Smyčka

Popis pro Lokelma

Lokelma je prášek pro perorální odpružení. Aktivní složkou v Lokelmě je cyklosilikát sodného zirkonium a pojivo draselné. Zirkonium sodný cyklosilikát je neabsorbovaný silikát zirkonia, který přednostně vyměňuje draslík za vodík a sodík. Lokelma je volně tekoucí nevol neplovo nerozpustný bílý prášek pro perorální suspenzi. Má střední velikost částic 20 um a zahrnuje ne více než 3% částic s průměrem pod 3 um. Každý 5 g cyklosilikátu zirkonia sodného obsahuje 400 mg sodíku.

Chemický vzorec cyklosilikátu sodného zirkonia je NA _{~ 1,5} H _{~ 0,5} Zrsa ₃ O ₉ • 2-3H ₂ The.

Obrázek 1: Krystalická struktura cyklosilikátu sodného zirkonia

Použití pro Lokelma

Lokelma je indikována pro léčbu hyperkalémie u dospělých.

Omezení použití

Lokelma by neměla být používána jako nouzová ošetření pro život ohrožující hyperkalémii kvůli zpožděnému nástupu působení [Viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Dávkování pro Lokelmu

Doporučené dávkování

Pro počáteční léčbu hyperkalémie je doporučená dávka Lokelmy 10 g podávána třikrát denně po dobu až 48 hodin. Spravujte Lokelma ústně jako pozastavení ve vodě [viz Rekonstituce a správa ].

Pro pokračující léčbu je doporučená dávka 10 g jednou denně. Monitorujte sérový draslík a upravte dávku Lokelmy na základě hladiny draslíku v séru a požadovaném cílovém rozsahu. Během udržovacího ošetření up-titrátu na základě hladiny draslíku v séru v intervalech 1-týdenní nebo delší a v přírůstcích 5 g. Snižte dávku Lokelmy nebo přesahujte, pokud je draslík v séru pod požadovaným cílovým rozsahem. Doporučený rozsah dávky údržby je 5 g každý druhý den do 15 g denně.

Úpravy dávkování pro pacienty na chronické hemodialýze

U pacientů na chronické hemodialýze podává Lokelma pouze ve dnech nedialyzí.

Doporučená počáteční dávka je 5 g jednou denně ve dnech nedialyzovaných. Zvažte počáteční dávku 10 g jednou denně v nedialyzovaných dnech u pacientů se sérem draslíkem vyšší než 6,5 meq/l. Monitorujte sérový draslík a upravte dávku Lokelmy na základě hodnoty draslíku před dialýzou po dlouhém intervalytickém intervalu a požadovaném cílovém rozsahu.

Během zahájení a po úpravě dávky vyhodnoťte sérový draslík po jednom týdnu. Doporučený rozsah dávky údržby je od 5 g do 15 g jednou denně ve dnech nedialyzovaných.

Přerušte nebo snižujte dávku Lokelma, pokud:

• sérový draslík klesne pod požadovaný cílový rozsah na základě hodnoty pre-dialýzy po dlouhém interdialytickém intervalu nebo;
• Pacient se rozvíjí klinicky významná hypokalémie

Rekonstituce a správa

Obecně by se měly být podávány další orální léky nejméně 2 hodiny před nebo 2 hodiny po Lokelmě [viz Lékové interakce ].

Poskytněte pacientům, aby vyprázdnili celý obsah paketů do sklenice na pití obsahující přibližně 3 polévkové lžíce vody nebo více, pokud je to žádoucí. Dobře promíchejte a okamžitě vypijte. Pokud prášek zůstane v pitném sklenici, přidejte vodu promíchejte a okamžitě pijte. Opakujte, dokud nezůstane žádný prášek, aby se zajistilo, že bude celá dávka odebrána.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Pro perorální pozastavení : 5 g nebo 10 g bílého až šedého prášku v balíčku lemované fólií.

Smyčka (Cyklosilikát zirkoniu sodného) pro perorální suspenzi se dodává jako bílý až šedý prášek v balíčcích lemovaných fólií následovně:

Skladování a manipulace

Uložte Lokelma při 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Vyrobeno: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revidováno: únor 2024

Vedlejší účinky pro Lokelma

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány jinde na štítku:

• Edém [viz Varování a preventivní opatření ].

Klinické studie Experience

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Celková expozice Lokelmě v klinických studiích o bezpečnosti a účinnosti u pacientů, kteří nejsou na dialýze s hyperkalémií, bylo 1760 pacientů s 652 pacienty vystavenými Lokelmě po dobu nejméně 6 měsíců a 507 pacientů vystaveno po dobu nejméně jednoho roku.

