Věčnost

VAROVÁNÍ

Dysfunkce a embryo-fetální toxicita levé komory

• Dysfunkce levé komory: Perjeta může mít za následek subklinický a klinický projev srdečního selhání jako snížený LVEF a CHF. Vyhodnoťte srdeční funkci před a během léčby. Ukončete léčbu Perjety pro potvrzenou klinicky významnou snížení funkce levé komory [viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].
• Embryo-fetální toxicita: Expozice Perjetě může vést k úmrtí na embryo-fetální a vrozené vady. Poradit pacientům o těchto rizicích a potřebě efektivní antikoncepce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Popis pro věčné

Pertuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka, která se zaměřuje na extracelulární dimerizační doménu (subdoména II) proteinu lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2). Pertuzumab je produkován technologií rekombinantní DNA v kultuře savčích buněk (čínský křeček), která může obsahovat antibiotikum Gentamicin. Gentamicin není v konečném produktu detekovatelný. Pertuzumab má přibližnou molekulovou hmotnost 148 kDa.

Injekce Perjeta je sterilní čistá až mírně opalerní bezbarvá až světle hnědá kapalina pro intravenózní infuzi. Každá jednorázová lahvička obsahuje 420 mg pertuzumabu při koncentraci 30 mg/ml v 20 mM acetátu L-histidinu (pH 6,0) 120 mM sacharózy a 0,02% polysorbátu 20.

USSES pro Perjeta

Metastatický rakovina prsu (MBC)

Perjeta je indikován pro použití v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem pro léčbu pacientů s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu, kteří nedostávali předchozí terapii Anti-Her2 nebo chemoterapie pro metastatické onemocnění [viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].

Brzy rakovina prsu (EBC)

Perjeta je označen pro použití v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií pro

• Neoadjuvantní léčba pacientů s HER2-pozitivním lokálně pokročilým zánětlivým nebo rakovinou prsu v raném stádiu (buď větší než 2 cm v průměru nebo pozitivní uzel) jako součást úplného léčebného režimu pro časný rakovina prsu [viz viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].
• Adjuvantní léčba pacientů s HER2-pozitivním rakovinou prsu s vysokým rizikem recidivy [viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].

Dávkování pro pervo

Výběr pacienta

Vyberte pacienty na základě nadměrné exprese proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2 ve vzorcích nádoru [viz viz Indikace a použití a Klinické studie ]. Assessment of HER2 protein overexpression a HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast cancer by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protein overexpression a HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Nesprávný testovací výkon, včetně použití suboptimálně fixní tkáňové selhání při využívání specifikovaných odchylek činidel od specifických testovacích pokynů a neschopnosti zahrnout vhodné kontroly pro validaci testu může vést k nespolehlivým výsledkům.

Doporučené dávky a plány

Počáteční dávka Perjety je 840 mg podávána jako 60minutová intravenózní infuze následovaná každé 3 týdny dávkou 420 mg podávané jako intravenózní infuze po 30 až 60 minutách.

Při podání s Perjetou je doporučená počáteční dávka trastuzumabu 8 mg/kg podávána jako 90minutová intravenózní infuze následovaná každé 3 týdny dávkou 6 mg/kg podávané jako intravenózní infuze po 30 až 90 minutách.

Při podávání s Perjetou je doporučená počáteční dávka trastuzumabu hyaluronidaseoyskeka 600 mg/10000 jednotek (600 mg trastuzumabu a 10000 jednotek hyaluronidáza) podávaná subkutánně po dobu přibližně 2 až 5 minut jednou za tři týdny na pacienta na tělesnou hmotnost.

Perjeta trastuzumab nebo trastuzumab hyaluronidáza-oysk a taxane by se měly podávat postupně. Perjeta a trastuzumab nebo trastuzumab hyaluronidáza-oysk mohou být uvedeny v libovolném pořadí. Taxane by měl být podáván po Perjetě a Trastuzumabu nebo trastuzumabu hyaluronidáza-oysk. Po každé infuzi Perjeta a před zahájením následného podávání trastuzumabu nebo trastuzumabu hyaluronidáza-oysk nebo taxanu [viz viz viz infúze Perjeta 30 až 60 minut. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

U pacientů, kteří dostávali režim na bázi antracyklinu Perjeta a trastuzumab nebo trastuzumab hyaluronidáza-oysk, by měl být podáván po dokončení antracyklinu.

Metastatický rakovina prsu (MBC)

Při podání s Perjetou je doporučená počáteční dávka docetaxelu 75 mg/m² podávána jako intravenózní infuze. Dávka může být eskalována na 100 mg/m² podávané každé 3 týdny, pokud je počáteční dávka dobře tolerována.

Neoadjuvantní léčba rakoviny prsu

Perjeta by měla být podávána každé 3 týdny po dobu 3 až 6 cyklů jako součást jednoho z následujících léčebných režimů pro rakovinu prsu [viz viz Klinické studie ]:

• Čtyři předoperační cykly Perjety v kombinaci s trastuzumabem nebo trastuzumabem hyaluronidázou-oysk a docetaxel následované 3 pooperační cykly fluorouracil epirubicinu a cyklofosfamidu (FEC), jak je uvedeno v neosféře
• Tři nebo čtyři předoperační cykly FEC samotného následované 3 nebo 4 předoperačními cykly Perjeta v kombinaci s docetaxelem a trastuzumabem nebo trastuzumabem hyaluronidázou-oysk.
• Šest předoperačních cyklů Perjety v kombinaci s docetaxelem karboplatinou a trastuzumabem (Tch) nebo trastuzumab hyaluronidáza-oysk (eskalace dogetaxelu nad 75 mg/m² se nedoporučuje)
• Samotné čtyři předoperační cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (DDAC), následované 4 předoperačními cykly Perjety v kombinaci s paclitaxelem a trastuzumabem nebo trastuzumabem hyaluronidazou-oysk.

Po chirurgickém zákroku by měli pacienti i nadále dostávat Perjeta a Trastuzumab nebo trastuzumab hyaluronidáza-oysk, aby dokončili 1 rok léčby (až 18 cyklů).

Adjuvantní léčba rakoviny prsu

Perjeta by měla být podávána v kombinaci s trastuzumabem nebo trastuzumabem hyaluronidázou-oysk každé 3 týdny po dobu celkem 1 roku (až 18 cyklů) nebo až do recidivy nemoci nebo nezvládnutelné toxicity, která se vyskytuje jako součást úplného režimu pro časný rakovina prsu, včetně anganingu a/nebo taxanu, jak je uvedeno v afficientu. Perjeta a trastuzumab nebo trastuzumab hyaluronidáza by se měly začít v den prvního cyklu obsahujícího taxane [viz viz Klinické studie ].

Modifikace dávky

Doporučení o zpožděných nebo zmeškaných dávkách naleznete v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučení týkající se zpožděných nebo zmeškaných dávek

Věčnost should be discontinued if trastuzumab or trastuzumab hyaluronidase-oysk treatment is discontinued.

Snížení dávky se pro Perjeta nedoporučuje.

Pro modifikace dávky chemoterapie viz příslušné informace o předepisování.

Ejekční zlomek levé komory (LVEF)

Posoudit ejekční frakci levé komory (LVEF) před zahájením Perjety a v pravidelných intervalech během léčby, jak je uvedeno v tabulce 2. Doporučení o úpravách dávky v případě dysfunkce LVEF jsou také uvedeny v tabulce 2 [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Tabulka 2: Modifikace dávky pro dysfunkci levé komory

Reakce související s infuzí

Míra infuze Perjety může být zpomalena nebo přerušena, pokud pacient vyvine reakci související s infuzí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reakce hypersenzitivity/anafylaxe

Infuze by měla být okamžitě přerušena, pokud pacient zažije vážnou hypersenzitivní reakci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

cenově dostupné destinace

Příprava na správu

Spravovat pouze jako intravenózní infuze. Nepodporujte jako intravenózní tlak nebo bolus.

