 mg/ml in vitro . Klinické důsledky těchto výsledků nejsou známy.

Účinky lavinti na jiné drogy

Midazolam

V healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Raavicti (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax a AUC for midazolam were 25% a 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. V addition the mean Cmax a AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% a 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [vidět Lékové interakce ].

Celecoxib

Současné podávání Ravicti významně neovlivnilo farmakokinetiku celekoxibu substrátu CYP2C9. Když bylo 200 mg celekoxibu perorálně podáno s Ravinti po několika dávkách ravinti (4 ml třikrát denně po dobu 6 dnů) za podmínek Fedu (standardní snídaně byla spotřebována 5 minut po podání celekoxibu), průměrná CMAX a AUC pro celekoxib byly o 13% a 8% nižší než po podávání samotného celekoxibu.

Klinické studie

Klinické studie V Adult Patients With UCDs

Aktivní kontrolovaná 4týdenní studie neinferiority (studie 1)

Randomizovaná dvojitě zaslepená aktivní kontrolovaná křížová studie neinferiority (studie 1) porovnávala Ravikti s fenylbutyrátem sodným hodnocením hladin amoniaku u pacientů s UCD, kteří byli na fenylbutyrátu sodný před kontrolou jejich UCD. Pacienti byli povinni mít potvrzenou diagnózu UCD zahrnující nedostatky CPS OTC nebo ASS potvrzeného enzymatickým biochemickým nebo genetickým testováním. Pacienti museli mít při zápisu žádný klinický důkaz hyperammonémie a nebylo dovoleno dostávat léky, o nichž je známo, že zvyšují hladinu amoniaku (např. Valproát), zvyšují proteinový katabolismus (např. Kortikosteroidy) nebo významně ovlivňují clearance ledvin (např. Probenecid). Primárním koncovým bodem byla 24hodinová AUC (míra expozice amoniaku po 24 hodinách) u žilního amoniaku ve dnech 14 a 28, kdy se očekávalo, že léky budou v ustáleném stavu. Statistická neinferiorita by byla stanovena, pokud by horní hranice oboustranného 95% CI pro poměr geometrických prostředků (ravinti/sodný fenylbutyrát) pro koncový bod byla 1,25 nebo méně.

Čtyřicet pět pacientů bylo randomizováno 1: 1 až 1 ze 2 léčebných ramen, aby obdrželi buď

• Fenylbutyrát sodný po dobu 2 týdnů → ravinti po dobu 2 týdnů; nebo
• Raavicti for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Fenylbutyrát sodný nebo Ravikti byly podávány třikrát denně s jídlem. Dávka ravinti byla vypočtena tak, aby poskytovala stejné množství PBA jako dávka fenylbutyrátu sodného, ​​kterou pacienti užívali, když do studie vstoupili. Čtyřicet čtyři pacientů dostávalo ve studii alespoň 1 dávku ravinti.

Pacienti dodržovali dietu s nízkým obsahem bílkovin a během studie dostávali doplňky aminokyselin. Po 2 týdnech dávkování, do kterého se pacienti dostali do ustáleného stavu při každé léčbě, měli všichni pacienti 24 hodin měření amoniaku.

Demografické charakteristiky 45 pacientů zapsaných do studie 1 byly následující: průměrný věk při zápisu byl 33 let (rozmezí: 18 až 75 let); 69% byly ženy; 33% mělo onemocnění výskytu dospělých; 89% mělo nedostatek OTC; 7% mělo nedostatek ASS; 4% mělo nedostatek CPS.

Raavicti was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Střední 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L a 977 micromol•h/L with Raavicti a sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

Průměrné hladiny amoniaku po 24 hodinách po 2 týdnech dávkování (ve 14. a 28. den) v dvojitě slepé krátkodobé studii (studie 1) jsou zobrazeny na obrázku 2 níže. Průměrné a střední maximální hladiny amoniaku (CMAX) po dobu 24 hodin a 24hodinového AUC pro amoniak jsou shrnuty v tabulce 3. Hodnoty amoniaku napříč různými laboratořemi byly normalizovány na společný normální rozsah 9 až 35 mikromol/l po standardizaci jednotek na mikromol/l:

Normalizovaný amoniak (mikromol/l) = Čtení amoniaku v mikromolu/L x (35/ULN laboratorního referenčního rozsahu určeného pro každý test)

