Odefsey

VAROVÁNÍ

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily produkty obsahující emtricitabin (FTC) a/nebo tenofovir disoproxil fumarát (TDF) a mohou se vyskytnout při přerušení Odefsey.

Jaterní funkce by měla být pečlivě sledována klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV a přerušit Odefsey. Pokud může být zaručeno vhodné zahájení terapie anti-hepatitidy B [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Odefsey

Odefsey (emtricitabine rilpivirin a tenofovir alafenamid) je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující emtricitabin (FTC) rilpivirin (RPV) a tenofovir alafenamid (TAF).

• FTC Syntetický nukleosidový analog cytidinu je inhibitor Nukleosidové analogové reverzní transkriptázy HIV-1 (HIV-1 NRTI).
• RPV je inhibitor nenukleosidové reverzní transkriptázy HIV-1 (NNRTI).
• TAF HIV-1 NRTI se přeměňuje in vivo na tenofovir acyklický nukleosidový fosfonát (nukleotidový) analog adenosinu 5'-monofosfátu.

Každá tableta obsahuje 200 mg FTC 25 mg RPV (ekvivalent 27,5 rilpivirinu hydrochloridu) a 25 mg TAF (ekvivalentní 28 mg tenofoviru alafenamidové fumarát) a následující neaktivní ingredience: Crossscarmellosu Sodík laktóza laktóza lakténního listového listu)): Crossscarmellos laktóza magnesium -colusor -colulalis -lipeluliate -lidul -listul limenný polylysor -lidul -lidul -lidul -listul polylysor -karelóza polylyzovaného likvidu) a koscarmellosu laktóza likviduálního laktóza likránu s monohydrátem magnesium -colysor -colysor, laktén -laktén -laktén. a Povidone. Tablety jsou filmově potaženy s povlakovým materiálem obsahujícím černou polyethylenglykol polyvinylalkohol mastk a oxid titanionu.

Emtricitabine

Chemický název FTC je 4-amino-5-fluoro-1- (2R-hydroxymethyl-13oxathiolan-5s-yl)-(1h) -pyrimidin-2-one. FTC je (-) enantiomer thio analogu cytidinu, který se liší od jiných cytidinových analogů v tom, že má fluor v 5 poloze.

FTC má molekulární vzorec C8H10FN3O3 a molekulovou hmotnost 247,24 a má následující strukturální vzorec:

FTC je bílý až bílý prášek s rozpustností přibližně 112 mg na ml ve vodě při 25 ° C.

Rilpivirin

Chemický název léčivé látky s hydrochloridem rilpivirinu je 4-[4-[4-[(e) -2cyanoethyl] -26-dimethylfenyl] amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril monohydrochlorid. Jeho molekulární vzorec je C ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCI a jeho molekulová hmotnost je

Rilpivirin hydrochlneboide is a white to almost white powder. Rilpivirin hydrochlneboide is practically insoluble in water over a wide pH range.

Tenofovir na

Chemický název tenofovir alafenamidové látky s fumarátem je l-alanin n-[(s)-[[(1r) -2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1methylethoxy] methyl] fenoxyfosfinyl]-1-methylethylster (2e) -2-butenedioate (2: 1).

₂₁ H ₂₉ O ₅ N ₆ P • ½ (c ₄ H ₄ O ₄ ) a hmotnost vzorce 534,50 a má následující strukturální vzorec:

Tenofovir alafenamid fumarát je bílý až bílý nebo pálený prášek s rozpustností 4,7 mg na ml ve vodě při 20 ° C.

Použití pro Odefsey

Odefsey je označen jako úplný režim pro léčbu infekce HIV - 1 u dospělých a dětských pacientů o hmotnosti nejméně 35 kg:

• Jako počáteční terapie u osob bez historie antiretrovirové léčby s HIV - 1 RNA menší nebo rovna 100 000 kopií na ml nebo
• Chcete-li nahradit stabilní antiretrovirový režim u těch, kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA menší než 50 kopií na ml) po dobu nejméně 6 měsíců bez anamnézy selhání léčby a bez známých substitucí spojených s odolností vůči jednotlivým složkám Odefsey [Viz viz [Viz Mikrobiologie a Klinické studie ].

Omezení použití

• Více subjektů ošetřených rilpivirinem bez historie antiretrovirové léčby s HIV-1 RNA větší než 100 000 kopií/ml na začátku terapie zažily virologické selhání (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml) ve srovnání s rilpivirinnými subjekty s HIV1 RNA méně než 100 000 kopií/viz [viz Ml [viz [viz Ml [viz Ml [viz Ml [viz Ml [viz Ml [viz 100 000 kopií/Ml) Klinické studie ].

Dávkování fnebo Odefsey

Testování před zahájením a během léčby Odefsey

Před nebo při zahájení testovacích pacientů Odefsey pro infekci viru hepatitidy B [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Před nebo při zahájení Odefsey a během léčby Odefsey na klinicky vhodným plánovaném posouzení sérového kreatininu odhadované clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučené dávkování

Odefsey je kombinovaný produkt s pevnou dávkou se třemi drogary obsahujícím 200 mg emtricitabinu (FTC) 25 mg rilpivirinu (RPV) a 25 mg tenofovir alafenamidu (TAF). Doporučená dávka Odefsey je jedna tableta odebraná perorálně jednou denně s jídlem u dospělých a dětských pacientů s tělesnou hmotností nejméně 35 kg a clearance kreatininu větší než nebo roven 30 ml za minutu [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Doporučené dávkování During Těhotenství

U těhotných pacientů, kteří jsou již na Odefsey před těhotenstvím a jsou virologicky potlačeni (HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml), může pokračovat jeden tablet Odefsey jednou denně. Během těhotenství byly pozorovány nižší expozice rilpivirinu. Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením ledvin

Odefsey se nedoporučuje u pacientů s:

• Těžké poškození ledvin (odhadovaná clearance kreatininu 15 až 30 ml za minutu); nebo
• Onemocnění ledvin v konečném stádiu (ESRD; odhadovaná clearance kreatininu pod 15 ml za minutu), kteří nedostávají chronickou hemodialýzu [viz Doporučené dávkování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Dávkování Fneboms And Strengths

Každý tablet Odefsey obsahuje 200 mg emtricitabinu (FTC) 25 mg rilpivirinu (RPV) (ekvivalent 27,5 mg hydrochloridu rilpivirinu) a 28 mg tenofovir alafenamide fumarate).

Tablety jsou filmově potažené šedé kapsle a odnikány s GSI na jedné straně a 255 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Tablety Odefsey jsou ve tvaru šedé kapsle a filmu potažené GSI debalovaným na jedné straně a 255 na druhé straně. Každá láhev obsahuje 30 tablet ( NDC 61958-2101-1) Silikagel vysychání a polyesterová cívka a je uzavřena uzavřením odolném proti dítěti.

Uložte pod 30 ° C (86 ° F).

• Udržujte kontejner pevně zavřený.
• Vydejte se pouze v původním kontejneru.

Vyráběno a distribuováno: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno: září 2021

Vedlejší účinky fnebo Odefsey

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Těžké akutní exacerbace hepatitidy B [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce kůže a přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hepatotoxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Depresivní poruchy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnných podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva (nebo léčiva daného v různých kombinacích s jinou souběžnou terapií) nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem (nebo lékem podávaným ve stejné nebo odlišné kombinované terapii) a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky v klinických studiích Odefsey u virologicky potlačených dospělých subjektů s infekcí HIV-1

Bezpečnost Odefsey u virologicky potlačených dospělých je založena na 48 týdnech ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených aktivních kontrolovaných klinických studií 1160 a 1216, které zapsaly 1505 dospělých subjektů, které byly virologicky potlačeny po dobu nejméně 6 měsíců. Obě pokusy byly navrženy tak, aby porovnávaly přepínání s Odefsey s udržováním efavirenz/emtricitabinu/tenofovir disoproxil fumarátu (EFV/FTC/TDF) nebo emtricitabin/rilpivirin/tenofovir disoproxil fumarát (FTC/RPV/TDF) v respektivech 1160 a 1216. Celkem 754 subjektů obdrželo jeden tablet Odefsey denně [viz Klinické studie ].

Nejběžnější nežádoucí účinky (všechny stupně) uváděné u nejméně 2% subjektů ve skupině Odefsey napříč pokusy 1216 a 1160 byly poruchy bolesti hlavy a spánek (tabulka 1). Více než 98% nežádoucích účinků ve skupině Odefsey bylo mírné až střední intenzity. Podíl subjektů, které přerušily léčbu Odefsey v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byl 2% ve srovnání s 1% pro FTC/RPV/TDF a 2% pro EFV/FTC/TDF.

Tabulka 1 nežádoucí účinky ^a (Všechny známky) hlášeno u ≥ 1% virologicky potlačených dospělých infikovaných HIV-1 v pokusu 1160 nebo pokus 1216 (analýza týdne 48)

Renální laboratorní testy

Ve studii 1216 byla střední základní EGFR 104 ml za minutu u subjektů, které přešly na Odefsey z FTC/RPV/TDF (n = 316) a průměrný sérový kreatinin se snížil o 0,02 mg na dl od výchozí hodnoty do 48. týdne.

Ve studii 1160 byl střední základní EGFR 110 ml za minutu u subjektů, které přešly na Odefsey z EFV/FTC/TDF (n = 438) a průměrný sérový kreatinin se zvýšil o 0,1 mg na dl od výchozí hodnoty do 48. týdne.

Účinky kostní minerální hustoty

Změny v BMD z výchozí hodnoty na 48 týdnů byly hodnoceny pomocí duální energetické rentgenové absorpční absorptiometrie (DXA) v pokusech 1216 a 1160.

Ve studii 1216 průměrná hustota kostních minerálů (BMD) se zvýšila u subjektů, kteří přešli na Odefsey (NULL,61% bederní páteře 1,04% kyčle) a zůstaly stabilní nebo sníženy u subjektů, které zůstaly na FTC/RPV/TDF (NULL,08% bederní páteře -0,25% kyplu). BMD pokles o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 1,7% subjektů Odefsey a 3,0% subjektů FTC/RPV/TDF. BMD pokles o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 0% subjektů Odefsey a 1,2% subjektů FTC/RPV/TDF.