Populace (n = 1009) v placebem kontrolovaných studiích zahrnovala pacienti ve věku 22 až 96 let samic (n = 454) Kavkazané (n = 859) a černé (n = 130). Pacienti měli hyperkalémii ve spojení s komorbidními chorobami, jako je srdeční selhání chronického onemocnění ledvin a diabetes mellitus.

V placebem kontrolovaných studiích, ve kterých byli pacienti, kteří nebyli na dialýze, byli léčeni jednou denně dávkami Lokelmy po dobu až 28 dní otoku, u 4,4% pacientů, kteří dostávali 5 g 5,9% pacientů, kteří dostávali 10 g a 16,1% pacientů, kteří dostávali 15 G Lokelma, ve srovnání s 2,4% pacientů dostávajících placebo. V dlouhodobějších nekontrolovaných studiích, ve kterých byla většina pacientů udržována na dávkách <15 g once daily adverse reactions of edema (edema generalized edema a peripheral edema) were reported in 8% to 11% of patients.

Ve sdružené analýze klinických studií provedených v zemích s převážně asijskou populační zácpou došlo u pacientů, kteří dostávali Lokelma s odhadovaným výskytem 9% a 5% pro dávku 10 g a 5 g. Zácpa byla vyřešena nastavením dávky nebo přerušením léčby. U pacientů, kteří dostávali placebo, nebyly hlášeny žádné případy zácpy.

Laboratorní abnormality

V klinických studiích u pacientů, kteří nebyli na dialýze 4,1% pacientů ošetřených Lokelmou, se vyvinula hypokalémie s hodnotou draslíku v séru menší než 3,5 meq/l, které se vyřešily s redukcí dávkování nebo přerušením Lokelmy. V klinické studii Lokelmy u pacientů na chronické hemodialýze 5% pacientů se vyvinula hypokalémie před dialýzou (sérový draslík v séru <3.5 mEq/L) in both the Smyčka a placebo groups; 3% a 1% of patients developed a serum draslík < 3.0 mEq/L in the Smyčka a placebo groups respectively.

Interakce drog pro Lokelma

Smyčka can transiently increase gastric pH. As a result Smyčka can change the absorption of co-administered drugs that exhibit pH-dependent solubility potentially leading to altered efficacy or safety of these drugs when taken close to the time Smyčka is administered. Obecně by se měly být podávány další orální léky nejméně 2 hodiny před nebo 2 hodiny po Lokelmě [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ]. Smyčka is not expected to impact systemic exposure of drugs that do not exhibit pH-dependent solubility a so spacing is not needed if it has been determined that the concomitant medication does not exhibit pH-dependent solubility.

Varování pro Lokelmu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Lokelma

Gastrointestinální nežádoucí účinky u pacientů s poruchami motility

Vyvarujte se používání Lokelmy u pacientů s těžkou obstrukcí nebo nárazu střeva zácpy, včetně abnormálních pooperačních poruch motility střeva, protože Lokelma nebyla studována u pacientů s těmito podmínkami a může být neúčinná a může zhoršovat gastrointestinální stavy.

Otok

Každá 5 g dávky Lokelma obsahuje přibližně 400 mg sodíku, ale rozsah absorpce pacientem není znám. V klinických studiích s Lokelmou byl pozorován u pacientů, kteří nebyli na dialyzačním edému a byli obecně mírný až střední závažnost a byl častěji pozorován u pacientů léčených 15 g jednou denně. Monitorujte příznaky otoků, zejména u pacientů, kteří by měli omezit příjem sodíku nebo jsou náchylní k přetížení tekutin (např. Srdeční selhání nebo onemocnění ledvin). Poraďte se s pacienty, aby v případě potřeby upravili sodík v potravě. Podle potřeby zvýšit dávku diuretik [viz Nežádoucí účinky ].

V klinické studii Lokelmy u pacientů na chronické hemodialýze, u které byla většina pacientů léčena dávkami 5 až 10 g jednou denně v nedialyzovaných dnech, nebyl žádný rozdíl v průměrné změně od výchozí hodnoty v interdialytickém přírůstku hmotnosti (měřítko relace tekutin) mezi skupinami Lokelma a placeba.

Hypokalémie u pacientů na hemodialýze

Pacienti na hemodialýze mohou být náchylní k akutnímu onemocnění, které může zvýšit riziko hypokalémie na Lokelmě (např. Nemoci spojené se sníženým průjmem o perorální příjem). Zvažte úpravu dávky Lokelma na základě hladin draslíku v těchto nastaveních.

