Mavyret

VAROVÁNÍ

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Před zahájením léčby Mavyretem vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce viru hepatitidy B (HBV). Reaktivace HBV byla hlášena u pacientů s koinfikovanými HCV/HBV, kteří byli podstoupeni nebo dokončili léčbu antivirotiky s přímá HCV a nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Monitorujte pacienty s koinfikovanou HCV/HBV na vzplanutí hepatitidy nebo reaktivaci HBV během léčby HCV a sledování po léčbě. Zahajte vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak bylo klinicky uvedeno [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Mavyret

Mavyret je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující glecaprevir a pibrentasvir pro perorální podání. Glecaprevir je HCV NS3/4A PI a Pibrentasvir je inhibitor HCV NS5A.

Glecaprevir/Pibrentasvir filmové tablety s okamžitým uvolňováním

Každá tableta obsahuje 100 mg glecapreviru a 40 mg pibrentasviru. Glecaprevir a Pibrentasvir jsou prezentovány jako ko-formovaná kombinace s pevnou dávkou s okamžitým uvolněním bilayer tabletu.

Tableta obsahuje následující neaktivní složky: Koloidní křemíkový oxid kopovidon (typ K 28) Croscarmellose sodný hypromelóza 2910 Oxid železa červená laktóza monohydrát polyethylenglykol 3350 propyleglykol monokaprylát (typu II) SODIUR TITONUTORUTIUNES AITIONUTORES AITIONUTORATER AITIONUTORATER ATIONIMONUTORA (TYPE II) SODIUM (TYPE II) SODIUM (TYPE II) SODIUM (TYPE II). Polyethylenglykol sukcinát.

Tablety neobsahují lepek.

Lákak glecaprevir

Chemický název glecapreviru je (3AR7S10S12R21E24AR) -7-TERAL-BUTYL-N-{(1R2R) -2 (difluoromethyl) -1-[(1-methylcyklopropan-1-sulfonyl) carbamoyl] cyklopropyl} -2020-difluoro58- dioxo-233a56781112202324a-dodecahydro-1H10H-912Methanocyclopenta [1819] [1101736] trioxadiazacyclononadecino [1112-B] quinoxalin-10carboxamide hydrát.

Molekulární vzorec je C ₃₈ H ₄₆ F ₄ N ₆ O ₉ S (anhydrát) a molekulová hmotnost pro látku léčiva jsou 838,87 g/mol (anhydrát). Síla glecapreviru je založena na bezvodém glecapreviru. Glecaprevir je bílý až bílý krystalický prášek s rozpustností menší než 0,3 až 0,3 mg/ml v rozmezí pH 2–7 při 37 ° C a je prakticky nerozpustný ve vodě, ale v ethanolu je střídmě rozpustný. Glecaprevir má následující molekulární strukturu:

Látka drogové látky Pibrentasvir

Chemický název pibrentasviru je methyl {(2S3R) -1-[(2S) -2- {5-[(2R5R) -1- {35-difluor-4 [4- (4-fluorofenyl) piperidin-1-yl] fenyl} -5- (6-fluoro-2-{(2S) eonyl] pyrrolidin-2-yl} -1h-benzimidazol-5-yl) pyrrolidin-2-yl] -6-fluoro-1hbenzimidazol-2-yl} pyrrolidin-1-yl] -3-methoxy-1-oxobutan-2-yl} karbamát.

Molekulární vzorec je C ₅₇ H ₆₅ F ₅ N ₁₀ O ₈ a molekulová hmotnost léčivé látky je 1113,18 g/mol. Pibrentasvir je bílý až bílý až bílý až světle žlutý krystalický prášek s rozpustností menší než 0,1 mg/ml v rozmezí pH 1–7 při 37 ° C a je prakticky nerozpustný ve vodě, ale je volně rozpustný v ethanolu. Pibrentasvir má následující molekulární strukturu:

Použití pro Mavyret

Mavyret je indikován pro léčbu dospělých a pediatrických pacientů 3 roky a starší s infekcí virem chronického viru hepatitidy C (HCV) 1 2 3 4 5 nebo 6 bez cirhózy nebo kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A).

Mavyret je indikován pro léčbu dospělých a dětských pacientů 3 roky a starší s infekcí genotypu 1 HCV, kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím inhibitor HCV NS5A nebo inhibitoru proteázy NS3/4A (PI), ale ne [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz Dávkování a podávání a Klinické studie ].

Dávkování pro Mavyret

Testování před zahájením terapie

Před zahájením léčby HCV s Mavyretem vyzkoušejte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením povrchového antigenu hepatitidy B (HBSAG) a jádra hepatitidy B (anti-HBC) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučená doba trvání léčby u pacientů 3 roky

Tabulky 1 a 2 poskytují doporučené trvání léčby mavyretu na základě populace pacienta u HCV mono infikovaných a HCV/HIV-1 koinfikovaných pacientů s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou nebo bez něj) a s nebo bez cirhózy) a s nebo bez cirhózy) a s nebo bez renálních poškození, včetně pacientů, kteří dostávají dialýzu, [viz viz pacienty [viz viz dialýza [viz Kontraindikace a Klinické studie ]. Refer to Lékové interakce fnebo dosage recommendations fnebo concomitant HIV-1 Antivirová drugs.

Tabulka 1. Doporučená doba trvání u pacientů s dosud léčbou

Tabulka 2. Doporučená doba trvání u pacientů se zkušenostmi s léčbou

Doporučené dávkování u dospělých

Tablety Mavyret jsou pevným kombinovaným léčivým výrobkem obsahujícím glecaprevir 100 mg a pibrentasvir 40 mg v každé tabletě.

Doporučená perorální dávka Mavyretu u dospělých je 3 tablety odebrané současně jednou denně s jídlem (celková denní dávka: glecaprevir 300 mg a pibrentasvir 120 mg) [viz viz Klinická farmakologie ].

Doporučené dávkování u dětských pacientů ve věku 3 let a starších

Doporučená dávka Mavyretu u pediatrických pacientů 3 až 12 let je založena na hmotnosti. Orální pelety Mavyretu se doporučují u dětských pacientů 3 až 12 let vážící méně než 45 kg. Orální pelety Mavyret v paketech jsou pevným kombinovaným léčivým výrobkem obsahujícím glecaprevir 50 mg a pibrentasvir 20 mg v každém paketu.

Doporučené dávkování Mavyretu u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších nebo u pediatrických pacientů vážících nejméně 45 kg je tři tablety odebrané současně jednou denně (celková denní dávka: glecaprevir 300 mg a pibrentasvir 120 mg).

Dávky pro pediatrické pacienty jsou uvedeny v tabulce 3.

Výhody vitamínu B5 a vedlejší účinky

Tabulka 3: Doporučená dávka u dětských pacientů ve věku 3 let a starší

Příprava a podávání ústních pelet

Podrobnosti o přípravě a správě naleznete v ústních peletách Mavyret Ústní pelety.

• Orální pelety by měly být s jídlem užívány jednou denně. Kromě toho by se orální pelety pro celkovou denní dávku měly posypat na malé množství měkkého jídla s nízkým obsahem vody, které se drží na lžičce a měly by být spolknuty bez žvýkání (např. Arašídové máslové lískové oříškové smetany tlustého džemu nebo řeckého jogurtu).
• Celá směs jídla a perorálních pelet by měla být spolknuta do 15 minut od přípravy; Orální pelety by neměly být rozdrceny ani žvýkany.
• Kapaliny nebo potraviny, které by kapaly nebo sklouzly z lžíce, se nedoporučují, protože lék se může rychle rozpustit a stát se méně účinným.

Příjemci transplantace játra nebo ledvin

Mavyret se doporučuje po dobu 12 týdnů u pacientů 3 let, kteří jsou příjemci transplantace játra nebo ledvin. A 16-week treatment duration is recommended in genotype 1-infected patients who are NS5A inhibitor-experienced without prior treatment with an NS3/4A protease inhibitor or in genotype 3-infected patients who are PRS treatment-experienced [see Klinické studie ].

Poškození jater

Mavyret je kontraindikován u pacientů se středním nebo závažným jaterním poškozením (dítě- Pugh B nebo C) nebo pacientů s jakoukoli anamnézou předchozí dekompenzace jater [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Mavyret je k dispozici jako tablety nebo pelety pro ústní použití.

• Tablety: Růžový podlouhlý film-potažený a odsunutý s NXT na jedné straně. Každá tableta obsahuje 100 mg glecapreviru a 40 mg pibrentasviru.
• Orální pelety: růžové a žluté potažené pelety v balíčcích dávky. Každý paket obsahuje 50 mg glecapreviru a 20 mg pibrentasvir.

Skladování a manipulace

Mavyret Tablets

Mavyret Tablety jsou vydávány ve 4týdenních (měsíčních) kartonech 8týdenních kartonových lahvích nebo lahvích pouze pro institucionální využití. Každý týden Carton obsahuje sedm denních peněženek dávky. Každý měsíční karton obsahuje čtyři týdenní kartony. Každý 8týdenní karton obsahuje 2 měsíční kartony. Každá denní peněženka odolná vůči dítěti obsahuje tři 100 mg/40 mg glecaprevir/pibrentasvir tablety. Každá láhev nebo láhev pouze pro institucionální použití obsahuje osmdesát čtyři tablet 100 mg/40 mg glecaprevir/pibrentasvir. Tablety Mavyret jsou růžově zbarvené filmové podlouhlé biconvex ve tvaru debated s NXT na jedné straně.

The NDC Čísla jsou:

• 4týdenní karton: 0074-2625-28
• 8týdenní karton: 0074-2625-56
• Láhev: 0074-2625-84
• Láhev pouze pro institucionální použití: 0074-2625-80

Uložte nebo pod 30 ° C (86 ° F).

Mavyret Oral Pellets

Mavyret neboal pellets are dispensed in child-resistant unit-dávka packets in cartons. Each carton contains 28 packets. Each packet contains 50 mg glecaprevir/20 mg pibrentasvir pink a yellow neboal pellets. The NDC Číslo je 0074-2600-28.

Uložte nebo pod 30 ° C (86 ° F).

Vyrobeno společností Abbvie Inc. North Chicago IL 60064. Revidováno: Říjen 2023.

Vedlejší účinky fnebo Mavyret

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, které nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích s Mavyretem nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míry pozorované v praxi.

Celkové nežádoucí účinky u subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (dítě- Pugh A)

The adverse reactions data fnebo Mavyret in subjects without cirhóza nebo with compensated cirhóza (Child-Pugh A) were derived from nine registrational Phase 2 a 3 trials which evaluated approximately 2300 adults infected with genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 HCV who received Mavyret fnebo 8 12 nebo 16 týdnů [see Klinické studie ].