Ve studii 1160 průměrná BMD se zvýšila u subjektů, které přešly na Odefsey (NULL,65% bederní páteře 1,28% kyčle) a mírně se snížila u subjektů, které zůstaly na EFV/FTC/TDF (-0,05% bederní páteře -0,13% kyčle). BMD pokles o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 2,3% subjektů Odefsey a 4,9% subjektů EFV/FTC/TDF. BMD pokles o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 1,4% subjektů Odefsey a 3,3% subjektů EFV/FTC/TDF. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Sérové ​​lipidy

V tabulce 2 jsou uvedeny v tabulce 2 jsou uvedeny změny z výchozí hodnoty v celkovém poměru 1216 a 1160 celkových cholesterol-cholesterol-cholesterol-cholesterol triglyceridů a poměru celkového cholesterolu k HDL pro pokusy 1216 a 1160.

itinerář cesty do nové Anglie

TABULKA 2 Hodnoty lipidů Průměrné změny od základní linie uvedené u subjektů přijímajících Odefsey FTC/RPV/TDF a EFV/FTC/TDF v pokusech 1216 a 1160 ve 48 týdnech

Nežádoucí reakces V klinických studiích Of RPV-Containing Regimens In Treatment-Naïve Adult Subjects With HIV–1 Infection

V sdružených 96týdenních pokusech s antiretrovirovou léčbou-na ¯ve HIV-1 infikované dospělé subjekty nejčastější nežádoucí účinky u subjektů léčených RPV FTC/TDF (n = 550) (incidence větší nebo rovná 2% ročníkům 2-4) byly depresivní poruchy hlavy a neshody. Podíl subjektů, kteří přerušili léčbu RPV FTC/TDF v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byl 2%. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení v této léčebné skupině, byly psychiatrické poruchy (NULL,6%) a vyrážky (NULL,2%). Přestože byl bezpečnostní profil podobný u virologicky potlačených dospělých s infekcí HIV-1, kteří byli přepnut na RPV a další antiretrovirová léčiva, frekvence nežádoucích účinků se zvýšila o 20% (n = 317).

Nežádoucí reakces V klinických studiích Of FTC+TAF With EVG+COBI In Treatment-Naïve Adult Subjects With HIV–1 Infection

Ve sdružených 48týdenních studiích s antiretrovirovou léčbou-ne HIV-1 infikované dospělé subjekty nejčastější nežádoucí reakce u subjektů léčených FTC TAF s EVG COBI (n = 866) (incidence větší nebo rovná 10% všech tříd) byla nauzea (10%). V této léčebné skupině 0,9% subjektů přerušilo FTC TAF s EVG COBI kvůli nežádoucí události [viz viz Klinické studie ]. Antiretroviral treatment-naïve adult subjects treated with FTC+TAF with EVG+COBI experienced mean increases of 30 mg/dl of total cholesterol 15 mg/dl of LDL cholesterol 7 mg/dl of HDL cholesterol a 29 mg/dl of triglycerides after 48 weeks of use.

Renální laboratorní testy

Ve dvou 48týdenních pokusech u antiretrovirových léčby na infikovaných dospělých infikovaných HIV-1 léčených FTC TAF s elvitegravirem (EVG) plus cobicistat (COBI) (n = 866) se střední hodnotou EGFR EGFR EGFR EGFR za minutu sérového kreatinu se zvýšil o 0,1 mg na DL na dl na DL.

V klinických studiích s FTC TAF s EVG COBI u subjektů léčby-na ¯ve a u virologicky potlačených subjektů přepnuto na FTC TAF s EVG COBI s odhadovaným clearancem kreatininu větší než 50 ml za minutu renálních závažných nepříznivých přípravků nebo discentinus v důsledku ledvinových účinků v důsledku evafů s evafem s evafem s evafem s evafem.

Ve 24týdenní studii u dospělých s poškozením ledvin (základní EGFR 30 až 69 ml za minutu), kteří obdrželi FTC TAF s EVG COBI (n = 248) průměrný sérový kreatinin byl 1,5 mg na DL na DL na základní linii a 24. týden. FTC TAF byl trvale diskontován vzhledem k nositelům renencí ve dvou 80) (3%) (3%) (3%) (3%), a to ve dvou 80) (3%.

Účinky kostní minerální hustoty

Ve sdružené analýze dvou 48týdenních studií antiretrovirových léčby-NAãVE infikovaných dospělých subjektů na infikované hustotě kostních minerálů (BMD) od základní linie do 48 týdne byla hodnocena rentgenovou absorpční rentgenou energií (DXA). Průměrná BMD se snížila z výchozí hodnoty na 48 týdne o -1,30% s FTC TAF s EVG CoBI na bederní páteři a -0,66% na celkovém kyčle. Pokles BMD o 5% nebo vyšší na bederní páteři došlo k 10% FTC TAF s subjekty EVG CoBI. BMD pokles o 7% nebo vyšší na femorálním krku došlo k 7% FTC TAF u subjektů EVG COBI. Dlouhodobý klinický význam těchto změn BMD není znám.

Nežádoucí reakces V klinických studiích In Pediatric Subjects With HIV–1 Infection

In an open-label 48-week trial of 36 antiretroviral treatment-naïve HIV–1 infected pediatric subjects 12 to less than 18 years old (weighing at least 32 kg) treated with 25 mg per day of RPV and other antiretrovirals the most common adverse reactions were headache (19%) depression (19%) somnolence (14%) nausea (11%) dizziness (8%) Bolest břicha (8%) zvracení (6%) a vyrážka (6%).

V 24týdenní studii s otevřeným bodem 23 antiretrovirových léčby-NA ¯ve HIV-1 infikovaných pediatrických subjektů ve věku 12 až 18 let (váží nejméně 35 kg), kteří dostali FTC TAF s EVG COBI. Bezpečnost této kombinace byla podobná u dospělých. Mezi těmito pediatrickými subjekty znamenají, že BMD se zvýšil z výchozí hodnoty do 24. týdne 1,7% na bederní páteři a 0,8% pro celkovou tělu méně hlavy. Průměrné změny z výchozích BMD Z -skóre byly -0,10 pro bederní páteř a -0,11 pro celkovou tělu méně hlavy v 24. týdnu. Dva subjekty měly významnou (větší než 4%) ztrátu bederní páteře ve 24. týdnu.

Zážitek z postmarketingu

Během zkušeností s postmarketingem u pacientů dostávajících RPV nebo režimy obsahující TAF byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Rilpivirin

Poruchy metabolismu a výživy

Hmotnost se zvýšila

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Těžká reakce kůže a přecitlivělosti včetně oblékání (reakce léčiva s eosinofilií a systémových příznaků)

Nefrotický syndrom renálních a močových poruch

Tenofovir na

Poruchy kůže a podkožní tkáně Angioedema urticaria a vyrážka

Poruchy ledvin a moči akutní selhání ledvin Akutní tubulární nekróza Proximální renální tubulopatie a Fanconi syndrom

Lékové interakce fnebo Odefsey

Nedoporučuje se s jinými antiretrovirovými léky

Protože Odefsey je kompletní podávání režimu režimu s jinými antiretrovirovými léky pro léčbu infekce HIV - 1 se nedoporučuje.

Léčiva indukující nebo inhibující enzymy CYP3A

RPV je primárně metabolizován CYP3A a léky, které indukují nebo inhibují CYP3A, mohou ovlivnit clearance RPV [viz viz Klinická farmakologie ]. Coadministration of RPV a drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of RPV a loss of virologic response a possible resistance to RPV nebo to the class of NNRTIs [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Table 3].

Společné podávání RPV a léčiv, které inhibují CYP3A, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím RPV a možné nežádoucí účinky.

Léky indukující nebo inhibující p-glykoprotein

TAF Složka Odefsey je substrát P-GP BCRP OATP1B1 a OATP1B3. Léky, které silně ovlivňují aktivitu P-GP a BCRP, mohou vést ke změnám v absorpci TAF (viz tabulka 3). Očekává se, že léčiva, která indukují aktivitu P-GP, sníží absorpci TAF, což má za následek sníženou plazmatickou koncentraci TAF, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku odefsey a vývoji rezistence. Společná podávání Odefsey s jinými léky, které inhibují P-GP a BCRP, může zvýšit absorpci a plazmatickou koncentraci TAF.

Drogy zvyšující pH žaludku

Coadministration of RPV with drugs that increase gastric pH may decrease plasma concentrations of RPV and lead to loss of virologic response and possible resistance to RPV or to the class of NNRTIs. Use of RPV with proton pump inhibitors is contraindicated and use of RPV with H ₂ -Antagonisté receptoru vyžadují rozložené podávání [viz Kontraindikace a Table 3].

QT prodlužující léky

K dispozici jsou omezené informace o potenciálu farmakodynamické interakce mezi RPV a léky, které prodlužují interval QTC. Ve studii zdravých subjektů vyšších než doporučených dávek RPV 75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně (3krát a 12krát doporučené denní dávku v Odefsey) prodloužil interval QTC [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]. Consider alternative medications to Odefsey in patients taking a drug with a known risk of Tnebosade de Pointes.

Léky ovlivňující funkci ledvin

Protože FTC a tenofovir jsou ledviny primárně vylučovány kombinací glomerulární filtrace a aktivní sekrece tubulární sekrece, která podává Odefsey s léky, které snižují renální funkci nebo konkurují aktivní sekreci tubulární sekrece. Některé příklady léků, které jsou eliminovány aktivní tubulární sekrecí, zahrnují, ale nejsou omezeny na acyklovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglykosidy (např. Gentamicin) a vysokou dávku nebo více nSAID [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Významné interakce s léky

Tabulka 3 poskytuje seznam zavedených nebo potenciálně klinicky významných interakcí s léky s doporučenými kroky k prevenci nebo řízení interakce léčiva (tabulka není inkluzivní). Popsané interakce léčiva jsou založeny na studiích prováděných s Odefsey složkami Odefsey (FTC RPV a TAF) jako jednotlivých látek nebo se jedná o předpokládané lékové interakce, ke kterým může dojít s Odefsey [viz viz Klinická farmakologie Tabulky 8-11]. Seznam kontraindikovaných léků [viz Kontraindikace ].

Tabulka 3 významná ^a Lékové interakce

Léky bez klinicky významných interakcí s Odefsey

Based on drug interaction studies conducted with the fixed dose combination or components of ODEFSEY no clinically significant drug interactions have been observed when ODEFSEY is combined with the following drugs: acetaminophen atorvastatin chlorzoxazone digoxin ethinyl estradiol ledipasvir metformin midazolam norethindrone norgestimate sildenafil simeprevir sofosbuvir velpatasvir and Voxilaprevir.

Varování pro Odefsey

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Odefsey

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV - 1 a HBV

Testujte pacienty s HIV - 1 na přítomnost viru hepatitidy B (HBV) před nebo při zahájení antiretrovirové terapie [viz viz Dávkování a podávání ].