Diagnostické testy

Smyčka has radio-opaque properties a therefore may give the appearance typical of an imaging agent during abdominal X-ray procedures.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Následující testy na mutagenní potenciál cyklosilikátu zirkonia sodného byly negativní: (1) Ames ( S. Typhimurium a E. coli ) test; (2) Chromozomální aberační test v buňkách vaječníků čínského křečka (CHO); a (3) nadarmo test mikronukleusů potkana. Vzhledem k tomu, že zirkonium cyklosilikát není genotoxický, není absorbován z gastrointestinálního traktu a nezpůsobil lokální gastrointestinální změny ve studii chronické toxicity u psů u

Plodnost u samců a ženských potkanů ​​byla hodnocena v dávkách až do lidské ekvivalentní dávky (HED) 58 g denně (maximální proveditelná dávka) bez nepříznivých účinků.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Smyčka is not absorbed systemically following oral administration a maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Laktace

Shrnutí rizika

Smyčka is not absorbed systemically following oral administration a breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Smyčka.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích Lokelma 58% byl věk 65 a více, zatímco 25% bylo 75 a více. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Informace o předávkování pro Lokelmu

Žádné informace

Kontraindikace pro Lokelma

Žádný.

Klinická farmakologie for Lokelma

Mechanismus působení

Smyčka (sodium zirconium cyclosilicate) is a non-absorbed zirconium silicate that preferentially captures draslík in exchange for hydrogen a sodium. In vitro Smyčka has a high affinity for draslík ions even in the presence of other cations such as calcium a magnesium. Smyčka increases fecal draslík excretion through binding of draslík in the lumen of the gastrointestinal tract. Binding of draslík reduces the concentration of free draslík in the gastrointestinal lumen thereby lowering serum draslík levels.

Farmakodynamika

Ve studii u zdravých dospělých subjektů Lokelma podávaná jako 5 g nebo 10 g jednou denně po dobu čtyř dnů způsobila zvýšení vylučování fekálního draslíku závislé na dávce. Rovněž bylo pozorováno odpovídající snížení vylučování draslíku a draslíku v séru v moči.

U pacientů s hyperkalémií léčených Lokelma 10 g denně po dobu 48 hodin bylo pozorováno sérový draslík jednu hodinu po zahájení terapie; Koncentrace draslíku v séru pokračovaly v období 48 hodin ošetření [viz Klinické studie ]. In patients not continuing Smyčka draslík levels increased. Patients with higher starting serum draslík levels or receiving a higher dose have greater reductions in serum draslík.

Smyčka causes a small dose-dependent increase in serum bicarbonate concentrations (1.1 mmol/L at 5 g once daily 2.3 mmol/L at 10 g once daily a 2.6 mmol/L at 15 g once daily as compared with a mean increase of 0.6 mmol/L in patients treated with placebo). The clinical significance of this finding is unclear.

Farmakokinetika

Smyčka is an inorganic insoluble compound that is not subject to enzymatic metabolism. In a clinical study in patients with Hyperkalémie in which zirconium concentrations were measured in the urine a blood zirconium concentrations were similar in treated a untreated patients (i.e. either undetectable or around the lower limit of quantification of the assay). An nadarmo Studie hmotnostní bilance u potkanů ​​ukázala, že Lokelma byla získána ve stolici bez důkazu systémové absorpce.

Lékové interakce

Třicet šest (36) léčiv bylo testováno in vitro, aby se stanovily potenciální interakce s Lokelmou. Šestnáct (16) testovaných drog neprokázal in vitro Interakce s Lokelmou (alopurinol apixaban aspirin captopril cyklosporin digoxin ethinyl estradiol lisinopril hořčík metformin fenytoin prednison propranol quinapril spironolakton a ticagrelor).

Devět (9) z 20 léků, které vykazovaly in vitro Interakce byla následně testována nadarmo s Lokelmou 10 g u zdravých dobrovolníků. Losartan glipizide a levothyroxin neprokázali žádné změny v expozici, když se spolupracovali s Lokelmou. Došlo však k nárůstu systémové expozice slabým kyselinám, jako je furosemid a atorvastatin a snížení systémového vystavení slabým bázím, jako je dabigatran, když spolu s lokelmou je v souladu s hypotézou, že se vynořuje s ph ph, která je v souladu s tím, že je pheppated, která je v úctě, která je v úctě, která je v souladu s tím, že se nachází s phep-p-penzilitou [ Lékové interakce ].