The overall propnebotion z subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 0.1% fnebo subjects who received Mavyret fnebo 8 12 nebo 16 týdnů.

The most common adverse reactions all grades observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving 8 12 nebo 16 týdnů z treatment with Mavyret were bolest hlavy (13%) únava (11%) a nevolnost (8%). In subjects receiving Mavyret who experienced adverse reactions 80% had an adverse reaction z mild severity (Grade 1). One subject experienced a serious adverse reaction.

Nežádoucí účinky (typ a závažnost) byly podobné u subjektů, kteří dostávali Mavyret po dobu 8 12 nebo 16 týdnů. Typ a závažnost nežádoucích účinků u subjektů s kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A) byly podobné těm, které byly pozorovány u subjektů bez cirhózy.

Nežádoucí účinky u subjektů bez cirhózy

Vytrvalost-2

Among 302 treatment-naive or PRS treatment-experienced HCV genotype 2-infected adults without cirrhosis enrolled in ENDURANCE-2 adverse reactions (all intensity) occurring in at least 5% of subjects treated with MAVYRET for 12 weeks are presented in Table 4. In subjects treated with MAVYRET for 12 weeks 32% reported an adverse reaction of which 98% had adverse reactions of mild or moderate závažnost. Žádné subjekty léčené Mavyretem nebo placebem v Endurance-2 trvale přerušily léčbu v důsledku nepříznivé reakce léčiva.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% dospělých se zkušenostmi s léčbou a PRS bez cirhózy dostávají Mavyret po dobu 12 týdnů v vytrvalosti-2

Vytrvalost-3

Among 505 treatment-naive HCV genotype 3-infected adults without cirrhosis enrolled in ENDURANCE-3 adverse reactions (all intensity) occurring in at least 5% of subjects treated with MAVYRET for 8 or 12 weeks are presented in Table 5. In subjects treated with MAVYRET 45% reported an adverse reaction of which 99% had adverse reactions of mild or moderate severity. Podíl subjektů, kteří trvale ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 0% <1% a 1% fnebo the Mavyret 8-week arm Mavyret 12 week arm a DCV SOF arm respectively.

Tabulka 5. Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% dospělých s léčbou bez cirhózy přijímající Mavyret po dobu 8 týdnů nebo 12 týdnů v vytrvalosti-3

Nežádoucí reakces In Subjects With Kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A)

The safety z Mavyret in HCV GT 1 2 3 4 5 nebo 6 subjects with compensated cirhóza is based on data from 288 adults from the Phase 2/3 registrational trials treated with Mavyret fnebo 12 nebo mneboe weeks a 343 adults from EXPEDITION-8 treated with Mavyret fnebo 8 týdnů. The adverse reactions observed were generally consistent with those observed in clinical studies z Mavyret in non-cirrhotic subjects [see Klinické studie ].

Ve fázi 2/3 registrační studie byly nežádoucí účinky uváděné ve větší nebo rovné 5%kompenzovaných cirhotických subjektů (n = 288) ošetřených napříč všemi trváními Mavyretu (15%) bolesti hlavy (14%) nevolnosti (8%) průjmů (6%) a Pruritus (6%) (6%). V expedici-8 byly nežádoucí účinky uvedené ve větší nebo rovné 5%kompenzovaných cirhotických subjektů (n = 343) únava (8%) svědění (7%) a bolest hlavy (6%). Žádné subjekty s kompenzovanou cirhózou ve fázi 2/3 registračních pokusů (bez závažného poškození ledvin) ani v expedici-8 ukončené léčby Mavyretem kvůli nežádoucí reakci.

Nežádoucí reakces In Subjects With Severe Poškození ledvin Including Those On Dialysis

The safety z Mavyret in subjects with chronic kidney disease (Stage 4 nebo Stage 5 including subjects on dialysis) with genotypes 1 2 3 4 5 nebo 6 chronic HCV infection without cirhóza nebo with compensated cirhóza (Child-Pugh A) was assessed in 104 adults (EXPEDITION-4) who received Mavyret fnebo 12 týdnů. The most common adverse reactions observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving 12 týdnů z treatment with Mavyret were pruritus (17%) únava (12%) nevolnost (9%) asthenia (7%) a bolest hlavy (6%). In subjects treated with Mavyret who repneboted an adverse reaction 90% had adverse reactions z mild nebo moderate severity (Grade 1 nebo 2). The propnebotion z subjects who permanently discontinued treatment due to adverse reactions was 2%.

Nežádoucí reakces In HCV/HIV-1 Co-Infected Subjects

The safety z Mavyret in subjects with HIV-1 co-infection with genotypes 1 2 3 4 nebo 6 chronic HCV infection without cirhóza nebo with compensated cirhóza (Child-Pugh A) was assessed in 153 adults (EXPEDITION-2) who received Mavyret fnebo 8 nebo 12 týdnů. Thirtythree subjects with HIV-1 coinfection also received 8 nebo 12 týdnů z therapy in ENDURANCE-1.

itinerář výletu do San Francisca

The overall safety przile in HCV/HIV-1 co-infected subjects (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. Adverse reactions observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving Mavyret in EXPEDITION-2 fnebo 8 nebo 12 týdnů were únava (10%) nevolnost (8%) a bolest hlavy (5%).

Nežádoucí reakces In Subjects With Liver Or Kidney Transplant

The safety z Mavyret was assessed in 100 adult post-liver nebo -kidney transplant recipients with genotypes 1 2 3 4 nebo 6 chronic HCV infection without cirhóza (MAGELLAN-2). The overall safety przile in transplant recipients was similar to that observed in subjects in the Phase 2 a 3 studies without a histneboy z transplantation. Adverse reactions observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving Mavyret fnebo 12 týdnů were bolest hlavy (17%) únava (16%) nevolnost (8%) a pruritus (7%). In subjects treated with Mavyret who repneboted an adverse reaction 81% had adverse reactions z mild severity. Two percent z subjects experienced a serious adverse reaction a no subjects permanently discontinued treatment due to adverse reactions.

Nežádoucí reakces In Lidé, kteří injekční drogy (PWID) a lidé na léčbu podporovanou léky (MAT) pro poruchu užívání opioidů

The safety z Mavyret in PWID with HCV GT 1 2 3 4 5 nebo 6 infection is based on data from adults a adolescents in Phase 2 a 3 trials in which 62 subjects identified as current/recent PWID (defined as self-repneboted injection drug use within the last 12 months prinebo to starting Mavyret) a 3282 subjects repneboted no injection drug use (non-PWID).

U současných/nedávných nežádoucích účinků PWID pozorovaných u větších nebo rovných 5%subjektů byla únava (16%) bolest hlavy (13%) průjem (6%) a nevolnost (6%). U nežádoucích subjektů bez PWID pozorované ve větší nebo rovné 5%byly bolesti hlavy (7%) a únava (6%). Vážné nežádoucí účinky a/nebo nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby se vyskytly u jednoho proudu/nedávného subjektu PWID (2%) ve srovnání s méně než 1% u subjektů bez PWID [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Mezi 225 subjekty, které uvádějí doprovodné použití MAT pro nežádoucí účinky poruchy užívání opioidů, pozorované u větších nebo rovných 5%, byly bolesti hlavy (15%) únava (12%) nevolnost (11%) a průjem (6%). Mezi 4098 subjekty, které nebyly na nežádoucích účincích MAT, pozorované ve větší nebo rovné 5%, byla únava (9%) (8%) a nevolnost (5%). Vážné nežádoucí účinky a/nebo nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby nebyly pozorovány u subjektů na MAT a zažívaly méně než 1% subjektů, které nejsou na rohoži [viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Nežádoucí reakces In Pediatric Subjects 3 Years And Older

The safety z Mavyret in HCV GT1 2 3 nebo 4 infected adolescents is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 47 subjects aged 12 years to less than 18 years without cirhóza treated with Mavyret fnebo 8 nebo 16 týdnů (DNEBOA-Part 1). The adverse reactions observed in subjects 12 years to less than 18 years z age were consistent with those observed in clinical trials z Mavyret in adults. The only adverse reaction observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving Mavyret in Dora část 1 was únava (6%). No subjects discontinued nebo interrupted treatment with Mavyret due to an adverse reaction.

The safety z Mavyret in HCV GT 1 2 3 nebo 4 infected pediatric subjects aged 3 years to less than 12 years is based on data from a Phase 2/3 open-label trial in 80 subjects aged 3 až less than 12 years without cirhóza treated with weight-based Mavyret neboal pellets in packets fnebo 8 12 nebo 16 týdnů (DNEBOA-Part 2). The adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 12 years z age were consistent with those observed in clinical trials z Mavyret in adults with the exception z vomiting (occurring at 8%) rash a abdominal pain upper (each occurring at 4%) which were observed mneboe frequently in pediatric subjects less than 12 years z age compared to adults. Other adverse reactions observed in greater than nebo equal to 5% z subjects receiving Mavyret in DNEBOA-Part 2 include únava a bolest hlavy each occurring at 8%. One subject discontinued treatment due to an adverse reaction z erythematous rash (Grade 3). All other adverse reactions were Grade 1 nebo 2 a no subjects interrupted treatment due to an adverse reaction [see Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Laboratorní abnormality

Sérové ​​bilirubinové výšky

Zvýšení celkového bilirubinu nejméně dvakrát vyšší než horní hranice normálního se vyskytla u 3,5% dospělých subjektů léčených Mavyretem oproti 0% v placebu; Tato zvýšení byla pozorována u 1,2% dospělých subjektů v průběhu studií fáze 2 a 3.

U dospělých subjektů s kompenzovanou cirhózou (Child-Pugh A) 17% zažilo časné přechodné povýšení bilirubinu nad horní hranici normální. Tato bilirubinová zvýšení byla obvykle méně než dvakrát vyšší než horní hranice normálního obecně došlo během prvních 2 týdnů po léčbě a vyřešeno s pokračujícím ošetřením. Subjekty s kompenzovanou cirhózou a výškou bilirubinu neměly souběžné zvýšení alt nebo ast nebo příznaků dekompenzace nebo selhání jater a tyto laboratorní události nevedly k přerušení léčby. Mavyret inhibuje OATP1B1/3 a je slabým inhibitorem UGT1A1 a může mít potenciál ovlivnit transport a metabolismus bilirubinu včetně přímého a nepřímého bilirubinu. Jen málo subjektů zažil žloutenku nebo oční icterus a celkové hladiny bilirubinu se po dokončení Mavyretu snížily.