Obrázek 2: Hladiny amoniaku u dospělých pacientů s UCD ve studii krátkodobé léčby 1

Tabulka 3: Hladiny amoniaku u dospělých pacientů s UCD ve studii krátkodobé léčby 1

Otevřená studie pro rozšíření s otevřenou značkou u dospělých

Byla provedena dlouhodobá (12měsíční) nekontrolovaná otevřená studie (studie 2) za účelem posouzení měsíční kontroly amoniaku a hyperammonemické krize po dobu 12 měsíců. Ve studii bylo celkem 51 dospělých a všech kromě 6 bylo přeměněno z fenylbutyrátu sodného na Ravikti. Hladiny žilního amoniaku byly monitorovány měsíčně. Průměrné hodnoty amoniaku nalačno u dospělých ve studii 2 byly v normálním limitu během dlouhodobé léčby ravikti (rozmezí: 6 až 30 mikromol/l). Z 51 dospělých pacientů, kteří se účastnili 12měsíční otevřené léčby pacienty s Ravicti 7 (14%), vykazovalo celkem 10 hyperammonemických krizí. Amoniak nalačno měřený během studie 2 je zobrazen na obrázku 3. Hodnoty amoniaku v různých laboratořích byly normalizovány na společný normální rozmezí 9 až 35 mikromol/l.

Obrázek 3: Hladiny amoniaku u dospělých pacientů s UCD v dlouhodobé léčebné studii 2

Otevřená dlouhodobá studie u dospělých

Byla provedena dlouhodobá studie (studie 5) s otevřenou značkou za účelem posouzení kontroly amoniaku u dospělých pacientů s UCD. Studie zapsala pacienty s UCD, kteří dokončili bezpečnostní rozšíření studie 1 studie 3 nebo studie 4 (studie 2 3e a 4e). Ve studii bylo celkem 43 dospělých pacientů ve věku 19 až 61 let. Střední délka účasti studie byla 1,9 let (rozmezí 0 až 4,5 let). Hladiny žilního amoniaku byly monitorovány minimálně každých 6 měsíců. Průměrné hodnoty amoniaku nalačno u dospělých pacientů ve studii 5 byly během dlouhodobé (24 měsíců) léčby Ravicti (rozmezí: 24,2 až 31,4 mikromol/l). Ze 43 dospělých pacientů, kteří se účastnili léčby otevřené značky, uvedli pacienty Ravicti 9 (21%) celkem 21 hyperammonemických krizí. Hodnoty amoniaku napříč různými laboratořemi byly normalizovány na běžný normální rozsah 10 až 35 mikromolů/l.

Klinické studie V Pediatric Pacienti 2 roky až 17 let With UCDs

Účinnost ravinti u pediatrických pacientů 2 roky až 17 let s UCDS byla hodnocena ve 2 pevných sekvenci s otevřeným sekvencí sodným fenylbutyrátem na přepínací studie Ravicti (studie 3 a 4). Studie 3 byla 7 dní v délce trvání a studie 4 byla 10 dní po dobu trvání.

Tyto studie porovnávaly hladinu amoniaku u pacientů na ravici s hladinou pacientů s amoniakem na fenylbutyrátu sodíku u 26 pediatrických pacientů mezi 2 měsíci a 17 lety s UCDS. Čtyři pacienti mladší než 2 roky byli z této analýzy vyloučeni kvůli nedostatečným údajům. Byla vypočtena dávka Ravicti pro dodávání stejného množství PBA jako dávka fenylbutyrátu sodného, ​​jakou pacienti berou při vstupu do studie. Fenylbutyrát sodný nebo lavinti byly podávány v rozdělených dávkách s jídlem. Pacienti se během studie drželi diety s nízkým obsahem bílkovin. Po období dávkování s každou léčbou podstoupili všichni pacienti 24 hodin žilního měření amoniaku, jakož i farmakokinetická hodnocení krve a moči.

oxcarbazepin, pro co se používá

Podtypy UCD zahrnovaly OTC (n = 12) ASL (n = 8) a nedostatek ASS (n = 2) a pacienti dostávali průměrnou dávku Ravictti 8 ml/m ² /den (8.8 g/m ² /den) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /den (1.5 to 14.4 g/m ² /den). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

24hodinové AUC pro amoniak (AUC0-24H) u 11 pediatrických pacientů ve věku 6 let do 17 let s UCD (studie 3) a 11 pediatrických pacientů 2 roky až 5 let s UCD (studie 4) byly mezi léčbou podobné. U pediatrických pacientů ve věku 6 let do 17 let byl amoniak AUC0-24H 604 mikromol • H/L vs 815 mikromol • H/l na Ravicti vs. fenylbutyrát sodný. U pacientů ve věku 2 let do 5 let s UCDS byl amoniak AUC0-24H 632 mikromol • H/l vs 720 mikromol • H/l na ravinti versus sodný fenylbutyrát.