V další studii interakce léčiva léčiva u zdravých dobrovolníků spoluzakladatelství Lokelma 15 G snížilo systémové expozice takrolimu (obrázek 2) pravděpodobně v důsledku Lokelmova účinku na zvýšení žaludečního pH. Ve stejné studii spoluzakladatelství Lokelma a cyklosporinu nevykazovalo klinicky smysluplnou interakci.

Obrázek 2: Účinky Lokelma 10 g nebo 15 g na farmakokinetické expozice jiných orálně podávaných léků

Klinické studie

Studie 1

Účinnost Lokelmy při snižování sérového draslíku byla prokázána ve dvoudílné dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii (NCT01737697) u pacientů s hyperkalémií (5 až 6,5 meq/l průměrné draslíkové 5,3 meq/l) 1.

V první fázi studie (akutní fáze) bylo 753 pacientů randomizováno, aby obdržely jednu ze čtyř dávek Lokelma (NULL,25 2,5 5 nebo 10 g) nebo placeba podávané třikrát denně počátečních 48 hodin s jídlem.

Průměrný věk pacientů byl 66 let 59% pacientů byl muži a 86% bylo Kavkazských. Přibližně 60% pacientů mělo chronické onemocnění ledvin 10% mělo srdeční selhání 62% mělo diabetes mellitus a 67% bylo na terapii inhibitoru inhibitoru reninu angiotensin aldosteron (RAAS).

Primárním koncovým bodem v akutní fázi byl rozdíl v exponenciální rychlosti změny hladin draslíku v séru během počátečních 48 hodin studijní léčivo porovnání pacientů ošetřených placebem a pacienty ošetřených Lokelmou. Studie splnila svůj primární koncový bod, který prokázal větší snížení hladin draslíku v séru pro skupiny dávky 2,5 5 a 10 g (třikrát denně) ve srovnání se skupinou placeba ( p <0.001). As displayed in Table 1 for the secondary endpoint of draslík change from baseline Smyčka showed dose-dependent reductions in serum draslík at 2.5 5 a 10 g. In patients administered 10 g času the mean serum draslík reduction was -0.7 mEq/L at 48 hours. Patients with higher starting draslík levels had a greater response to Smyčka. Smyčka was effective in lowering draslík levels in patients with chronic kidney disease heart failure diabetes mellitus a those taking RAAS inhibitor therapy.

Tabulka 1: Studie 1 -změna potasia z výchozí hodnoty na 48 hodin

Pacienti, kteří dosáhli hladiny draslíku mezi 3,5 a 5 meq/l po přijetí Lokelma během akutní fáze, byli znovu randomizováni, aby dostali jednou denně placebo nebo 1,25 2,5 5 nebo 10 g jednou denně Lokelma po dobu 12 dnů spolu se snídaní.

Primárním koncovým bodem ve fázi údržby byl rozdíl v exponenciální rychlosti změny hladin draslíku v séru během 12denního léčebného intervalu porovnávajícího pacienty, kteří dostávali Lokelma a pacienty, kteří dostávali placebo. Studie splnila koncový bod primární účinnosti v dávkách 5 a 10 g ve srovnání s jejich příslušnými placebovými skupinami ( p <0.01 a p <0.001).

Studie 2

Účinnost Lokelmy byla také prokázána ve dvoudílné studii s otevřenou akutní fází a měsíční randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou stahování (studie 2; NCT02088073).

V otevřené akutní fázi studie 2 258 pacientů s hyperkalemií (výchozí průměr 5,6 meq/l rozmezí 5,1 až 7,4 meq/l) dostalo 10 g Lokelma podávané třikrát denně s jídlem po dobu 48 hodin. Jak je znázorněno na obrázku 3 vlevo Průměrné hladiny draslíku v séru se během léčby Lokelmou v akutní fázi snížily z 5,6 na 4,5 meq/l.

Po akutní fázi studie došlo k dvojitě zaslepené randomizované fázi stažení, kde pacienti, kteří dosáhli hladin draslíku mezi 3,5 a 5 mEq/l, byli randomizováni do jedné ze tří dávek Lokelmy, která byla podávána jednou denně po dobu 28 dnů nebo placeba těsně před snídaní. Z pacientů zapsaných do akutní fáze 92% dosáhlo hladiny draslíku v tomto rozmezí a byli zapsáni do druhé fáze studie.

