Netruzantní

VAROVÁNÍ

Infuzní reakce kardiomyopatie embryo-fetální toxicita a plicní toxicita

Kardiomyopatie

Podávání produktů trastuzumabu může vést k subklinickému a klinickému srdečnímu selhání. Incidence a závažnost byla nejvyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab s chemoterapeutickými režimy obsahujícími antracyklin.

Vyhodnoťte funkci levé komory u všech pacientů před a během léčby Ontruzant. Ukončete ontruzantní léčbu u pacientů, kteří dostávají adjuvantní terapii a zadržujte ontruzantu u pacientů s metastatickým onemocněním pro klinicky významné snížení funkce levé komory [viz viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Infuzní reakce; Plicní toxicita

Podávání produktů trastuzumabu může mít za následek vážné a fatální infuzní reakce a plicní toxicitu. Příznaky se obvykle vyskytují během nebo do 24 hodin po podání. Přerušte ontruzantní infuzi pro dušnost nebo klinicky významnou hypotenzi. Monitorujte pacienty, dokud se příznaky zcela nerozhodnou. Přerušujte ontruzant pro anafylaxis angioedém intersticiální pneumonitida nebo syndrom akutní respirační tísně [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Expozice produktů trastuzumabu během těhotenství může vést k oligohydramnios a oligohydramnios sekvenci projevující se jako plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecké smrti. Poraďte pacientům o těchto rizicích a potřebě efektivní antikoncepce [viz varování a OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Popis pro Ontruzant

Ontruzant (trastuzumab-dttb) je a humanized IgG1 kappa monoclonal antibody that selectively binds with high affinity to the extracellular domain of the human epidermal growth factor receptor 2 protžádnýn HER2. Trastuzumab-dttb is produced by recombinant DNA technology in a mammalian cell (Chinese Hamster Ovary) culture.

OnTruzant (Trastuzumab-dttb) pro injekci je sterilní bílá až světle žlutý lyofilizovaný prášek bez dortu s dortem podobným vzhledu pro intravenózní podání.

Každá dávková lahvička ontruzantu poskytuje 150 mg trastuzumab-dttb 136,2 mg aα-trehalosové dihydrát 3,4 mg l-histidinu HCl Monohydrát 2,2 mg L-historistiny a 0,6 mg polysorbátu 20. rekonstrukce s vstřikováním (swfiem s injekcí) s vstřikováním (swfinujícím se vstřikováním (sw (swfied) s vstřikováním (swfied) a vstřikujícím se sw (swfie) a sw (swfie) a vstřikuje se sw (swfied). Trastuzumab-dttb, který dodává 7,15 ml (150 mg trastuzumab-dttb) při pH přibližně 6.

Použití pro Ontruzant

Adjuvantní rakovina prsu

OnTruzant je u dospělých označen pro adjuvantní ošetření HER2 nadměrné exprimující uzel pozitivní nebo negativní uzel (ER/PR negativní nebo s jedním vysoce rizikovým prvkem [viz viz Klinické studie ]) rakovina prsu

• Jako součást léčebného režimu sestávajícího z cyklofosfamidu doxorubicinu a buď paclitaxelu nebo docetaxelu
• jako součást léčebného režimu s docetaxelem a karboplatinou
• jako jediný činidlo po terapii založené na multimodální anthracyklinu.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání ].

Metastatický rakovina prsu

OnTruzant je označen u dospělých:

• V kombinaci s paclitaxelem pro léčbu první linie s metastatickým karcinomem prsu s nadcházejícím HER2
• Jako jediný činidlo pro léčbu rakoviny prsu s nadměrnou exprimujícím HER2 u pacientů, kteří dostali jeden nebo více chemoterapie režimy pro metastatické onemocnění.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání ].

Metastatický rakovina žaludku

OnTruzant je indikován u dospělých v kombinaci s cisplatinou a kapecitabinem nebo 5-fluoracilem pro léčbu pacientů s adenokarcinomem metastatických žaludků nebo gastroezofageálních adenokarcinomu HER2.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání ].

Dávkování pro Ontruzant

Hodnocení a testování před zahájením Ontruzant

Před zahájením Ontruzant a v pravidelných intervalech během léčby vyhodnotit ejekční frakci levé komory (LVEF). [vidět Varování v krabici Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Ontruzant [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ].

Výběr pacienta

Vyberte pacienty na základě nadměrné exprese proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2 ve vzorcích nádoru [viz viz Indikace a použití a Klinické studie ]. Assessment of HER2 protžádnýn overexpression a HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric cancers by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protžádnýn overexpression a HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Hodnocení nadměrné exprese proteinů HER2 a amplifikace genu HER2 u metastatické rakoviny žaludku by mělo být prováděno pomocí testů schválených FDA specificky pro žaludeční rakoviny v důsledku kosků žaludku vs. histopatologie prsu, včetně neúplného membránového zbarvení a častější exprese Her2, která byla pozorována u koželu poutů.

Nesprávný testovací výkon, včetně použití suboptimálně fixní tkáňové selhání při využívání specifikovaných odchylek činidel od specifických testovacích pokynů a neschopnosti zahrnout vhodné kontroly pro validaci testu může vést k nespolehlivým výsledkům.

Doporučené dávkování

• OnTruzant je pouze pro intravenózní infuzi. Nepodporujte jako intravenózní tlak nebo bolus.
• OnTruzant má jiné pokyny pro dávkování a podání než subkutánní trastuzumabové produkty.
• Nemíchejte ontruzant s jinými drogami.
• Nepřekojměte onTruzant (trastuzumab-dttb) za nebo s ado-trastuzumab emtansine nebo fam-trastuzumab deruxtecan.

Adjuvantní léčba rakoviny prsu

Spravujte podle jedné z následujících dávek a plánů celkem 52 týdnů ontruzantní terapie: během a po a po a po docetaxelu paclitaxel nebo docetaxelu a karboplatinu:

• Počáteční dávka 4 mg/kg jako intravenózní infuze po 90 minutách, pak při 2 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 minutách týdně během chemoterapie po dobu prvních 12 týdnů (paclitaxel nebo docetaxel) nebo 18 týdnů (docetaxel a karboplatina).
• Jeden týden po poslední týdenní dávce Ontruzant Správa ontruzant při 6 mg/kg jako intravenózní infuzi po 30 až 90 minutách každé tři týdny.

Jako jediný činidlo do tří týdnů po dokončení chemoterapeutických režimů na bázi multimodality anthracyklinu:

• Počáteční dávka při 8 mg/kg jako intravenózní infuze po 90 minutách
• Následující dávky při 6 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 až 90 minutách každé tři týdny
• Prodloužení adjuvantní léčby po jednom roce se nedoporučuje [viz Nežádoucí účinky ].

Metastatický rakovina prsu

• Spravujte samotný ontruzant nebo v kombinaci s paclitaxelem v počáteční dávce 4 mg/kg jako 90minutová intravenózní infuze, po které následuje jednou týdenní dávky 2 mg/kg jako 30minutová intravenózní infuze až do progrese onemocnění.

Metastatický rakovina žaludku

• Spravujte ontruzant v počáteční dávce 8 mg/kg jako 90minutovou intravenózní infuzi následované následné dávky 6 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 až 90 minutách každé tři týdny do progrese onemocnění.

Důležité aspekty dávkování

Zmeškaná dávka

Pokud pacient zmeškal dávku ontruzantu o jeden týden nebo méně, pak by měla být podávána obvyklá dávka údržby (týdenní rozvrh: 2 mg/kg; jednou za tři týdny: 6 mg/kg). Nečekejte do dalšího plánovaného cyklu. Následující dávky údržby ontuzant by měly být podávány o 7 dní nebo 21 dní později podle plánů týdeníku nebo jednou za tři týdny.

Pokud pacient zmeškal dávku ontruzantu o více než jeden týden, měla by být dávka opěrky opětovného načtení opěrného podávání přibližně 90 minut (týdenní rozvrh: 4 mg/kg; jednou za tři týdny: 8 mg/kg) co nejdříve. Následující dávky údržby onTruzant (týdenní rozvrh: 2 mg/kg; třítýdenní plán 6 mg/kg) by měly být podávány o 7 dní nebo o 21 dní později podle týdenních nebo jednou za tři týdny.

Dávkování Modifications For Nežádoucí účinky

Infuzní reakce

[vidět Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

• Snižte rychlost infuze pro mírné nebo střední infuzní reakce
• Přerušit infuzi u pacientů s dušností nebo klinicky významné hypotenze
• Přerušte ontuzant pro závažné nebo život ohrožující infuzní reakce.

Kardiomyopatie

[vidět Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Před zahájením Ontruzant a v pravidelných intervalech během léčby vyhodnotit ejekční frakci levé komory (LVEF). Zadržovat ontruzant dávkování po dobu nejméně 4 týdnů pro jednu z následujících:

• ≥ 16% Absolutní snížení LVEF z hodnot před léčbou
• Lvef pod institucionálními limity normálních a ≥ 10% absolutní snížení LVEF z hodnot předběžného ošetření.