Nemíchejte Perjeta s jinými drogami.

Příprava

Připravte řešení pro infuzi pomocí aseptické techniky takto:

• Před podáním by se měly být vizuálně kontrolovány parenterální léčivé přípravky pro částice a zabarvení.
• Odstartujte vhodný objem roztoku Perjeta z lahvičky pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky.
• Zředěni na 250 ml 0,9% chloridu sodného PVC nebo ne-PVC polyolefinového infuzního vaku.
• Smíchejte zředěný roztok jemnou inverzí. Netřásněte.
• Spravujte okamžitě, jakmile je připraven.
• Pokud se zředěný infuzní roztok nepoužívá okamžitě, může být uložen při 2 ° C až 8 ° C po dobu až 24 hodin.
• Zředí pouze 0,9% injekci chloridu sodného. Nepoužívejte roztok dextrózy (5%).

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Injekce: 420 mg/14 ml (30 mg/ml) v lahvičce s jednou dávkou

Skladování a manipulace

Věčnost Injekce je dodávána jako jednodádává lahvička obsahující 420 mg/14 ml (30 mg/ml). NDC 50242-145-01.

Uložte lahvičky v chladničce při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) až do doby použití.

Udržujte lahvičku ve vnějším kartonu, abyste chránili před světlem.

Ne zmrazení. Netřásněte.

Vyrobeno: Genentech Inc., člen Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Revidováno: únor 2021

Vedlejší účinky pro Perjeta

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Dysfunkce levé komory [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Toxicita embryo-fetální [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce související s infuzí [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce hypersenzitivity/anafylaxe [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Metastatický rakovina prsu (MBC)

Nežádoucí účinky popsané v tabulce 3 byly identifikovány u 804 pacientů s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu v Kleopatře. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nebo placebem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Střední doba trvání studijní léčby byla 18,1 měsíce u pacientů ve skupině ošetřené Perjetou a 11,8 měsíců u pacientů ve skupině ošetřené placebem. Pro Perjeta nebo Trastuzumab nebylo povoleno žádné nastavení dávky. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení všech studijních terapie, byly 6% ve skupině ošetřené Perjetou a 5% u pacientů ve skupině ošetřené placebem. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 1%), které vedly k přerušení veškeré studijní terapie, byla dysfunkce levé komory (1% u pacientů ve skupině ošetřené Perjetou a 2% u pacientů ve skupině ošetřené placebem). Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení samotného docetaxelu, byly otoky únavy Edém Periferní neuropatie Periferní Neutropenie Porucha nehtů a pleurální výtok. Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 10% pacientů ve skupině s křivě jedná. Bezpečnostní profil Perjety zůstal v Kleopatře nezměněn dalším 2,75 lety sledování (střední celkové sledování 50 měsíců).

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 30%) pozorované u Perjety v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem byly únavové vyrážky a periferní neuropatie alopecie neutropenie. Nejběžnějšími NCI - CTCAE V3.0 stupeň 3 - 4 nežádoucí účinky (> 2%) byly neutropenie febrilní neutropenia leukopenia Průjem periferní neuropatie atemia astenie a únava. Zvýšený výskyt febrilní neutropenie byl pozorován u asijských pacientů v obou léčebných ramenech ve srovnání s pacienty jiných ras a z jiných geografických regionů. U asijských pacientů byl výskyt febrilní neutropenie vyšší ve skupině ošetřené pertuzumabem (26%) ve srovnání se skupinou ošetřenou placebem (12%).

Tabulka 3: Shrnutí nežádoucích účinků, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů na léčbě Perjeta v Kleopatře

Byly hlášeny následující klinicky relevantní nežádoucí účinky <10% of patients in the Věčnost-treated group in CLEOPATRA:

Infekce a zamoření: Paronychia (7% in the Věčnost-treated group vs. 4% in the placebo-treated group)

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů přijímajících Perjeta a Trastuzumab po přerušení docetaxelu

V Kleopatře byly nežádoucí účinky hlášeny méně často po přerušení léčby docetaxelu. Všechny nežádoucí účinky ve skupině Perjeta a Trastuzumab se vyskytly <10% of patients with the exception of průjem (19%) upper respiratory tract infection (13%) rash (12%) bolest hlavy (11%) a fatigue (11%).

Neoadjuvantní léčba rakoviny prsu (Neosféra)

V Neosféře byly nejběžnější nežádoucí účinky pozorované u Perjety v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem podávané po dobu 4 cyklů podobné těm, které byly pozorovány ve skupině Perjetatreated v Kleopatře. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 30%) byly průjem alopecie neutropenia a nevolnost. Nejběžnějšími NCI - CTCAE V3.0 stupeň 3 - 4 nežádoucí účinky (> 2%) byly leukopenie a průjem neutropenie neutropenie. V této skupině jeden pacient trvale přerušil neoadjuvantní léčbu v důsledku nežádoucí události. Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu s Perjetou pro rakovinu prsu v neosféře.

Tabulka 4: Shrnutí nežádoucích účinků, které se vyskytují v ≥ 10% v neoadjuvantním prostředí pro pacienty, kteří dostávají Perjeta v Neosféře

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v <10% of patients receiving neoadjuvant treatment a occurred more frequently in Věčnost-treated groups in Neosféra: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel)

Poruchy krve a lymfatického systému: Anémie (7% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 5% in the Ptz h arm a 9% in the Ptz+D arm) Febrilní neutropenie (7% in the H+D arm 8% in the Ptz h+D arm 0% in the Ptz h arm a 7% in the Ptz+D arm)

Poruchy nervového systému: Závrať (4% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 6% in the Ptz h arm a 3% in the Ptz+D arm)

Infekce a zamoření: Infekce horních cest dýchacích (3% in the H+D arm 5% in the Ptz h+D arm 2% in the Ptz h arm a 7% in the Ptz+D arm)

Poruchy očí: Lacrimace se zvýšila (2% in the H+D arm 4% in the Ptz h+D arm 0.9% in the Ptz h arm a 4% in the Ptz+D arm)

Neoadjuvantní léčba rakoviny prsu (Tryphaena)

V tryphaena, když byl Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem po dobu 3 cyklů po 3 cyklech FEC Nejběžnějšími nežádoucími účinky (> 30%) byly zvracet průjem alopecie neutropenia zvracet a únava. Nejběžnějšími NCICTCAE (verze 3) Nežádoucí účinky (> 2%) byly neutropenia leukopenia febrilní neutropenia Diarrhea levé komorové dysfunkce anémie dyspnea nevolnost a zvracení.

Podobně, když byl Perjeta podáván v kombinaci s docetaxelovým karboplatinem a trastuzumabem (TCH) pro 6 cyklů, nejběžnějšími nežádoucími účinky (> 30%) byly průjem alopecií neutropenie nevolní zvracení anémie a trombocytopenie. Nejběžnější NCI -CTCAE (verze 3) stupně 3 - 4 nežádoucí účinky (> 2%) byly neutropenie febrilní neutropenie anémie leukopenie Trombocytopenie únava alt zvýšila hypokalémie a hypersenzitivita.

Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení jakékoli složky neoadjuvantní léčby, došlo u 7% pacientů, kteří dostávali Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem po FEC a 8% u pacientů, kteří dostávali Perjetu v kombinaci s TCH. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 2%), které vedly k trvalému přerušení Perjety, byly hypersenzitivitou a neutropenií léčiva levé komory. Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu s Perjetou pro rakovinu prsu v Tryphaena.