Primárním koncovým bodem v randomizované fázi stažení byla střední hodnota draslíku v séru v období od 8. dne do 29. dne porovnávající pacienty ošetřené Lokelmou a placebem. Všechny tři dávky (5 10 a 15 g) jednou denně Lokelma udržovaly průměrný draslík při nižších hladinách než placebo (průměrný sérový draslík byl 4,8 4,5 a 4,4 meq/l pro 5 10 a 15 g dávkových skupin vs. 5,1 meq/l ve skupině s placebem ve skupině p ≤ 0,001 pro všechny dávky Obrázek 3 právo ). Větší část pacientů měla střední hladiny draslíku v séru v normálním rozmezí (NULL,5 až 5 meq/l) na Lokelmě než na placebu (80% 90% a 94% při 5 10 a 15 g dávek vs. 46% na placebu).

Obrázek 3: Studie 2 -město hladiny draslíku v séru v akutních a randomizovaných fázích odběru

Studie prodloužení jedenáct měsíců

Pacienti, kteří dokončili 28denní randomizovanou fázi stažení, měli možnost pokračovat v léčbě s Lokelmou užívanou těsně před snídaní ve fázi prodloužení s otevřenou značkou po dobu až 11 měsíců (n = 123; NCT02107092). Obrázek 4 ukazuje, že účinek léčby na sérový draslík byl udržován během pokračující terapie.

Obrázek 4: 11měsíční prodlužovací fáze s otevřeným znakem studie 2-průměrný sérový draslík (MEQ/L)

Studie 3

Smyčka was evaluated in an open-label 12-month study in 751 hyperkalemic patients (NCT02163499). The mean baseline draslík level in this study was 5.6 mEq/L. Following the acute phase treatment of Smyčka 10 g three times a day patients who achieved normokalemia (3.55.0 mEq/L) within 72 hours (n=746; 99%) entered the maintenance phase. For maintenance treatment the initial dosage of Smyčka was 5 g once daily a was adjusted to a minimum of 5 g every other day up to maximum of 15 g once daily based on serum draslík level. The treatment effect on serum draslík was maintained during continued therapy.

Studie 4

Účinnost Lokelmy při snižování sérového draslíku byla studována v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii s 196 pacienty s chronickými hemodialýzou (průměrný věk 58 let v rozmezí 20 až 86 let) s přetrvávajícími předpisy hyperkalémie (průměrná základní potaselná 5,8 meq/l), kteří byli náhodně přijímají lokelma 5 g nebo placebo, které byly jednou denně na denně nedialy, které byly jednou denně nedialy (průměrné výchozí potazník 5,8 meq/l). (NCT03303521). Během období úpravy dávky (počáteční 4 týdny) byla dávka upravena týdně v 5 g přírůstcích až 15 g jednou denně na základě měření draslíku pre-dialysis po dlouhém meziapialytickém intervalu k dosažení pre-dialýzy sérového draselného hladiny mezi 4,0-5,0 meq/l. Dávka dosažená na konci období nastavení dávky byla udržována během následujícího čtyřtýdenního hodnocení.

Primárním koncovým bodem ve studii byl podíl respondentů definovaných jako pacienti, kteří udržovali pre-dialyzní sérový draslík mezi 4,0 a 5,0 meq/l na nejméně 3 ze 4 dialyzačních ošetření po dlouhém inter-dialytickém intervalu a během hodnotícího období nedostali záchrannou terapii. Větší podíl pacientů byli respondenti v rameni Lokelma ve srovnání s placebem (41% vs. 1%; P <0.001). The treatment effect on mean pre-dialysis serum draslík levels was maintained during continued treatment. Mean pre-dialysis serum draslík levels during the study are presented in Figure 5.

Obrázek 5: Průměrné hladiny draslíku v séru před dialýzou v průběhu času u pacientů na chronické hemodialýze

Informace o pacientovi pro Lokelma

Dávkování

Poskytněte pacientovi, jak rekonstruovat Lokelmu k podání. Informovat pacienta, že je nutné pít plnou dávku [viz Dávkování a podávání ].

Instrujte pacienty s dialýzou, kteří zažívají akutní onemocnění (např. Snížený ústní příjem potravin nebo tekutin průjmu), aby se obrátili na poskytovatele zdravotní péče. Může být nutné upravit dávku Lokelmy [viz Varování a preventivní opatření ].

Diagnostické testování

Doporučit pacientům, aby oznámili svého lékaře před rentgenem břicha [viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce

Poraďte se s pacienty, kteří užívají jiné ústní léky, aby oddělili dávkování Lokelmy nejméně 2 hodiny (před nebo po) [Viz) [Viz) Lékové interakce ].

Strava

Poraďte pacientům, aby v případě potřeby upravili sodík dieta [viz [viz Varování a preventivní opatření ].