Inomax

Popis pro inomax

Inomax (plyn oxidu dusnatého) je lék podávaný inhalací. Oxid dusnatý Aktivní látka v inomaxu je plicní vazodilatátor. Inomax je plynná směs oxidu dusnatého a dusíku (NULL,08% a 99,92% pro 800 ppm). Inomax je dodáván v hliníkových válcích jako stlačený plyn pod vysokým tlakem (2000 liber na čtvereční palec [psig]).

Výhody vitamínu B12 a kyseliny listové

Strukturální vzorec oxidu dusnatého (NO) je uveden níže:

Použití pro inomax

Uvádí se, že InoMax®® zlepšuje okysličování a sníží potřebu okysličení mimotělní membrány v termínu a krátkodobé (> 34 týdnů těhotenství) novorozence s hypoxickým respiračním selháním spojeným s klinickým nebo echokardiografickým důkazem plicní hypertenze ve spojení s ventilačním podporou a dalšími vhodnými činidly.

Dávkování pro inomax

Dávkování

Termín a blízké novorozence s hypoxickým respiračním selháním

Doporučená dávka inomaxu je 20 ppm. Udržujte léčbu do 14 dnů nebo dokud základní desaturace kyslíku vyřeší a novorozenec je připraven k odstavení z terapie inomax.

Dávky větší než 20 ppm se nedoporučují [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Správa

Systémy dodávání oxidu dusnatého

InoMax musí být podáván pomocí kalibrovaného systému dodávání oxidu dusnatého (NODS) čištěný FDA. Existují různé přikývnutí FDA; Podívejte se na označování uzlů a určete, které kývnutí s tímto léčivým produktem, a pro potřebné informace o školení a technické podpoře pro uživatele tohoto léčiva s uzly.

Při využití systému oxidu dusnatého specificky vyčištěného pro použití v sadě MRI (např. Inomax DSIR® Plus MRI) používejte pouze inomax MR podmíněné válce při 100 Gaussu nebo méně [viz viz [viz [viz Jak dodáno / Skladování a manipulace ].

Udržujte k dispozici záložní napájení baterie a nezávislý systém pro dodávání oxidu dusnatého pro řešení energetických a systémových selhání.

Monitorování

Změřte methemoglobin do 4-8 hodin po zahájení léčby inomaxem a pravidelně během léčby [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

nejbezpečnější země v Evropě

Monitor pro PAO ₂ a inspirováno ne ₂ Během podávání inomaxu [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Odstavení a přerušení

Vyvarujte se náhlého přerušení inomaxu [viz Varování a OPATŘENÍ ]. To wean Inomax downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Plyn inomax (oxid dusnatý) je k dispozici v koncentraci 800 ppm.

Skladování a manipulace

Inomax (oxid dusnatý) je k dispozici v následujících velikostech:

Uložte při 25 ° C (77 ° F) s výlety povoleny mezi 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Je třeba dodržovat všechna předpisy týkající se manipulace s nátlaky.

Chraňte válce před šoky oxidační a hořlavé materiály vlhkost a zdroje tepla nebo zapálení.

Inomax MR podmíněné značené válce (tj. Velikost 88 hliníkových válců) mohou být použity při 100 Gauss nebo méně. Použití jakéhokoli jiného válce (např. Hliníkového válce velikosti d) může způsobit riziko projektilu.

Vystavení zaměstnání

Limit expozice stanovený správou bezpečnosti a ochrany zdraví při práci (OSHA) pro oxid dusnatý je 25 ppm a pro č. ₂ Limit je 5 ppm.

Distribuováno od: Ino Therapeutics LLC 1425 US Highway 206 Bedminster NJ 07921. Revidováno: únor 2019

Vedlejší účinky pro inomax

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde na štítku;

Hypoxemie [viz Varování a OPATŘENÍ ]

Zhoršující se srdeční selhání [viz Varování a OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi. Informace o nepříznivých reakcích z klinických studií však poskytují základ pro identifikaci nežádoucích účinků, které se zdají být spojeny s užíváním léčiva a pro přibližné rychlosti.