Zážitek z postmarketingu

The following adverse reactions have been identified during post-approval use z Mavyret. Because these reactions are repneboted voluntarily from a population z uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency nebo establish a causal relationship to drug exposure.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Angioedema

Hepatobiliární poruchy: Jaterní dekompenzace Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce fnebo Mavyret

Mechanismy pro potenciální účinek Mavyretu na jiné léky

Glecaprevir a pibrentasvir jsou inhibitory proteinu rezistence na rakovinu prsu P-glykoprotein (P-GP) (BCRP) a organického aniontu transportu polypeptidu (OATP) 1B1/3. Společná podávání s Mavyretem může zvýšit plazmatickou koncentraci léčiv, které jsou substráty P-GP BCRP OATP1B1 nebo OATP1B3. Glecaprevir a pibrentasvir jsou slabými inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A CYP1A2 a uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Mechanismy pro potenciální účinek jiných léků na Mavyret

Glecaprevir a pibrentasvir jsou substráty P-gp a/nebo BCRP. Glecaprevir je substrát OATP1B1/3. Společné podávání Mavyretu s léky, které inhibují jaterní P-GP BCRP nebo OATP1B1/3, může zvýšit plazmatické koncentrace glecapreviru a/nebo pibrentasviru.

Společná podávání Mavyretu s léky, které indukují P-GP/CYP3A, může snížit koncentrace glecapreviru a pibrentasviru.

Karbamazepin fenytoin efavirenz a wort sv. Jana mohou významně snížit plazmatické koncentrace glecapreviru a pibrentasviru, což vede ke snížení terapeutického účinku Mavyretu. Použití těchto agentů s Mavyretem se nedoporučuje [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Zavedené a další potenciální interakce s drogami

Clearance infekce HCV s přímými antivirolkami může vést ke změnám ve funkci jater, což může mít dopad na bezpečné a efektivní užívání doprovodných léků. Například změněná kontrola glukózy v krvi, která vedla k vážné symptomatické hypoglykémii, byla hlášena u diabetických pacientů v ponorkových případových zprávách a publikovaných epidemiologických studiích. Léčba hypoglykémie v těchto případech vyžadovala buď přerušení nebo modifikaci dávky doprovodných léků používaných pro léčbu diabetu.

Časté monitorování příslušných laboratorních parametrů (např. Mezinárodní normalizované poměr [INR] u pacientů užívajících hladinu glukózy v krvi u diabetických pacientů) nebo koncentrace léčiva doprovodných léků, jako jsou substráty CYP P450 s úzkým terapeutickým indexem (např. Určité imunosupces). Může být nezbytné úpravy dávkování doprovodných léků.

Tabulka 6 Poskytuje účinek Mavyretu na koncentrace spolkovaných drog a účinek spolupracovaných léků na glecaprevir a pibrentasvir [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ]. All interaction studies were perfnebomed in adults.

Tabulka 6. Potentially Significant Lékové interakce Identified in Studie interakce léčiva

Léčba podporovaná léky (MAT) pro poruchu užívání opioidů

Při současném použití s ​​Mavyretem není nutný žádný nastavení dávky buprenorfinu/naloxonu nebo metadonu. Neexistují dostatečné informace k doporučení ohledně souběžného použití naltrexonu s Mavyretem.

Léky bez pozorovaných klinicky významných interakcí s Mavyretem

Není nutná žádná úprava dávky, když je Mavyret podáván s následujícími léky: Abacavir amlodipin kofein dextromethorfan dolutegravir elvitegravir/cobicistat etricitabin ethinyl estradiol o 20 mcg nebo menší felodipin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin lamivudin antikoncepční prostředky Omeprazol raltegravir rilpivirin sofosbuvir tacrolimus tenofovir alafenamid tenofovir disoproxil fumarát tolbutamid a valsartan.

Varování pro Mavyret

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Mavyret

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Reaktivace viru hepatitidy B (HBV) byla popsána u pacientů s HCV/HBV, kteří podstoupili nebo dokončili léčbu antivirály s přímá HCV a kteří nedostávali antivirovou terapii HBV. Některé případy vedly k fulminantní hepatitidě jaterní selhání a smrt. Případy byly hlášeny u pacientů, kteří jsou pozitivní na HBSAG a také u pacientů se sérologickým důkazem o vyřešené infekci HBV (tj. HBSAG negativní a anti-HBC pozitivní). Reaktivace HBV byla také hlášena u pacientů, kteří dostávali určitá imunosupresivní nebo chemoterapeutická činidla; U těchto pacientů může být zvýšeno riziko reaktivace HBV spojené s léčbou s antivirotičkou přímo působící na HCV.

HBV reactivation is characterized as an abrupt increase in HBV replication manifesting as a rapid increase in serum HBV DNA level. In patients with resolved HBV infection reappearance z HBsAg can occur. Reactivation z HBV replication may be accompanied by hepatitis i.e. increase in aminotransferase levels a in severe cases increases in bilirubin levels liver failure a death can occur.

Otestujte všechny pacienty na důkaz současné nebo předchozí infekce HBV měřením HBSAG a Anti-HBC před zahájením léčby HCV Mavyretem. U pacientů se sérologickým důkazem monitoru infekce HBV pro klinické a laboratorní příznaky vzplanutí hepatitidy nebo reaktivace HBV během léčby HCV s Mavyretem a během sledování po léčbě. Iniciate vhodnou léčbu pacientů pro infekci HBV, jak je klinicky uvedeno.

Riziko dekompenzace/selhání jater u pacientů s důkazem pokročilého onemocnění jater

U pacientů léčených režimy inhibitoru obsahujícím HCV NS3/4A, včetně Mavyretu, byly hlášeny případy dekompenzace/selhání jaterního dekompenzace/selhání jater včetně těch s fatálními výsledky. Protože tyto události jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit příčinný vztah k expozici léčiva.

The majneboity z patients with severe outcomes had evidence z advanced liver disease with moderate nebo severe hepatic impairment (Child-Pugh B nebo C) prinebo to initiating therapy with Mavyret including some patients repneboted as having compensated cirhóza with mild liver impairment (Child-Pugh A) at baseline but with a prinebo decompensation event (i.e. prinebo histneboy z ascites variceal bleeding encephalopathy). Rare cases z hepatic decompensation/failure were repneboted in patients without cirhóza nebo with compensated cirhóza (Child-Pugh A); many z these patients had evidence z pnebotal hypertension. Events also occurred in patients taking a concomitant medication not recommended fnebo coadministration nebo in patients with confounding factnebos such as serious liver-related medical nebo surgical comnebobidities. Cases typically occurred within the first 4 weeks z treatment (median z 27 days).

U pacientů s kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A) nebo důkazy o pokročilém onemocnění jater, jako je hypertenze portálu, provádějí testování jaterních laboratorních laboratorních testů, jak bylo uvedeno klinicky; a monitorujte příznaky a příznaky dekompenzace jater, jako je přítomnost žloutenky ascites jaterní encefalopatie a krvácení z variaceálního. Přerušte Mavyret u pacientů, u nichž se vyvinou důkaz o dekompenzaci/selhání jater.

Mavyret is contraindicated in patients with moderate to severe hepatic impairment (Child- Pugh B nebo C) nebo those with any histneboy z prinebo hepatic decompensation [see Kontraindikace Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Riziko sníženého terapeutického účinku v důsledku souběžného používání Mavyretu s karbamazepinem efavirenz obsahující režimy nebo slavnostní

Karbamazepin Efavirenz a St. John’s wnebot may significantly decrease plasma concentrations z glecaprevir a pibrentasvir leading to reduced therapeutic effect z Mavyret. The use z these agenti with Mavyret is not recommended.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Riziko reaktivace viru hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HCV a HBV

Informujte pacienty, že k reaktivaci HBV může dojít u pacientů koinfikovaných HBV během nebo po léčbě infekce HCV. Poraďte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda mají historii infekce viru hepatitidy B [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko dekompenzace/selhání jater u pacientů s důkazem pokročilého onemocnění jater

Doporučujte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařské hodnocení o příznacích zhoršujících se problémy s jatery, jako je nevolnost na žloutnutí kůže nebo bílá část očí, které krvácí nebo modřiny snadněji než normální zmatek Ztráta chuti k jídlu Temná nebo hnědá moč tmavá nebo krvavá stolice otok žaludku (břicha) nebo bolest) nebo bolest v horní pravé straně žaludku Spánek [Vidíte krvi “[Vidí VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce

Informujte pacienty, že Mavyret může interagovat s některými drogami; Pacienti by proto měli být doporučeni, aby svým poskytovateli zdravotní péče nahlásili používání jakýchkoli léků na předpis nebo bylinné produkty [viz viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Správa

Pro ústní pelety Mavyret radí pacientům nebo pečovatelům, aby si přečetli a řídili se pokyny pro použití pro přípravu správné dávky [viz Dávkování a podávání ].

Informujte pacienty, že je důležité vzít všechny tři tablety současně jednou denně s jídlem podle pokynů. Informujte pacienty, že je důležité nezmeškat nebo přeskočit dávky a brát Mavyret po dobu, kterou lékař doporučuje [viz [viz Dávkování a podávání ].

Pokud je dávka vynechána a je:

• Méně než 18 hodin od obvyklé doby, kdy měl být Mavyret přijati - radí pacientovi, aby dávku vzal co nejdříve a poté, aby vzal další dávku v obvyklém čase.
• Více než 18 hodin od obvyklé doby, kdy měl být Mavyret přijati - doporučujte pacientovi, aby nezmeškanou dávku nebral a vzal další dávku v obvyklém čase.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze a mutageneze

Glecaprevir a pibrentasvir nebyli genotoxický v baterii in vitro nebo nadarmo Testy včetně bakteriální mutagenity chromozomové aberace pomocí lidských lymfocytů lidské periferní krve a nadarmo testy mikronukleus hlodavců.

Studie karcinogenity s glecaprevirem a pibrentasvirem nebyly provedeny.

Poškození plodnosti

U hlodavců nebyly pozorovány žádné účinky na páření ženské nebo samčí plodnosti nebo časný embryonální vývoj při nejvyšší testované dávce. Systémové expozice (AUC) na glecaprevir a pibrentasvir byly přibližně 63 a 102krát vyšší než expozice u lidí v doporučené dávce.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o lidských údajích, které by zjistily, zda Mavyret představuje riziko pro výsledky těhotenství. Ve studiích reprodukce zvířat nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byly složky Mavyretu podávány samostatně během organogeneze při expozicích až 53krát (potkany; Glecaprevir) nebo 51 a 1,5krát (myši a králíky; Pibrentasvir) expozice člověka na doporučené dávce mavyretu (viz respektive myší a králíků; pibrentasvir) na doporučenou dávku mavyretu (viz myši a králíky; pibrentasvir). Data ). No definitive conclusions regarding potential developmental effects z glecaprevir could be made in rabbits since the highest achieved glecaprevir exposure in this species was only 7% (0.07 times) z the human exposure at the recommended dávka. There were no effects with either compound in rodent pre/post-natal developmental studies in which maternal systemic exposures (AUC) to glecaprevir a pibrentasvir were approximately 47 a 74 times respectively the exposure in humans at the recommended dávka (see Data ).