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV - 1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B (např. Dekompenzace jater a selhání jater) a mohou se vyskytnout při přerušení Odefsey. Pacienti koinfikovaní s HIV-1 a HBV, kteří přerušili Odefsey, by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby Odefsey. Pokud může být vhodná terapie anti-hepatitidou B zaručena zejména u pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou, protože po léčbě exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater a selhání jater.

Reakce kůže a přecitlivělosti

Během zážitku z postmarzmaningu s režimy obsahujícím RPV byly hlášeny závažné reakce na kůži a přecitlivělost včetně případů reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty). Zatímco některé kožní reakce byly doprovázeny ústavními příznaky, jako je horečka, jiné kožní reakce byly spojeny s dysfunkcí orgánů, včetně zvýšení v biochemistrách v játrech séra. Během fáze 3 byly u 1% subjektů hlášeny klinické studie s léčbou RPV s léčbou RPV s alespoň závažností stupně 2. Celkově většina vyrážky byla 1. nebo 2 stupně a vyskytla se v prvních čtyřech až šesti týdnech terapie [viz Nežádoucí účinky ].

Okamžitě přesahujte Odefsey, pokud se vyvinou příznaky nebo příznaky závažných reakcí na pokožku nebo přecitlivělost, včetně, ale nejen na těžkou vyrážku nebo vyrážku doprovázenou horečkou puchýře slizniční spojivka konjunktivitida obličeje angioedéma hepatitida nebo eosinofilitida. Měl by být sledován klinický stav včetně laboratorních parametrů a měla by být zahájena vhodná terapie.

Hepatotoxicita

U pacientů, kteří dostávali režim obsahující RPV, byly hlášeny jaterní nežádoucí účinky. Pacienti s podkladovou infekcí viru hepatitidy B nebo C nebo výrazným zvýšením testů spojených s játry před léčbou mohou být zvýšené riziko zhoršení nebo vývoje testovacích zvýšení játra s použitím Odefsey. U dospělých pacientů dostávajících režim obsahující RPV, kteří neměli předpívající jaterní onemocnění ani jiné identifikovatelné rizikové faktory, bylo hlášeno několik případů jaterní toxicity. U pacientů se základním jaterním onemocněním, jako je hepatitida B nebo C nebo u pacientů s výrazným zvýšením testů asociovaných s játry před zahájením léčby, se doporučuje vhodné laboratorní testování před zahájením terapie a monitorování hepatotoxicity. U pacientů by mělo být také zvažováno monitorování testů spojeného s jatery bez existující dysfunkce jater nebo jiných rizikových faktorů.

Depresivní poruchy

U RPV byly hlášeny depresivní poruchy (včetně deprese deprese deprese Dysphoria Hlavní nálada změna negativních myšlenek sebevražedných myšlenek). Okamžitě vyhodnoťte pacienty s závažnými depresivními příznaky, aby posoudili, zda příznaky souvisejí s Odefsey, a aby určili, zda rizika pokračující terapie převažuje nad výhody.

Ve fázi 3 studií RPV u dospělých subjektů (n = 1368) do 96 týdnů byl výskyt depresivních poruch (bez ohledu na závažnost kauzality) uváděn u subjektů ošetřených RPV (n = 686) 9%. Většina událostí byla mírná nebo mírná závažnost. U subjektů ošetřených RPV byl výskyt depresivních poruch 3 a 4 (bez ohledu na kauzalitu) 1% výskyt přerušení v důsledku depresivních poruch byl 1% a sebevražedná myšlenka a pokus o sebevraždu byl hlášen u 4 a 2 subjektů.

Během studie fáze 2 u pediatrických subjektů ošetřených RPV 12 až 18 let (n = 36) byl výskyt depresivních poruch (bez ohledu na závažnost kauzality) 19% (7/36) až 48 týdnů. Většina událostí byla mírná nebo mírná závažnost. Výskyt depresivních poruch 3 a 4 (bez ohledu na kauzalitu) byl 6% (2/36). Žádný z subjektů nevyužil kvůli depresivním poruchám. Pokus o sebevražedné myšlenky a sebevražedný pokus byl hlášen u 1 subjektu.

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

U produktů obsahujících TAF byl hlášen případ postmarketingu narušení ledvin včetně akutního selhání ledvin proximální renální tubulopatie (PRT) a Fanconi; Zatímco většina z těchto případů byla charakterizována potenciálními zmatky, které mohly přispět k hlášeným ledvinovým událostem, je také možné, že tyto faktory mohou mít predisponované pacienty k nežádoucím účinkům souvisejícím s tenofovirem [viz viz [viz Nežádoucí účinky ]. Odefsey is not recommended in patients with estimated creatinine clearance of 15 to below 30 mL per minute nebo in patients with estimated creatinine clearance below 15 mL per minute who are not receiving chronic hemodialysis.

Pacienti, kteří užívají proléčiva tenofoviru, kteří mají zhoršenou funkci ledvin, a pacienti, kteří užívají nefrotoxická činidla, včetně nesteroidních protizánětlivých léků, jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje nežádoucích účinků renálních renálních.

Před nebo při zahájení Odefsey a během léčby Odefsey na klinicky vhodným plánovaném posouzení sérového kreatininu odhadované clearance clearance moči a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor. Přerušte Odefsey u pacientů, u nichž se vyvíjí klinicky významné snížení funkce ledvin nebo důkazů Fanconiho syndromu.

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání Odefsey a dalších léků může vést k potenciálně významným interakcím s drogami, z nichž některé mohou vést k [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku Odefsey a možný vývoj odporu v důsledku snížené expozice RPV.

U zdravých subjektů vyšších než doporučených dávek RPV (75 mg jednou denně a 300 mg jednou denně - bylo prokázáno, že doporučené dávky v Odefsey) prodlužují interval Electrokardiogramu. Zvažte alternativy k Odefsey, když jsou spojeny s lékem, o kterém je známo, že má riziko torsade de pointes [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Kroky najdete v tabulce 3, abyste zabránili nebo spravovali možné a známé významné interakce s drogami, včetně doporučení pro dávkování [viz Kontraindikace a Lékové interakce ]. Consider the potential fnebo drug interactions prinebo to a during Odefsey therapy a review concomitant medications during Odefsey therapy.

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidu včetně emtricitabinu a složky Odefsey a tenofovir DF další proléčivo samotného tenofoviru nebo v kombinaci s jinými antiretroviraly. Léčba Odefsey by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující acidózu laktánovou nebo vyslovenou hepatotoxicitu (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových zvýšení).

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně FTC a RPV obě složky Odefsey. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce [jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PCP) nebo tuberkulóza], která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je Gravesova choroba polymyositis giillain-Barré a autoimunitní hepatitida) se také vyskytují v nastavení rekonstituce imune6, ale čas na nástup je variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

co se promethazin používá k léčbě

Po ošetření akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů s koinfekcí HBV

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HBV a HIV - 1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončené produkty obsahující FTC a/nebo TDF a mohou se také vyskytovat s přerušením Odefsey [viz viz Odefsey [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Advise the patient to not discontinue Odefsey without first infneboming their healthcare provider.

Těžké reakce a přecitlivělost

Informujte pacienty, že kožní reakce v rozsahu od mírných až závažných včetně reakce léčiva s eosinofilií a systémových symptomů (oblékání) byly hlášeny u produktů obsahujících RPV. Poskytněte pacientům, aby okamžitě přestali brát Odefsey a vyhledat lékařskou péči, pokud si vyvinují vyrážku spojenou s některým z následujících příznaků: horečka puchýře slizniční zapojení oka (konjunktivitida) těžká alergická reakce způsobující otoky obličeje, které mohou být příznakem a příznaky a příznaky problémů s játry, které mohou být příznakem vážnější reakce. Pacienti by měli pochopit, že pokud dojde k závažnému vyrážce, budou pečlivě sledovány laboratorní testy a budou zahájeny vhodná terapie [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hepatotoxicita

Informujte pacienty, že u RPV byla hlášena hepatotoxicita, proto je důležité informovat zdravotnického pracovníka, pokud pacienti mají základní hepatitidu B nebo C nebo zvýšení testů spojených s játry před léčbou [viz viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Depresivní poruchy

Informujte pacienty, že s RPV byly hlášeny depresivní poruchy (depresivní deprese deprese Dysphoria Hlavní nálada změna negativních myšlenek sebevražedných myšlenek). Informujte pacienty, aby hledali okamžité lékařské hodnocení, pokud zažívají depresivní příznaky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

Poraďte se s pacienty, aby se vyhnuli užívání Odefsey se souběžným nebo nedávným používáním nefrotoxických látek. Byly nahlášeny případy postmarketingového poškození včetně akutního selhání ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce

Odefsey may interact with many drugs a is not recommended to be coadministered with numerous drugs. Advise patients to repnebot to their healthcare provider the use of any other prescription nebo nonprescription medication nebo herbal products including St. John’s wnebot [see Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s užíváním léčiv podobných Odefsey. Doporučujte pacientům, aby přestali brát Odefsey, pokud si vyvinou klinické příznaky naznačující acidózu mléčné nebo výrazné hepatotoxicity [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Doporučují pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích infekce, jako u některých pacientů s pokročilými příznaky infekce HIV (AIDS) a příznaky zánětu z předchozích infekcí se mohou objevit brzy po zahájení léčby proti HIV [viz viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zmeškané dávkování

Informujte pacienty, že je důležité brát Odefsey na pravidelný rozvrh dávkování s jídlem a vyhnout se chybějícím dávkám, protože to může vést k rozvoji odporu [viz Dávkování a podávání ].

Registr těhotenství

Informujte pacienty, že existuje antiretrovirový těhotenství, aby sledovali výsledky plodu u vystavených Odefsey během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte pacienty s infekcí HIV - 1 k kojení, protože HIV - 1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Odefsey is a trademark of Gilead Sciences Inc. nebo its related companies. All other trademarks referenced herein are the property of their respective owners.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Emtricitabine

V dlouhodobých studiích karcinogenity FTC nebylo u myší nalezeno v dávkách až 750 mg za den (28násobek lidské systémové expozice při doporučené dávce v ozáři v ourseu) nebo u potkanů ​​v ODEFSEY) nebo u potkanů ​​v ODEFSEY) nebo u potkanů ​​v OSEFSEY) nebo u potkanů ​​v ozáření v otáčce) nebo u potkanů ​​v dávkách až 600 mg za den (28krát lidská systémová expozice za den den (28krát lidská systémová expozice za den za den (28krát lidská systémová expozice za den za den v dávkách až 600 mg za den za den za den.