Tabulka 5: Shrnutí nežádoucích účinků, ke kterým dochází u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu Perjetou v Tryphaena

Byly hlášeny následující vybrané nežádoucí účinky <10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Tryphaena: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin a cyclophosphamide; TCH=docetaxel carboplatin a trastuzumab)

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Porucha nehtů (10% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 7% in the FEC/Ptz h+D arm a 9% in the Ptz tCH arm) Paronychia (0% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm a 1% in both the FEC/Ptz h+D a Ptz tCH arms) Pruritus (3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4% in the FEC/Ptz h+D arm a 4% in the Ptz tCH arm)

Infekce a zamoření: Infekce horních cest dýchacích (8.3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4.0% in the FEC/Ptz h+D arm a 2.6% in the Ptz tCH arm) NOSOPHARYNNGITIS (6.9% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 6.7% in the FEC/Ptz h+D arm a 7.9% in the Ptz tCH arm)

Neoadjuvantní léčba rakoviny prsu (Berenice)

V Berenice, kdy byl Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a paclitaxelem po dobu 4 cyklů po 4 cyklech DDAC, nejběžnější nežádoucí účinky (> 30%) byly nevolnost a alopecia únava periferní neuropatie a hlava. Nejběžnějšími nežádoucími účinky (> 2%) byly nejběžnější neutropenií febrilní neutropenie neutrofilů se snížil Počet bílých krvinek Snížená anémie průjem Periferní neuropatie alanin aminotransferáza se zvýšila a nevolnost.

Měli byste vzít doxycyklin s jídlem

Když byl Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem po dobu 4 cyklů po 4 cyklech FEC Nejběžnějšími nežádoucími účinky (> 30%) byly průjem nevolnost alopecie astenia zácpa mukózy zánět zánětů. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 2%) byly febrilní neutropenii Průjem neutropenie Neutrofil Neutrofil snížil únavu stomatitidy zvracení zánět sliznic neutropenickou sepse a anémii.

Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení jakékoli složky neoadjuvantní léčby, byly 14% u pacientů, kteří dostávali Perjeta v kombinaci s Trastuzumabem a paclitaxelem po DDAC a 8% u pacientů, kteří dostávali Perjetu v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem po FEC. Nejběžnější nežádoucí účinky (> 1%), které vedly k trvalému přerušení jakékoli složky neoadjuvantní léčby, byla neuropatie periferní ejekční frakce snížila neutropenii průjmu a reakci související s infuzí. Tabulka 6 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u pacientů, kteří byli podrobili neoadjuvantní léčbu Perjetou pro rakovinu prsu v Berenice.

Tabulka 6: Shrnutí nežádoucích účinků, ke kterým dochází u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu Perjetou v Berenice

Byly hlášeny následující vybrané nežádoucí účinky <10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Berenice: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; P=paclitaxel; ddAC=dose-dense doxorubicin a cyclophosphamide; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin a cyclophosphamide)

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Pruritus (9% in the ddAC/Ptz h+P arm a 8% in the FEC/Ptz h+D arm) Porucha nehtů (7% in the ddAC/Ptz h+P arm a 10% in the FEC/Ptz h+D arm)

Infekce a zamoření: Infekce horních cest dýchacích (7% in the ddAC/Ptz h+P arm a 2% in the FEC/Ptz h+D arm) nasopharyngitis (7% in the ddAC/Ptz h+P arm a 9% in the FEC/Ptz h+D arm) paronychia (0.5% in the ddAC/Ptz h+P arm a 1% in the FEC/Ptz h+D arm)

Adjuvantní léčba rakoviny prsu (APHINITY)

Nežádoucí účinky popsané v tabulce 7 byly identifikovány u 4769 pacientů s HER2-pozitivním časným rakovinou prsu léčeného v křeče. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali buď Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií nebo placebem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií.

Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení jakékoli studijní terapie, byly 13% u pacientů ve skupině ošetřené Perjetou a 12% u pacientů ve skupině ošetřené placebem. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení Perjety nebo placeba, byly 7% a 6%. Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 0,5%), které vedly k trvalému přerušení jakékoli studie léčby, byla ejekční frakce snížena periferní průjem neuropatie a srdeční selhání. Tabulka 7 uvádí nežádoucí účinky, ke kterým došlo u nejméně 10% pacientů ve skupině ošetřené Perjetou.

Když byl Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií, nejběžnějšími nežádoucími reakcemi (> 30%) byly průjem nevolnost a alopecia únava periferní neuropatie a zvracení. Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3 - 4 (> 2%) byly febrilní neutropenia neutropenie Neutrofil Neutrofil snížil anémii bílé krvinky, snížila únava leukopenie nevolnost a stomatitida.

Incidence průjmu Všechny stupně byly vyšší, když byla chemoterapie podána s cílenou terapií (61% ve skupině ošetřené Perjetou vs. 34% ve skupině ošetřené placebem) a byla vyšší, když byla podána s terapií na základě neanthracyklinu (85% v Perjetátérované skupině vs 62% v platné skupině), než je anantstracyklinu (62% v terapii založené na ANTRACYNACI (67% v terapii založené na ANTRACEPY (67% v terapii založené na ANTRACYNY (85% v terapii na bázi ne aNTHRACTHINANE (85% v Ps 62%), než je ananthrany na bázi ananthrany. Perjeta ošetřená skupina vs. 41% ve skupině ošetřené placebem). Výskyt průjmu v období, kdy byla cílená terapie podána bez chemoterapie, byla 18% ve skupině ošetřené Perjetou vs. 9% ve skupině ošetřené placebem. Střední trvání průjmu všech stupňů byla 8 dní pro skupinu ošetřenou Perjetou vs. 6 dní pro placeboovanou skupinu. Střední doba trvání průjmu ≥ 3 byla 20 dní pro skupinu ošetřenou Perjetou vs. 8 dní pro skupinu ošetřenou placebem. Více pacientů vyžadovalo hospitalizaci pro průjem jako vážnou nežádoucích příhod ve skupině ošetřené Perjetou (NULL,4%) než ve skupině ošetřené placebem (NULL,7%).

Tabulka 7: Shrnutí nežádoucích účinků, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávali adjuvantní léčbu Perjetou v křeně

Pro nežádoucí účinky, které byly hlášeny u ≥ 10% pacientů s nejméně 5% rozdílem mezi skupinou ošetřenou Perjetou a skupinou ošetřenou placebem v afinitu, je zajištěna rozpad na chemoterapeutický režim: (Ptz = pertuzumab; h = trastuzumab; ac = anthracykliny; tch = doctoxel carboplatin)

Gastrointestinální poruchy: Průjem (67% in the Ptz h+AC chemo ARM 85% v PTZ TCH ARM 41% v Pla H AC Chemo ARM 62% v paži PLA TCH)

Skin a subkutánní poruchy: Vyrážka (26% in the Ptz h+AC chemo arm 25% in the Ptz tCH arm 21% in the Pla+H+AC chemo arm 19% in the Pla+TCH arm) Pruritus (14% in the Ptz h+AC chemo arm 15% in the Ptz tCH arm 9% in the Pla+H+AC chemo arm 9% in the Pla+TCH arm)

Byly hlášeny následující klinicky relevantní nežádoucí účinky <10% of patients in the Věčnost-treated group in APHINITY:

Poruchy krve a lymfatického systému: Leukopenia (9% in the Věčnost-treated group vs. 9% in the placebo-treated group)

Infekce a zamoření: Infekce horních cest dýchacích (8% in the Věčnost-treated group vs. 7% in the placebo-treated group) paronychia (4% in the Věčnost-treated group vs. 2% in the placebo-treated group)

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů dostávajících Perjeta a Trastuzumab po přerušení chemoterapie

Ve studii afinity během cílené léčby samotné fáze se objevily všechny nežádoucí účinky ve skupině léčebné Perjeta v Perjetě <10% of patients with the exception of průjem (18%) arthralgia (15%) radiation skin injury (12%) a hot flush (12%).

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál imunogenity. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek proti pertuzumabu ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných produktech zavádějící.

Pacienti v Kleopatře byli testováni ve více časových bodech na protilátky proti Perjetě. 3% (13/389) pacientů ve skupině ošetřené Perjetou a 7% (25/372) pacientů ve skupině s botreatem testovala pozitivně na protilátky proti Perjetě. Z těchto 38 pacientů nikdo nezažil anafylaktické/hypersenzitivní reakce, které jasně souvisely s protilátkami proti drogám (ADA). Přítomnost pertuzumabu v séru pacienta na hladinách očekávaných v době vzorkování ADA může narušit schopnost tohoto testu detekovat anti-pertuzumabové protilátky. Kromě toho může test detekovat protilátky proti trastuzumabu. V důsledku toho nemusí údaje přesně odrážet skutečný výskyt vývoje protilátky anti-vrtuzumabu.