OnTruzant může být obnoven, pokud se do 4 až 8 týdnů vrací LVEF k normálním limitům a absolutní pokles z výchozí hodnoty je ≤ 15%.

Trvale přerušit ontruzant pro přetrvávající (> 8 týdnů) poklesu LVEF nebo pro pozastavení ontruzantního dávkování při více než 3 příležitostech pro kardiomyopatii.

Pokyny pro přípravu

Aby se zabránilo chybám v léčbě, je důležité zkontrolovat štítky lahvičky, aby se zajistilo, že se léčivo připravováno a podávané je onTruzant (trastuzumab-dttb) a nikoli ado-trastuzumab emtansine nebo fam-trastuzumab deruxtecan.

420 mg vialia s více dávkami

Rekonstituce

Rekonstituce každé 420 mg lahvičky ontruzantu s 20 ml bakteriostatické vody pro injekci (BWFI) USP obsahující 1,1% benzylalkoholu jako konzervační látka za účelem poskytnutí vícenásobného dávkového roztoku obsahujícího 21 mg/ml trastuzumab-dttb, který přináší 20 ml (420 mg trastuzumab). U pacientů se známou přecitlivělostí na benzylalkohol rekonstitutuje s 20 ml sterilní vody pro injekci (SWFI) bez konzervačních látek za vzniku jednorázového použití.

Při provádění následujících kroků rekonstituce použijte vhodnou aseptickou techniku:

• Použití sterilní stříkačky pomalu vstřikuje 20 ml ředidla do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek ontruzantu, který má dort podobný vzhled. Proud ředidla by měl být nasměrován do dortu. Rekonstituovaná lahvička poskytuje roztok pro použití s ​​více dávkami obsahujícím 21 mg/ml trastuzumab-dttb.
• Jemně víří lahvičku, aby pomohla rekonstituci. Netřásněte.
• Po rekonstituci může být přítomno mírné pěnění produktu. Nechte lahvičku nerušit po dobu přibližně 5 minut.
• Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Vizuálně zkontrolujte částice a zabarvení. Roztok by měl být bez viditelných částic čistých až mírně opalescentních a bezbarvých až světle žlutých.
• Uložte rekonstituovaný ontruzant v chladničce při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F); Po 28 dnech zlikvidujte nevyužité onTruzant. Pokud je ontruzant rekonstituován s SWFI bez konzervačního použití okamžitě a zlikvidujte jakoukoli nepoužitou část. Ne zmrazení.

Ředění

• Určete dávku (mg) OnTruzant [viz Dávkování a podávání ].
• Vypočítejte objem 21 mg/ml rekonstituovaného ontruzantového roztoku, který je třeba tuto částku stáhnout z lahvičky a přidat jej do infuzního sáčku obsahujícího 250 ml 0,9% injekce chloridu sodného. Nepoužívejte roztok dextrózy (5%).
• Jemně převrátíte tašku a smíchejte roztok.
• Roztok ontruzantu pro infuzi zředěný v polyvinylchloridu nebo polyethylenových sáčcích obsahujících 0,9% injekci chloridu sodného by měl být uložen při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F) po více než 24 hodin před použitím. Tato doba úložiště je navíc k času povolenému pro rekonstituované lahvičky. Ne zmrazení.

150 mg lahvička s jednou dávkou

Rekonstituce

Rekonstituce každé 150 mg lahvičky ontruzantu s 7,4 ml sterilní vody pro injekci (SWFI) (není dodáno) za účelem poskytnutí jedné dávky obsahujícího 21 mg/ml trastuzumabâdttb, které dodává 7,15 ml (150 mg trastuzumab-dttb).

Při provádění následujících kroků rekonstituce použijte vhodnou aseptickou techniku:

• Použití sterilní stříkačky pomalu vstřikuje 7,4 ml SWFI (není dodáno) do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek ontruzantu, který má dort podobný vzhled. Proud ředidla by měl být nasměrován do dortu. Rekonstituovaná lahvička poskytuje roztok obsahující 21 mg/ml trastuzumab-dttb.
• Jemně víří a invertujte lahvičku, abyste pomohli rekonstituci. Netřásněte.
• Po rekonstituci může být přítomno mírné pěnění produktu. Nechte lahvičku nerušit po dobu přibližně 5 minut.
• Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Vizuálně zkontrolujte částice a zabarvení. Roztok by měl být bez viditelných částic čistých až mírně opalescentních a bezbarvých až světle žlutých.
• OnTruzant Solution použijte bezprostředně po rekonstituci s SWFI, protože neobsahuje žádný konzervační látka a je určen pouze pro jednorázové použití. Pokud se nepoužívá, okamžitě uloží rekonstituovaný roztok ontruzantu po dobu až 24 hodin při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F); Po 24 hodinách zlikvidujte jakýkoli nepoužitý ontruzant. Ne zmrazení.

Ředění

• Určete dávku (mg) OnTruzant [viz Dávkování a podávání ].
• Vypočítejte objem 21 mg/ml rekonstituovaného ontruzantního roztoku
• Získejte toto množství z lahvičky a přidejte jej do infuzního sáčku obsahujícího 250 ml 0,9% injekci chloridu sodného USP. Nepoužívejte roztok dextrózy (5%).
• Jemně převrátíte tašku a smíchejte roztok.
• Roztok ontruzantu pro infuzi zředěný v polyvinylchloridu nebo polyethylenových sáčcích obsahujících 0,9% injekci chloridu sodného by měl být uložen při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F) po více než 24 hodin před použitím. Vyhodit po 24 hodinách. Tato doba úložiště je navíc k času povolenému pro rekonstituované lahvičky. Ne zmrazení.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• Pro injekci: 150 mg ontruzantu jako bílá až světle žlutý lyofilizovaný prášek bez konzervační látky v jednodávkové lahvičce.
• Pro injekci: 420 mg ontruzantu jako bílá až světle žlutý lyofilizovaný prášek bez konzervační látky v lahvičce s více dávkami.

Skladování a manipulace

420 mg vialia s více dávkami

Ontruzant (trastuzumab-dttb) pro injekci 420 mg/lahvička je dodáván ve vícedáčné lahvičce jako bílá až světle žlutá lyofilizovaný sterilní prášek ve vakuu. Každá karton obsahuje jednu vícenásobnou dávkovou lahvičku ontuzant a jednu lahvičku (20 ml) bakteriostatické vody pro injekci (BWFI) USP obsahující 1,1% benzylalkohol jako konzervační látky.

NDC 78206-148-01.

150 mg lahvička s jednou dávkou

Ontruzant (trastuzumab-dttb) pro injekci 150 mg/lahvička je dodáván v jedné dávkové lahvičce jako bílá až světle žlutá lyofilizovaný sterilní prášek ve vakuu. Každá karton obsahuje jednu dávkovou lahvičku Ontruzant.

NDC 78206-147-01.

Uložte ontruzant lahvičky v lednici při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F) až do doby rekonstituce.

Vyrobeno: Samsung Bioepis Co. Ltd. 76 Songdogyoyuk-ro yeonsu-gu incheon 21987 Korejská republika. Vyrobeno pro: Organon LLC a dotační sazba Organon

Vedlejší účinky pro Ontruzant

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Kardiomyopatie [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Infuzní reakce [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Toxicita embryo-fetální [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Plicní toxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Exacerbace chemoterapie indukované Neutropenie [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nejběžnější nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávají produkty trastuzumabu v adjuvantním a metastatickém nastavení rakoviny prsu, jsou zvracení horečky infuzní infekce zvracení zvracení a anémii a anémii neutropenie kalu. Nežádoucí účinky vyžadující přerušení nebo přerušení léčby produktu trastuzumabu zahrnují významný pokles srdeční funkce levé komory závažné infuzní reakce a plicní toxicitu [viz viz Dávkování a podávání ].

V metastatickém stanovení rakoviny žaludku byly nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 10%), které byly zvýšeny (≥ 5% rozdíl) v trastuzumabovém rameni ve srovnání s ramenem chemoterapie, neutropenia Únava anémie anémie a anémie stomatitida úbytku horní respirační terače. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby na rameni obsahujícím trastuzumab v nepřítomnosti progrese onemocnění, byly průjem infekce a febrilní neutropenie.

Adjuvantní rakovina prsu

Níže uvedené informace odrážejí expozici jednoleté terapii trastuzumabu ve třech randomizovaných otevřených studiích NSABP B31 NCCTG N9831 a HERA s (n = 3678) nebo bez (n = 3363) trastuzumabu v adjuvantní léčbě rakoviny prsu.

Hera

Tabulka 3 odráží expozici trastuzumabu u 1678 pacientů v Hera; Střední doba léčby byla 51 týdnů a střední počet infuzí byl 18 [viz Klinické studie ].

Tabulka 3: Nežádoucí účinky (≥1%) v Hera (všechny známky) ^a

Je Lisinopril blokátorem beta?