FTC nebyl genotoxický v reverzní mutační bakteriální test (AMES test) myší lymfom nebo myší mikronukleové testy.

FTC neovlivnila plodnost u samců potkanů ​​přibližně 140krát nebo u samců a samic myší při přibližně 60krát vyšších expozicích (AUC) než u lidí vzhledem k doporučené dávce denně 200 mg v Odefsey. Plodnost byla normální u potomků myší exponovaných denně od před narozením (v děloze) sexuální zralostí při denních expozicích (AUC) přibližně 60krát vyšší než expozice člověka při doporučené 200 mg denní dávce v Odefsey.

Rilpivirin

RPV byl hodnocen na karcinogenní potenciál pomocí ústního podávání sonda na myši a krysy až 104 týdnů. Denní dávky 20 60 a 160 mg na kg za den byly podávány myším a dávkám 40 200 500 a 1500 mg na kg za den potkanů ​​byly podávány. U potkanů ​​neexistovaly žádné novorozence související s drogami. U myší byl RPV pozitivní pro hepatocelulární novotvary u mužů i žen. Pozorované hepatocelulární nálezy u myší mohou být specifické pro hlodavce. Při nejnižších testovaných dávkách ve studiích karcinogenity byly systémové expozice (založené na AUC) k RPV 21krát (myši) a 3krát (potkany) vzhledem k těm pozorovaným u lidí při doporučené dávce (25 mg jednou denně) v Odefsey.

RPV testoval negativní v nepřítomnosti a přítomnosti metabolického aktivačního systému v in vitro Ames reverzní mutační test a in vitro test myší lymfomu myší clastogenicity. RPV nevyvolával chromozomální poškození v nadarmo Microlukleus test u myší.

Ve studii prováděné u potkanů ​​nebyly žádné účinky na páření nebo plodnost s RPV až 400 mg na kg za den dávka RPV, která vykazovala toxicitu matek. Tato dávka je spojena s expozicí, která je přibližně 40krát vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně v Odefsey.

Tenofovir na

Protože TAF je rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myší byla pozorována po podání TAF ve srovnání se studiemi karcinogenity TDF ve srovnání se studiemi karcinogenity TDF. Dlouhodobé studie orální karcinogenity TDF u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 10krát (myši) a 4krát (potkany), které byly pozorovány u lidí při doporučené dávce TDF (300 mg) pro infekci HIV-1. Expozice tenofoviru v těchto studiích byla přibližně 167krát (myši) a 55krát (krysa) pozorovaná u lidí po podání denní doporučené dávky Odefsey. Při vysoké dávce u ženských myší se adenomy jater byly zvýšeny při expozicích tenofoviru přibližně 10krát (300 mg TDF) a 167krát (Odefsey) expozice pozorovanou u lidí. U potkanů ​​byla studie negativní pro karcinogenní nálezy.

TAF nebyl genotoxický v reverzní mutační bakteriální test (Ames Test) myší lymfom nebo testy mikronukleusů potkana.

Nebyly zjištěny žádné účinky na výkon páření plodnosti nebo včasný embryonální vývoj, když byl TAF podáván mužským potkanům v dávce ekvivalentní 62krát větší než lidskou dávku na základě porovnání plochy těla po dobu 28 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 14 dnů před pářením 7. dne gestace.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u jedinců vystavených Odefsey během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z APR nevykazují žádný statisticky významný rozdíl v celkovém riziku hlavních vrozených vad pro emtricitabin (FTC) rilpivirin (RPV) nebo tenofovir alafenamid (TAF) ve srovnání s základními mírami pro hlavní vrozené vady 2,7% v americké referenční populaci v metropolitánském programu Atlanta Defects (viz MACDP) (viz MACDP) (viz MACDP) Data ). The rate of miscarriage is not repneboted in the APR. The estimated background rate of miscarriage in the clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 1520%.

Na základě zkušeností těhotných jedinců infikovaných HIV-1, kteří absolvovali klinickou hodnocení po porodu s režimem založeným na RPV, není nutné u těhotných pacientů, kteří jsou již před těhotenstvím, a kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA na ML). Nižší expozice RPV byly pozorovány během těhotenství ve srovnání s poporodním obdobím. Virová zátěž proto by měla být pečlivě sledována [viz Data a Klinická farmakologie ].

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byly složky Odefsey podávány samostatně v období organogeneze při expozicích až 60 a 108krát (myši a králíky; FTC) 15 a 70krát (potkani a králíci v respektivech (rabíny) a v respektivech; TAF) v respektive se v respektivech, v respektivech, v respektivech, v respektivech, v respektivech, v respektive v respektive v dopisech v dopisech v dopisech, v respektivech, v respektivech, v respektivech, v respektivech, v respektive; Odefsey (viz Data ). Likewise no adverse developmental effects were seen when FTC was administered to mice a RPV was administered to rats through lactation at exposures up to approximately 60 a 63 times respectively the exposure at the recommended daily dose of these components in Odefsey. No adverse effects were observed in the offspring when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 14 times the exposure at the recommended daily dosage of Odefsey.

Data

Lidská data

Prospektivní zprávy z APR celkových hlavních vrozených vad u těhotenství vystavených složek léčiva Odefsey jsou porovnány s hlavní mírou vrozených vad v USA. Metologická omezení APR zahrnují použití MACDP jako externí skupiny komparátorů. Populace MACDP není specifická pro nemoc a hodnotí ženy a kojence z omezené geografické oblasti a nezahrnuje výsledky pro narození, ke kterým došlo za méně než 20 týdnů těhotenství.

Emtricitabine (FTC)

Based on prospective reports to the APR of over 5400 exposures to FTC-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 3900 exposed in the first trimester and over 1500 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 2.6% (95% CI: 2.2% to 3.2%) and 2.7% (95% CI: 1.9% to 3.7%) following first and Druhá/třetí trimestr expozice respektive režimům obsahujícím FTC.

Rilpivirin (RPV)

RPV v kombinaci s režimem na pozadí byl hodnocen v klinické studii 19 HIV - 1 infikovaných těhotných subjektů během druhého a třetího trimestru a poporodního. Každý z subjektů byl v době zápisu v režimu založeném na RPV. Dvanáct subjektů dokončilo pokus po porodu (6-12 týdnů po porodu) a u šesti subjektů chybí výsledky těhotenství. Expozice (C0H a AUC) celkové RPV byla přibližně o 30 až 40% nižší během těhotenství ve srovnání s poporodní (6 až 12 týdnů). Vazba proteinu RPV byla podobná (> 99%) během druhého trimestru třetího trimestru a po porodu [viz viz Klinická farmakologie ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the thiRd trimester visit a in 9 subjects (75%) through the 6-12 week postpartum visit. Virologic outcomes during the thiRd trimester visit were missing fnebo two subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug a one subject withdrew consent). Among the 10 infants with HIV test results available bnebon to 10 HIV-infected pregnant subjects all had test results that were negative fnebo HIV–1 at the time of delivery a up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. RPV was well tolerated during pregnancy a postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of RPV in HIVâ€1-infected adults.

Based on prospective reports to the APR of over 750 exposures to RPV-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 550 exposed in the first trimester and over 200 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 1.4% (95% CI: 0.6% to 2.8%) and 1.5% (95% CI: 0.3% to 4.3%) following first and second/third trimester expozice respektive režimům obsahujícím RPV.

Tenofovir na (TAF)

Based on prospective reports to the APR of over 660 exposures to TAF-containing regimens during pregnancy resulting in live births (including over 520 exposed in the first trimester and over 130 exposed in the second/third trimester) the prevalence of birth defects in live births was 4.2% (95% CI: 2.6% to 6.3%) and 3.0% (95% CI: 0.8% to 7.5%) following first and second/third Expozice trimestru respektive režimům obsahujícím TAF.

Údaje o zvířatech

Emtricitabine: FTC byla podávána orálně těhotným myším (250 500 nebo 1000 mg/kg/den) a králíkům (100 300 nebo 1000 mg/kg/den) prostřednictvím organogeneze (v den těhotenství 6 až 15 a 7 až 19). Ve studiích toxicity embryo-fetálních toxicity nebyly pozorovány žádné významné toxikologické účinky prováděné s FTC u myší při expozicích (AUC) přibližně 60krát vyšší a u králíků přibližně 108krát vyšší než expozice člověka v doporučené denní dávce. Ve studii pre/postnatálního vývoje u myší FTC byly podány dávky až 1000 mg/kg/den; U potomků vystavených denně před narozením (v děloze) nebyly pozorovány žádné významné nepříznivé účinky přímo související s lékem přibližně 60krát vyšší než expozice v denní dávce při potomcích při potomcích.

Rilpivirin: RPV byl podáván perorálně těhotným potkanům (40 120 nebo 400 mg/kg/den) a králíky (5 10 nebo 20 mg/kg/den) prostřednictvím organogeneze (ve dnech 6 až 17 a 6 až 19 až 19). Ve studiích toxicity embryo-fetálních toxicity nebyly pozorovány žádné významné toxikologické účinky prováděné s RPV u potkanů ​​a králíků při expozicích 15 (potkanů) a 70 (králíků) časů vyšší než expozice u lidí při doporučené dávce 25 mg jednou denně. Ve studii pre/postnatálního vývoje s RPV, kde byly potkany podávány až 400 mg/kg/den prostřednictvím laktace, nebyly u potomků zaznamenány žádné významné nepříznivé účinky přímo související s léčivem.

Tenofovir na: TAF byl podáván perorálně těhotným potkanům (25 100 nebo 250 mg/kg/den) a králíky (10 30 nebo 100 mg/kg/den) prostřednictvím organogeneze (v den těhotenství 6 až 17 a 7 až 20). U potkanů ​​a králíků při expozicích TAF podobné (potkanům) a přibližně 53 (králíkům) časům vyšší než expozice u lidí v doporučené denní dávce Odefsey nebyly pozorovány žádné nepříznivé embryové účinky na expozicích TAF podobných (potkanům) a přibližně 53 (králíkům). TAF je rychle přeměněn na tenofovir; Pozorovaná expozice tenofoviru u potkanů ​​a králíků byla 59 (potkanů) a 93 (králíků) časů vyšší než lidské expozice tenofoviru v doporučených denních dávkách. Protože je TAF rychle přeměněn na tenofovir a nižší expozice tenofoviru u potkanů ​​a myši byla pozorována po podání TAF ve srovnání s tenofovirem disoproxilem fumarátem (TDF další proléčivo pro tenofovir) podávání před/postnatálního vývoje u potkanů ​​byla provedena pouze s TDF. Dávky až 600 mg/kg/den byly podávány pomocí laktace žádné nepříznivé účinky nebyly pozorovány u potomstva v denním denním dni v denním dávkovém dni v denním dávkovém dni olefsey žádné nežádoucí účinky.