V neoadjuvantním období Berenice 0,3% (1/383) pacientů léčených Perjetou testovalo pozitivně na anti-Perjeta protilátky. Tento pacient nezažil žádné anafylaktické/hypersenzitivní reakce.

Post-Marketing Experience

Během použití Perjety byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Syndrom lýzy nádoru (TLS): U pacientů léčených Perjetou byly hlášeny případy možných TLS. Pacienti s významnou nádorovou zátěží (např. Objemné metastázy) mohou být vystaveni vyššímu riziku. Pacienti by mohli vystupovat s hyperfosfatémií hyperurikémie a Akutní selhání ledvin které mohou představovat možné TLS. Poskytovatelé by měli zvážit další monitorování a/nebo léčbu, jak je klinicky uvedeno.

Lékové interakce pro věčné

Mezi pertuzumabem a trastuzumabem nebo mezi pertuzumabem a docetaxelovým paclitaxelem nebo karboplatinou nebyly pozorovány žádné interakce léčiva nebo karboplatin.

Varování pro věčné

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro věčné

Dysfunkce levé komory

Snížení LVEF bylo hlášeno u léků, které blokují aktivitu HER2 včetně Perjety. Posoudit LVEF před zahájením Perjety a v pravidelných intervalech během léčby, aby se zajistilo, že LVEF je v normálních limitch. Pokud LVEF klesne a nezlepšil se nebo se při následném posouzení při následném hodnocení ukončil Perjeta a Trastuzumab [ Dávkování a podávání ].

U Cleopatra pro pacienty s MBC Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nebyla spojena se zvýšením incidence symptomatické levé komorové systolické dysfunkce (LVSD) nebo snižováním LVEF ve srovnání s placebem v kombinaci s trastuzumabem a docetaxem [viz viz [viz docetaxel [viz docetaxel [viz docetaxel [viz docetaxel [viz docetaxel a viz docetaxel [viz docetaxel [viz docetaxel a viz docetaxel [viz docetaxel [viz docetaxel a docetaxelu [viz docetaxel [ Klinické studie ]. Left ventricular dysfunction occurred in 4% of patients in the Věčnost-treated group a 8% of patients in the placebo-treated group. Symptomatic left ventricular systolic dysfunction ( městnavé srdeční selhání ) se vyskytlo u 1% pacientů ve skupině ošetřené Perjetou a 2% pacientů ve skupině ošetřené placebem [viz viz Nežádoucí účinky ]. Patients who have received prior anthracyclines or prior radiotherapy to the chest area may be at higher risk of decreased LVEF.

U pacientů, kteří dostávali neoadjuvantní léčbu v Neosféře, byl výskyt LVSD vyšší ve skupinách ošetřených Perjetou ve srovnání se skupinou ošetřenou trastuzumabem a docetaxelem. U pacientů léčených Perjetou byl pozorován zvýšený výskyt poklesu LVEF v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. V celkovém období léčby poklesu LVEF> 10% a pokles na méně než 50% došlo u 2% pacientů léčených neoadjuvantním trastuzumabem a docetaxelem ve srovnání s 8% pacientů léčených neoadjuvantní Perjetou v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Dysfunkce levé komory se vyskytla u 0,9% pacientů léčených neoadjuvantním trastuzumabem a docetaxelem ve srovnání s 3% pacientů léčených neoadjuvantním Perjetou v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem. Symptomatický LVSD se vyskytl u 0,9% pacientů léčených neoadjuvantním Perjetou v kombinaci s trastuzumabem a žádnými pacienty v ostatních 3 ramenech. LVEF se u všech pacientů zotavil na ≥ 50%.

U pacientů, kteří dostávali neoadjuvant Perjeta v Tryphaena v celkovém období léčby, LVEF poklesu> 10% a pokles na méně než 50% se vyskytl u 7% pacientů léčených Perjeta Plus Trastuzumab a FeC a následoval Perjeta plus Trastuzumab a docetaxel 16% pacientů s Perjetou a po Perjetě a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů léčených Perjetou a 11% pacientů s Perjetou a 11% pacientů. V kombinaci s TCH. Dysfunkce levé komory se vyskytla u 6% pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a FEC následovaným Perjetou plus trastuzumabem a docetaxelem 4% pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a docetaxelem po FEC a 3% pacientů s Perjetou. Symptomatické LVSD se vyskytlo u 4% pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a docetaxelem po FEC 1% pacientů léčených Perjetou v kombinaci s TCH a žádný z pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a FEC následoval Perjeta Plus Trastuzumab a doctaxel. LVEF se zotavil na ≥ 50% u všech pacienta.

U pacientů, kteří dostávali neoadjuvant Perjeta v Berenice v neoadjuvantním období, LVEF poklesu ≥ 10% a pokles na méně než 50%, měřeno hodnocením Echo/Muga, došlo u 7% pacientů s Perjetou plus trastuzumabem a paclitaxe po DDAC a po DDAC a Trastuzul a TrastulAxel po Fets. Ejekční frakce se snížila (asymptomatická LVD) se vyskytla u 7% pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a paclitaxelem po DDAC a 4% pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a docetaxelem po FEC v neoadjuvantním období. Symptomatická LVSD (NYHA třída III/IV městná Selhání srdce ) se vyskytlo u 2% pacientů léčených Perjetou a trastuzumabem a paclitaxelem po DDAC a žádný z pacientů léčených Perjetou plus trastuzumabem a docetaxelem po FEC v neoadjuvantním období.

U pacientů, kteří dostávali adjuvans Perjeta v Mamifinitu, výskyt symptomatického srdečního selhání (třída NYHA III/IV) s poklesem LVEF ≥ 10% a pokles na méně než 50% byl <1% (0.6% of Věčnost-treated patients vs. 0.2% of placebo-treated patients). Of the patients who experienced symptomatic heart failure 47% of Věčnost-treated patients a 67% of placebotreated patients had recovered (defined as 2 consecutive LVEF measurements above 50%) at the data cutoff. The majority of the events (86%) were reported in anthracycline-treated patients. Asymptomatic or mildly symptomatic (NYHA Class II) declines in LVEF ≥ 10% a a drop to less than 50% were reported in 3% of Věčnost-treated patients a 3% of placebo-treated patients of whom 80% of Věčnost-treated patients a 81% of placebo-treated patients recovered at the data cutoff.

Věčnost has not been studied in patients with a pretreatment LVEF value of <50% a prior history of CHF decreases in LVEF to < 50% during prior trastuzumab therapy or conditions that could impair left ventricular function such as uncontrolled hypertension recent myocardial infarction serious cardiac arrhythmia requiring treatment or a cumulative prior anthracycline exposure to> 360 mg/m² doxorubicinu nebo jeho ekvivalentu.

Toxicita embryo-fetální

Na základě svého mechanismu účinku a nálezů ve studiích na zvířatech může Perjeta způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Perjeta je antagonista receptoru HER2/NeU. Případy oligohydramnios a oligohydramnios sekvence projevující se jako plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecká smrt byla hlášena s použitím jiného antagonisty receptoru HER2/NeU (Trastuzumab) během těhotenství. Ve studii reprodukce zvířat podávání pertuzumabu na těhotné opice cynomolgus během období organogeneze vedlo k oligohydramniosům zpožděno vývoj ledvin plodu a smrt embryí-fetální při expozicích 2,5 až 20krát vyšší expozici u lidí na základě CMAX.