Průměrné hladiny amoniaku po 24 hodinách v otevřených značkách krátkodobých studií 3 a 4 ve společných časových bodech jsou zobrazeny na obrázku 4. Hodnoty amoniaku napříč různými laboratořemi byly normalizovány na společný normální rozsah 9 až 35 mikromol/l po standardizaci jednotek na mikromol/l:

• Normalizovaný amoniak (mikromol/l) = Čtení amoniaku v mikromolu/L x (35/ULN laboratorního referenčního rozsahu určeného pro každý test)

Obrázek 4: Hladiny amoniaku u pediatrických pacientů 2 roky až 17 let s UCD v krátkodobých studiích léčby 3 a 4

Otevřené značky nekontrolované prodloužené studie u dětských pacientů 2 roky až 17 let věku

Byly provedeny dlouhodobé (12měsíční) nekontrolované otevřené studie s otevřenými značkami za účelem posouzení měsíční kontroly amoniaku a hyperammonemických krizí po dobu 12 měsíců. Ve dvou studiích (studie 2, která také zapsala dospělé a prodloužení studie 3, se zde označovalo jako studie 3e) bylo zařazeno celkem 26 pediatrických pacientů ve věku 6 let až 17 let a všechny kromě 1 byly převedeny z fenylbutyrátu sodného na Ravicti. Průměrné hladiny žilního amoniaku nalačno byly během dlouhodobé léčby svikty v rámci normálních limitů (rozmezí 17 až 23 mikromol/l). Z 26 pediatrických pacientů 6 let až 17 let účastnících se těchto dvou studií 5 pacientů (19%) uvedlo celkem 5 hyperammonemických krizí. Hladiny amoniaku nalačno měřené během těchto dvou prodlužovacích studií u pacientů 6 let až 17 let jsou zobrazeny na obrázku 5. Hodnoty amoniaku v různých laboratořích byly normalizovány na společný normální rozsah 9 až 35 mikromolů/l.

Obrázek 5: Hladiny amoniaku u pediatrických pacientů 2 roky až 17 let s UCD v dlouhodobých léčebných studiích 2 a 3e

V an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Dlouhodobá studie s otevřeným znakem u pediatrických pacientů ve věku 1 rok až 17 let

Byla provedena dlouhodobá studie (studie 5) s otevřenou značkou za účelem posouzení hladin amoniaku u pediatrických pacientů s UCD. Studie zapsala pacienty s UCD, kteří dokončili studie 2 3E a 4E. Do studie bylo zahrnuto celkem 45 pediatrických pacientů ve věku 1 roku až 17 let. Střední délka léčby byla 1,7 let (rozmezí 0,2 až 4,6 let). Hladiny žilního amoniaku byly monitorovány minimálně každých 6 měsíců. Průměrné hodnoty amoniaku u pediatrických pacientů ve studii 5 byly v rámci normálních limitů během dlouhodobé (24 měsíců) léčby Ravicti (rozmezí: 15,4 až 25,1 mikromol/l). Ze 45 pediatrických pacientů, kteří se účastnili léčby s otevřenou značkou, u pacientů s Ravicti 11 (24%) vykázaly celkem 22 hyperammonemických krizí. Hodnoty amoniaku napříč různými laboratořemi byly normalizovány na běžný normální rozsah 10 až 35 mikromolů/l.

Klinické studie V Pediatric Pacienti mladší než 2 roky With UCDs

Účinnost ravinti u pediatrických pacientů mladších 2 let s UCDS byla hodnocena v nekontrolovaných studiích otevřených štítků (studie 4/4e 5 [viz viz Klinické studie V Pediatric Pacienti 2 roky až 17 let With UCDs ] a 6). Studie se zúčastnilo celkem 17 pediatrických pacientů s UCD ve věku 2 měsíců do méně než 2 roky 4/4e 5 a 6. Studie 6 zařadilo 16 pediatrických pacientů mladších než 2 měsíce.