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <1% of patients who recžádnýved trastuzumab in Hera included hypersensitivity (0.6%) cardiac failure (0.5%) cardiac disorder (0.3%) interstitial pneumonitis (0.2%) pulmonary hypertension (0.2%) ventricular disorder (0.2%) autoimmune thyroiditis (0.3%) a sudden death (0.06%).

Adjuvantní léčba rakoviny prsu trastuzumabem po jednom roce

Prodloužení adjuvantní léčby po jednom roce se nedoporučuje [viz Dávkování a podávání ]. In Hera a comparison of trastuzumab administered once every 3 weeks for two years versus one year was performed. The rate of asymptomatic cardiac dysfunction was increased in the 2-year trastuzumab compared to the 1-year trastuzumab treatment arm (8.1% versus 4.6% respectively). More patients experienced at least one adverse reaction of Grade 3 or higher in the 2-year trastuzumab treatment arm (20.4%) compared with the one-year trastuzumab treatment arm (NULL,3%).

NSABP B31 a NCCTG N9831

Údaje o bezpečnosti z NSABP B31 a NCCTG N9831 byly získány od 3655 pacientů, z nichž 2000 obdržel trastuzumab; střední doba léčby byla 51 týdnů [viz Klinické studie ].

V NSABPB31 byly během a po dobu 3 měsíců po léčbě odebrány pouze události týkající se léčby 3 až 5 stupně 3 až 5 nežádoucích účinků a dušnosti stupně 2-5. Následující nekardiální nežádoucí účinky ve stupni 2 až 5 se vyskytly při výskytu nejméně o 2% vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus chemoterapii ve srovnání s chemoterapií: únava (NULL,5% vs. 22,4%) infekce (NULL,0% vs. 12,8%)) HORKÉ záblesky (17.1% vs. 15.0%) anemia (12.3% vs. 6.7%) dyspnea (11.8% vs. 4.6%) rash/desquamation (10.9% vs. 7.6%) leukopenia (10.5% vs. 8.4%) neutropenia (6.4% vs. 4.3%) headache (6.2% vs. 3.8%) pain (5.5% vs. 3.0%) edema (4.7% vs. 2,7%) a nespavost (NULL,3%vs. 1,5%). Většina těchto událostí byla v závažnosti 2. třídy.

In NCCTG N9831 data collection was limited to the following investigator-attributed treatment-related adverse reactions: NCI-CTC Grade 4 and 5 hematologic toxicities Grade 3 to 5 non-hematologic toxicities selected Grade 2 to 5 toxicities associated with taxanes (myalgia arthralgias nail changes motor neuropathy and sensory neuropathy) and Grade 1 to 5 cardiac toxicities occurring during chemoterapie a/nebo trastuzumab. Následující nekardiální nežádoucí účinky ve stupni 2 až 5 se vyskytly při výskytu nejméně o 2% vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus chemoterapii ve srovnání s chemoterapií samotnou: artralgie (NULL,2% vs. 9,1%) změny nehtu (NULL,5% vs. 6,8%) dyspnea (NULL,4% vs. 0,2%) (2.2%). Většina těchto událostí byla v závažnosti 2. třídy.

BCIRG006

Údaje o bezpečnosti z BCIRG006 odrážejí expozici trastuzumabu jako součást adjuvantního léčebného režimu od 2124 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku studijní léčby [AC-Th: n = 1068; TCH: n = 1056]. Celková střední doba léčby byla 54 týdnů v AC-N a TCH. Střední počet infuzí byl 26 v AC -h ARM a 30 v TCH paže včetně týdenních infuzí během fáze chemoterapie a každé třídenní dávkování v monoterapii [viz viz Klinické studie ]. In BCIRG006 the toxicity profile was similar to that reported in NSABP B31 NCCTG N9831 a Hera with the exception of a nízkýer incidence of CHF in the Tch arm.

Metastatický rakovina prsu Studies

Bezpečnost trastuzumabu byla hodnocena v jedné randomizované studii s otevřeným znakem (H0648G) chemoterapie s (n = 235) nebo bez (n = 234) intravenózní trastuzumab u pacientů s metastatickou rakovinou prsu a v jedné jednoramenné studii (H0649G); U pacientů s metastatickým karcinomem prsu (n = 222) [viz Klinické studie ]. Patients recžádnýved 4 mg/kg initial dose of trastuzumab folnízkýed by 2 mg/kg weekly. In H0648g 58% of patients recžádnýved trastuzumab for ≥ 6 months a 9% recžádnýved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. In H0649G 31% of patients recžádnýved trastuzumab for ≥ 6 months a 16% recžádnýved trastuzumab for ≥ 12 months respectively. Table 4 shows the adverse reactions (≥ 5%) in patients from H0648g a H0649G.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky3 (5%) v trastuzumabových ramenech v H0648G a H0649G

Metastatický rakovina žaludku

Bezpečnost trastuzumabu byla hodnocena u pacientů s dříve neléčeným na metastatický žaludeční nebo gastroezofageální křižovatku adenokarcinomu v otevřené značce vícecentrické studie (TOGA) [viz viz Klinické studie ]. Patients were raomized (1:1) to recžádnýve trastuzumab in combination with cisplatin a a fluoropyrimidine (FC+H) (n=294) or chemoterapie alone (FC) (n=290) Patients in the trastuzumab plus chemoterapie arm recžádnýved trastuzumab 8 mg/kg administered on Day 1 (prior to chemoterapie) folnízkýed by 6 mg/kg every 21 days until disease progression. Cisplatin was administered at 80 mg/m² on Day 1 a the fluoropyrimidine was administered as žádnýther capecitabine 1000 mg/m² orally twice a day on Days 1 to 14 or 5-fluorouracil 800 mg/m²/day as a continuous intravenous infusion Days 1 through 5. Chemotherapy was administered for six 21-day cycles. Median duration of trastuzumab treatment was 21 weeks a the median number of trastuzumab infusions administered was žádnýght.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky (všechny známky ≥ 5% nebo stupeň 3-4 ≥ 1% mezi zbraněmi) v TOGA

Následující podkapitoly poskytují další podrobnosti týkající se nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích s metastatickým rakovinou prsu metastazující rakovinu prsu s rakovinou prsu nebo po marketingu.

Kardiomyopatie

Sériové měření srdeční funkce (LVEF) bylo získáno v klinických studiích při adjuvantní léčbě rakoviny prsu. V Hera byla střední doba sledování 12,6 měsíců (NULL,4 měsíců v pozorovacím rameni; 12,6 měsíců v jednoletém trastuzumabu); a v NSABP B31 a NCCTG N9831 7,9 let v AC-T ARM 8,3 let v AC-Th Arm. Po zahájení terapie trastuzumabem byl výskyt myokardové dysfunkce omezující na novou nástup vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab a paclitaxel ve srovnání s těmi, kteří dostávali paclitaxel pouze v NSABP B31 a NCCTG N9831 a u pacientů, kteří dostávali jeden rok trastuzumab ve srovnání s těmi, a 2 a 2). Incidence srdeční dysfunkce novostavovače, měřená pomocí LVEF, zůstala podobná ve srovnání s analýzou provedenou při průměrném sledování 2,0 let v AC-Th Arm. Tato analýza ukázala důkazy o reverzibilitě dysfunkce levé komory s 64,5% pacientů, kteří zažili symptomatickou CHF ve skupině AC -th, asymptomatický při nejnovějším sledování a 90,3% s plným nebo částečným zotavením LVEF.

Tabulka 6: Dysfunkce myokardu (LVEF) v NSABP B31 NCCTG N9831 HERA a BCIRG006 ^a

Obrázek 1: NSABP B31 a NCCTG N9831: Kumulativní výskyt času k prvnímu poklesu LVEF o ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a pod 50% s smrtí jako konkurenční riziko

Obrázek 2: Hera: Kumulativní výskyt času k prvnímu poklesu LVEF o ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a pod 50% se smrtí jako konkurenční riziko

Obrázek 3: BCIRG006: Kumulativní výskyt času na první pokles LVEF o ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a pod 50% se smrtí jako konkurenční riziko

Výskyt městnavého srdečního selhání u pacientů v metastatických studiích rakoviny prsu byl klasifikován pro závažnost pomocí klasifikačního systému asociace New York Heart Association (I-IV, kde IV je nejzávažnější úroveň srdečního selhání) (viz tabulka 2). V metastatických studiích rakoviny prsu byla pravděpodobnost srdeční dysfunkce nejvyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab souběžně s antracykliny.

U TOGA 5,0% pacientů v Trastuzumabu plus chemoterapeutické ramene ve srovnání s 1,1% pacientů v samotné chemoterapii mělo LVEF hodnotu pod 50% s ≥ 10% absolutním snížením LVEF z hodnot předběžného ošetření.