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Perjety. Poradenství těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, které vystavení Perjetě v kombinaci s trastuzumabem během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu včetně embryo-fetální smrti nebo vrozených vad. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce Perjety v kombinaci s trastuzumabem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Reakce související s infuzí

Věčnost has been associated with infusion reactions including fatal events. [see Nežádoucí účinky ]. An infusion reaction was defined in CLEOPATRA as any event described as hypersensitivity anaphylactic reaction acute infusion reaction or cytokine release syndrome occurring during an infusion or on the same day as the infusion. The initial dose of Věčnost was given the day before trastuzumab a docetaxel to allow for the examination of Věčnostassociated reactions. On the first day when only Věčnost was administered the overall frequency of infusion reactions was 13% in the Věčnost-treated group a 10% in the placebotreated group. Less than 1% were Grade 3 or 4. The most common infusion reactions (≥ 1.0%) were pyrexia zimnice fatigue bolest hlavy asthenia hypersensitivity a zvracení.

Během druhého cyklu, kdy byly všechny léky podávány ve stejný den, nejběžnějšími infuzními reakcemi ve skupině ošetřené Perjetou (≥ 1,0%) byly únavové dysgeusia hypersenzitivity myalgie a zvracení.

V Neosphere Tryphaena a Afinity Perjeta byla podávána ve stejný den jako ostatní léčiva pro léčbu studie. U reakcí souvisejících s infuzí afinitu došlo u 21% pacientů v první den podávání Perjety (v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií) a u 18% pacientů v placebovém rameni. Incidence Národního institutu pro rakovinu třídy 3-4 - Společná terminologická kritéria pro reakce na nežádoucí účinky (NCI - CTCAE v4.0) byly 1% pro rameno Perjeta a 0,7% pro placebo rameno.

Pozorujte pacienty pečlivě po dobu 60 minut po první infuzi a po dobu 30 minut po následných infuzích Perjety. Pokud dojde k významné reakci související s infuzí pomalu nebo přerušuje infuzi a podává vhodné lékařské terapie. Pečlivě sledujte pacienty až do úplného vyřešení příznaků a symptomů. Zvažte trvalé přerušení u pacientů se závažnými infuzními reakcemi [viz Dávkování a podávání ].

Reakce hypersenzitivity/anafylaxe

V Kleopatře byla celková frekvence hypersenzitivních/anafylaxních reakcí 11% ve skupině ošetřené Perjetou a 9% ve skupině ošetřené placebem. Incidence hypersenzitivity/anafylaxe v Perjetě a 3% ve skupině ošetřené placebem podle NCI-CTCAE v3.0 byl ve skupině ošetřených Perjetou 2%. Celkově 4 pacienti ve skupině s nepřátelstvím a 2 pacienty ve skupině ošetřené placebem zažili anafylaxi.

V Neosfére Tryphaena Berenice a Hypersenzitivita/anafylaxová události byla konzistentní s událostmi pozorovanými v Kleopatře. V Neosféře dva pacienti ve skupině ošetřené Perjetou a docetaxelem zažili anafylaxi. V afinitu byla celková frekvence hypersenzitivity/anafylaxe 5% ve skupině ošetřené Perjetou vs. 4% ve skupině ošetřené placebem. Výskyt byl nejvyšší ve skupině Perjeta Plus TCH (8%), z nichž 1% byly NCI-CTCAE (V4.0) stupeň 3-4 €.

Pacienti by měli být úzce pozorováni pro reakce přecitlivělosti. U pacientů léčených Perjetou byla pozorována závažná přecitlivělost včetně anafylaxe a fatálních událostí [viz viz Zkušenosti z klinických studií ]. Angioedema has been described in post-marketing reports. Medications to treat such reactions as well as emergency equipment should be available for immediate use. Věčnost is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients [see Kontraindikace ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie u zvířat nebyly provedeny za účelem vyhodnocení karcinogenního potenciálu pertuzumabu.

Studie nebyly provedeny za účelem vyhodnocení mutagenního potenciálu pertuzumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie plodnosti u zvířat pro vyhodnocení účinku pertuzumabu. Ve studiích toxicity opakované dávky až šesti měsíců u opic Cynomolgus nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na reprodukční orgány mužů a žen.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Pharmacovigilance Program

Pro Perjeta je program těhotenství lékárny. Pokud je Perjeta podáván během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při přijímání Perjety nebo do 7 měsíců po poslední dávce Perjety v kombinaci s poskytovateli zdravotní péče Trastuzumabem a pacienti by měli okamžitě hlásit expozici Perjety Genentech v 1-888- 835-2555.

Shrnutí rizika

Na základě svého mechanismu účinku a nálezů ve studiích na zvířatech může Perjeta způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o používání Perjety. Avšak ve zprávách po trhu s použitím jiného antagonisty receptoru HER2/Neu (Trastuzumab) během těhotenství vedlo během těhotenství v případech oligohydramnios a oligohydramnios sekvence projevující se jako plicní hypoplazie kosterní abnormality. Ve studii reprodukce zvířat podávání pertuzumabu na těhotné opice cynomolgus v období organogeneze vyústilo v oligohydramnios zpožděné vývoj ledvin plodu a úmrtí embryí fetálních při klinicky relevantních expozicích, které byly 2,5 až 20krát větší než expozice u lidí, které byly u lidí dostávají doporučenou dávku na základě CMAX [ Data ]. Apprise the patient of the potential risks to a fetus. There are clinical considerations if Věčnost in combination with trastuzumab is used during pregnancy or within 7 months prior to conception [see Klinické úvahy ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Monitorujte ženy, které obdržely Perjeta v kombinaci s trastuzumabem během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí Oligohydramnios. Pokud dojde k oligohydramnios, proveďte testování plodu, které je vhodné pro gestační věk a v souladu s komunitními standardy péče.

Data

Údaje o zvířatech

Těhotné opice Cynomolgus byly léčeny v den gestační den (GD) 19 s nakládací dávkami 30 až 150 mg/kg pertuzumabu následované bi-týdny dávky 10 až 100 mg/kg. Tyto hladiny dávky vedly k klinicky relevantním expozicím 2,5 až 20krát větší než expozice u lidí, kteří dostávají doporučenou dávku na základě CMAX. Intravenózní podávání pertuzumabu z GD19 do GD50 (období organogeneze) bylo embryotoxické se zvýšením embryo-fetální smrti mezi GD25 na GD70. Incidence ztráty embryí-fetálních byla 33 50 a 85% u přehrad ošetřených dávkou oboudenního pertuzumabu 10 30 a 100 mg/kg (NULL,5 až 20krát větší než doporučená lidská dávka založená na CMAX). Ve koserském řezu na GD100 Oligohydramnios snížil relativní hmotnosti plic a ledvin a mikroskopický důkaz renální hypoplasie konzistentní se zpožděným vývojem ledvin byl ve všech skupinách dávky pertuzumabu. Expozice Pertuzumabu byla hlášena u potomků ze všech ošetřených skupin na hladinách 29% až 40% hladin mateřského séra při GD100.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti pertuzumabu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Zveřejněná data naznačují, že lidský IgG je přítomen v lidském mléce, ale nevstupuje do cirkulace novorozence a kojenců ve značném množství. Zvažte vývojové a zdravotní přínosy kojení spolu s klinickou potřebou léčby Perjety a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z Perjety nebo ze základního mateřského stavu. Tato úvaha by také měla brát v úvahu eliminační poločas Pertuzumabu a období vymývání trastuzumabu 7 měsíců.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Perjety.

Antikoncepce

Ženy

Na základě mechanismu účinku a údajů o zvířatech může Perjeta způsobit poškození embryo-fetálních při podání během těhotenství. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce Perjety v kombinaci s trastuzumabem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Perjety.