The background risk z majnebo birth defects a miscarriage fnebo the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk z majnebo birth defects a miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% a 15% to 20% respectively.

Data

Glecaprevir

Glecaprevir was administered neboally to pregnant rats (up to 120 mg/kg/day) a rabbits (up to 60 mg/kg/day) during the period z neboganogenesis (gestation days (GD) 6 až 18 a GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed in rats at dávka levels up to 120 mg/kg/day (53 times the exposures in humans at the recommended human dávka (RHD)). In rabbits the highest glecaprevir exposure achieved was 7% (0.07 times) z the exposure in humans at RHD. As such data in rabbits during neboganogenesis are not available fnebo glecaprevir systemic exposures at nebo above the exposures in humans at the RHD.

V pre/post-natální vývojové studii u potkanů ​​byl glecaprevir podáván orálně (až 120 mg/kg/den) od GD 6 do dne kojení. Při expozicích matek nebyly pozorovány žádné účinky 47krát vyšší expozice u lidí na RHD.

Pibbrentas

Pibbrentas was administered neboally to pregnant mice a rabbits (up to 100 mg/kg/day) during the period z neboganogenesis (GD 6 až 15 a GD 7 to 19 respectively). No adverse embryo-fetal effects were observed at any studied dávka level in either species. The systemic exposures at the highest dávkas were 51 times (mice) a 1.5 times (rabbits) the exposures in humans at the RHD.

V pre/post-natální vývojové studii u myší byl pibrentasvir podáván orálně (až 100 mg/kg/den) od GD 6 do kojení 20. den. Při expozicích matek nebyly pozorovány žádné účinky přibližně 74násobku expozice u lidí na RHD.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda jsou složky Mavyretu vylučovány lidským mateřským mlékem, ovlivňují produkci lidského mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Při podávání kojíctovcům byly složky Mavyretu přítomny v mléce bez účinku na růst a vývoj pozorovaný v ošetřovatelských štěňatech (viz viz Data ).

The developmental a health benefits z breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need fnebo Mavyret a any potential adverse effects on the breastfed child from Mavyret nebo from the underlying maternal condition.

Data

U ošetřovatelských štěňat v nejvyšších testovaných dávkách (120 mg/kg/den pro glecaprevir a 100 mg/kg/den pro pibrentasvir nebyly pozorovány žádné významné účinky glecapreviru nebo pibrentasviru na růst a popojitelský vývoj). Mateřská systémová expozice (AUC) glecapreviru a pibrentasviru byla přibližně 47 nebo 74krát vyšší expozice u lidí na RHD. Systémová expozice v ošetřovatelských štěňatech v den 14 byla přibližně 0,6 až 2,2 % expozice matek pro glecaprevir a přibližně o čtvrt čtvrtinu až jednu třetinu expozice matek pro pibrentasvir.

Glecaprevir nebo Pibrentasvir byl podáván (jediná dávka; 5 mg/kg perorálně) na kojící krysy 8 až 12 dní po porodu. Glecaprevir v mléce byl 13krát nižší než v plazmě a pibrentasvir v mléce byl 1,5krát vyšší než v plazmě. Rodičovský lék (Glecaprevir nebo Pibrentasvir) představoval většinu (> 96%) celkového materiálu souvisejícího s léčivem v mléce.

Dětské použití

U pediatrických pacientů není vyžadována žádná úprava dávkování Mavyretu 12 let a starší nebo váží nejméně 45 kg. Doporučená dávka Mavyretu u pediatrických pacientů 3 až 12 let je založena na hmotnosti [viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie a Klinické studie ].

The safety efficacy a pharmacokinetics z Mavyret in HCV GT1 2 3 nebo 4 infected pediatric patients 3 years a older is based on data from an open-label trial in 127 subjects without cirhóza aged 3 years to less than 18 years who were either treatment-naïve (n=114) nebo treatment-experienced (n=13) a received Mavyret fnebo 8 12 nebo 16 týdnů (DNEBOA-Part 1 a Part 2). The adverse reactions observed in subjects 3 years to less than 18 years z age were consistent with those observed in clinical trials z Mavyret in adults with the exception z vomiting rash a abdominal pain upper which were observed mneboe frequently in pediatric subjects less than 12 years z age compared to adults [see Nežádoucí účinky ].

The efficacy results observed in this trial were consistent with those observed in clinical trials z Mavyret in adults [see Klinické studie ].

U pediatrických pacientů s anamnézou cirhózy v ledvinách a/nebo transplantaci jater nebo infekcí HCV GT5 nebo 6 je bezpečnost a účinnost Mavyretu podporována srovnatelnými expozicemi Glecaprevir a Pibrentasvir pozorovanými mezi pediatrickými subjekty a dospělými [viz [viz [viz [viz [viz dospělí [viz [viz dospělí [viz dospělí [viz dospělí [viz dospělí [ Klinická farmakologie ].

The safety a effectiveness z Mavyret in children less than 3 years z age have not been studied.

Geriatrické použití

V klinických studiích u Mavyretu 328 subjektů byl věk 65 let a více (14% z celkového počtu subjektů ve fázi 2 a 3 klinických studií) a 47 subjektů bylo věk 75 a více (2%). Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi, které neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími subjekty. U geriatrických pacientů není zaručeno žádné úpravy dávkování Mavyretu [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s mírným středním nebo závažným poškozením ledvin není nutné úpravy dávkování mavyretu, včetně pacientů na dialýze [viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Poškození jater

U pacientů s mírným poškozením jater není nutná žádná úprava dávkování Mavyretu (Child-Pugh A). Mavyret nebyl vyhodnocen a je kontraindikován u pacientů infikovaných HCV se středním nebo závažným jaterním poškozením (Child-Pugh B nebo Child-Pugh C) nebo pacientů s jakoukoli anamnézou předchozí dekompenzace jater [viz viz [viz Kontraindikace ]. Postmarketing cases z hepatic decompensation/failure have been repneboted in these patients [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Higher exposures z both glecaprevir a pibrentasvir occur in subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [see Klinická farmakologie ].

Lidé, kteří injekční drogy (PWID) a lidé na léčbu podporovanou léky (MAT) pro poruchu užívání opioidů

V PWID nebo těch, kteří jsou na podložce pro poruchu užívání opioidů, není nutná žádná úprava dávkování Mavyretu. V klinických studiích s Mavyretem byly bezpečnost a účinnost podobné mezi subjekty, které se identifikovaly jako současné/nedávné PWID ty, které byly bývalými PWID, a těmi, kteří nehlásili anamnézu injekčního užívání drog. Bezpečnost a účinnost Mavyretu byly také podobné mezi subjekty, které hlásily souběžnou podložku pro poruchu užívání opioidů, a těmi, kteří nehlásili souběžnou podložku [viz Nežádoucí účinky Lékové interakce a Klinické studie ].

Informace o předávkování pro Mavyret

V případě předávkování by měl být pacient sledován na jakékoli příznaky a příznaky toxicity. Okamžitě by měla být zavedena vhodná symptomatická léčba. Glecaprevir a pibrentasvir nejsou hemodialýzou významně odstraněny.

dusičnan gallia

Kontraindikace pro Mavyret

• Mavyret is contraindicated in patients with moderate nebo severe hepatic impairment (Child-Pugh B nebo C) nebo those with any histneboy z prinebo hepatic decompensation [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].
• Mavyret is contraindicated with Atazanavir nebo rifampin [see Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Klinická farmakologie fnebo Mavyret

Mechanismus působení

Mechanismus působení

Mavyret is a fixed-dávka combination z glecaprevir a pibrentasvir which are direct-acting Antivirová agenti against the hepatitis C virus [see Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

The effect z dávkas up to glecaprevir 600 mg (2 times the recommended dosage) with dávkas up to pibrentasvir 240 mg (2 times the recommended dosage) on QTc interval was evaluated in an active-controlled (moxifloxacin 400 mg) thneboough QT study. At 20-fold z glecaprevir a 5- fold z pibrentasvir therapeutic concentrations the glecaprevir a pibrentasvir combination does not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

Farmakokinetika

The pharmacokinetic properties z the components z Mavyret in healthy subjects are provided in Table 7. The steady-state pharmacokinetic parameters z glecaprevir a pibrentasvir in HCV-infected subjects without cirhóza are provided in Table 8. Fnebo pellets relative to tablets in healthy adult subjects under non-fasting conditions geometric mean ratios (GMRs) z glecaprevir a pibrentasvir CMAX were 0.664 a 1.137 AUCinf were 0.795 a 1.219 a C24 were 0.917 a 1.174. These differences were not considered clinically significant.

Tabulka 7. Farmakokinetické vlastnosti složek Mavyretu u zdravých subjektů

Tabulka 8. Farmakokinetické parametry ustáleného stavu Glecaprevir a Pibrentasvir po podání Mavyretu u nekrgorhotických subjektů infikovaných HCV

Konkrétní populace

Pediatričtí pacienti

The pharmacokinetics z glecaprevir a pibrentasvir were determined in HCV-infected pediatric subjects 3 years z age a older receiving a denní dávka z Mavyret as described below in Table 9. GMRs z glecaprevir a pibrentasvir CMAX a AUC24 in HCV-infected pediatrics vs. adults ranged from 1.58-2.68 a 0.965-1.64 respectively. GMRs z glecaprevir Ctrough ranged from 0.292-0.954 a GMRs z pibrentasvir Ctrough ranged from 0.794-1.93. All pediatric glecaprevir a pibrentasvir PK parameter values fell within the range observed in adult subjects. These differences were not considered clinically significant.

The pharmacokinetics z glecaprevir a pibrentasvir have not been established in children less than 3 years z age.

Tabulka 9. Farmakokinetické parametry Glecaprevir (GLE) a Pibrentasvir (PIB) u pediatrických subjektů infikovaných HCV

Subjekty s poškozením ledvin

Glecaprevir a pibrentasvir AUC were increased ≤ 56% in non-HCV infected subjects with mild moderate severe nebo end-stage renal impairment (GFR estimated using Modification z Diet in Renal Disease) not on dialysis compared to subjects with nnebomal renal function. Glecaprevir a pibrentasvir AUC were similar with a without dialysis (≤ 18% difference) in dialysis-dependent non-HCV infected subjects. In HCV-infected subjects 86% higher glecaprevir a 54% higher pibrentasvir AUC were observed fnebo subjects with end stage renal disease with nebo without dialysis compared to subjects with nnebomal renal function.

Subjekty s poškozením jater

Po podání Mavyretu u subjektů infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A) byla expozice glecapreviru přibližně dvojnásobná a expozice pibrentasviru byla podobná ne-cirhotickým HCV infikovaným subjektům.