Infuzní reakce

Během první infuze s trastuzumabem byly nejčastěji hlášeny příznaky zimnice a horečka, která se vyskytovala přibližně u 40% pacientů v klinických studiích. Příznaky byly léčeny acetaminofenem difenhydraminem a meperidinem (se snížením infuze trastuzumabu nebo bez ní); Bylo vyžadováno trvalé přerušení trastuzumabu pro infuzní reakce <1% of patients. Other signs a/or symptoms may include nevolnost vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors bolest hlavy dizziness dyspnea hypotenze elevated blood pressure vyrážka a asthenia. Infusion reactions occurred in 21% a 35% of patients a were severe in 1.4% a 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with chemoterapie respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis a angioedema have been reported.

Anémie

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích celkový výskyt anémie (30% vs. 21% [H0648G]) vybraných NCI-CTC stupně 2 až 5 anémie (NULL,3% vs. 6,7% [NSABPB31] a anémie, které vyžadovaly, přičemž přijímající pacienti, přičemž přijímajícím se porovnávají s pacienti, a anémie, přičemž přijímajícím se porovnaly s pacienti a anémií, přičemž u pacientů se zvyšovaly a anémie, přičemž u pacientů se zvyšovaly a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie, a anémie. ti, kteří dostávají chemoterapii sami. Po podání trastuzumabu jako jediného činidla (H0649G) byl výskyt anémie NCI-CTC stupně 3 <1%. In ToGA (metastatic gastric cancer) on the trastuzumab containing arm as compared to the chemoterapie alone arm the overall incidence of anémie was 28% compared to 21% a of NCI-CTC Grade 3/4 anémie was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropenie

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích v adjuvantním nastavení výskytu vybrané NCI-CTC stupně 4 až 5 neutropenie (NULL,7% vs. 0,8% [NCCTG N9831]) a vybrané třídy 2 až 5 neutropenie (NULL,4% vs. 4,3% [NSABPB31]), které dostávaly pouze chemoterapii ve srovnání s těmi, které byly ve srovnání s chemoterapií. V randomizované kontrolované studii u pacientů s metastatickým karcinomem prsu byl výskyt NCI-CTC stupně 3/4 neutropenie (32% vs. 22%) a febrilní neutropenie (23% vs. 17%) také zvýšen u pacientů randomizovaných na trastuzumab v kombinaci s myelosuppresivní chemoterapií. V TOGA (metastatická rakovina žaludku) na trastuzumabu obsahujícím rameno ve srovnání s samotnou chemoterapií ramena výskyt neutropenie 3/4 NCI-CTC byla 36,8% ve srovnání s 28,9%; Febrilní neutropenie 5,1% ve srovnání s 2,8%.

Infekce

Celkový výskyt infekce (46% vs. 30% [H0648G]) vybrané NCI-CTC stupně 2 až 5 infekce/febrilní neutropenia (NULL,3% vs. 13,4% [NSABPB31]) a vybrání v infekci/febrilní neutropenii (NULL,9% vs. 1,4%) [NCCTG N9831]) byly vyšší u pacientů/febrilní neutropenie (NULL,9% vs. 1,4%)). Trastuzumab a chemoterapie ve srovnání s těmi, kteří dostávají samotnou chemoterapii. Nejběžnějším místem infekcí v adjuvantním nastavení zahrnovalo kůži a močové cesty s horním dýchacími cesty.

V BCIRG006 byl celkový výskyt infekce vyšší s přidáním trastuzumabu na AC-T, ale ne TCH [44% (AC-Th) 37% (TCH) 38% (AC-T)]. Výskyt infekce NCI-CTC stupně 3 až 4 byl podobný [25% (AC-Th) 21% (TCH) 23% (AC-T)] na třech pažech.

V randomizované kontrolované studii při léčbě metastatického karcinomu prsu byl hlášený incidence febrilní neutropenie vyšší (23% vs. 17%) u pacientů, kteří dostávali trastuzumab v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií ve srovnání s samotnou chemoterapií.

Plicní toxicita

Adjuvantní rakovina prsu

Mezi ženami, které dostávaly adjuvantní terapii pro rakovinu prsu, výskyt vybrané toxicity plicní toxicity stupně 2 až 5 NCI-CTC (NULL,3% oproti 5,4% [NSABPB31]) a vybrané NCI-CTC stupeň 3 až 5 plicní toxicity a spontánní hlášené dyspnea (NULL,4% vs. 0,9% [NCCTG N9831) Trastuzumab a chemoterapie ve srovnání s chemoterapií. Nejběžnější plicní toxicitou byla dušnost (NCI-CTC stupeň 2 až 5: 11,8% vs. 4,6% [NSABPB31]; NCI-CTC stupeň 2 až 5: 2,4% vs. 0,2% [NCCTG N9831])). Pneumonitida/plicní infiltráty se vyskytly u 0,7% pacientů, kteří dostávali trastuzumab ve srovnání s 0,3% pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Fatální respirační selhání došlo u 3 pacientů, kteří dostávali trastuzumab jako součást selhání více organových systémů ve srovnání s 1 pacientem, který dostává chemoterapii samotnou.

V Hera byly 4 případy intersticiální pneumonitidy v jednoletém léčebném rameni trastuzumabu ve srovnání s žádným v pozorovacím rameni při průměrném trvání sledování 12,6 měsíců.

Metastatický rakovina prsu

U žen, které dostávaly trastuzumab pro léčbu metastatického karcinomu prsu, byl také zvýšen výskyt plicní toxicity. Plicní nežádoucí účinky byly hlášeny v zážitku po trhu jako součást symptomového komplexu infuzních reakcí. Mezi plicní příhody patří bronchospasm hypoxie hypoxie dyspnea plicní infiltráty pleurální efúze nekardiogenní plicní edém a syndrom akutní respirační tísně. Podrobný popis viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ .]

Trombóza/embolie

Ve 4 randomizovaných kontrolovaných klinických studiích byl výskyt trombotických nežádoucích účinků vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab a chemoterapii ve srovnání s chemoterapií ve třech studiích (NULL,6% vs. 1,5% [NSABPB31] 2,5% a 3,7% vs. 2,2% [BCIRG006] a 2,1% vs. 0%).

Průjem

Mezi ženami, které dostávaly adjuvantní terapii pro karcinom prsu, výskyt průjmu stupně 2 až 5 NCI-CTC (NULL,7% vs. 5,4% [NSABPB31]) a NCI-CTC 3 až 5 průjmů (NULL,2% vs. 0% [NCCTG N9831]) a o délce 1 až 4 do 4 do 4 až 4 do 4 do 4 do 4 do 4 do 4 až 4 do 4 do 4 do 4 do 4 do 4 do 4 do 4 do 4. Ve 12,6 měsících medián trvání sledování]) byl vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab ve srovnání s kontrolami. V BCIRG006 byl výskyt průjmu třídy 3 až 4 vyšší [5,7% AC-Th 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T] a 1 až 4 stupeň byl vyšší [51% AC-Th 63% TCH vs. 43% AC-T] u žen, které dostávaly trastuzumab. Pacientů, kteří dostávali trastuzumab jako jediný činidlo pro léčbu metastatického karcinomu prsu, 25% došlo k průjmu. U pacientů dostávajících trastuzumab byl pozorován zvýšený výskyt průjmu v kombinaci s chemoterapií pro léčbu metastatického karcinomu prsu.

Toxicita ledvin

V TOGA (metastatická rakovina žaludku) na rameni obsahujícím trastuzumab ve srovnání s samotnou chemoterapií ramenem byl výskyt poškození ledvin 18% ve srovnání se 14,5%. Těžké (stupeň 3/4) selhání ledvin bylo 2,7% na rameni obsahujícím trastuzumab ve srovnání s 1,7% na chemoterapii pouze rameni. Ukončení léčby pro renální nedostatečnost/selhání bylo 2% na rameni obsahujícím trastuzumab a 0,3% na rameni pouze na chemoterapii.

V postižení po trhu byly hlášeny vzácné případy nefrotického syndromu s patologickým důkazem glomerulopatie. Čas do nástupu se pohyboval od 4 měsíců do přibližně 18 měsíců od zahájení terapie trastuzumabem. Patologické nálezy zahrnovaly membránu glomerulonefritidu fokální glomeruloscleróza a fibrilární glomerulonefritidu. Komplikace zahrnovaly přetížení objemu a městnavé srdeční selhání.

Post-Marketing Experience

Během používání produktů trastuzumabu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Infuzní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Oligohydramnios nebo oligohydramnios sekvence včetně plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecké smrt [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Glomerulopatie [viz Nežádoucí účinky ]
• Imunitní trombocytopenie
• Syndrom nádorové lýzy (TLS): U pacientů léčených produkty trastuzumabu byly hlášeny případy možných TLS. Pacienti s významnou nádorovou zátěží (např. Objemné metastázy) mohou být vystaveni vyššímu riziku. Pacienti by mohli vykazovat hyperfosfatémii hyperurikémie a akutním selháním ledvin, které mohou představovat možné TLS. Poskytovatelé by měli zvážit další monitorování a/nebo léčbu, jak je klinicky uvedeno.