Geriatrické použití

Ve studiích uvedených populací byl Cleopatra Neosféra tryphaena Berenice a 464 pacientů, kteří dostávali Perjeta, ≥ 65 let a 47 let ve věku ≥ 75 let. Nejběžnějšími (≥ 10%) nežádoucích účinků v obou věkových skupinách byla neutropenie (22% ≥ 65 let 23% ≥ 75 let) febrilní neutropenie (12% ≥ 65 let 13% ≥ 75 let) Průjem (15% 17% ≥ 75 let). Výskyt následujících nežádoucích účinků všech stupňů byl nejméně o 5% vyšší u pacientů ve věku ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku ve věku <65 years of age: decreased appetite (13% higher) anemia (7% higher) weight decreased (7% higher) asthenia (7% higher) dysgeusia (7% higher) neuropathy peripheral a hypomagnesemia (both 5% higher).

U pacientů ve věku ve věku ≥ 65 let nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti Perjety <65 years of age. There are too few patients aged ≥ 75 years to draw conclusions on efficacy in this age group.

Na základě populace farmakokinetická analýza nebyl pozorován významný rozdíl ve farmakokinetice pertuzumabu mezi pacienty <65 years (n=306) a patients ≥ 65 years (n=175).

Poškození ledvin

U pacientů s mírnou (calerance kreatininu [CLCR] 60 až 90 ml/min) nebo střední (CLCR 30 až 60 ml/min) narušení ledvin není nutné úpravy dávky Perjeta. U pacientů se závažným poškozením ledvin (CLCR menší než 30 ml/min) nelze doporučit úpravu dávky kvůli omezeným dostupným farmakokinetickým údajům [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Nebyly provedeny žádné klinické studie za účelem vyhodnocení účinku jaterního poškození na farmakokinetiku pertuzumabu.

Informace o overdase pro věčné

Žádné informace

Kontraindikace pro věčné

Věčnost is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients.

Klinická farmakologie for Perjeta

Mechanismus působení

Pertuzumab se zaměřuje na extracelulární dimerizační doménu (subdoména II) lidského epidermálního proteinu růstového faktoru 2 (HER2), a tím blokuje heterodimerizaci HER2 závislou na ligandu s ostatními členy jejích rodin EGFR HER3 a HER4. Výsledkem je, že Pertuzumab inhibuje intracelulární signalizaci iniciovanou ligandem prostřednictvím dvou hlavních signálních drah mitogen-aktivovaného proteinu (MAP) kinázy a fosfoinositid 3-kinázy (PI3K). Inhibice těchto signálních drah může mít za následek zastavení růstu buněk a apoptózu. Kromě toho Pertuzumab zprostředkovává cytotoxicitu zprostředkované buněk zprostředkovanou protilátkou (ADCC).

Zatímco samotný Pertuzumab inhiboval proliferaci lidských nádorových buněk kombinaci pertuzumabu a trastuzumabu zvětšené protinádorové aktivity v modelech xenoštěpových modelech HER2.

Farmakokinetika

Pertuzumab prokázal lineární farmakokinetiku v rozmezí dávky 2 - 25 mg/kg. Na základě analýzy populace PK, která zahrnovala 481 pacientů, byla střední clearance (CL) pertuzumabu 0,24 l/den a střední poločas byl 18 dní. S počáteční dávkou 840 mg následovanou dávkou údržby 420 mg každé tři týdny poté bylo po první dávce údržby dosaženo koncentrace pertuzumabu v ustáleném stavu.

Analýza populace PK nenavrhovala žádné rozdíly v PK založené na věku genderové etnicity (japonská vs. non-japonská) nebo status nemoci (neoadjuvantní nebo adjuvans vs. metastatické prostředí). Základní hladina sérového albuminu a štíhlá tělesná hmotnost, protože kovariáty ovlivňovaly pouze menší vliv na parametry PK. Proto nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky založené na tělesné hmotnosti nebo základní úrovni albuminu.

Nebyla provedena žádná vyhrazená pokus o poruchu ledvin pro Perjeta. Na základě výsledků populační farmakokinetické analýzy pertuzumab expozice u pacientů s mírnou (CLCR 60 až 90 ml/min n = 200) a střední poškození ledvin (CLCR 30 až 60 ml/min n = 71) byly podobné u pacientů s normální ledvinovou funkcí (CLCR větší než 90 ml/min n = 200). Nebyl pozorován žádný vztah mezi expozicí CLCR a pertuzumabem v rozsahu pozorovaného CLCR (27 až 244 ml/min).

Srdeční elektrofyziologie

Účinek pertuzumabu s počáteční dávkou 840 mg následovaný údržbářskou dávkou 420 mg každé tři týdny na interval QTC byl hodnocen u podskupiny 20 pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu v Kleopatře. Ve studii nebyly detekovány žádné velké změny ve středním intervalu QT (tj. Větší než 20 ms) od placeba na základě metody korekce Fridericia. Malé zvýšení průměrného intervalu QTC (tj. Méně než 10 ms) nelze vyloučit kvůli omezením návrhu pokusu.

Klinické studie

Metastatický Rakovina prsu

Kleopatra (NCT00567190) byla multicentrická dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s 808 pacienty s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Nadměrná exprese HER2 byla definována jako skóre 3 IHC nebo poměru amplifikace ryb 2,0 nebo větší, jak bylo stanoveno centrální laboratoří. Pacienti byli náhodně přiděleni 1: 1 na přijetí placeba plus trastuzumab a docetaxel nebo Perjeta plus trastuzumab a docetaxel. Randomizace byla stratifikována předchozím léčbou (předchozí nebo žádnou předchozí adjuvans/neoadjuvant anti-Her2 terapií nebo chemoterapií) a geografickou oblastí (Europe North America Jižní Amerika a Asie). Pacienti s předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapií byli povinni mít interval bez onemocnění delší než 12 měsíců před zápisem do pokusu.

Věčnost was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks thereafter. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks thereafter. Patients were treated with Věčnost a trastuzumab until progression of disease withdrawal of consent or unacceptable toxicity. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for at least 6 cycles.  The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. At the time of the primary analysis the mean number of cycles of study treatment administered was 16.2 in the placebo-treated group a 19.9 in the Věčnost-treated group.

Primárním koncovým bodem Kleopatry bylo přežití bez progrese (PFS), jak bylo hodnoceno nezávislým přezkumným zařízením (IRF). PFS byl definován jako čas od data randomizace do data progrese nebo smrti onemocnění (z jakékoli příčiny), pokud k smrti došlo do 18 týdnů od posledního posouzení nádoru. Mezi další koncové body zahrnovaly celkovou přežití (OS) PFS (vyšetřovatelé hodnocené) objektivní odezvu (ORR) a trvání odpovědi.

Mezi léčebnými rameny byly vyvážené demografické charakteristiky pacienta a základní charakteristiky. Střední věk byl 54 (rozmezí 22 až 89 let) 59% bylo bílé 32% asijských a 4% černých. Všechny byly ženy s výjimkou 2 pacientů. Sedmnáct procent pacientů bylo zapsáno do Severní Ameriky 14% v Jižní Americe 38% v Evropě a 31% v Asii. Ve studijních ramenech byly ve studijních ramenech podobné nádorové prognostické charakteristiky včetně stavu hormonálního receptoru (pozitivní 48%negativních 50%) přítomnosti viscerálního onemocnění (78%) a pouze viscerálního onemocnění (22%). Přibližně polovina pacientů dostávala předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii anti-Her2 nebo chemoterapii (placebo 47% Perjeta 46%). U pacientů s nádory pozitivním na hormonální receptor 45% obdrželo předchozí adjuvantní hormonální terapii a 11% dostávalo hormonální terapii pro metastatické onemocnění. Jedenáct procent pacientů dostávalo předchozí adjuvans nebo neoadjuvantní trastuzumab.

Kleopatra prokázala statisticky významné zlepšení PFS pohodených IRF ve skupině ošetřené Perjetou ve srovnání se skupinou ošetřenou placebem [poměr rizika (HR) = 0,62 (95% CI: 0,51 0,75) P <0.0001] a an increase in median PFS of 6.1 months (median PFS of 18.5 months in the Věčnost-treated group vs. 12.4 months in the placebo-treated group) (see Figure 1). The results for investigator-assessed PFS were comparable to those observed for IRF assessed PFS.