Při klinické dávce ve srovnání s ne-HCV infikovanými subjekty s normální jaterní funkcí Glecaprevir AUC byl o 100% vyšší u subjektů dítěte-pugh B a u subjektů CILD-Pugh C se zvýšil 11krát. Pibrentasvir AUC byl o 26% vyšší u subjektů dítěte-pugh B a o 114% vyšší u subjektů dětí-pugh c.

Věk/pohlaví/rasa/tělesná hmotnost

Na základě věku (12–88 let) nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice glecapreviru nebo pibrentasviru sexuální rasy/etnicity nebo tělesné hmotnosti (45 kg nebo vyšší). Pacienti mladší 12 let a vážení méně než 45 kg jsou podávány na základě tělesné hmotnosti [viz Dávkování a podávání ].

Studie interakce léčiva

Studie interakce léčiva byly provedeny s glecaprevir/pibrentasvir a dalšími léky, které budou pravděpodobně podávány as léky běžně používanými jako sondy pro farmakokinetické interakce. Tabulky 10 a 11 Shrnujte farmakokinetické účinky, když byl glecaprevir/pibrentasvir spojen s jinými léky, které vykazovaly potenciálně klinicky relevantní změny. Významné interakce se neočekávají, když je Mavyret spolupracován se substráty CYP3A CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 UGT1A1 nebo UGT1A4.

Tabulka 10. Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech Glecaprevir (GLE) nebo PiBrentasvir (PIB) v přítomnosti spolupracovního léčiva

Tabulka 11. Interakce léčiva: Farmakokinetické parametry pro komorné léčivo v přítomnosti kombinace glecapreviru/pibrentasviru (GLE/PIB)

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Glecaprevir

Glecaprevir is an inhibitnebo z the HCV NS3/4A protease which is necessary fnebo the proteolytic cleavage z the HCV encoded polyprotein (into mature fneboms z the NS3 NS4A NS4B NS5A a NS5B proteins) a is essential fnebo viral replication. In a Biochemické Testsy Glecaprevir inhiboval proteolytickou aktivitu rekombinantních enzymů NS3/4A z klinických izolátů genotypů HCV 1A 1B 2A 2A 4A 5A a 6A s IC s IC ₅₀ hodnoty v rozmezí od 3,5 do 11,3 nm.

Pibbrentas

Pibbrentas is an inhibitnebo z HCV NS5A which is essential fnebo viral RNA replication a virion assembly. The mechanism z action z pibrentasvir has been characterized based on cell culture Antivirová Studie mapování aktivity a rezistence na léčivo.

Antivirová aktivita

V testech HCV Replicon měl glecaprevir střední EC ₅₀ Hodnoty 0,08-4,6 nm proti laboratorním a klinickým izolátům z podtypů 1A 1B 2A 2B 3B 4A 4D 5A a 6A. Pibrentasvir měl střední EC ₅₀ Hodnoty 0,5-15,6 pm proti laboratorním a klinickým izolátům z podtypů 1A 1B 2A 2B 3B 4A 4B 4D 5A 6A 6E a 6P.

Kombinovaná antivirová aktivita

Hodnocení kombinace glecapreviru a pibrentasviru neprokázalo žádný antagonismus v antivirové aktivitě v testech buněčné kultury replikonu HCV.

Odpor

V buněčné kultuře

Výběr genotypu HCV 1A 1b 2a 3a 4a nebo 6a replikony pro sníženou citlivost na glecaprevir vedl ke vzniku substitucí aminokyselin nejčastěji v pozicích NS3 A156 nebo D/Q168. Jednotlivé substituce v poloze aminokyseliny NS3 A156 zavedené do replikonů HCV prostřednictvím mutageneze zaměřené na místo obecně způsobily největší snížení (> 100 --krát) v náchylnosti k glekapreviru. Individual substitutions at NS3 position D/Q168 had varying effects on glecaprevir susceptibility depending on HCV genotype/subtype and specific amino acid change with the greatest reductions (> 30-fold) observed in genotypes 1a (D168F/Y) 3a (Q168R) and 6a (D168A/G/H/V/Y). Kombinace substitucí NS3 Y56H plus D/Q168 vedly k většímu snížení citlivosti glecapreviru. Substituce NS3 Q80R v genotypu 3A způsobila 21násobné snížení citlivosti glecapreviru, zatímco substituce Q80 v genotypech 1A a 1B (včetně genotypu 1A Q80K) nesnížily glecaprevir. Jednotlivé substituce aminokyselin spojené s rezistencí na jiné inhibitory HCV proteázy v polohách 36 43 54 55 56 155 166 nebo 170 v NS3 obecně nesnížily náchylnost k glecapreviru.

Selection of HCV genotype 1a 2a or 3a replicons for reduced susceptibility to pibrentasvir resulted in the emergence of amino acid substitutions at known NS5A inhibitor resistanceassociated positions including Q30D/deletion Y93D/H/N or H58D Y93H in genotype 1a replicons F28S M31I or P29S K30G in genotype 2a replicons a Y93H v genotypu 3a replikony. Většina jednotlivých substitucí aminokyselin spojených s odolností vůči jiným inhibitorům HCV NS5A v polohách 24 28 30 31 58 92 nebo 93 v NS5A nesnížila náchylnost k pibrentasviru. Jednotlivé substituce aminokyseliny NS5A, které snížily citlivost na pibrentasvir, zahrnují M28G nebo Q30D v genotypu 1A replikonu (244- a 94krát) a detece p32 v replikonu genotypu 1B (1036krát). Některé kombinace dvou nebo více substitucí aminokyselin spojené s aminokyselinou spojenou s inhibitorem NS5A mohou vést k většímu snížení citlivosti pibrentasviru. V genotypu 3B replikonu přítomnost přirozeně se vyskytujících polymorfismů K30 a M31 v NS5a snížila citlivost na pibrentasvir o 24násobné vzhledem k aktivitě pibrentasviru v genotypu 3a replikonu. Zavedení substituce NS5A Y93H do genotypu 3B replikonu dále snížilo citlivost na pibrentasvir o 6336krát.

V klinických studiích

Studie v léčbě-naive a (PEG) interferonu ribavirinu a/nebo sofosbuvir- zkušené subjekty s cirhózou nebo bez něj

Ve sdružených analýzách inhibitorů NS3/4A PI- a NS5A subjektů, kteří dostávali Mavyret po dobu 8 12 nebo 16 týdnů v registrační fázi 2 a 3 klinické studie (včetně expedice-2 a magellan-2) léčby a analýzy rezistence na infikundu s genotypem 1 2 s genotypem 2). Žádné subjekty s infekcí HCV genotypu 4 5 nebo 6 nedošlo k virologickému selhání.

Mezi dvěma subjekty infikovanými genotypem 1, u kterých došlo k virologickému selhání, měly oba subjekty infekci podtypu 1A. Jeden subjekt měl substituce s léčbou a156V v NS3 a Q30R L31M a H58D v NS5A (Q30R a L31M byly také detekovány při nízké frekvenci na začátku). Jeden subjekt měl v NS5A v NS5A v NS5A přítomen Q30R a H58D (zatímco Y93N).

Mezi dvěma subjekty infikovanými genotypem 2, u kterých došlo k virologickému selhání, měly oba subjekty infekci podtypu 2A a v NS3 nebo NS5A nebyly pozorovány žádné substituce s léčbou.

inhibitor ACE s nejmenšími vedlejšími účinky

U 20 subjektů infikovaných genotypem 3, u kterých došlo u 13 subjektů infikovaných virologickým selháním, byly pozorovány substituce NS3 Y56H/N Q80K/R A156G nebo Q168L/R. A166S nebo Q168R byly přítomny na začátku a po léčbě u 5 subjektů. Ošetřování NS5A Substituce S24F M28G/K A30G/K L31F P58T nebo Y93H byly pozorovány u 17 subjektů a 14 subjektů mělo A30K (n = 9) nebo Y93H (n = 6) na začátku a po léčbě.

Studie u subjektů s cirhózou nebo bez cirhózy, které byly zkušené s inhibitory NS3/4A proteázy a/nebo NS5A

Analýzy rezistence na léčbu byly provedeny pro 11 subjektů infikovaných genotypem 1 HCV (10 genotypu 1A 1 genotypu 1b) s předchozí zkušeností s léčbou inhibitoru NS3/4A PI nebo NS5A, kteří zažili virologické selhání s Mavyretem s nebo bez ribavirinu ve magellanu-1. U 73% (8/11) subjektů byly pozorovány substituce NS3 léčby NS3 V36A/M Y56H R155K/T A156G/T/V nebo D168A/T. Devět z 10 subjektů (90% nezahrnuje jeden subjekt chybějící data NS5A při selhání) mělo substituce NS5A s léčbou M28A/G (nebo L28M za genotyp 1b) P29Q/R Q30K/R H58D nebo Y93H/N. Všech 11 subjektů také mělo detekované substituce rezistence na rezistenci na inhibitoru NS5A detekované na začátku a 7/11 měly substituce asociované s rezistencí na NS3 PI detekované na začátku (viz zkřížená rezistence za účinek základní rezistence asociované substituce léčebné léčby).

Účinek základní HCV aminokyselinové polymorfismy na léčebnou odpověď (NS3/4A PI-a NS5A inhibitor-naivní subjekty)

Byla provedena sdružená analýza inhibitorů NS3/4A PI-PI-PI-a NS5A inhibitorů, kteří dostali Mavyret v klinických studiích fáze 2 a fáze 3, aby se identifikovaly podtypy HCV, a prozkoumaly souvislost mezi výchozími aminokyselinovými polymorfismy a výsledkem léčby. Základní polymorfismy vzhledem k podtypu specifické referenční sekvenci při aminokyselinových polohách spojených s rezistencemi 155 156 a 168 v NS3 a 24 28 30 31 58 92 a 93 v NS5A byly vyhodnoceny při 15% detekční prahové hodnotě sekvenováním příští generace. Mezi subjekty, které obdržely Mavyret po dobu 8-12 nebo 16 týdnů, byly základní polymorfismy v NS3 detekovány v 1% (9/845) 1% (3/398) 2% (10/613) 1% (2/164) 42% (13/31) a 3% (1/34) s HCV genotype 1 2 3 4 5 a 6 infikujte. V poloze aminokyseliny NS3 nebyly detekovány žádné základní polymorfismy ve všech genotypech. Základní polymorfismy v NS5A byly detekovány u 27% (225/841) 80% (331/415) 22% (136/615) 50% (80/161) 13% (4/31) a 54% (20/37) subjektů s HCV genotype 1 2 3 4 5 a 6 infekce.