Kontrolované studie zahrnovaly 325 pacientů na dávkách inomaxu 5 až 80 ppm a 251 pacientů na placebu. Celková úmrtnost ve sdružených studiích byla 11% na placebu a 9% na inomaxu, což je přiměřené k vyloučení úmrtnosti na Inomax, která je o více než 40% horší než placebo.

Ve studiích Ninos a CINRGI byla doba hospitalizace podobná ve skupinách ošetřených inomaxem a placebem.

Ze všech kontrolovaných studií je k dispozici nejméně 6 měsíců sledování pro 278 pacientů, kteří dostávali Inomax, a 212 pacientů, kteří dostávali placebo. Mezi těmito pacienty neexistoval žádný důkaz nepříznivého účinku léčby na potřebu rehospitalizace speciálních lékařských služeb plicní onemocnění nebo neurologické následky.

Ve studijních léčebných skupinách Ninos byly skupiny podobné s ohledem na výskyt a závažnost intrakraniálního krvácení IV krvácení Periventrikulární leukomalacia Cerebrální infarkt záchvaty vyžadující antikonvulzivní terapii plicní krvácení nebo gastrointestinální krvácení.

V CINRGI byla jedinou nežádoucí reakcí (> 2% vyšší incidence na inomaxu než na placebu) hypotenze (14% vs. 11%).

Post-Marketing Experience

Zprávy o náhodném vystavení oxidu dusnatého pro inhalaci v nemocničním personálu byly spojeny s nepohodlí závratě na hrudi na suchém vstřelu a bolesti hlavy.

Interakce léčiva pro inomax

Agenti dárce oxidu dusnatého

Čanidla dárce oxidu dusnatého, jako je nitroprussid sodný sodný sodný a nitroglycerin sodný, mohou zvýšit riziko vzniku methemoglobinemie.

Varování pro inomax

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro inomax

Syndrom plicní hypertenze odrazu po prudkém přerušení

Odstavení z inomaxu [viz Dávkování a podávání ]. Abrupt discontinuation of Inomax may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Inomax therapy immediately.

Hypoxémie z methemoglobinémie

Oxid dusnatý se kombinuje s hemoglobinem za vzniku methemoglobinu, který nepřepravuje kyslík. Hladiny methemoglobinu se zvyšují s dávkou inomaxu; Než bude dosaženo hladin methemoglobinu v ustáleném stavu. Monitorujte methemoglobin a upravte dávku inomaxu tak, aby optimalizovala okysličení.

Pokud hladiny methemoglobinu nevyřeší se snížením dávky nebo ukončení inomaxu další terapie k léčbě methemoglobinémie [viz viz PŘEDÁVKOVAT ].

Poranění dýchacích cest oxidem dusíkem

Oxid dusík (ne ₂ ) formy ve směsí plynu obsahujících NO a O ₂ . Nitrogenní oxid může způsobit zánět dýchacích cest a poškození plicních tkání.

Pokud dojde k neočekávané změně v č. ₂ koncentrace nebo pokud ne ₂ Koncentrace dosáhne 3 ppm, když je měřena v dýchacím obvodu ₂ analyzátor by měl být rekalibrován. Dávka inomaxu a/nebo fio ₂ by mělo být upraveno podle potřeby.

Zhoršující se srdeční selhání

Pacienti s dysfunkcí levé komory léčené inomaxem mohou dojít k plicnímu edému zvýšenému tlaku plicní kapilární klín zhoršování dysfunkce levé komory systémové hypotenze bradykardie a srdeční zastavení. Přerušte inomax a zároveň poskytujte symptomatickou péči.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Žádný důkaz karcinogenního účinku nebyl patrný u inhalační expozice až do doporučené dávky (20 ppm) u potkanů ​​po dobu 20 hodin/den po dobu až dvou let. Vyšší expozice nebyly zkoumány.

Kolik Ambien můžete vzít

Oxid dusnatý prokázal genotoxicitu v lidských lymfocytech Salmonella (Ames Test) a poté nadarmo Expozice u potkanů. Neexistují žádné studie zvířete nebo člověka, které by vyhodnotily oxid dusnatý, aby se účinky na plodnost.