Nekontrolované otevřené studie u pediatrických pacientů ve věku 2 měsíců do méně než 2 let (studie 4/4e 5)

Na studiích se zúčastnilo celkem 7 pacientů s UCD ve věku 2 měsíců do méně než 2 let 4/4E a 5. V těchto studiích bylo 7 6 6 6 a 3 pediatrických pacientů, kteří dokončili 1 6 9 12 a 18 měsíců (průměrná a střední expozice 15 a 17 měsíců). Pacienti byli přeměněni z fenylbutyrátu sodného na lavinti. Dávkování ravinti bylo vypočteno tak, aby poskytovalo stejné množství PBA jako dávka fenylbutyrátu sodného, ​​kterou pacienti při vstupu do studie užívali.

Pacienti dostávali průměrnou dávku Ravictti 7,5 ml/m ² /den (8.2 g/m ² /den) with doses ranging from 3,3 až 12,3 ml/m ² /den (3.7 to 13.5 g/m ² /den). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Hladiny žilního amoniaku byly monitorovány ve dnech 1 3 a 10 ve studii 4 a ve 1. týdnu ve studii 4e. Dva pacienti měli zvýšené hodnoty amoniaku v den 1 léčby (122 mikromol/l a 111 mikromol/l) a ani neměli spojené příznaky a příznaky hyperammonémie. V den 10/týden 1 šest ze 7 pacientů mělo normální hladinu amoniaku (méně než 100 mikromol/l), zatímco zbývající pacient měl zvýšenou hodnotu amoniaku v den 10 (168 mikromol/l) a byl asymptomatický.

Během prodlužovacího období byla hladina žilního amoniaku monitorována měsíčně. Hodnoty amoniaku v různých laboratořích byly normalizovány (transformovány) na běžný normální pediatrický rozsah 28 až 57 mikromolů/l pro srovnatelnost. Průměrné hladiny amoniaku u pediatrických pacientů v měsíci 1 3 6 9 a 12 byly 58 49 34 65 a 31 mikromol/l během léčby svikti.

Tři pacienti zaznamenali celkem 3 hyperammonemické krize definované jako příznaky a symptomy v souladu s hyperammonémií (jako je častá zvracení nevolnosti proti hlavy, že podrážděnost a/nebo somnolence) spojená s vysokou hladinou amoniaku (vyšší než 100 mikromolů/l) a vyžadující lékařskou intervenci. Hyperammonemické krize byly vysráženy infekcí zvracení gastroenteritidy nebo žádnou srážející událostí (jeden pacient). Byli 4 pacienti, kteří měli jednu hladinu amoniaku, která překročila 100 mikromolů/l, které nebyly spojeny s hyperammonemickou krizí.

Nekontrolovaná studie s otevřeným znakem u pediatrických pacientů mladších 2 let (studie 6)

Studie 6 byla nekontrolovanou studií otevřené značky u pediatrických pacientů mladších 2 let. Primárním koncovým bodem účinnosti byl úspěšný přechod na Ravikti do období 4 dnů následovaný 3 dny pozorování celkem 7 dní, kdy byl úspěšný přechod definován jako žádné příznaky a příznaky hyperammonémie a hladina žilního amonia méně než 100 mikromolů/l. Hladiny amoniaku byly monitorovány po dobu 4 dnů během přechodu a 7. den.

Pediatričtí pacienti 2 měsíce do méně než 2 let

Studie 6 z toho 6, z nichž 6 pacientů přeměných z fenylbutátu sodného na Ravikti a 1 pacient přeměněný z sodíku fenyl butyrátu a sodného benzoátu se zúčastnilo celkem 10 pediatrických pacientů s UCD ve věku 2 měsíců do méně než 2 let. Dávkování ravinti bylo vypočteno tak, aby poskytovalo stejné množství PBA jako dávka fenylbutyrátu sodného, ​​kterou pacienti užívali, když vstoupili do studie. Dva pacienti byli dosud neléčeni a dostávali dávkování Ravisti 7,5 ml/m ² /den a 9.4 mL/m ² /den respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate a sodium phenylacetate while Raavicti was initiated. The dosage of Raavicti after transition was 8.5 mL/m ² /den.

Bylo tam 9 7 7 4 1 a 4 pediatrických pacientů, kteří dokončili 1 3 6 12 18 a 24 měsíců (průměrná a střední expozice 9 a 9 měsíců).