Genotyp 1 2 4 5 a 6

Základní polymorfismy HCV v genotypech 1 2 4 5 a 6 neměly žádný dopad na výsledek léčby.

Genotyp 3

V registračních studiích byl HCV podtyp 3A celkově převládajícím genotypem 3 podtypem a byl detekován u> 99% subjektů infikovaných americkým genotypem 3. Mezi léčba-neive genotyp 3A infikovanými subjekty bez cirhózy, kteří dostávali Mavyret po dobu 8 týdnů, byl polymorfismus NS5A A30K detekován u 10% (18/179) subjektů, z nichž 78% (14/18) dosáhlo SVR12. K dispozici jsou omezená data pro charakterizaci dopadu A30K polymorfismu u genotypu 3A infikovaných subjektů s cirhózou (n = 3, kteří dostali Mavyret po dobu 8 týdnů, dosáhli SVR12) nebo předchozí zkušenosti s léčbou (n = 1, kteří dostali Mavyret po dobu 16 týdnů). V souhrnných studiích fáze 2 a fáze 3, včetně poregistračních pokusů Expedice-8 Voyage-1 a Voyage-2 94% (15/16) genotypu 3A infikovaných subjektů s Y93H v NS5A na začátku linie, kteří obdrželi doporučené režimy Mavyretu, dosáhli SVR12. U Magellan-2 (subjektů po transplantaci) byl SVR12 dosažen u 2 ze 3 (67%) genotypu 3 infikovaných subjektů s polymorfismem NS5A Y93H. V pokusech Voyage-1 a Voyage-2 prováděné v Číně Singapur a Jižní Korea 50% (20/40) genotypu 3 infikovaných subjektů mělo podtyp 3b, z nichž 14 (70%) dosáhlo SVR12 s trváním trváním 8 12 nebo 16 týdnů [viz viz [viz Klinické studie ]. The naturally occurring NS5A K30 a M31 polymnebophisms were detected in 95% (19/20) a 100% (20/20) z genotype 3b-infected subjects.

Cross-Resistence

Na základě vzorců rezistence pozorovaných ve studiích replikonu buněčné kultury a subjektů infikovaných HCV je zkřížená rezistence mezi Glecaprevirem a jinými HCV NS3/4A PI a mezi pibrentasvirem a jinými inhibitory HCV NS5A. Neočekává se, že zkřížená rezistence mezi Mavyretem a sofosbuvirem (PEG) interferonem nebo ribavirinem.

Ve studii Magellan-1 byly HCV genotyp 1 infikované subjekty, které selhaly před předchozí léčbou NS3/4A proteázou a/nebo NS5A inhibitory, léčeny Mavyretem po dobu 12 nebo 16 týdnů. Základní sekvence byly analyzovány sekvenováním nové generace při 15% detekční prahu.

Mezi 23 inhibitory NS3/4A PI-PI-experience/NS5A-naivní subjekty, které dostávaly Mavyret po dobu 12 týdnů v Magellan-1 (s výjimkou 2 subjektů ne virologického selhání), každý měl základní subjekty NS3 R155K nebo D168E/V; Všech 23 subjektů dosáhlo SVR12.

Among NS5A inhibitor-experienced/PI-naive subjects who received MAVYRET for 16 weeks baseline NS5A resistance-associated substitutions [R30Q (n=1) Y93H/N (n=5) M28A Q30R (n=1) Q30H Y93H (n=1) Q30R L31M (n=2) L31M H58P (n=1)] were detected U 73% (11/15) subjektů s dostupnými údaji, z nichž 91% (10/11) dosáhlo SVR12. Subjekt mimo SVR12 zažil virologické selhání ošetření a měl infekci genotypu 1A s výchozími NS5A Q30R a L31M substitucemi.

Přetrvávání substitucí spojených s odporem

Data on the persistence z glecaprevir a pibrentasvir resistance-associated substitutions are not available. NS5A resistance-associated substitutions observed in patients treated with other NS5A inhibitnebos have been found to persist fnebo longer than 1 year. In patients treated with other NS3/4A PI viral populations with NS3 resistance-associated substitutions have been found to decline in some patients through post-treatment weeks 24 a 48. The long-term clinical impact z the emergence nebo persistence z virus containing glecaprevir nebo pibrentasvir resistanceassociated substitutions is unknown.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Tabulka 12 shrnuje klinické studie prováděné na podporu účinnosti Mavyretu u subjektů s infekcí HCV genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 a kompenzovalo onemocnění jater (včetně cirhózy dítěte) podle historie léčby a stavu cirhózy.

Tabulka 12. Clinical Trials Conducted with Mavyret in Subjects with HCV genotyp 1 2 3 4 5 nebo 6 Infection a Compensated Liver Disease

Hodnoty HCV RNA v séru byly měřeny během klinických studií pomocí Roche Cobas ampliprep/Cobas Taqman HCV test (verze 2.0) s dolní hranicí kvantifikace (LLOQ) 15 IU/ML) 15 IU/ML) 15 IU/ML (s výjimkou inspektora-2, který používal Roche Cobas Taqman TAQMAN v reálném časovém transformačním přenosu v. IU/ML). Primárním koncovým bodem ve všech klinických studiích byla trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA menší než LLOQ 12 týdnů po skončení léčby. Relaps byl definován jako HCV RNA ≥ LLOQ po odezvě na konci léčby u subjektů, které dokončily léčbu. Subjekty s chybějícími údaji HCV RNA, jako jsou ty, které ukončily kvůli odběru předmětu nežádoucích příhod nebo byly ztraceny pro sledování, byly považovány za selhání SVR12.

Demografické a základní charakteristiky klinických studií u dospělých, kteří byli léčbou-nanutivní nebo léčebnou léčbou (PEG) interferonu ribavirinu a/nebo sofosbuviru (PR) bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou (dítě-pugh A)

Z 2152 subjektů bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli zdobeným léčbou nebo léčebnou léčbou, kteří byli zkušeni s kombinací (PEG) interferonu ribavirinu a/nebo sofosbuviru (PR) léčených v registračních studiích s výjimkou expedice-4 a magnelan-1 věku bylo 54 let; 73% bylo léčby-neive 27% bylo léčených PRS experimentováno; 39% bylo HCV genotyp 1; 21% bylo HCV genotyp 2; 29% bylo HCV genotyp 3; 7% bylo HCV genotyp 4; 4% bylo HCV genotyp 5 nebo 6; 13% bylo ≥ 65 let; 54% bylo mužů; 5% bylo černé; 12% mělo cirhózu; 20% mělo index tělesné hmotnosti nejméně 30 kg na m ² ;; a střední hladina HCV RNA byla 6,2 log10 IU/ml.

Neopravené nebo PRS-Zkušené dospělé s HCV genotypem 1 2 4 5 nebo 6 infekce bez cirhózy

The efficacy z Mavyret in subjects who were treatment-naive nebo treatment-experienced to combinations z (peg)interferon ribavirin a/nebo szosbuvir (PRS) with genotype 1 2 4 5 nebo 6 chronic HCV infection without cirhóza was studied in three trials using an 8-week duration: ENDURANCE-1 Endurance-56 a Surveyor-2 [(Part 2 a Part 4)].

Endurance-1 byla randomizovaná (1: 1) nadnárodní studie s otevřeným znakem porovnávající účinnost 8 týdnů léčby Mavyretem oproti 12 týdnů léčby u subjektů bez cirhózy infekcí genotypu 1 s nebo bez HIV-1 koinfekce (n = 33 koinfikovaných). Tabulka 13 Představuje SVR12 v subjektech infikovaných genotypem 1 ošetřeným Mavyretem pro 8týdenní ošetřovací rameno. Vzhledem k numericky podobné účinnosti se Mavyret doporučuje po dobu 8 týdnů u subjektů genotypu 1-zkušené léčby léčby a zkušenosti s PRS bez cirhózy než 12 týdnů [viz viz Dávkování a podávání ].

Tabulka 13. ENDURANCE-1: Efficacy in Treatment-Naive a PRS Treatment-Experienced Adults with HCV genotyp 1 Infection without Cirrhosis

The SVR12 data from the open-label trials Surveyor-2 (Parts 2 a 4) a ENDURANCE- 56 are pooled by genotype where appropriate in Table 14 fnebo ease z display.

Tabulka 14. Surveyor-2 (část 2 a část 4) a vytrvalost-5 6: Účinnost dospělých s léčbou a zkušenostmi s léčbou PRS s genotypy 2 4 5 nebo 6 bez cirhózy bez cirhózy bez cirhózy

Léčba-neive dospělí s infekcí HCV genotypem 1-6 s kompenzovanou cirhózou nebo dospělými zkušenostmi s léčbou PRS s HCV genotypem 1 2 4 5 nebo 6 infekce kompenzovanou cirhózou

The efficacy z Mavyret in treatment-naive subjects with genotype 1 2 3 4 5 nebo 6 chronic HCV infection a compensated cirhóza (Child-Pugh A) was studied in EXPEDITION-8 a single-arm open-label trial in 343 subjects who received Mavyret fnebo 8 týdnů.

Tabulka 15. Expedice-8: Účinnost u dospělých na léčbě s HCV genotypem 1 2 3 4 5 nebo 6 infekce s kompenzovanou cirhózou

The efficacy z Mavyret in treatment-naive nebo PRS treatment-experienced subjects with genotype 1 2 4 5 nebo 6 chronic HCV infection with compensated cirhóza (Child-Pugh A) was studied in EXPEDITION-1 a single-arm open-label trial which included 146 subjects (TN N=110 TE-PRS N=36) treated with Mavyret fnebo 12 týdnů a in ENDURANCE-5 6 an open-label trial in 84 subjects (TN N= 76 TE-PRS N=8) with genotype 5 nebo 6 chronic HCV infection 9 z whom had compensated cirhóza (GT5 N=3 GT6 N=6) a received Mavyret fnebo 12 týdnů.

Tabulka 16. Expedice-1 a vytrvalost-5 6: Účinnost dospělých s léčbou léčbou a zkušenostmi s léčbou PRS s genotypem HCV 1 2 4 5 nebo 6 infekce s kompenzovanou cirhózou

Dospělí léčba nebo PRS-Zkušená léčba s infekcí HCV genotypu 3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

The efficacy z Mavyret in subjects who were treatment-naive nebo treatment-experienced to combinations z (peg)interferon ribavirin a/nebo szosbuvir (PRS) with genotype 3 chronic HCV infection without cirhóza nebo with compensated cirhóza was studied in Vytrvalost-3 EXPEDITION-8 a in Surveyor-2 Part 3. Subjects with genotype 3 HCV infection were also included in two Asian regional studies VOYAGE-1 a VOYAGE-2.