Laktace

Shrnutí rizika

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV nekojily své kojence, aby se zabránilo riskování postnatálního přenosu HIV.

Na základě publikovaných údajů bylo prokázáno, že emtricitabine jsou přítomny v lidském mléce; Není známo, zda rilpivirin (RPV) a tenofovir alafenamid (TAF) jsou přítomni v lidském mléce. RPV je přítomen v mléce potkana a ukázalo se, že tenofovir je přítomen v mléce kojených potkanů ​​a opic po podání TDF (viz viz Data ). It is unknown if TAF is present in animal milk.

Není známo, zda složky Odefsey ovlivňují produkci mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Vzhledem k potenciálu (1) přenosu HIV (u HIV negativních kojenců) (2) vyvíjející se virovou rezistenci (u HIV pozitivních kojenců) a (3) nežádoucí účinky u kojeného dítěte podobného těm, které jsou vidět u dospělých, které dávají matkám, aby kojily, pokud dostávají Odefsey.

Data

Rilpivirin

U zvířat nebyly provedeny žádné studie k přímou vylučování RPV; RPV byl však měřen u štěňat potkanů, která byla vystavena mlékem ošetřených přehrad (dávkované až 400 mg/kg/den).

Tenofovir na

Studie u potkanů ​​a opic prokázaly, že tenofovir je vylučován do mléka. Tenofovir byl vylučován do mléka laktačních potkanů ​​po perorálním podávání TDF (až 600 mg/kg/den) až při přibližně 24% střední plazmatické koncentrace u nejvyšších dávkovaných zvířat v laktačním dni 11. den byl vylučován při přibližně koncentraci na koncentraci s tenofovirem až po léčbu až po léčbu s tenofovirem na přibližně teofoviru na koncentraci až po léčbu s tenofovirem na přibližně se na koncentroviích na přibližně se na koncentroviru) při přibližném dopoleru na koncentrace až do konce koncentrací na koncentrán. 4% plazmatické koncentrace, která má za následek expozici (AUC) přibližně 20% expozice v plazmě.

Dětské použití

Účinnost a bezpečnost Odefsey jako úplného režimu pro léčbu infekce HIV - 1 byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností větší než nebo rovna 35 kg [viz viz Dávkování a podávání ]. Use of Odefsey in this age group is suppneboted by adequate a well-controlled studies of RPV+FTC+TDF in adults with HIV–1 infection adequate a well-controlled studies of FTC+TAF with EVG+COBI in adults with HIV–1 infection a by the following pediatric studies [see Klinické studie ]:

• 48týdenní studie s otevřeným bodem 36 antiretrovirových léčby-na ¯ve HIV-1 infikovaných pediatrických subjektů 12 až méně než 18 let o hmotnosti nejméně 32 kg ošetřených 25 mg denně RPV a další antiretroviroly. Bezpečnost a účinnost RPV podávaného s jinými antiretroviroly byly podobné jako u antiretrovirových léčby-NA ¯ve HIV-1 infikovaných dospělých v tomto režimu [viz viz Nežádoucí účinky a   Klinické studie ].
• 24týdenní studie s otevřeným bodem 23 antiretrovirových léčby-na ¯ve HIV-1 infikovaných pediatrických subjektů 12 až méně než 18 let (vážící nejméně 35 kg) ošetřených FTC TAF s EVG COBI. Bezpečnost a účinnost FTC TAF s EVG COBI byla podobná jako u dospělých infikovaných HIV-1 na infikovaném režimu na infikovaném režimu antiretrovirové léčby [viz viz Nežádoucí účinky a   Klinické studie ].

Protože se jedná o kombinované tablet s pevnou dávkou, nelze dávku Odefsey upravit pro pacienty s nižším věkem a hmotností. Bezpečnost a účinnost Odefsey nebyla stanovena u pediatrických pacientů vážících méně než 35 kg [viz Klinická farmakologie ].

Geriatrické použití

V klinických studiích 80 z 97 subjektů zapsaných ve věku 65 let a více obdrželo FTC TAF s EVG COBI. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími subjekty a těmi ve věku 12 až 65 let. Klinické studie RPV nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s odhadovanou clearance kreatininu větší nebo rovný 30 ml za minutu se nedoporučuje úpravy dávkování Odefsey. Odefsey by měl být používán s opatrností u dospělých pacientů s ESRD (odhadovaná clearance kreatininu pod 15 ml za minutu), kteří dostávají chronickou hemodialýzu a zvýšené monitorování se doporučuje pro nepříznivé účinky související s RPV u pacientů s ESRD jako koncentrace RPV, protože koncentrace RPV, může být zvýšena v důsledku změny absorpce léčiva a metabolismu na dysfunkci repuncí. Ve dnech hemodialýzy spravujte denní dávku Odefsey po dokončení léčby hemodialýzou [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Odefsey is not recommended in patients with severe renal impairment (estimated creatinine clearance of 15 to below 30 mL per minute) nebo in patients with ESRD who are not receiving chronic hemodialysis as the safety of Odefsey has not been established in these populations [see Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírnou (třídou A) nebo mírným (třídou Child-Pugh-Pugh třídy B) se nedoporučuje žádná úprava dávky Odefsey. Odefsey nebyl studován u pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh třída C) [Viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Odefsey

Omezená data jsou k dispozici při předávkování složek Odefsey u pacientů. Pokud dojde k předávkování, sledujte pacienta o důkaz toxicity. Léčba předávkování Odefsey se skládá z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování vitálních příznaků a EKG (QT interval), jakož i pozorování klinického stavu pacienta.

Emtricitabine (FTC)

Ošetření hemodialýzou odstraní přibližně 30% dávky FTC během 3hodinového dialyzačního období počínaje 1,5 hodiny po dávkování FTC (průtok krve 400 ml za minutu a průtok dialyzátu 600 ml za minutu). Není známo, zda FTC lze odstranit peritoneální dialýzou.

Rilpivirin (RPV)

Lidská zkušenost s předávkováním s RPV je omezená. Neexistuje žádný specifický antidot pro předávkování s RPV. Protože RPV je vysoce vázána na plazmatický protein dialýza pravděpodobně povede k významnému odstranění RPV.

Tenofovir na (TAF)

Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54%.

Kontraindikace pro Odefsey

Odefsey is contraindicated when coadministered with the following drugs; coadministration may result in loss of virologic response a possible resistance to Odefsey nebo to the class of NNRTIs [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Klinická farmakologie ]:

• Antikonvulsanty: Karbamazepin oxcarbazepin fenobarbital Phable
• Antimykobakteriální: rifampin rifapentine
• Glukokortikoid (systémový): Dexamethason (mneboe than a single-dose)
• Bylinné výrobky: Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum )
• Protonové čerpadlo Inhibitory: např. Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazole

Klinická farmakologie fnebo Odefsey

Mechanismus působení

Odefsey is a fixed dose combination of antiretroviral drugs emtricitabine rilpivirine a tenofovir alafenamide [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Pokud jsou vyšší než doporučené dávky RPV 75 mg (3násobek doporučené dávky v Odefsey) jednou denně a 300 mg (12násobek doporučené dávky v Odefsey) jednou denně byly studovány u zdravých dospělých, maximální průměrné časově sladěné (95% horní důvěry) rozdíly v qtcf od placeba po základní korekci byly 10.7 (NULL,3) a 28. 3 28.3 (28.3) a 28.3 (28.3 (28.3 (28.3 (28. 3 28 (28.3 (28. 3 28.3 (28.3), 28.3 (28.3), 28.3 (28.3). respektive. Podávání RPV 75 mg v ustáleném stavu jednou denně a 300 mg jednou denně vedlo k průměrnému ustálenému stavu CMAX přibližně 2,6krát a 6,7krát vyšší než průměrná CMAX pozorovaná u doporučené 25 mg jednou denně dávka RPV [viz viz [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinek RPV na doporučenou dávku 25 mg jednou denně na interval QTCF byl hodnocen v randomizovaném placebo a aktivním (moxifloxacinu 400 mg jednou denně) kontrolovaný crossover studie u 60 zdravých dospělých s 13 měřeními po 24 hodinách v ustáleném stavu. Maximální průměrné časově sladěné (95% vázané na horní důvěru) v intervalu QTCF z placeba po výchozí korekci byly 2 (5) milisekundy (tj. Pod prahem klinického zájmu).

Pyridostigmin Bromid Dlouhodobé vedlejší účinky

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů TAF v doporučené dávce a v dávce přibližně 5násobek doporučené dávky neovlivnila interval QT/QTC a neprodloužil PR interval.

Účinek FTC na interval QT není znám.

Farmakokinetika

Metabolismus a vylučování absorpce

Farmakokinetické vlastnosti složek Odefsey jsou uvedeny v tabulce 4. V tabulce 5 jsou uvedeny farmakokinetické parametry s více dávkami FTC RPV a TAF a jeho metabolitu tenofoviru.

Tabulka 4 Farmakokinetické vlastnosti složek Odefsey

Tabulka 5 Vícenásobná dávka farmakokinetických parametrů emtricitabine rilpivirinetenofovir alafenamid a jeho metabolit tenofovir po oraladminizaci s jídlem u dospělých infikovaných HIV

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika FTC a TAF nebyla plně vyhodnocena u starších osob (ve věku 65 let a starších). Populační farmakokinetická analýza subjektů infikovaných HIV ve studiích FTC TAF s EVG COBI ukázala, že věk neměl klinicky relevantní účinek na expozice TAF do 75 let.

Farmakokinetika RPV nebyla plně vyhodnocena u starších osob (65 let a starších) [viz Použití v konkrétních populacích ].

Pediatričtí pacienti

Expozice TAF u 24 pediatrických subjektů s infekcí HIV-1 ve věku 12 až méně než 18 let, které obdržely FTC TAF s EVG COBI, byly sníženy (23% pro TAF AUC) ve srovnání s expozicemi dosaženými dospělými léčby-ne po podání FTC TAF s EVG COBI. Tyto rozdíly v expozice nejsou považovány za klinicky významné na základě vztahů s expozicí-odpovědí. Expozice FTC byly u adolescentů podobné ve srovnání s dospělými léčbou. PK RPV u pediatrických subjektů infikovaných antiretrovirovým HIV-1 12 až 18 let, kteří dostali RPV 25 mg jednou denně, byli srovnatelní s těmi u dospělých infikovaných HIV-1. Stejně jako u dospělých neměl dopad tělesné hmotnosti na RPV PK u pediatrických předmětů [viz Použití v konkrétních populacích ].