Lékové interakce pro ontruzant

Antracykliny

Pacienti, kteří dostávají antracyklin po zastavení trastuzumabů, mohou být vystaveni zvýšenému riziku srdeční dysfunkce kvůli odhadovanému dlouhému období vymývání produktů Trastuzumab [viz viz Klinická farmakologie ]. If possible avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used closely monitor the patient’s cardiac function.

Varování pro Ontruzant

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Ontruzant

Kardiomyopatie

Trastuzumab products can cause left ventricular cardiac dysfunction arrhythmias hypertension disabling cardiac failure cardiomyopathy a cardiac death [vidět Varování v krabici : Kardiomyopatie ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular EJection fraction (Lvef).

U pacientů, kteří dostávají produkty trastuzumabu jako jediný činidlo nebo v kombinované terapii, dochází ke zvýšení výskytu symptomatické dysfunkce myokardu o 4 až 6krát ve srovnání s těmi, kteří nepřijímají produkty trastuzumabu. Nejvyšší absolutní výskyt nastává, když je produkt trastuzumabu podáván antracyklinem.

Zadržet ontruzant pro ≥ 16% Absolutní snížení LVEF z hodnot před léčbou nebo LVEF hodnoty pod institucionálními limity normálních a ≥ 10% absolutní snížení LVEF z hodnot předběžného ošetření [viz viz Dávkování a podávání ]. The safety of continuation or resumption of trastuzumab products in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Pacienti, kteří dostávají antracyklin po zastavení trastuzumabů, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku srdeční dysfunkce [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Srdeční Monitoring

Proveďte důkladné hodnocení srdečního srdce včetně fyzikálního vyšetření historie a stanovení LVEF pomocí echokardiogramu nebo muga skenování. Doporučuje se následující rozvrh:

• Základní měření LVEF bezprostředně před zahájením Ontruzant
• Lvef measurements every 3 months during a upon completion of Ontruzant
• Opakujte měření LVEF ve 4 týdnech intervalech, pokud je OnTruzant zadržen pro významnou dysfunkci srdeční komory levé komory [viz Dávkování a podávání ]
• Lvef measurements every 6 months for at least 2 years folnízkýing completion of Ontruzant as a component of adjuvant therapy.

U NSABPB31 15% (158/1031) pacientů ukončilo trastuzumab v důsledku klinického důkazu o dysfunkci myokardu nebo významnému poklesu LVEF po mediánu trvání sledování 8,7 let v AC-Th (antracyklin cyklofosfamid paclitaxel). V Hera (jednoletá léčba trastuzumabem) byl počet pacientů, kteří ukončili trastuzumab v důsledku srdeční toxicity po 12,6 měsíce, střední délku sledování byl 2,6% (44/1678). V BCIRG006 celkem 2,9% (31/1056) pacientů v TCH (docetaxelové karboplatinové trastuzumab) (NULL,5% během chemoterapie a 1,4% během monoterapie Během monoterapie) a během monoterapie) a na základě napadení) na pacienti (NULL,5% během monoterapie) a na základě 1,5%). na srdeční toxicitu.

Mezi 64 pacienty, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii (NSABP B31 a NCCTG N9831), kteří se vyvinuli městnavé srdeční selhání, jeden pacient zemřel na kardiomyopatii, kterou jeden pacient zemřel náhle bez dokumentované etiologie a 33 pacientů dostávalo srdeční léky při posledním sledování. Přibližně 24% přeživších pacientů mělo zotavení na normální LVEF (definované jako ≥ 50%) a žádné příznaky při pokračujícím lékařském řízení v době posledního sledování. Incidence městnavého srdečního selhání (CHF) je uvedena v tabulce 1. Nebyla studována bezpečnost pokračování nebo obnovení produktů trastuzumabu u pacientů s produktem s trastuzumabem.

Tabulka 1: Výskyt městnavého srdečního selhání v adjuvantních studiích rakoviny prsu

V Hera (jednoleté léčby trastuzumabem) po průměrném sledování 8 let výskyt těžkého CHF (NYHA III

Tabulka 2: Výskyt srdeční dysfunkce ^a ve studiích metastatických rakoviny prsu

V BCIRG006 byl incidence NCI-CTC stupně 3/4 srdeční ischemie/infarkt vyšší v režimech obsahujícím trastuzumab (AC-Th: 0,3% (3/1068) a TCH: 0,2% (2/1056)) ve srovnání s žádným v AC-T.

Infuzní reakce

Infuzní reakce se skládají z komplexu symptomů charakterizovaného horečkou a zimnicí a příležitostně zahrnovaly bolest zvracení nevolnosti (v některých případech v nádorových místech) bolest hlavy závratě dušnost hypotenze a asthenia [viz viz Nežádoucí účinky ].

Ve zprávách po trhu byly hlášeny vážné a fatální infuzní reakce. Během počáteční infuze byly obvykle hlášeny závažné reakce, které zahrnují bronchospasm anafylaxis angioedema a těžká hypotenze. Počátek a klinický průběh však byly variabilní, včetně progresivního zhoršujícího se počátečního zlepšení, po kterém následovalo klinické zhoršení nebo zpožděné po infuzních událostech s rychlým klinickým zhoršením. U smrtelných událostí došlo k úmrtí během několika hodin až dnů po vážné infuzní reakci.

Narušení ontruzantní infuze u všech pacientů, kteří užívají dušnost klinicky významná hypotenze a zásah lékařské terapie (které mohou zahrnovat epinefrin kortikosteroidy difenhydraminové bronchodilatátory a kyslík). Pacienti by měli být hodnoceni a pečlivě sledováni až do úplného vyřešení příznaků a symptomů. U všech pacientů se závažnými infuzními reakcemi by mělo být silně zvažováno trvalé přerušení.

Neexistují žádné údaje týkající se nejvhodnějšího metody identifikace pacientů, kteří mohou být bezpečně ustoupeni pomocí produktů trastuzumabu po prožívání těžké infuzní reakce. Před obnovením infuze trastuzumabu byla většina pacientů, kteří zažili závažnou infuzním reakci, předem medionu antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy. Zatímco někteří pacienti tolerovali trastuzumabové infuze, jiní měli opakující se závažné infuzní reakce navzdory pre-medikacím.

Toxicita embryo-fetální

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios a oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities a neonatal death.

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Ontruzant. Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, že expozice onTruzantu během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce ontruzant [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Plicní toxicita

Trastuzumab product use can result in serious a fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency a hypoxia acute respiratory distress syndrome a pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Exacerbace neutropenie vyvolaná chemoterapií

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích byly incidence NCI-CTC stupně 3 až 4 neutropenie a febrilní neutropenie vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Incidence septické smrti byl podobný u pacientů, kteří dostávali trastuzumab, a u těch, kteří to neviděli Nežádoucí účinky ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Když byl trastuzumab testován ve standardních testech mutagenity mutagenity mutagenity mutagenní mutagenní mutagenní, nebyl pozorován, když byl testován trastuzumab. V testu in vivo mikronukleus nebyl pozorován žádný důkaz chromozomálního poškození myších buněk kostní dřeně po bolusu intravenózních dávek až 118 mg/kg trastuzumabu.

Studie plodnosti byla provedena u ženských opic Cynomolgus v dávkách až 25krát více než týdenní doporučenou lidskou dávku 2 mg/kg trastuzumabu a neodhalila žádné důkazy o zhoršené plodnosti měřeno menstruačním trváním ženského pohlavního pohlavního pohlavního pohlavního pohlaví.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports a published literature use of trastuzumab products during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios a of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities a neonatal death (see Data ). Představte pacienta o potenciálních rizicích pro plod. Existují klinické úvahy, pokud se u těhotné ženy používá produkt trastuzumabu nebo pokud pacient otěhotní do 7 měsíců po poslední dávce produktu trastuzumabu (viz viz Klinické úvahy ).

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Monitorujte ženy, které během těhotenství nebo do 7 měsíců před koncepcí pro oligohydramnios dostávaly ontruzant. Pokud dojde k oligohydramniosu, proveďte testování fetálního/novorozence, které je vhodné pro gestační věk a v souladu s komunitními standardy péče.

Data

Lidská data

Ve zprávách po trhu a publikované literatuře vedlo k použití produktů trastuzumabu během těhotenství v případech oligohydramnios a sekvence Oligohydramnios. Fetální projevy zahrnovaly plicní hypoplasii kosterní abnormality a novorozenecká smrt. Tyto případové zprávy popsaly oligohydramnios u těhotných žen, které obdržely trastuzumab buď samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií. Ve většině hlášených případů se po zastavení trastuzumabu zvýšil index tekutin amniotioku. V hlášených případech, kdy byla terapie trastuzumabem obnovena poté, co se amniotický index obnovil oligohydramnios.