Pacienti dostávali průměrnou dávku Ravicti 8 ml/m ² /den (8.8 g/m ² /den) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /den (5.3 to 12.6 g/m ² /den). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Devět pacientů úspěšně přešlo tak, jak je definováno primárním koncovým bodem. Jeden další pacient se vyvinul hyperammonémii ve 3. den dávkování a zažívaných chirurgických komplikací (perforace střev a peritonitida) po umístění jejunové trubice 4. den. Tento pacient se vyvinul hyperammonemickou krizi 6. den a následně zemřel na sepsu na peritonitidu, která se nelíbila s lékem. Ačkoli dva pacienti měli hodnoty amoniaku 7 a 111 mikromol/l, respektive 111 neměly spojené příznaky a symptomy hyperammonémie.

Během fáze prodloužení byla hladina žilního amoniaku monitorována měsíčně. Hodnoty amoniaku v různých laboratořích byly normalizovány (transformovány) na běžný normální pediatrický rozsah 28 až 57 mikromolů/l pro srovnatelnost. Průměrné normalizované hladiny amoniaku u pediatrických pacientů v měsících 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 a 24 byly 67 53 78 93 78 67 38 36 48 a 53 mikromol/l během léčby raviciti. Tři pacienti zaznamenali celkem 7 hyperammonemických krizí, jak je definováno ve studii 4/4E a 5. Hyperammonemické krize byly vysráženy zvracení infekce horních dýchacích cest Gastroenteritis snížily kalorický příjem nebo neměly žádné identifikované precipitační události (3 události). Byl tam jeden další pacient, který měl jednu hladinu amoniaku, který překročil 100 mikromolů/l, který nebyl spojen s hyperammonemickou krizí.

Dětští pacienti mladší než 2 měsíce

Studie 6 se zúčastnilo celkem 16 dětských pacientů mladších 2 měsíců. Střední věk při zápisu byl 0,5 měsíce (rozmezí: 0,1 až 2 měsíce). Osm pacientů mělo nedostatek OTC 7 pacientů mělo nedostatek ASS a 1 pacient měl nedostatek ASL. Deset ze 16 pacientů přecházelo z fenylbutyrátu sodného na Ravikti do 3 dnů od léčby a jejich počáteční dávka Ravikti byla vypočtena tak, aby poskytla stejné množství fenylbutyrátu jako dávkování fenylbutyrátu sodného před dávkováním ravinti. Tři ze 16 pacientů byli dosud léčba a začali Ravictti v dávkách 9 9,4 a 9,6 ml/m ² /den. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate a sodium phenylacetate to Raavicti within 3 days of treatment a their initial dosages of Raavicti were 10.4 10.9 a 10.9 mL/m ² /den.

Ze 16 pacientů bylo léčeno po dobu 1 3 6 12 a 18 měsíců.

Po počátečním sedmidenním přechodném období dostali pacienti průměrnou dávkování Ravictti 8 ml/m ² /den (8.8 g/m ² /den) with doses ranging from 3,1 až 12,7 ml/m ² /den (3.4 to 14 g/m ² /den). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

Během fáze prodloužení bezpečnosti (měsíce 1-24) byly hladiny žilního amoniaku monitorovány měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby a poté každé 3 měsíce, dokud pacienti neukončili nebo dokončili studii. Během bezpečnosti prodloužení fáze 1 pacient přerušil ze studie v důsledku nežádoucí události (zvýšené jaterní enzymy) 2 pacienti byli ze studie staženi jejich rodičem/zákonným zástupcem a 4 pacienti přerušili studii brzy, aby podstoupili transplantaci jater (protokol definované kritérií přerušení). Normalizovaná hladina amoniaku u pediatrických pacientů s dostupnými hodnotami (která se lišila podle měsíce léčby) ve studii 6 u pacientů mladších měsíců věku je uvedena v tabulce 4.

Tabulka 4: Hladiny amoniaku* u pediatrických pacientů mladších 2 měsíců věku s UCD ve studii 6

Pět pacientů (všech méně než 1 měsíce věku) zažilo celkem 7 hyperammonemických krizí definovaných jako ve studii 4/4E a 5. hyperammonemické krize byly vysráženy infekcí horních cest dýchacích (2 události) změny ve stravě (1 událost) nebo neměly identifikovanou precipitační událost (4 události).

Informace o pacientech pro Ravikti

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.