Rasa a pohlaví

Na základě rasy nebo pohlaví nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice složek Odefsey.

Pacienti s poškozením ledvin

Rilpivirin

Farmakokinetická analýza populace ukázala, že expozice RPV byla u subjektů infikovaných HIV-1 podobná s EGFR 60 až 89 ml za minutu pomocí metody Cockcroft-Gault vzhledem k HIV-1 infikovaným subjektům s normální funkcí ledvin. U pacientů se středním nebo závažným poškozením ledvin nebo u pacientů s konečným stadiu onemocnění ledvin není omezená nebo žádná informace o farmakokinetice RPV u pacientů se středním nebo závažným poruchou ledvin nebo u pacientů s onemocněním ledvin [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Emtricitabine a Tenofovir na

Farmakokinetika FTC TAF s EVG COBI u HIV-1 infikovaných subjektů s poruchou ledvin (EGFR 30 až 69 ml za minutu metodou Cockcroft-Gault) a v HIV-1 infikovaném subjekty (odhadované kreatininové clearance za méně než 15 ml za minutu byl získáván chronický hemodialyly, hodnoceno v podsazeních v podsazeních v podsazení po podceňujících po podceňujících po podceňování v podnostim s viriminům v podsazení po subjektu s výhodou viroru, které byly hodnoceny v esrdu. subjekty v pokusech s otevřenými značkami. Farmakokinetika TAF byla podobná u zdravých subjektů s mírným nebo středním poškozením ledvin a subjekty s ESRD dostávajícími chronickou hemodialýzu; Zvýšení expozice FTC a TFV u subjektů s poruchou ledvin nebylo považováno za klinicky relevantní (tabulka 6).

Tabulka 6 Farmakokinetika FTC a metabolit TAF (tenofovir) u dospělých infikovaných HIV s poškozením ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin

Pacienti s poškozením jater

Emtricitabine

Farmakokinetika FTC nebyla studována u subjektů s poškozením jater; FTC však není významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater by měl být omezen.

Rilpivirin

In a study comparing 8 subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh score A) to 8 matched controls and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score B) to 8 matched controls the multiple-dose exposure of RPV was 47% higher in subjects with mild hepatic impairment and 5% higher in subjects with moderate hepatic impairment [see Použití v konkrétních populacích ].

Tenofovir na

Klinicky relevantní změny ve farmakokinetice tenofovir alafenamidu nebo jeho metabolitu tenofovir nebyly pozorovány u subjektů s mírným středním (dětským pugh A a B) nebo závažným jaterním poškozením (Child-Pugh C) [Viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Farmakokinetika FTC a TAF nebyla plně vyhodnocena u subjektů koinfikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Farmakokinetická analýza populace ukázala, že koinfekce viru hepatitidy B a/nebo C neměla klinicky relevantní účinek na expozici RPV.

Těhotenství And Poporodní

Rilpivirin

Expozice (C0H a AUC24H) celkovému RPV po příjmu RPV 25 mg jednou denně jako součást antiretrovirového režimu byla o 30 až 40% nižší během těhotenství (podobné pro druhý a třetí trimestr) ve srovnání s popopartem (viz tabulka 7). Expozice během těhotenství se však významně nelišila od expozic získaných ve studiích fáze 3 režimů obsahujících RPV. Na základě vztahu expozice-reakce pro RPV se tento pokles nepovažuje za klinicky relevantní u pacientů, kteří jsou virologicky potlačeni. Vazba proteinu RPV byla podobná (> 99%) během druhého trimestru třetího trimestru a po porodu.

Tabulka 7 Pharmakokinetické výsledky celkového rilpivirinu po podání rolpivirinu 25 mg jednou denně v rámci antiretrovirového režimu, který druhý trimestr těhotenství ve 3. trimestru předplacení a popopartu

Studie interakce léčiva

Rilpivirin

RPV je primárně metabolizován CYP3A a léky, které indukují nebo inhibují CYP3A, tedy mohou ovlivnit clearance RPV.

RPV v dávce 25 mg jednou denně nebude mít klinicky relevantní účinek na expozici léčivých produktů metabolizovaných enzymy CYP.

TAF není inhibitorem CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 nebo UGT1A1. TAF je slabý inhibitor CYP3A in vitro . TAF není inhibitor nebo induktor CYP3A nadarmo .

Studie interakce léčiva popsané v tabulkách 8-11 byly provedeny s Odefsey (FTC/RPV/TAF) nebo složkami Odefsey (FTC RPV nebo TAF) podávané jednotlivě.

Účinky spolkovaných léků na expozice RPV a TAF jsou uvedeny v tabulkách 8 a 9. Účinky RPV a TAF na expozici spolkovaných léčiv jsou uvedeny v tabulkách 10 a 11. Informace o klinických doporučeních viz Lékové interakce .

Tabulka 8 Změny ve farmakokinetických parametrech pro RPV v přítomnosti léků na základě zdravých subjektů

Tabulka 9 Změny ve farmakokinetických parametrech pro TAF v přítomnosti spolupracovního léku ^a u zdravých subjektů

Tabulka 10 Změny ve farmakokinetických parametrech pro léky na spolupráci v přítomnosti RPV u zdravých subjektů

Tabulka 11 Změny ve farmakokinetických parametrech pro lék na spolupráci v přítomnosti TAF u zdravých subjektů

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Emtricitabine

FTC Syntetický nukleosidový analog cytidinu je fosforylován buněčnými enzymy za vzniku emtricitabinu 5'-trifosfátu. Emtricitabin 5'-trifosfát inhibuje aktivitu reverzní transkriptázy HIV-1 (RT) konkurencí s přirozeným substrátem deoxycytidinem 5'-trifosfátem a být začleněn do rodící se virové DNA, což vede k ukončení řetězce. Emtricitabin 5'-trifosfát je slabým inhibitorem savčích DNA polymeráz a β ε a mitochondriální DNA polymerázy y.

Rilpivirin

RPV je inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1 diarylpyrimidin a inhibuje replikaci HIV-1 nekonkurenční inhibicí HIV-1 RT. RPV neinhibuje lidské buněčné DNA polymerázy a β a mitochondriální DNA polymerázu y.

Tenofovir na

ruiny tulum mexiko

TAF je fosfonamidát proléčiva tenofoviru (2'-deoxyadenosin monofosfátový analog). Plazmatická expozice TAF umožňuje pronikání do buněk a poté je TAF intracelulárně přeměněn na tenofovir hydrolýzou katepsinem A. tenofovir je následně fosforylován buněčnými kinázami na aktivní metabolit tenofovir diphosfát. Tenofovir difosfát inhibuje replikaci HIV - 1 prostřednictvím inkorporace do virové DNA pomocí HIV reverzní transkriptázy, která má za následek ukončení řetězce DNA.

Tenofovir has activity against human immunodeficiency virus (HIV–1). Cell culture studies have shown that both tenofovir a FTC can be fully phosphneboylated when combined in cells. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitnebo of mammalian DNa polymerases that include mitochondrial DNa polymerase ? a there is no evidence of toxicity to mitochondria cell culture.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Emtricitabine Rilpivirin a Tenofovir na

Kombinace FTC RPV a TAF nebyly spolu antagonistické v testech antivirové aktivity buněčné kultury. Kromě toho FTC RPV a TAF nebyly antagonistické s panelem zástupců hlavních tříd schválených anti-HIV látek (NNRTIS NRTIS Institus a PIS).

Emtricitabine

Antivirová aktivita FTC proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v buněčných liniích T lymfoblastoidních buněčných linií magi-ccr5 a primární mononukleární buňky periferní krve (PBMC). EC ₅₀ Hodnoty pro FTC byly v rozmezí 0,0013 0,64 mikrom. FTC vykazovala antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV - 1 A B C D E F a G (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,007 0,075 mikrom) a vykazovaly aktivitu specifickou pro HIV-2 (EC (EC (ES ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,007 1,5 mikrom).

Rilpivirin

RPV vykazoval aktivitu proti laboratorním kmenům HIV-1 divokého typu v akutně infikované linii T-buněk se střední EC ₅₀ Hodnota pro HIV - 1 _Iiib 0,73 nm. RPV prokázal omezenou aktivitu v buněčné kultuře proti HIV-2 s mediánem EC ₅₀ Hodnota 5220 nm (rozsah 2510 - 10830 nm). RPV prokázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu HIV - 1 skupiny M (podtyp A B C D F G G H) s EC ₅₀ Hodnoty v rozmezí od 0,07 1,01 nm a byly méně aktivní proti primárním izolátům skupiny O s EC ₅₀ Hodnoty v rozmezí od 2,88 € 88.

Tenofovir na

Antivirová aktivita TAF proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 podtypu B byla hodnocena v lymfoblastoidních buněčných liniích PBMC primárních monocytů/makrofágových buněk a CD4-T lymfocytů. EC ₅₀ Hodnoty pro TAF se pohybovaly od 2,0 € 14,7 nm.

TAF vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti všem skupinám HIV-1 (M N O), včetně subtypů A B C D E F a G (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,10-12,0 nm) a aktivita specifické pro napětí proti HIV-2 (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,91 € 2,63 nm).

Odpor

V buněčné kultuře

Emtricitabine: HIV–1 isolates with reduced susceptibility to FTC were selected in cell culture. Reduced susceptibility to FTC was associated with M184V nebo I substitutions in HIV–1 RT.

Rilpivirin: Kmeny rezistentní na RPV byly vybrány v buněčné kultuře počínaje HIV-1 divokého typu různých původů a podtypů, jakož i NNRTI rezistentní HIV-1. Často pozorované substituce aminokyselin, které se objevily a udělovaly sníženou fenotypovou náchylnost k RPV: L100I K101E V106I a V108I E138K a G Q R V179F a I Y181C a I V189I G190E H221Y F27C a L.

Tenofovir na: HIV–1 isolates with reduced susceptibility to TAF were selected in cell culture. HIV–1 isolates selected by TAF expressed a K65R substitution in HIV–1 RT sometimes in the presence of S68N nebo L429I substitutions; in addition a K70E substitution in HIV–1 RT was observed.