Údaje o zvířatech

Ve studiích, kde byl Trastuzumab podáván těhotným opicům cynomolgus v období organogeneze v dávkách až do 25 mg/kg podávané dvakrát týdně (až 25krát doporučené týdně lidské dávky 2 mg/kg) trastuzumabu překročily placentární bariéru během časných (předklísecí dny 20 až 50) na 150 na 150) na 150). Výsledné koncentrace trastuzumabu ve fetálním séru a amniotické tekutině byly přibližně 33% a 25% u koncentrací přítomných v mateřském séru, ale nebyly spojeny s nepříznivými vývojovými účinky.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti trastuzumabů v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Zveřejněná data naznačují, že lidský IgG je přítomen v lidském mléce, ale nevstupuje do cirkulace novorozence a kojenců ve značném množství. Trastuzumab byl přítomen v mléce opic Cynomolgus, ale nebyl spojen s novorozeneckou toxicitou (viz Data ). Consider the developmental a health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Ontruzant treatment a any potential adverse effects on the breastfed child from Ontruzant or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [vidět Klinická farmakologie ].

Data In lactating cynomolgus monkeys trastuzumab was present in breast milk at about 0.3% of maternal serum concentrations after pre-(beginning Gestation Day 120) a post-partum (through Post-partum Day 28) doses of 25 mg/kg administered twice weekly (25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg of trastuzumab products). Infant monkeys with detectable serum levels of trastuzumab did not exhibit any adverse effects on growth or development from birth to 1 month of age.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Ontruzant.

Antikoncepce

Ženy

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Ontruzant a for 7 months folnízkýing the last dose of Ontruzant [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost ontruzantu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment a 133 in metastatic breast cancer treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those recžádnýving treatment for metastatic disease in H0648g a H0649G or adjuvant therapy in NSABP B31 a NCCTG N9831. Limitations in data collection a differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast cancer preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease a adjuvant treatment.

U TOGA (metastatická rakovina žaludku) 294 pacientů léčených trastuzumabem 108 (37%) bylo 65 let nebo starší, zatímco 13 (NULL,4%) bylo 75 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Informace o předávkování pro ontruzant

Žádné informace

Kontraindikace pro Ontruzant

Žádný.

Klinická farmakologie for Ontruzant

Mechanismus působení

Proto-onkogen HER2 (nebo C-ERBB2) kóduje transmembránový receptorový protein 185 kDa, který je strukturálně příbuzný receptoru epidermálního růstového faktoru. Produkty trastuzumabu byly prokázány jak v testech in vitro, tak u zvířat, aby inhibovaly proliferaci lidských nádorových buněk, které nadměrně exprimují HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro trastuzumab product-mediated ADCC has been shown to be preferentially exerted on HER2 overexpressing cancer cells compared with cancer cells that do not overexpress HER2.

Farmakodynamika

Trastuzumab product exposure-response relationships a the time course of pharmacodynamic responses are not fully characterized.

Srdeční Electrophysiology

Účinky trastuzumabu na koncové body elektrokardiografického (EKG) včetně trvání intervalu QTC byly hodnoceny u pacientů s HER2 pozitivními pevnými nádory. Trastuzumab neměl klinicky relevantní účinek na dobu trvání intervalu QTC a nebyl zjevný vztah mezi koncentracemi trastuzumabu v séru a změnou doba intervalu QTCF u pacientů s HER2 pozitivními pevnými nádory.

Farmakokinetika

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena v modelové analýze sdruženého populace farmakokinetického (PK) u 1582 subjektů s primárně rakovinou prsu a metastatickým rakovinou žaludku (MGC), která dostává intravenózní trastuzumab. Celková clearance trastuzumabu se zvyšuje s klesajícími koncentracemi v důsledku paralelních lineárních a nelineárních eliminačních cest.

Ačkoli průměrná expozice trastuzumabu byla vyšší po prvním cyklu u pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávali jednou za tři týdny, ve srovnání s týdenním plánem trastuzumabu, průměrná expozice v ustáleném stavu byla v podstatě stejná v obou dávkách. Průměrná expozice Trastuzumabu po prvním cyklu a v ustáleném stavu, jakož i čas do ustáleného stavu, byla vyšší u pacientů s rakovinou prsu ve srovnání s pacienty MGC při stejné dávce; Důvod tohoto rozdílu expozice však není znám. Další předpokládaná expozice Trastuzumabu a parametry PK po prvním trastuzumabovém cyklu a při expozici v ustáleném stavu jsou popsány v tabulkách 7 a 8.

Simulace založené na populaci PK ukazují, že po přerušení koncentrací trastuzumabu u nejméně 95% rakoviny prsu a pacientů s MGC se sníží na přibližně 3% populace předpovídané koncentraci v séru v ustáleném stavu (přibližně 97% vymývání) o 7 měsíců [viz viz viz 7 měsíců [viz viz 7 měsíců [viz viz 7 měsíců [viz viz vymývání) [viz viz vymývání) [viz viz. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 7: Předpovídaná populace Předpovídaná expozice PK (medián s 5. až 95. percentilem) u rakoviny prsu a MGC pacientů

Tabulka 8: Populace předpovídaná expozice PK v ustáleném stavu (medián s 5. až 95. percentilem) u rakoviny prsu a MGC pacientů

Konkrétní populace

Na základě populace farmakokinetická analýza nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice trastuzumabu na základě věku ( <65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) a renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment end-stage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment is unknown.

Studie interakce léčiva

U lidí nebyly prováděny žádné formální studie interakce léčiva s trastuzumabem. Klinicky významné interakce mezi trastuzumabem a doprovodnými léky používanými v klinických studiích nebyly pozorovány.

Paclitaxel And Doxorubicin

Koncentrace paclitaxelu a doxorubicinu a jejich hlavních metabolitů (tj. 6-a hydroxyl-paclitaxel [POH] a doxorubicinol [DOL]) se nezměnily v přítomnosti trastuzumabu při kombinované terapii v klinických zkouškách. Koncentrace trastuzumabu se v rámci této kombinované terapie nezměnily.

Docetaxel a karboplatina

Když byl trastuzumab podáván v kombinaci s docetaxelem nebo karboplatinou, nebyly změněny ani koncentrace docetaxelu nebo karboplatiny ani plazmatické koncentrace trastuzumabu.

Cisplatina a kapecitabin

V rámci interakce léčiva prováděná u pacientů v TOGA nebyla farmakokinetika cisplatinového kapecitabinu a jejich metabolity změněna při podávání v kombinaci s trastuzumabem.

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátek proti drogru je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v metodách testu vylučují smysluplné srovnání výskytu protilátek proti drogru ve studiích popsaných níže s výskytem protilátek protilátek v jiných studiích, včetně studií trastuzumabu nebo jiných produktů trastuzumabu.

U 903 žen s metastatickým karcinomem prsu lidská anti lidská protilátka (HAHA) byla detekována u jednoho pacienta pomocí enzymu spojeného imunosorbentového testu (ELISA). Tento pacient nezažil alergickou reakci. Vzorky pro hodnocení HAHA nebyly odebrány ve studiích adjuvantního karcinomu prsu.

Klinický význam vývoje anti-trastuzumabových protilátek po léčbě trastuzumabem není znám.

Klinické studie

Adjuvantní rakovina prsu

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu u žen, které dostávaly adjuvantní chemoterapii pro rakovinu prsu, byly hodnoceny v integrované analýze dvou randomizovaných klinických pokusů s otevřeným označením (NSABP B31 a NCCTG N9831) s celkem 4063 žen při určitém celkovém celkovém celkovém celkovém přežití (HERSA) s celkovým celkovým celkovým celkovým přežitím (HERSA) s tím, že celkem 3386) s celkem 3386) s celkovým celkovým celkovým přežitím (Hersa) s celkem 3386) s celkovým celkovým přežitím (Hersa) s celkem 33831 žen), s celkem 33831 žen), s celkem 3386 žen), s celkově 33831). Analýza přežití bez onemocnění pro jednoleté léčby trastuzumabem versus pozorování a čtvrtá randomizovaná klinická studie s otevřeným označením s celkem 3222 pacienty (BCIRG006).

NSABP B31 a NCCTG N9831

U NSABP B31 a NCCTG N9831 byly vyžadovány vzorky nádoru prsu k prokázání nadměrné exprese HER2 (3 pomocí IHC) nebo amplifikace genu (pomocí ryb). Testování HER2 bylo ověřeno centrální laboratoří před randomizací (NCCTG N9831) nebo bylo nutné být provedeno v referenční laboratoři (NSABPB31). Pacienti s anamnézou aktivního srdečního onemocnění založeného na příznacích Abnormální elektrokardiografické radiologické nebo levé komorové ejekční frakce nebo nekontrolovanou hypertenzi (diastolický> 100 mm Hg nebo systolic> 200 mm Hg) nebyli způsobilí. Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali doxorubicin a cyklofosfamid následovaný paclitaxelem (AC → paclitaxel) samotný nebo paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel trastuzumab). U obou studií pacienti dostávali čtyři 21denní cykly doxorubicinu 60 mg/m² a cyklofosfamid 600 mg/m². PACLITAXEL byl podáván buď týdně (80 mg/m²) nebo každých 3 týdny (175 mg/m²) celkem 12 týdnů v NSABPB31; Paclitaxel byl podáván pouze týdenním rozvrhem v NCCTG N9831. Trastuzumab byl podáván při 4 mg/kg v den zahájení paclitaxelu a poté v dávce 2 mg/kg týdeníku celkem 52 týdnů. Léčba trastuzumabem byla trvale přerušena u pacientů, kteří se vyvinuli městnavé srdeční selhání nebo přetrvávající/opakující se pokles LVEF [viz Dávkování a podávání ]. Radiation therapy if administered was initiated after the completion of chemoterapie. Patients with ER+ a/or PR+ tumors recžádnýved hormonal therapy. The major efficacy outcome measure of the combined efficacy analysis was Disease-Free Survival (DFS) defined as the time from raomization to recurrence occurrence of contralateral breast cancer other second primary cancer or death. An additional efficacy outcome measure was overall survival (OS).