Konzistentní výsledky byly pozorovány v několika podskupinách pacientů včetně věku ( <65 or ≥ 65 years) race geographic region prior adjuvant/neoadjuvant anti-HER2 therapy or chemoterapie (yes or no) a prior adjuvant/neoadjuvant trastuzumab (yes or no). In the subgroup of patients with hormone receptor-negative disease (n=408) the hazard ratio was 0.55 (95% CI: 0.42 0.72). In the subgroup of patients with hormone receptor-positive disease (n=388) the hazard ratio was 0.72 (95% CI: 0.55 0.95). In the subgroup of patients with disease limited to non-visceral metastáza (n = 178) Poměr rizika byl 0,96 (95% CI: 0,61 1,52). V době konečné analýzy PFS zemřelo 165 pacientů a ve skupině ošetřené placebem došlo ve srovnání se skupinou ošetřenou Perjetou (NULL,2%) ve skupině ošetřené placebem (NULL,6%); OS nebyl zralý a výsledky analýzy OS nesplňovaly předem specifikovanou hranici zastavení pro statistickou významnost. Konečná analýza OS (tabulka 8 Obrázek 2) byla provedena, když zemřelo 389 pacientů (221 ve skupině ošetřené placebem a 168 ve skupině ošetřené Perjetou). Statisticky významné zlepšení OS ve prospěch skupiny ošetřené Perjetou bylo prokázáno [HR = 0,68 (95% CI; 0,56 0,84) P = 0,0002] se zvýšením středního OS o 15,7 měsíců (střední OS 56,5 měsíce ve skupině ošetřené Perjetou vs. 40,8 měsíce v placené spravované skupině). Výsledky OS v podskupinách pacienta byly v souladu s těmi, které byly pozorovány u PFS-hodnocených IRF, s výjimkou podskupiny pacientů s onemocněním omezenou na neviscerální metastázy [HR = 1,11 (95% CI: 0,66 1,85)].

Tabulka 8: Shrnutí účinnosti z Kleopatry

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez IRF pro progresi pro Kleopatru

Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití pro Kleopatra (konečná analýza)

Neoadjuvantní léčba rakoviny prsu

Neosféra

Neosféra (NCT00545688) was a multicenter raomized trial conducted in 417 patients with operable locally advanced or inflammatory HER2-positive breast cancer (T2-4d) who were scheduled for neoadjuvant therapy. HER2 overexpression was defined as a score of 3+ IHC or FISH amplification ratio of 2.0 or greater as determined by a central laboratory. Patients were raomly allocated to receive 1 of 4 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: trastuzumab plus docetaxel Věčnost plus trastuzumab a docetaxel Věčnost plus trastuzumab or Věčnost plus docetaxel. Raomization was stratified by breast cancer type (operable locally advanced or inflammatory) a estrogen Pozitivita receptoru (ER) nebo progesteronu (PGR).

Věčnost was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks for 4 cycles. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks for 4 cycles. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 4 cycles. The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. Following surgery all patients received 3 cycles of 5-fluorouracil (600 mg/m²) epirubicin (90 mg/m²) a cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) given intravenously every 3 weeks a trastuzumab administered intravenously every 3 weeks to complete 1 year of therapy. After surgery patients in the Věčnost plus trastuzumab arm received docetaxel every 3 weeks for 4 cycles prior to FEC.

Primárním koncovým bodem studie byla rychlost patologické úplné odpovědi (PCR) v prsu (YPT0/IS). Definice PCR preferovaná FDA je absence invazivního karcinomu v prsních a lymfatických uzlinách (YPT0/IS YPN0).

Demografie byla dobře vyvážená (střední věk byl 49-50 let starý, většina z nich byla Kavkazanská (71%) a všichni byly ženy. Celkově 7% pacientů mělo zánětlivou rakovinu 32% místně pokročilé rakoviny a 61% mělo funkční rakovinu. Přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině mělo hormonální receptorovou onemocnění (definovaná jako erpozitivní).

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 9. Statisticky významná zlepšení míry PCR podle definic preferovaných FDA byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali Perjeta plus trastuzumab a docetaxel ve srovnání s pacienty, kteří dostávali trastuzumab plus docetaxel. Míra PCR a velikost zlepšení s Perjetou byla nižší u podskupiny pacientů s nádory pozitivními na receptory ve srovnání s pacienty s nádory negativními na hormonální receptor.

Tabulka 9: Shrnutí účinnosti z Neosféry

k čemu se používá acetát leuprolidu

Tryphaena

Byla provedena další neoadjuvantní studie (Tryphaena NCT00976989) u 225 pacientů s HER2-pozitivním lokálně pokročilým provozovatelným nebo zánětlivým (T2-4D) rakovinou prsu navrženého primárně pro posouzení srdeční bezpečnosti, ve které všechny zbraně zahrnovaly Perjetu. Nadměrná exprese HER2 byla definována jako skóre 3 IHC nebo poměru amplifikace ryb 2,0 nebo větší, jak bylo stanoveno centrální laboratoří.

Pacienti byli náhodně přiděleni, aby dostali 1 ze 3 neoadjuvantních režimů před chirurgickým zákrokem následujícím způsobem: 3 cykly FEC následované 3 cykly docetaxelu vše v kombinaci s Perjetou a trastuzumabem 3 cykly FEC samotného FEC (samotného karboplánu (THAZUMAB (THAZUZUMAB (THAZUZUMAB (THAZUZUMAB) s Perjetou. Randomizace byla stratifikována typem rakoviny prsu (provozovatelný lokálně pokročilý nebo zánětlivý) a pozitivitou ER a/nebo PGR.

Věčnost was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks. 5-Fluorouracil (500 mg/m²) epirubicin (100 mg/m²) a cyclophosphamide (600 mg/m²) were given intravenously every 3 weeks for 3 cycles. In the Věčnost plus trastuzumab docetaxel a FEC arms docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 3 cycles with the option to escalate to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. However in the Věčnost plus TCH arm docetaxel was given intravenously at 75 mg/m² (no escalation was permitted) a carboplatin (AUC 6) was given intravenously every 3 weeks for 6 cycles. Following surgery all patients received trastuzumab to complete 1 year of therapy which was administered intravenously every 3 weeks.

Demografie byla dobře vyvážená (střední věk měl 49–50 let, většina byla Kavkazanská [76%]) a všechny byly ženy. Celkově 6% pacientů mělo zánětlivou rakovinu 25% mělo lokálně pokročilou rakovinu a 69% mělo operativní rakovinu, přičemž přibližně polovina pacientů v každé léčebné skupině měla ER-pozitivní a/nebo PGR-pozitivní onemocnění.

Míra PCR (YPT0/IS YPN0) byla 56,2% (95% CI: 44,1% 67,8%) 54,7% (95% CI: 42,7% 66,2%) a 63,6% (95% CI: 51,9% 74,3%) pro pacienty s Perjetou plus Trastuzumab a FecAb a plus a uplatnění a dotuzující a uzávěr a uplatnění plus plus a uplatnění plus. Perjeta plus trastuzumab a docetaxel po FEC nebo Perjetě plus tch. Míra PCR byla nižší u podskupin u pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptor: 41,0% (95% CI: 25,6% 57,9%) 45,7% (95% CI: 28,8% 63,4%) a 47,5% (95% CI: 31,5% 63,9%) než s hormonem: 73,4%) 55,6% 87,1%) 62,5% (95% CI: 45,8% 77,3%) a 81,1% (95% CI: 64,8% 92,0%).

Berenice

U 401 pacientů s lokálně pokročilým zánětlivým nebo raným stadinem HER2-pozitivním karcinomem prsu byla provedena u 401 pacientů s lokálně pokročilým zánětlivým zánětlivým nebo raným stadinem HER2-pozitivním rakovinou prsu. Nadměrná exprese HER2 byla definována jako skóre 3 IHC nebo Amplifikačního poměru ISH 2,0 nebo větší, jak bylo stanoveno centrální laboratoří.