V klinických studiích

U subjektů infikovaných HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby

Emtricitabine a Tenofovir na: Profil rezistence Odefsey pro léčbu infekce HIV - 1 je založen na studiích FTC TAF s EVG COBI při léčbě infekce HIV - 1. Ve sdružené analýze antiretrovirových na ¯ve subjektů byla genotypizace prováděna na izolátech HIV-1 od všech subjektů s HIV-1 RNA větší než 400 kopií na ml při potvrzeném virologickém selhání v průběhu 48 týdnů nebo v době časné studie léčiva. Genotypová rezistence se vyvinula u 7 ze 14 hodnotitelných subjektů. Objevily se substituce související s odporem M184V/I (n = 7) a K65R (n = 1). Tři subjekty měly virus s naléhavým RH nebo E na polymorfním zbytku Q207 v reverzní transkriptáze.

Rilpivirin: V týdnu 96 sdružená analýza rezistence pro dospělé subjekty, které dostávaly RPV nebo Efavirenz v kombinaci s FTC/TDF, byl vznik rezistence vyšší u virů subjektů v rameni RPV FTC/TDF ve srovnání s ramenem Efavirenz FTC/TDF a závislý na základně virové zátěži. V týdnu 96 Analýza odporu 14% (77/550) subjektů v rameni RPV FTC/TDF a 8% (43/546) subjektů v Efavirenz FTC/TDF ARM se kvalifikovala pro analýzu odporu; 61% (47/77) of the subjects who qualified for resistance analysis (resistance-analysis subjects) in the RPV FTC/TDF arm had virus with genotypic and/or phenotypic resistance to RPV compared to 42% (18/43) of the resistance-analysis subjects in the efavirenz FTC/TDF arm who had genotypic and/or phenotypic resistance to Efavirenz. Navíc genotypová a/nebo fenotypová rezistence na emtricitabin nebo tenofovir se objevila u virů od 57% (44/77) subjektů a analýzy rezistence v rameni RPV ve srovnání s 26% (11/43) v Efavirenzově rameni.

Vznikající substituce NNRTI v analýze RPV rezistence virů subjektů zahrnovaly V90i K101E/P/T E138K/A/Q/G V179I/L Y181C/I V189I H221Y F227C/L a M230L, které byly spojeny s RPV FOLLY RADE. Substituce E138K se objevila nejčastěji během léčby RPV běžně v kombinaci s substitucí M184I. Substituce rezistence na rezistenci spojené s emtricitabinem a lamivudinem M184I nebo V a NRTI rezistencemi spojené s rezistencí (K65R/N A62V D67N/G K70E Y115F K219E/R) se objevily častěji v rezistenčním subjektu, než v subjektivech efavirenz.

NNRTI-and NRTI-resistance substitutions emerged less frequently in the resistance analysis of viruses from subjects with baseline viral loads of less than or equal to 100000 copies/mL compared to viruses from subjects with baseline viral loads of greater than 100000 copies/mL: 23% (10/44) compared to 77% (34/44) of NNRTI-resistance substitutions and 20% (9/44) ve srovnání s 80% (35/44) substitucí rezistence NRTI. Tento rozdíl byl také pozorován u jednotlivých substitucí emtricitabinu/lamivudinu a tenofoviru: 22% (9/41) ve srovnání se 78% (32/41) pro M184I/V a 0% (0/8) ve srovnání se 100% (8/8) pro K65R/N. Navíc NNRTI a/nebo NRTI-rezistenční substituce se objevily méně často v analýze rezistence virů od subjektů s výchozím hodnotou CD4 buněk počtu větší než 200 buněk/mm mm ³ Ve srovnání s viry od subjektů s výchozím hodnotou CD4 buňky se počítá méně než 200 buněk/mm ³ : 32% (14/44) ve srovnání s 68% (30/44) substitucí rezistence NNRTI a 27% (12/44) ve srovnání se 73% (32/44) substitucí rezistence NRTI.

U virologicky potlačených subjektů

Emtricitabine a Tenofovir na: Jeden subjekt byl identifikován s naléhavou rezistencí na FTC nebo TAF (M184M/I) ze 4 subjektů virologického selhání v klinické studii virologicky potlačených subjektů, které přepnuly ​​z režimu obsahujícího FTC TDF na FTC TAF s EVG COBI (n = 799).

Rilpivirin: Během týdne 48 4 subjektů, kteří přepnuli svůj režim inhibitoru proteázy na FTC/RPV/TDF (4 ze 469 subjektů 0,9%) a 1 subjekt, který udržoval svůj režim (1 ze 159 subjektů 0,6%) vyvinul genotypovou a/nebo fenotypovou rezistenci na studijní léčivo. Všechny 4 subjekty, které měly vznik odporu na FTC/RPV/TDF, měly důkaz o odporu FTC a 3 subjektů měli důkaz o rezistenci na RPV.

Odefsey: Through Week 48 in subjects who switched to ODEFSEY from FTC/RPV/TDF or EFV/FTC/TDF (Trials 1216 (N=316) and 1160 (N=438) respectively) of seven subjects who developed virologic failure three subjects had detectable NNRTI and/or NRTI resistance substitutions at virologic failure that were pre-existing in the baseline sample by Provirální sekvenování DNA; Jeden z těchto subjektů byl při zachování Odefseyho znovu vysílán.

Cross-Resistence

Emtricitabine: Viry rezistentní na FTC s substitucí M184V/I byly zkřížené lamivudin, ale zachovaly citlivost na tenofovir didanosin stavudin a zidovudin.

Viry nesoucí substituce poskytující sníženou citlivost na stavudin a zidovudin thymidin analogové substituce (M41L D67N K70R L210W T215Y/F K219Q/E) nebo didanosin (L74V) pocházely na FTC. HIV - 1 obsahující substituci K103N nebo jiné substituce spojené s rezistencí na NNRTIS byl citlivý na FTC.

Rilpivirin: Considering all of the available cell culture and clinical data any of the following amino acid substitutions when present at baseline are likely to decrease the antiviral activity of RPV: K101E K101P E138A E138G E138K E138R E138Q V179L Y181C Y181I Y181V Y188L H221Y F227C M230I M230L a kombinace L100I K103N.

Mezi NNRTIS byla pozorována zkřížená rezistence u mutantního viru zaměřeného na místo. Jednotlivé substituce NNRTI K101P Y181I a Y181V udělily 52krát 15krát a 12krát sníženou náchylnost k RPV. Kombinace E138K a M184I vykazovala 6,7krát sníženou náchylnost k RPV ve srovnání s 2,8krát pro E138K samotný. Substituce K103N nevykazovala sama o sobě sníženou náchylnost k RPV. Kombinace K103N a L100I však vedla k 7krát snížené citlivosti na RPV. V jiné studii vedla substituce Y188L ke snížené náchylnosti k RPV 9krát pro klinické izoláty a 6krát pro mutanty zaměřené na místo. Kombinace 2 nebo 3 NNRTI rezistence asociovaných substitucí poskytly sníženou náchylnost k RPV (rozsah změny násobku 3,7 € 554) u 38% a 66% mutantů.

Cross-rezistence na efavirenz etravirin a/nebo nevirapin je pravděpodobné po virologickém selhání a vývoji rezistence na RPV.

Tenofovir na: Tenofovir resistance substitutions K65R a K70E result in reduced susceptibility to abacavir didanosine emtricitabine lamivudine a tenofovir.

HIV–1 with multiple thymidine analog substitutions (M41L D67N K70R L210W T215F/Y K219Q/E/N/R) nebo multinucleoside resistant HIV–1 with a T69S double insertion mutation nebo with a Q151M substitution complex including K65R showed reduced susceptibility to TAF in cell culture.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Minimální až mírná infiltrace mononukleárních buněk v zadní UVEA byla pozorována u psů s podobnou závažností po třech a devítiměsíčních podáváních TAF; Reverzibilita byla pozorována po tříměsíčním období zotavení. U psa nebyla pozorována žádná toxicita očí při systémových expozicích 5 (TAF) a 15 (tenofovir), která se objevila u lidí při doporučené denní dávce TAF v Odefsey.

Klinické studie

Výsledky klinické studie na virologicky potlačených subjektech HIV-1, kteří přešli na Odefsey

Ve studii 1216 byla účinnost a bezpečnost přepínání z emtricitabinu/rilpivirinu/tenofovir disoproxil fumarátu (FTC/RPV/TDF) na Odefsey hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené studii virologicky potlačených HIV-1 dospělých. Subjekty byly potlačeny (HIV - 1 RNA <50 copies/mL) on their baseline regimen of FTC/RPV/TDF fnebo at least 6 months a have no documented resistance mutations to FTC TAF nebo RPV prinebo to study entry. Subjects were raomized in a 1:1 ratio to either switch to Odefsey (N = 316) jednou denně nebo stay on FTC/RPV/TDF (N = 314) jednou denně. Subjects had a mean age of 45 years (range: 23-72) 90% were male 75% were White a 19% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 709 cells/mm ³ (Rozsah: 104-2527).

Účinky Epipen, pokud to není potřeba

Ve studii 1160 byla účinnost a bezpečnost přepínání z efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarátu (EFV/FTC/TDF) na Odefsey hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené studii virologicky potlačených HIV-1 dospělých. Subjekty musely být stabilně potlačeny (HIV - 1 RNA <50 copies/mL) on their baseline regimen of EFV/FTC/TDF fnebo at least 6 months a have no documented resistance mutations to FTC TAF nebo RPV prinebo to study entry. Subjects were raomized in a 1:1 ratio to either switch to Odefsey (N = 438) jednou denně nebo stay on EFV/FTC/TDF (N = 437) jednou denně. Subjects had a mean age of 48 years (range: 19-76) 87% were male 67% were White a 27% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 700 cells/mm ³ (Rozsah: 140-1862).