Vytrvalost-3 was a partially-raomized open-label active-controlled trial in treatmentnaive subjects without cirhóza. Subjects were raomized (2:1) to either Mavyret fnebo 12 týdnů nebo to the combination z szosbuvir a daclatasvir fnebo 12 týdnů; subsequently the trial included a third non-raomized arm with Mavyret fnebo 8 týdnů. The SVR12 data are summarized in Table 17. Due to numerically similar efficacy Mavyret is recommended fnebo 8 týdnů fnebo treatment-naive genotype 3 subjects without cirhóza rather than 12 týdnů [see Dávkování a podávání ].

Tabulka 17. Vytrvalost-3: Účinnost u dospělých infikovaných HCV genotypem HCV bez cirhózy naivního léčby, které jsou naivní

The efficacy z Mavyret in subjects who were treatment-naive with genotype 3 chronic HCV infection a compensated cirhóza was studied in EXPEDITION-8. The SVR12 rate z the treatment-naive subjects with genotype 3 a compensated cirhóza was 95% (60/63) a one subject experienced virologic relapse [see Léčba-neive dospělí s infekcí HCV genotypem 1-6 s kompenzovanou cirhózou nebo dospělými zkušenostmi s léčbou PRS s HCV genotypem 1 2 4 5 nebo 6 infekce kompenzovanou cirhózou ].

Surveyor-2 Part 3 was an open-label trial raomizing PRS treatment-experienced subjects with genotype 3 infection without cirhóza to 16-weeks z treatment. In addition the trial evaluated the efficacy z Mavyret in PRS treatment-experienced genotype 3-infected subjects with compensated cirhóza fnebo a 16-week duration. Among PRS treatment-experienced subjects treated with Mavyret fnebo 16 týdnů 49% (34/69) had failed a previous regimen containing szosbuvir.

Tabulka 18. Surveyor-2 Část 3: Účinnost u léčby PRS-Zkušená HCV genotyp 3 infikovanými dospělými bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Subjekty s infekcí genotypu 3b ve Voyage-1 a Voyage-2

The efficacy z Mavyret in subjects with HCV subtype 3b infection was evaluated in the VOYAGE-1 a VOYAGE-2 trials. Genotyp 3b is a subtype that is uncommon in the U.S. ( <1% z HCV GT3 infections) but has been repneboted in China India a other countries in South a Southeast Asia. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 were conducted in China Singapneboe a South Kneboea in HCV genotype 1 2 3 4 nebo 6 infected subjects without cirhóza (VOYAGE-1) nebo with compensated cirhóza (VOYAGE-2) who were treatment-naive nebo PRS-treatmentexperienced. All subjects without cirhóza nebo with compensated cirhóza received 8 nebo 12 týdnů z Mavyret respectively except genotype 3 PRS-treatment-experienced subjects who received 16 týdnů z Mavyret.

V obou studiích subjekty s infekcí HCV genotyp 3B měly numericky nižší rychlost SVR12 70% (14/20) [58% (7/12) pro nekrrhotické subjekty a 88% (7/8) pro subjekty s subjekty infikované s genotype 3A nebo jinými genotypy HCV. Všech šest subjektů genotypu 3B bez SVR12 zažilo virologické selhání (2 virologické selhání při léčbě 4). Výsledky SVR12 u subjektů s genotypem 3A nebo jinými genotypy HCV byly srovnatelné s jinými pokusy.

Dospělí léčba a zkušená léčba a léčba PRS s CKD fází 4 a 5 a chronickou infekcí HCV bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Expedice-4 byla multicentrická studie s otevřeným ramenem pro vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti u subjektů se závažným poškozením ledvin (CKD fáze 4 a 5) s kompenzovanou onemocněním jater (s cirhózou a bez ní). Bylo zařazeno 104 subjektů 82% bylo na hemodialýze a 53% 15% 11% 19% 1% a 1% bylo infikováno genotypy HCV 1 2 3 4 5 a 6. Celkově 19% subjektů kompenzovalo cirhózu a 81% subjektů bylo nekrirhotických; 58% a 42% subjektů bylo narušené léčby a PRS léčba experimentovala. Celková míra SVR12 byla 98% a žádné subjekty nezažily virologické selhání. Přítomnost poškození ledvin neovlivnila účinnost; Během pokusu nebyly vyžadovány žádné úpravy dávky.

Dospělí, kteří jsou inhibitorem NS5A nebo inhibitor NS3/4A-Protease (PI)-zkušené bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Magellan-1 byla randomizovaná multipart otevřená studie u 141 genotypu 1- nebo 4 infikovaných subjektů, kteří selhali před předchozím režimem obsahujícím inhibitor NS5A a/nebo NS3/4A PI. Část 1 (n = 50) byla randomizovaná studie zkoumající 12 týdnů glecapreviru 200 mg a pibrentasvir 80 mg glecaprevir 300 mg a pibrentasvir 120 mg s ribavirinem a bez ribavirinu (do těchto analýz a bez ribavirinu) jsou zahrnuty do těchto analýz). Část 2 (n = 91) randomizované genotyp 1 nebo 4 infikované subjekty bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou na 12- nebo 16 týdnů léčby Mavyretem.

Ze 42 subjektů infikovaných genotypem 1 ošetřeným v částech 1 a 2, kteří byli buď inhibitorexperiated pouze NS5A (a léčeni po dobu 16 týdnů) nebo NS3/4A PI-Zkušené pouze (a léčené po dobu 12 týdnů) byl střední věk 58 let (rozsah: 34 až 70); 40% subjektů bylo pouze NS5atreatment pouze a 60% bylo pouze PI; 24% mělo cirhózu; 19% bylo ≥ 65 let 69% bylo mužů; 26% bylo černé; 43% mělo index tělesné hmotnosti ≥ 30 kg/m ² ;; 67% mělo základní hladiny HCV RNA nejméně 1000000 IU na ml; 79% mělo infekci 1A podtypu 1A 17% infekci podtypu 1B a 5% mělo infekci non-1a/1b.

V důsledku vyšší míry virologického selhání a rezistence na léčbu léčby dat nepodporují značení pro léčbu pacientů infikovaných HCV genotypem 1, kteří jsou oba inhibitorem NS3/4A PI a NS5A.

Tabulka 19. Magellan-1: Účinnost u dospělých infikovaných genotypem HCV 1, kteří jsou NS3/4A PI-Experience nebo inhibitor NS5A-Zkušené bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Neopravené nebo PRS-Zkušené dospělé s koinfekcí HCV/HIV-1 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou

Expedice-2 byla studie s otevřenou značkou u 153 subjektů konfikovaných HCV/HIV-1. Subjekty bez cirhózy dostávaly Mavyret po dobu 8 týdnů a subjekty s kompenzovanou cirhózou obdržely Mavyret po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovala subjekty, které byly léčbou HCV nebo léčbou nebo léčbou, které byly zkušené s kombinací (PEG) interferonu ribavirinu a/nebo sofosbuviru, s výjimkou subjektů infikovaných genotypem 3, kteří byli naivním léčbou.

Ze 153 léčených subjektů byl střední věk 45 let (rozmezí: 23 až 74); 63% mělo HCV genotyp 1 7% mělo HCV genotyp 2 17% měl HCV genotyp 3 11% měl genotyp HCV 4 2% měl genotyp HCV 6; 11% mělo cirhózu; 84% bylo mužů; a 16% bylo černé.

V expedici-2 byla míra SVR12 u subjektů HCV/HIV-1 98% (150/153). Jeden subjekt došlo k virologickému selhání při léčbě a žádné subjekty se neřešily.

Dospělí léčba nebo PRS zkušenost s léčbou s transplantací jater nebo ledvin bez cirhózy

Magellan-2 byla studie s otevřeným ramenem s jedním panem u 100 po jádro nebo -kidney transplantace HCV genotypu 1 2 3 4 nebo 6 infikovaných subjektů bez cirhózy, kteří dostávali Mavyret po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovala subjekty, které byly léčbou HCV nebo léčbou nebo se zkušenosti s kombinací (PEG) interferonu ribavirinu a/nebo sofosbuviru s výjimkou genotypu 3 infikovaných subjektů, které byly všechny léčby.

Ze 100 subjektů ošetřených střední věk byl 60 let (rozmezí: 39 až 78); 57% mělo HCV genotyp 1 13% mělo HCV genotyp 2 24% mělo HCV genotyp 3 4% měl genotyp HCV 4 2% měl genotyp HCV 6; 75% bylo mužů; 8% bylo černých; 80% subjektů bylo transplantace po jádru a 20% transplantace po kidney. Imunosupresivy povolené pro souvislost byly cyklosporin ≤ 100 mg takrolimus sirolimus everolimus azathioprin mykofenolové kyseliny prednison a prednisolon.

The overall SVR12 rate in post-transplant subjects was 98% (98/100). There was one relapse a no on-treatment virologic failures.

Lidé, kteří injekční drogy (PWID) a lidé na léčbu podporovanou léky (MAT) pro poruchu užívání opioidů

Mezi 4655 chronickými HCV genotyp 1-6 infikovanými adolescenty a dospělými ve studiích fáze 2 a 3, kteří obdrželi Mavyret, a specifikovali, zda mají v anamnéze injekční užívání 1373 subjektů, které nebyly vyhlášeny jako injekční léčivo, a nehlásila užívání drog (ne-ukládaná). Z populace PWID bylo 62 subjektů považováno za současné/nedávné PWID (definované jako samostatně hlášené užívání injekčního léčiva během posledních 12 měsíců před zahájením Mavyretu) 959 subjektů bylo považováno za bývalé PWID (definované jako samostatně hlášené injekční užívání léčiva více než 12 měsíců před zahájením mavyretu) a 352 subjektů nebyly specifikovány PWID versus a nebyly zahrnuty do analýzy a nebyly zahrnuty do analýzy a nebyly zahrnuty do analýzy a nebyly zařazeny do analýzy a nebyly zahrnuty v analýze. Ve srovnání s bývalými/non-PWID subjekty (n = 4241) byly současné/nedávné subjekty PWID častěji mužskými (79%) bílými (73%) mladšími (střední věk [rozsah]: 40 let [19 až 64]) a naive (94%) a infekce HCV genotype 3 (44%) a HIV (24%). Podobně jako u bývalých/non-PWID subjektů byla většina současných/nedávných subjektů PWID ne-cirhotických (73%). Celková míra SVR12 byla 98% u bývalých/ne-PWID subjektů a 89% u současných/nedávných subjektů PWID; Rozdíl mezi oběma skupinami byl primárně způsoben chybějícími údaji v době okna měření SVR12 v současné/nedávné skupině PWID. Míra virologického selhání však byla podobná v obou skupinách: 2% u současných/nedávných subjektů PWID a 1% u bývalých/non-PWID subjektů.