Pacienti dostávali 1 ze 2 neoadjuvantních režimů před chirurgickým zákrokem následujícím způsobem: 4 cykly dávky hustého doxorubicinu a cyklofosfamidu (DDAC) následované 4 cykly Perjety v kombinaci s trastuzumabem a týdenními pakty po dobu 4 týdnů nebo 4 cykly 5-fluoracilových epirubiků (fety) následované v kombinaci v petjetu) a 4 cyklus perajálu) a 4 cyklus peritaxelu) a 4 cyklury peralitaxelu) a 4 cyklury perjtaxelu) a 4 cyklus 5-fluoruracilu (Fec) a 4 cykly 5-fluoruracilu (Fec) a 4 cykly 5-fluoruracilu (Fec) a 4 cykly 5-fluoruracilu (Fec. s trastuzumabem a docetaxelem. Výběr režimu neoadjuvantního léčby byl proveden vyšetřovatelem na místě specifické pro místo. Dávkování pro režimy bylo následující:

• Věčnost was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks.
• V kohortě DDAC (doxorubicin 60 mg/m² a cyklofosfamidu 600 mg/m²) byly podávány intravenózně každé 2 týdny (DDAC) po dobu 4 cyklů s G-CSF (granulocytová kolonie stimulujícím faktoru) na základě podpěrů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů po dobu 12 týdnů a nastávajícím 30 mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg. Začátek paclitaxel pro 4 cykly.
• In the FEC cohort 5-Fluorouracil (5-FU) (500 mg/m²) epirubicin (100 mg/m²) and cyclophosphamide (600 mg/m²) were given intravenously every 3 weeks for 4 cycles followed by docetaxel given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 4 cycles with PERJETA and trastuzumab and s možností eskalovat na 100 mg/m² na uvážení vyšetřovatele, pokud byla počáteční dávka dobře tolerována.

Po operaci všichni pacienti dostávali Perjeta a Trastuzumab podávají intravenózně každé 3 týdny, aby dokončili 1 rok terapie.

Střední věk celkové populace studie byl 49 let (rozmezí 21-78) 12% pacientů bylo 65 a starší 83% bylo Kavkazské a všichni kromě jednoho pacienta byli žena. Celkově 3% pacientů mělo zánětlivou rakovinu 23% mělo lokálně pokročilou rakovinu (fáze 3A nebo vyšší) 5% nebylo klasifikováno na staging TNM s přibližně dvěma třetinami pacientů v každé léčebné skupině, která měla ER-pozitivní a/nebo PGR-pozitivní onemocnění. Všichni pacienti měli výkon výkonnosti ECOG 0 nebo 1.

Míra PCR (YPT0/IS YPN0) byla 61,8% (95% CI: 54,7 68,6) a 60,7% (95% CI: 53,6 67,5) u pacientů léčených DDAC následovaným Perjetou plus trastuzumabem a paclitaxelem nebo FEC. Míra PCR byla nižší u podskupin u pacientů s nádory pozitivními na hormonální receptor: 51,6% (95% CI: 42,6 60,5%) a 57,3% (95% CI: 48,1 66,1%) než s hormonovým receptorem: 81,5% (NULL,0 9,0 9%) a 68,0%) (95%) a 68,0%) a 68,0%) (95%) a 68,0%) a 68,0%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68% (95%) (95%) (95%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,1%) a 68,0,0. CI: 56,2 78,3%).

Adjuvantní léčba rakoviny prsu

Afinity (NCT01358877) byla multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie provedená u 4804 pacientů s HER2-pozitivním rakovinou prsu, kteří měli primární nádor vyříznut před randomizací. Pacienti byli poté randomizováni, aby dostávali Perjeta nebo placebo v kombinaci s adjuvantním trastuzumabem a chemoterapií. Randomizace byla stratifikována následujícími faktory: Verze protokolu protokolu protokolu regionu uzlového stavu centrálního hormonálního receptoru a režimem adjuvantní chemoterapie.

Vyšetřovatelé vybrali jeden z následujících chemoterapeutických režimů na bázi antracyklinu nebo neantracyklinu pro jednotlivé pacienty:

• 3 nebo 4 cykly FEC (5-FU 500-600 mg/mm² epirubicin 90-120 mg/m² cyklofosfamid 500-600 mg/m²) nebo FAC (5-Fu 500-600 mg/m² doxorubicinu 50 mg/m² cyklofOfAmidu 500-600 mg/mg) které by mohly být eskalovány na 100 mg/m² každé 3 týdny) nebo 12 cyklů týdenního paclitaxelu (80 mg/m²).
• 4 cycles of AC (doxorubicin 60 mg/m² and cyclophosphamide 500-600 mg/m²) or EC (epirubicin 90-120 mg/m² and cyclophosphamide 500-600 mg/m²) either every 3 weeks or every 2 weeks with GCSF support followed by docetaxel (100 mg/m² for 3 cycles or 75 mg/m² for first cycle and 100 Mg/m² pro následující tři cykly nebo 75 mg/m² pro čtyři cykly) nebo 12 cyklů týdenního paclitaxelu (80 mg/m²).
• 6 cyklů docetaxelu (75 mg/m²) v kombinaci s karboplatinou (AUC 6) Perjeta a Trastuzumabem byly podávány intravenózně každé 3 týdny začínající v den prvního cyklu obsahujícího taxane po dobu 52 týdnů (až 18 cyklů) nebo až do recidivy souhlasí nebo ne-managovanou toxicitu.

Po dokončení pacientů s chemoterapií dostávali radioterapii a/nebo hormonální terapii podle uvážení vyšetřovatele.

Hlavním výsledkem účinnosti studie bylo invazivní přežití bez onemocnění (IDFS) definované jako čas od randomizace po první výskyt ipsilaterální lokální nebo regionální invazivní recidivy rakoviny prsu vzdálenou recidivu kontralaterální invazivní invazivní karcinom prsu nebo smrti z jakékoli příčiny. Dalšími koncovými body účinnosti byly IDF včetně druhého primárního přežití onemocnění bez onemocnění bez rakoviny (DFS) a celkového přežití (OS).

Demografie byla obecně vyvážena mezi dvěma léčebnými rameny. Střední věk byl 51 let (rozmezí 18-86) 13% pacientů bylo 65 a starší a více než 99% pacientů byly ženy. Šedesát tři procent pacientů mělo onemocnění pozitivní na uzly 64% mělo hormonální onemocnění pozitivní na receptor a 71% bylo Kavkazské. Všichni pacienti měli výkon výkonnosti ECOG 0 nebo 1. â

Věčnost-treated patients a placebo-treated patients both received a median number of 18 cycles of anti-HER2 therapy. After a median follow-up of 45.4 months a statistically significant improvement in IDFS was demonstrated in patients raomized to receive Věčnost compared with patients raomized to receive placebo. The efficacy results from APHINITY are summarized in Tables 10 a 11 a in Figure 3.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti z afinity

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka přežití bez invazivních onemocnění z mšietu (populace ITT)

Tabulka 11: Výsledky účinnosti podle charakteristik onemocnění základních onemocnění a adjuvantní chemoterapie z mšinnosti ¹

Informace o pacientovi pro věčné

Dysfunkce levé komory

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali zdravotnického pracovníka pro jakoukoli z následujících: Nový nástup nebo zhoršující se dušnost otoku kotníků/nohou otoky obličeje z palpitací obličeje přírůstku hmotnosti více než 5 liber za 24 hodin závratě nebo ztráty vědomí [viz viz [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Poradenství těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, které vystavení Perjetě v kombinaci s trastuzumabem během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Doporučují pacientům, aby kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče se známým nebo podezřelým těhotenstvím [viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám, které jsou vystaveny Perjetě v kombinaci s trastuzumabem během těhotenství nebo do 7 měsíců před pojetím, že existuje program těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství. Povzbuďte tyto pacienty, aby nahlásili své těhotenství Genentech [viz Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce Perjety v kombinaci s trastuzumabem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].