Výsledky léčby pokusů 1216 a 1160 jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12 Virologické výsledky pokusů 1216 a 1160 v týdnu 48 ^a U virologicky potlačených subjektů, kteří přešli na Odefsey

Výsledky klinických studií u dospělých subjektů bez antiretrovirové úpravy a dospělé s poruchou renálních komponent Odefsey

Účinnost RPV FTC a TAF při léčbě infekce HIV - 1 u dospělých jako počáteční terapie u osob bez historie antiretrovirové léčby [viz viz Indikace ] byl založen v pokusech:

• RPV FTC/TDF u dospělých infikovaných HIV - 1 jako počáteční terapie u těch, kteří nemají historii antiretrovirové léčby (n = 550). Míra virologické odezvy (tj. HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml) byla 77% při 96. týdnu. Míra virologické odezvy v 96 týdnech byla 83% u subjektů s HIV - 1 RNA menší než 100 000 kopií na ml a 71% u subjektů s HIV - 1 RNA vyšší než 100 000 kopií na ML. Dále míra virologické odezvy po 96 týdnech u subjektů s výchozím linií CD4 buněk se počítá méně než 200 a větší nebo rovna 200 buněk/mm ³ bylo 68% a 82%.
• FTC TAF s EVG COBI u dospělých infikovaných HIV - 1 jako počáteční terapie u těch, kteří nemají historii antiretrovirové léčby (n = 866). Míra virologické odezvy (tj. HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml) byla 92% v týdnu 48.
• V klinické studii 248 dospělých infikovaných HIV-1 s odhadovanou clearance kreatininu větší než 30 ml za minutu, ale méně než 70 ml za minutu 95% (235/248) kombinovaných populací léčby-NA ¯ve (n = 6) zahájené na FTC TAF s EVG COBI a ty, které byly dříve virologicky předmětem, a na FOTC-THAF) a ty, které byly na FTTC TAF, a ty, které byly předmětem na FTC TAF, a ty, které byly na FTC TAF a ty, které byly na FTC TAF, a ty, které byly vyvíjeny na FTC TAF, a ty, které byly na FTC TAF a ty, které byly na FTC TAF a ty, které byly vyvíjeny na FTC TAF. COBI měl hladiny HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml v 24. týdnu.

Výsledky klinických studií u dětských subjektů ve věku 12 až 18 let bez historie antiretrovirové léčby pro složky Odefsey

Účinnost RPV FTC a TAF při léčbě infekce HIV-1 u pediatrických pacientů ve věku 12 až 18 let a větší než 32–35 kg jako počáteční terapie u osob bez anamnézy antiretrovirové léčby a nahrazením stabilního antiretrovirového režimu u těch, kteří jsou virologicky převzetí [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz historie antiretrovirové léčby, a nahradit stabilní antiretrovirový režim u těch, kteří jsou virologicky přeměněni [viz [viz historie antiretrovirové léčby a nahradí stabilní antiretrovirový režim u těch, kteří jsou virologicky. Indikace ] byl založen v pokusech s antiretrovirovou léčbou-na ¯ve HIV-1 infikované pediatrické subjekty 12 až 18 let s:

• RPV v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami v 36 léčby-NA ¯ve HIV-1 infikovaných adolescentů vážících nejméně 32 kg. Většina subjektů (24/36) obdržela RPV v kombinaci s FTC a TDF. Z těchto 24 subjektů mělo 20 HIV - 1 RNA menší nebo rovné 100 000 kopií na ml. Míra virologické odezvy u těchto 20 subjektů (tj. HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml) byla 80% (16/20) po 48 týdnech.
• FTC TAF s EVG COBI u 23 adolescentů vážících nejméně 35 kg. Míra virologické odezvy (tj. HIV - 1 RNA menší než 50 kopií na ml) byla 91% po 24 týdnech.

Informace o pacientovi pro Odefsey

Odefsey ^®
(oh-def-see)
(emtricitabine rilpivirin a tenofovir alafenamid)

Důležité: Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na léky, které by neměly být užívány s Odefsey. Pro více informací viz, co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před přijetím Odefsey?

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Odefsey?

Odefsey can cause serious side effects including:

• Zhoršení infekce viru hepatitidy B (HBV). Váš poskytovatel zdravotní péče vás otestuje pro HBvinfection před nebo při zahájení léčby Odefsey. Pokud máte infekci HBV a Takeodefsey, vaše HBV se může zhoršit (vzplanutí), pokud přestanete brát Odefsey. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve.
  • Nedocházíte z Odefsey. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, než bude váš Odefsey pryč.
  • Nepřestávejte brát Odefsey, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče.
  • Pokud přestanete brát Odefsey, váš poskytovatel zdravotní péče bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy po dobu několika měsíců, abyste zkontrolovali játra a mohou vám poskytnout lék k léčbě hepatitidy B. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli nových nebo neobvyklých příznacích, které můžete mít po přestali brát Odefsey.

Další informace o vedlejších účincích viz, jaké jsou možné vedlejší účinky Odefsey?

Co je to Odefsey?

Odefsey is a prescription medicine that is used to treat human immunodeficiency virus-1 (HIV–1) infection in adults a children who weigh at least 77 pounds (35 kg):

• kteří v minulosti neobdrželi léky proti HIV - 1 a kteří mají v krvi množství HIV - 1 (nazývá se to virová zátěž), ​​což není více než 100 000 kopií/ML nebo
• Nahradit své současné léky na HIV - 1 pro lidi, jejichž poskytovatel zdravotní péče určuje, že splňují určité požadavky.

HIV–1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Odefsey contains the prescription medicines emtricitabine rilpivirin a tenofovir alafenamid.

Není známo, zda je Odefsey bezpečný a účinný u dětí mladších 12 let nebo které váží méně než 77 lb (35 kg).

Kdo by neměl brát Odefsey?

Neberejte Odefsey, pokud také užíváte lék, který obsahuje:

• Karbamazepin
• Dexamethason
• Dexlansoprazol
• Esomeprazol
• Lansoprazol
• Omeprazol
• oxcarbazepin
• Pantoprazol sodium
• fenobarbital
• Phable
• Rabeprazole
• rifampin
• rifapentine
• Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum ) nebo produkt, který obsahuje Wort sv. Jana

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče, než si vezmete Odefsey?

Než vezmete Odefsey, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně:

Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Odefsey.

• mají problémy s jaterními včetně infekce viru HBV nebo hepatitidy C
• mít problémy s ledvinami
• mít historii deprese nebo sebevražedných myšlenek
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Odefsey může poškodit vaše nenarozené dítě. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud během léčby otěhotněte otěhotněte.
  Registr těhotenství: Existuje registr těhotenství pro ty, kteří během těhotenství užívají Odefsey. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Nebuďte kojení, pokud vezmete Odefsey.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV - 1 kvůli riziku předávání HIV - 1 svému dítěti.
  • Alespoň jeden z léků v Odefsey může přejít na vaše dítě ve vašem mateřském mléce. Není známo, zda ostatní léky v Odefsey mohou projít do mateřského mléka.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Některé léky mohou interagovat s Odefsey. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Odefsey.
• Nezakládejte nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Odefsey s jinými léky.

Jak mám vzít Odefsey?

• Vezměte Odefsey přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali. Odefsey je považován sám (ne s jinými léky proti HIV - 1) k léčbě infekce HIV - 1.
• Vezměte Odefsey 1 čas každý den s jídlem.
• Pokud jste na dialýze, vezměte si denní dávku Odefsey po dialýze.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Odefsey, aniž byste nejprve mluvili s poskytovatelem zdravotní péče. Zůstaňte v péči poskytovatele zdravotní péče během léčby Odefsey.
• Nenechte si ujít dávku Odefsey.
• Když vaše zásoba Odefsey začne snižovat, získejte více od vašeho poskytovatele zdravotní péče nebo lékárny. To je velmi důležité, protože množství viru v krvi se může zvýšit, pokud je lék zastaven na krátkou dobu. Virus může vyvinout rezistenci na Odefsey a je těžší léčit.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Odefsey, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Odefsey?

Odefsey may cause serious side effects including:

Pokud dostanete vyrážku s některým z následujících příznaků, přestaňte brát Odefsey a zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo okamžitě získáte lékařskou pomoc:

• Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Odefsey?
• Těžká vyrážka na pokožku a alergické reakce. Vyrážka kůže je běžným vedlejším účinkem Odefsey. Vyrážka může být vážná. Pokud dostanete vyrážku, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče. V některých případech může být nutné léčit vyrážku a alergická reakce v nemocnici.
  • horečka
  • Otok obličeje v ústech nebo krku
  • Kožní puchýře
  • potíže s dýcháním nebo polykání
  • vředy
  • bolest na pravé straně žaludku (břišní) oblasti
  • zarudnutí nebo otok očí (konjunktivitida)
  • Tmavý čaj barevná moč
• Přeměna in liver enzymes. Lidé s anamnézou infekce viru hepatitidy B nebo C nebo kteří mají určité změny jaterního enzymu, mohou mít zvýšené riziko vzniku nových nebo zhoršení problémů s jatery během léčby Odefsey. Problémy s jatery se mohou také vyskytnout během léčby Odefsey u lidí bez anamnézy onemocnění jater. Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset provést testy, aby zkontroloval vaše jaterní enzymy před a během léčby Odefsey.
• Změny deprese nebo nálady. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z následných příznaků:
  • cítit se smutný nebo beznadějný
  • cítit se úzkostně nebo neklidně
  • mít myšlenky na to, že si ublížíte (sebevražda) nebo se pokusíte ublížit
• Nové nebo horší problémy s ledvinami včetně selhání ledvin. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět testy krve a moči, aby zkontroloval ledviny před zahájením a během léčby Odefsey. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali brát Odefsey, pokud vyvinete nové nebo horší problémy s ledvinami.
• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza). Příliš mnoho kyseliny mléčné je vážná, ale vzácná lékařská pohotovost, která může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte tyto příznaky: slabost nebo being mneboe tired than usual neobvyklá bolest svalů being shnebot of breath nebo fast breathing bolest žaludku with nevolnost a zvracení cold nebo blue has a feet feel dizzy nebo lightheaded nebo a fast nebo abnnebomal heartbeat.
• Těžké problémy jater. Ve vzácných případech mohou dojít k těžkým problémům s jatery, které mohou vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte tyto příznaky: Kůže nebo bílá část vašich očí natočí žlutou tmavou čajovou moči Světelná stolička Ztráta chuti k jídlu na několik dní nebo delší nevolnost nebo bolest v oblasti žaludku.
• Přeměnas in your immune system (Imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV - 1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nějaké nové příznaky po spuštění léku na HIV - 1.

Nejběžnější vedlejší účinky Odefsey jsou bolesti hlavy a problémy spí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Odefsey.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. FDA můžete nahlásit vedlejší účinky na 1-800-FDA1088.

Jak mám ukládat Odefsey?

• Uložte Odefsey pod 86 ° F (30 ° C).
• Udržujte Odefsey ve svém původním kontejneru.
• Udržujte kontejner pevně zavřený.

Udržujte Odefsey a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Odefsey.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Odefsey pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Odefsey jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Odefsey, která je napsána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Odefsey?

Aktivní složky: emtricitabine rilpivirin a tenofovir alafenamid.

Neaktivní ingredience: Croscarmellose sodný laktóza monohydrát hořečnatý stearát mikrokrystalický celulóza polysorbát 20 a povidon. Potahování tabletového filmu obsahuje černou polyethylenglykol polyvinylalkohol z lístku a titaničitý oxid.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.