Celkem 3752 pacientů bylo zařazeno do analýzy účinnosti kloubů DFS po mediánu 2,0 let v rameni AC → PACLITAXEL Trastuzumab. Předem naplánovaná konečná analýza OS ze společné analýzy zahrnovala 4063 pacientů a byla provedena, když k 707 úmrtí došlo po mediánu sledování 8,3 let v rameni AC → Paclitaxel Trastuzumab. Data z obou ramen v NSABPB31 a dvou ze tří studijních ramen v NCCTG N9831 byla spojena pro analýzy účinnosti. Pacienti zařazeni do analýzy DFS měli střední věk 49 let (rozmezí 22 až 80 let; 6%> 65 let) 84% bylo bílé 7% černé 4% hispánské a 4% asijského/tichomořského ostrovaru. Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 90% infiltrující duktální histologii 38% T1 91% postižení uzlů 27% meziprodukt a 66% patologie vysoké kvality a 53% ER a/nebo PR nádory.

Hera

U vzorků nádoru prsu HERA byly nutné prokázat nadměrnou expresi HER2 (3 pomocí IHC) nebo amplifikace genu (pomocí ryb), jak bylo stanoveno v centrální laboratoři. U pacientů s negativním onemocněním uzlem bylo požadováno, aby ≥ T1C primární nádor. Pacienti s anamnézou kongestivní selhání srdce nebo lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg nebo diastolický> 100 mm Hg) nebylo způsobilé.

Po dokončení definitivní chirurgického zákroku byli pacienti randomizováni (1: 1: 1) a nejméně čtyři cykly chemoterapie, aby nebyly žádné další léčby nebo jeden rok léčby trastuzumabem nebo dva roky léčby trastuzumabem. Pacienti podstupující lumpektomii také dokončili standardní radioterapii. Pacienti s onemocněním ER a/nebo PGR dostávali systémovou adjuvantní hormonální terapii na základě diskrétnosti vyšetřovatele. Trastuzumab byl podáván s počáteční dávkou 8 mg/kg následované následné dávky 6 mg/kg jednou za tři týdny. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS) definované jako v NSABP B31 a NCCTG N9831. Hera byla navržena tak, aby porovnávala jeden a dva roky jednou za tři týdny léčby trastuzumabem versus pozorování u pacientů s HER2 pozitivním EBC po chirurgickém zavedení chemoterapie a radioterapie (pokud je to možné).

Protokol specifikovaná analýza dočasné účinnosti porovnávající jednoleté léčby trastuzumabem s pozorováním byl proveden po střední trvání sledování 12,6 měsíců v rameni trastuzumabu. Mezi 3386 pacienty randomizovanými k pozorování (n = 1693) a trastuzumabu jednoleté (n = 1693) léčebné ramena byla střední věk 49 let (rozmezí 21 až 80) 83% bylo bílé a 13% bylo asijských. Charakteristiky onemocnění: 94% infiltrující duktální karcinom 50% ER a/nebo PGR 57% pozitivní 32% uzel negativní a u 11% pacientů uzlů nebylo posouditelné kvůli předchozí neoadifické chemoterapii. Devadesát šest procent (1055/1098) pacientů s onemocněním negativního na uzly mělo vysoce rizikové rysy: mezi 1098 pacienty s uzlem negativní onemocnění 49% (543) byly ER- a Pgr- a 47% (512) ER a/nebo PGR a/nebo PGR <35 years. Prior to raomization 94% of patients had recžádnýved anthracycline-based chemoterapie regimens.

Poté, co výsledky DFS porovnávající pozorování s jednoletým léčbou trastuzumabem byly zveřejněny prospektivně plánovanou analýzou, která zahrnovala srovnání jednoho roku oproti dvou let léčby trastuzumabem po průměrném sledování 8 let. Based on this analysis extending trastuzumab treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for one year [Hazard Ratios of two-years trastuzumab versus one-year trastuzumab treatment in the intent to treat (ITT) population for Disease-Free Survival (DFS) = 0.99 (95% CI: 0.87 1.13) p-value = 0.90 and Overall Survival (OS) = 0.98 (0.83 1,15); P-hodnota = 0,78].

BCIRG006

U BCIRG006 byly vyžadovány vzorky nádoru prsu, aby se ukázaly amplifikaci genu HER2 (pouze ryby), jak bylo stanoveno v centrální laboratoři. Pacienti byli povinni mít buď onemocnění pozitivní na uzly nebo onemocnění negativního uzlu s alespoň jedním z následujících vysoce rizikových rysů: ER/PRânegativní velikost nádoru> 2 cm věk <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Jakýkoli T4 nebo N2 nebo známý rakovina prsu N3 nebo M1 nebyla způsobilá.

Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1), aby dostávali doxorubicin a cyklofosfamid následovaný doxorubicinem a cyklofosfamidem docetaxelu a carboplatin a karboplatin plus trastuzumab (TCH). V AC-T a AC-T-R Arms Doxorubicin 60 mg/m² a cyklofosfamidu 600 mg/m² byly podávány každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů; Docetaxel 100 mg/m² byl podáván každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů. V docetaxelu TCH ramene 75 mg/m² a karboplatinu (při cílové AUC 6 mg/ml/min jako 30 až 60minutová infuze) byly podávány každé 3 týdny po dobu šesti cyklů. Trastuzumab byl podáván týdně (počáteční dávka 4 mg/kg následovaná týdenní dávkou 2 mg/kg) souběžně s T nebo TC a poté každé 3 týdny (6 mg/kg) jako monoterapie po dobu 52 týdnů. Radiační terapie, pokud byla podána, byla zahájena po dokončení chemoterapie. Pacienti s nádory ER a/nebo PR dostali hormonální terapii. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS).

U 3222 pacientů byl střední věk 49 (rozmezí 22 až 74 let; 6% ≥ 65 let). Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 54% ER a/nebo PR a 71% uzel pozitivní. Před randomizací podstoupili všichni pacienti primární chirurgický zákrok na rakovinu prsu.

Výsledky výsledků DFS pro integrovanou analýzu NSABP B31 a NCCTG N9831 HERA a BCIRG006 a OS pro integrovanou analýzu NSABP B31 a NCCTG N9831 a HERA jsou uvedeny v tabulce 9. NSABP B31 a NCCTG N9831 N9831 N9831 N9831 N9831 N981 N9831 N9831 N981 Prezentováno na obrázku 4 a trvání OS po středním sledování 8,3 let v AC → Th ARM je uvedeno na obrázku 5. Délka DFS pro BCIRG006 je uvedena na obrázku 6. pro NSABP B31 a NCCTG N9831 poměr rizika OS byl 0,64 (95% CI: 0,55). Po 8,3 letech průměrného sledování [AC → Th] byla míra přežití odhadována na 86,9% v AC → TH ARM a 79,4% v AC → T ARM. Výsledky konečné analýzy OS z NSABP B31 a NCCTG N9831 naznačují, že OS těží podle stavu receptoru věkového hormonu Počet pozitivních velikosti nádoru a stupně nádoru lymfatický U pacientů ≤ 50 let věku (n = 2197) byl poměr rizika OS 0,65 (95% CI: 0,52 0,81) a u pacientů> 50 let věku (n = 1866) byl poměr rizika OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). U podskupiny pacientů s hormonálním receptorem pozitivním onemocněním (ER-pozitivní a/nebo PR pozitivní) (n = 2223) byl poměr rizika pro OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). U podskupiny pacientů s hormonálním receptorem negativním onemocněním (negativní a PR negativní) (n = 1830) byl poměr rizika pro OS 0,64 (95% CI: 0,52 0,80). V podskupině pacientů s velikostí nádoru ≤ 2 cm (n = 1604) byl poměr rizika pro OS 0,52 (95% CI: 0,39 0,71). V podskupině pacientů s velikostí nádoru> 2 cm (n = 2448) byl poměr rizika pro OS 0,67 (95% CI: 0,56 0,80).