Mezi 4655 chronickými HCV genotyp 1-6 infikovanými adolescenty a dospělými ve studiích fáze 2 a 3, kteří obdrželi Mavyret, a specifikovali, zda měly historii injekčního užívání léčiva 225 subjektů, které byly hlášeny souběžné používání MAT pro opioidní používání a porucha užívání opioidů, a porucha užívání opioidů, a nehlásila se k ničemu (subjekty Mat (332 subjektů nebylo zahrnuto v analýze). Ve srovnání s těmi, kteří nejsou na rohožním subjektech na MAT, byli častěji mužský (70%) bílý (92%) mladší (střední věk [rozsah]: 47 let [23 až 76]) zdoben (89%) a měl vyšší podíl infekce HCV genotypu 3 (50%). Z subjektů na MAT 74% byly ne-cirhotické a 7% byly koinfikovány s HIV podobným těm, které nejsou na MAT. Míra SVR12 byla podobná mezi subjekty na MAT (96%) a hodnotami na MAT (98%) s nízkými mírami virologického selhání v obou skupinách ( <1% a 1% respectively).

Klinické hodnocení u dětských subjektů 3 roky a starší

The efficacy z Mavyret was evaluated in an open-label study (DNEBOA [Part 1 a Part 2]) that evaluated pediatric subjects 3 years to less than 18 years without cirhóza who received Mavyret fnebo 8 12 nebo 16 týdnů. Treatment duration was chosen to match approved adult durations based on HCV genotype a prinebo treatment experience.

Dora část 1

Čtyřicet sedm subjektů bylo zapsáno do DORA (část 1) a obdržela dospělou dávku tablet Mavyretu. Střední věk byl 14 let (rozmezí: 12 let až 17 let); Průměrná hmotnost byla 59 kg (rozmezí: 32 kg až 109 kg); 55% byly ženy; 74% bylo bílé; 13% bylo Asie a 9% bylo černých; 79% mělo HCV genotyp 1 6% mělo HCV genotyp 2 9% měl HCV genotyp 3 a 6% měl HCV genotyp 4; 77% bylo HCV TN; 23% bylo zkušenosti s interferonem; 4% mělo koinfekci HIV; Žádná neměla cirhózu. Celková míra SVR12 byla 100% (47/47).

Dora část 2

Osmdesát subjektů ve věku 3 let až méně než 12 let bylo zapsáno do DORA (část 2) a obdrželo dávkování perorálních pelet na hmotnosti po dobu 8 12 nebo 16 týdnů. Střední věk byl 7 let (rozmezí: 3 roky až 11 let); Průměrná hmotnost byla 26 kg (rozmezí: 13 kg až 44 kg); 55% byly ženy; 69% bylo bílé 18% bylo asijských a 4% černých; 73% mělo HCV genotyp 1 3% měl HCV genotyp 2 23% měl HCV genotyp 3 a 3% měl HCV genotyp 4; 97,5% bylo HCV TN; 2,5% bylo zkušenosti s interferonem; 1% mělo HIV-koinfekce; Žádná neměla cirhózu.

Šedesát dva subjektů obdrželo doporučenou dávkování na základě hmotnosti. Osmnáct subjektů dostávalo dávky nižší než doporučená dávka na hmotnosti a nebylo zahrnuto do hodnocení účinnosti. Celková sazba SVR12 u subjektů, které dostaly doporučené dávkování, byla 98,4% (61/62); subjekt, který nedosáhl léčby SVR12 v důsledku nežádoucí reakce [Viz Nežádoucí účinky ].

Informace o pacientovi pro Mavyret

Mavyret ^®
(Mav-it hadreht)
(Glecaprevir a Pibrentasvir) tablety

Mavyret ^®
(Mav-it hadreht)
(Glecaprevir a Pibrentasvir) Orální pelety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Mavyretu?

Mavyret can cause serious side effects including:

Reaktivace viru hepatitidy B. Před zahájením léčby s Mavyretem provede váš poskytovatel zdravotní péče krevní testy, aby zkontroloval infekci viru hepatitidy B. Pokud jste někdy měli infekci viru hepatitidy B, virus hepatitidy B by se mohl opět aktivní během nebo po léčbě viru hepatitidy C s Mavyretem. Virus hepatitidy B, který se znovu stane aktivní (nazývaná reaktivace), může způsobit vážné problémy s jatery včetně selhání jater a smrti. Váš poskytovatel zdravotní péče vás bude monitorovat, pokud vám bude během léčby ohroženo reaktivací viru hepatitidy B a poté, co přestanete brát Mavyret.

Další informace o vedlejších účincích naleznete v části Jaké jsou možné vedlejší účinky Mavyretu?

Co je Mavyret?

Mavyret is a prescription medicine used to treat adults a children 3 years z age a older with:

• Chronické (trvající dlouhodobě) genotypy viru hepatitidy C (HCV) 1 2 3 4 5 nebo 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou.
• Infekce genotypu 1 HCV a byla dříve léčena režimem, který obsahoval inhibitor HCV NS5A nebo inhibitor proteázy NS3/4A (PI), ale ne obojí.

Mavyret contains the two medicines: glecaprevir a pibrentasvir.

Není známo, zda je Mavyret bezpečný a efektivní u dětí mladších 3 let.

Neberte si Mavyret, pokud:

• mít určité problémy jater
• Také si vezměte některou z následujících léčivých přípravků:
  • Atazanavir
  • rifampin

Než vezmete Mavyret, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud:

• měli infekci viru hepatitidy B
• mají problémy s jatery jiné než infekce viru hepatitidy C.
• mít infekci HIV-1
• měli transplantaci játra nebo ledvin
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Mavyret poškodí vaše nenarozené dítě.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Mavyret prochází do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, pokud vezmete Mavyret.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Mavyret a other medicines may affect each other. This can cause you to have too much nebo not enough Mavyret nebo other medicines in your body. This may affect the way Mavyret nebo your other medicines wnebok nebo may cause side effects.

Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukážete svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníka.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Mavyretem.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát Mavyret s jinými léky.

Jak mám brát Mavyret?

• Vezměte si Mavyret přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali. Neměňte svou dávku, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Nepřestaňte brát Mavyret, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Vezměte si Mavyret s jídlem.
• Je důležité, abyste během léčby nezmeškali nebo přeskočili dávky Mavyretu.
• U dospělých adolescentů 12 let a starších nebo dětí vážících nejméně 99 liber (45 kg) je obvyklá dávka Mavyretu 3 tablety najednou každý den.
• Pro děti 3 roky do méně než 12 let a vážení méně než 99 liber (45 kg) poskytovatel zdravotní péče vašeho dítěte předepisuje správnou dávku perorálních pelet Mavyretu na základě tělesné hmotnosti vašeho dítěte.
  • Pokud poskytovatel zdravotní péče vašeho dítěte předepisuje ústní pelety Mavyretu pro vaše dítě vidět, jak mám dát svému dítěti Mavyret ústní pelety.
• Pokud vám chybí dávka Mavyretu a je to:
  • Méně než 18 hodin od doby, kdy obvykle vezmete Mavyret, vezměte co nejdříve zmeškanou dávku s jídlem. Pak si vezměte další dávku v obvyklém čase.
  • Více než 18 hodin od doby, kdy obvykle užíváte Mavyret, nebere zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku jako obvykle s jídlem.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Mavyretu, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Jak mám dát svému dítěti orální pelety Mavyret?

Vidět the detailed Pokyny pro použití fnebo infnebomation about how to give nebo take a dávka z Mavyret neboal pellets.

• Spravujte orální pelety Mavyret přesně tak, jak pokyn váš poskytovatel zdravotní péče.
• Dejte Mavyretu jednou denně těsně před nebo po občerstvení nebo jídle.
• Neotevírejte paket, dokud není připraven k použití.
• Smíchejte pelety s malým množstvím doporučeného jídla a polykání (viz pokyny pro použití pro seznam doporučených potravin).
• Nepokládejte žádnou zbytkovou směs (perorální pelety Mavyret smíchané s jídlem) pro použití později. Vyhoďte jakoukoli nepoužitou část.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Mavyretu?

Mavyret can cause serious side effects including:

• Reaktivace viru hepatitidy B. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Mavyretu?
• U lidí, kteří měli nebo měli nebo měly pokročilé problémy s jatery před zahájením léčby Mavyretem: vzácné riziko zhoršení problémů s jatery a selhání jater a smrt. Váš poskytovatel zdravotní péče vám zkontroluje příznaky a příznaky zhoršení problémů s jatery během léčby Mavyretem. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některé z následujících znaků a příznaků:
  • nevolnost
  • únava
  • Žutání vaší kůže nebo bílé části vašich očí
  • krvácení nebo modřiny snadněji než obvykle
  • zmatek
  • Tmavě černá nebo krvavá stolička
  • Ztráta chuti k jídlu
  • průjem
  • tmavá nebo hnědá (čajová) moč
  • Otok nebo bolest na pravé horní straně žaludku (břicho)
  • ospalost
  • zvracení krve
  • Lightheadedness

The most common side effects z Mavyret include bolest hlavy a únava.

These are not all the possible side effects z Mavyret.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Mavyret?

• Uložte mavyret při nebo pod 86 ° F (30 ° C).
• Udržujte Mavyret ve svém původním balíčku, dokud nebudete připraveni jej vzít.

Udržujte Mavyret a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Mavyretu

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Mavyret pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Mavyretu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Požádat o poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Mavyretu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Mavyretu?

Mavyret tablets

doxycyklin s jídlem nebo prázdným žaludkem

Aktivní složky: glecaprevir a pibrentasvir

Neaktivní ingredience: Koloidní křemíkový oxid oxid Copovidon (typ K 28) Croscarmellose sodný hypromelóza 2910 Oxid železa červená laktóza monohydrát Polyethylenglykol 3350 propylenonglykol monokaprerylát (typ II) SEOURYL FUMARÁTITIUMITIMU a vitamin E (TOTOMOFOFEROL) Polyethyn bulván. Tablety neobsahují lepek.

Mavyret neboal pellets:

Aktivní složky: glecaprevir a pibrentasvir

Neaktivní ingredience: Koloidní křemíkový oxid oxid kopovidon (typ K 28) Croscarmemellosa sodný hypromelóza 2910 Oxid železa červené oxid železa Žlutá laktóza monohydrát Polyethylenonglykol/makrogol 3350 propylenonglykol monokaprylát (typu II) SODIUM STEAMYL FUMACIDEMITINEM (TOCOPHEROL ELOTINEL ELOTINEL ELOTINEL ELOTINEL ELONILYN Glykol sukcinát. Orální pelety neobsahují lepek.

Pokyny pro použití

Mavyret ^®
(Mav-it hadreht)
(Glecaprevir a Pibrentasvir) Pelety pro ústní použití

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.