Tabulka 9: Účinnost je výsledkem adjuvantní léčby rakoviny prsu (NSABP B31 a NCCTG N9831 HERA a BCIRG006)

Obrázek 4: Délka přežití bez onemocnění u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (NSABP B31 a NCCTG N9831)

Obrázek 5: Celkové přežití u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (NSABP B31 a NCCTG N9831)

Obrázek 6: Přežití bez onemocnění u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (BCIRG006)

Pro pacienty v NCCTG N9831 a Hera, kde byly k dispozici údaje o ústřední laboratorní testování, byly provedeny průzkumné analýzy DFS jako funkce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. Počet událostí v NCCTG N9831 byl malý, s výjimkou podskupiny IHC 3 /Fish, která představovala 81% osob s daty. Definitivní závěry nelze vyvodit ohledně účinnosti v jiných podskupinách kvůli malému počtu událostí. Počet událostí v Hera byl dostatečný k prokázání významných účinků na DFS v neznámých IHC 3 /Fish a v neznámých podskupinách ryb /IHC.

Tabulka 10: DFS v NCCTG N9831 a HERRA pro pacienty s nadměrnou expresí nebo zesílení HER2

Metastatický rakovina prsu

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu při léčbě žen s metastatickým karcinomem prsu byla studována v randomizované kontrolované klinické studii v kombinaci s chemoterapií (H0648G n = 469 pacientů) a klinickou studie s otevřeným značkou (H0649g n = 222 pacientů). Obě studie studovaly pacienty s metastatickým karcinomem prsu, jejichž nádory nadměrně exprimují protein HER2. Pacienti byli způsobilí, pokud měli 2 nebo 3 hladiny nadměrné exprese (na základě měřítka 0 až 3) imunohistochemickým hodnocením nádorové tkáně prováděné centrální testovací laboratoř.

Dříve neošetřený metastatický rakovina prsu (H0648G)

H0648G byla multicentrická randomizovaná otevřená klinická studie provedená u 469 žen s metastatickým karcinomem prsu, které nebyly dosud léčeny chemoterapií pro metastatické onemocnění. Vzorky nádoru byly testovány pomocí IHC (Clinical Stiswer Assay CTA) a hodnoceny jako 0 1 2 nebo 3 s 3, což ukazuje na nejsilnější pozitivitu. Pouze pacienti s 2 nebo 3 pozitivními nádory byli způsobilí (asi 33% pacientů prověřených). Pacienti byli randomizováni, aby dostávali chemoterapii samostatně nebo v kombinaci s trastuzumabem podávaným intravenózně jako 4 mg/kg zatížení dávky následované týdenní dávky trastuzumabu při 2 mg/kg. Pro ty, kteří obdrželi předchozí antracyklinovou terapii v chemoterapii adjuvantního nastavení, se skládala z paclitaxelu (175 mg/m² po 3 hodiny každých 21 dní po nejméně šest cyklů); U všech ostatních pacientů chemoterapie sestávala z antracyklinu plus cyklofosfamid (AC: doxorubicin 60 mg/m² nebo epirubicin 75 mg/m² plus 600 mg/m² cyklofosfamidu každých 21 dní). Šedesát pět procent pacientů randomizovaných k přijetí chemoterapie v této studii obdrželo trastuzumab v době progrese onemocnění v rámci samostatné prodloužené studie.

Na základě stanovení výboru pro hodnocení odpovědi na základě výboru pro hodnocení odpovědi pacienti randomizovaní na trastuzumab a chemoterapii zažili významně delší střední dobu na progresi onemocnění (TTP) vyšší celkovou míru odezvy (ORR) a delší mediánovou dobu odpovědi (DOR) ve srovnání s pacienty randomizovanými pouze na chemoterapii. Pacienti randomizovaní do trastuzumabu a chemoterapie měli také delší medián celkového přežití (OS) (viz tabulka 11). Tyto léčebné účinky byly pozorovány jak u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus paclitaxel, tak u těch, kteří dostali trastuzumab plus AC; Velikost účinků však byla větší v podskupině paclitaxel.

Tabulka 11: H0648G: Účinnost má za následek léčbu první linie pro metastatický rakovina prsu

Data from H0648g suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of HER2 protžádnýn overexpression (3+) (see Table 12).

Tabulka 12: Účinky léčby v H0648G jako funkce nadměrné exprese nebo zesílení HER2

Dříve léčený metastatický karcinom prsu (H0649G)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (H0649G) in patients with HER2 overexpressing metastatic breast cancer who had relapsed folnízkýing one or two prior chemoterapie režimy pro metastatické onemocnění. Of 222 patients enrolled 66% had recžádnýved prior adjuvant chemoterapie 68% had recžádnýved two prior chemoterapie regimens for metastatic disease a 25% had recžádnýved prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Patients were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV folnízkýed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV.

ORR (úplná reakce částečné reakce), jak bylo stanoveno nezávislým výborem pro hodnocení odpovědi, byla 14% s 2% úplnou mírou odezvy a 12% částečnou odezvou. Úplné odpovědi byly pozorovány pouze u pacientů s onemocněním omezeným na kůži a lymfatické uzliny. Celková míra odezvy u pacientů, jejichž nádory byly testovány jako CTA 3, byla 18%, zatímco u pacientů, kteří testovali CTA 2, to bylo 6%.

Metastatický rakovina žaludku

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu v kombinaci s cisplatinou a fluoropyrimidinem (kapecitabin nebo 5-fluorouracil) byly studovány u pacientů dříve neošetřených pro metastatický žaludeční nebo gastroezofageální adenokarcinom (TOGA). V této otevřené značce multicentrické studie bylo 594 pacientů randomizováno 1: 1 do trastuzumabu v kombinaci s cisplatinou a fluoropyrimidinem (FC H) nebo samotnou chemoterapií (FC). Randomizace byla stratifikována rozsahem onemocnění (metastatického vs. lokálně pokročilého) primárního místa (gastric vs. gastroezofageální křižovatka) měřitelnost nádoru (ano vs. ne) výkon výkonnosti ECOG (01 vs. 2) a fluoropyrimidinu (kapecitabin vs. 5-fluoracil). Všichni pacienti byli buď genem HER2 amplifikováni (ryby) nebo nadměrné expresi HER2 (IHC 3). Pacienti byli také povinni mít dostatečnou srdeční funkci (např. LVEF> 50%).

Na trastuzumabu obsahujícím trastuzumab obsahující trastuzumab byl podáván jako IV infuze při počáteční dávce 8 mg/kg následovaný 6 mg/kg každé 3 týdny do progrese onemocnění. Na obou studijních ramen byl cisplatina podáván v dávce 80 mg/m² den 1 každých 3 týdny po dobu 6 cyklů jako 2 hodinová IV infuze. U obou studijních ramen byl kapecitabin podáván při dávce 1000 mg/m² orálně dvakrát denně (celková denní dávka 2000 mg/m²) po dobu 14 dnů každý 21denní cyklus po dobu 6 cyklů. Alternativně byla podána kontinuální intravenózní infuze (CIV) 5-fluorouracil v dávce 800 mg/m²/den od 1. do 5. dne každé tři týdny po dobu 6 cyklů.

Střední věk populace studie byl 60 let (rozmezí: 21-83); 76% bylo mužů; 53% bylo asijských 38% kavkazských 5% hispánských 5% jiných rasových/etnických skupin; 91% mělo ECOG PS 0 nebo 1; 82% mělo primární rakovinu žaludku a 18% mělo primární gastroezofageální adenokarcinom. Z těchto pacientů 23% podstoupilo předchozí gastrektomii 7% obdrželo předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní terapii a 2% dostalo předchozí radioterapii.

Hlavním výsledkem měřítka TOGA bylo celkové přežití (OS) analyzované nestratifikovaným testem log-rank. Konečná analýza OS založená na 351 úmrtích byla statisticky významná (hladina nominálního významu 0,0193). Aktualizovaná analýza OS byla provedena jeden rok po konečné analýze. Výsledky účinnosti konečné i aktualizované analýzy jsou shrnuty v tabulce 13 a obrázku 7.

Tabulka 13: Celkové přežití v TOGA (populace ITT)

Obrázek 7: Aktualizováno celkové přežití u pacientů s metastatickým rakovinou žaludku (TOGA)

Průzkumná analýza OS u pacientů založených na testování amplifikace genu HER2 (Fish) a proteinu (IHC) je shrnuta v tabulce 14.

Tabulka 14: Průzkumné analýzy podle stavu HER2 pomocí aktualizovaných celkových výsledků přežití

Informace o pacientovi pro Ontruzant

Kardiomyopatie

• Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali zdravotnického pracovníka pro jakoukoli z následujících: Nový nástup nebo zhoršující se dušnost otoku kotníků/nohou otoky obličeje z palpitací obličeje přírůstku hmotnosti více než 5 liber za 24 hodin závratě nebo ztráty vědomí [viz viz [Viz [Viz Varování v krabici : Kardiomyopatie ].

Toxicita embryo-fetální

• Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, že expozice ontuzantu během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Doporučují pacientům, aby kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče se známým nebo podezřelým těhotenstvím [viz Použití v konkrétních populacích ].
• Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce ontruzant [viz Použití v konkrétních populacích ].