Použití v konkrétních populacích

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost oxidu dusnatého pro inhalaci byla prokázána při termínu a nejbližších novorozenkách s hypoxickým respiračním selháním spojeným s důkazem plicní hypertenze [viz viz Klinické studie ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [vidět Klinické studie ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Geriatrické použití

Oxid dusnatý není indikován pro použití v dospělé populaci.

Informace o předávkování pro inomax

Předávkování s inomaxem se projevuje nadmořskými výškami v methemoglobinu a plicní toxicitě spojené s inspirovanou ne ₂ . Zvýšené ne ₂ může způsobit akutní poškození plic. Výšky v methemoglobinu snižují kapacitu dodávky kyslíku v oběhu. V klinických studiích č. ₂ Hladiny 3 ppm nebo methemoglobinu> 7% byly léčeny snížením dávky nebo přerušení inomaxu.

Methemoglobinémie, která se po redukci nebo přerušení terapie nevyřeší, může být léčena intravenózní vitamin C intravenózní methylenovou modrou nebo krevní transfúzí založenou na klinické situaci.

Kontraindikace pro inomax

InoMax je kontraindikován u novorozenců závislých na právo doleva posouvání krve.

Klinická farmakologie for Inomax

Mechanismus působení

Oxid dusnatý uvolňuje vaskulární hladký svah vázáním na hemovou skupinu cytosolické guanylátcyklázy aktivující guanylát cyklázu a zvyšuje intracelulární hladiny cyklického guanosinu 3'5-monofosfátu, což pak vede k vazodilataci. Když inhalační oxid dusnatý selektivně rozšiřuje plicní vaskulaturu a kvůli účinnému úklidu hemoglobinem má minimální účinek na systémovou vaskulaturu.

Zdá se, že inomax zvyšuje částečný tlak arteriálního kyslíku (PAO ₂ ) dilatací plicních cév v lepších větraných oblastech plicní redistribuce plicní krve od plicních oblastí s poměrem s nízkou ventilací/perfuzí (V/Q) k oblastem s normálními poměry.

Farmakodynamika

Účinky na plicní vaskulární tón v PPHN

Přetrvávající plicní hypertenze novorozence (PPHN) se vyskytuje jako primární vývojová defekt nebo jako podmínka sekundární k jiným onemocněním, jako je meconium aspirační syndrom (MAS) pneumonia sepsis hyalinová membránová onemocnění vrozené diafragmatické kýly (CDH) a plicní hypoplazie. V těchto státech je plicní vaskulární rezistence (PVR) vysoká, což má za následek sekundární hypoxémii k pravému posunu krve přes patentový ductus arteriosus a foramen ovale. U novorozenců s PPHN Inomax zlepšuje okysličení (jak ukazuje významný zvýšení PAO ₂ ).

Farmakokinetika

Farmakokinetika oxidu dusnatého byla studována u dospělých.

Absorpce a distribuce

Oxid dusnatý se po inhalaci systematicky absorbuje. Většina z toho prochází plicní kapilární lože, kde se kombinuje s hemoglobinem, který je 60% až 100% nasycený kyslíkem. Na této úrovni oxidu dusnatého kyslíku se kombinuje převážně s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Při nízkém oxidu dusnatého kyslíku se může kombinovat s deoxyhemoglobinem k přechodnému vytvoření nitrosylhemoglobinu, který je přeměněn na oxidy dusíku a methemoglobin po expozici kyslíku. V rámci plicního systému se oxid dusnatého může kombinovat s kyslíkem a vodou za vzniku oxidu dusičitého a dusitanu, které interagují s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu. Koncové produkty oxidu dusnatého, které vstupují do systémové cirkulace, jsou tedy převážně methemoglobin a dusičnany.

Metabolismus

Dispozice methemoglobinu byla zkoumána jako funkce koncentrace času a expozice oxidu dusnatého u novorozenců s respiračním selháním. Profily methemoglobinu (METHB) na koncentraci během prvních 12 hodin expozice 0 5 20 a 80 ppm inomax jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Methemoglobin na koncentraci času na koncentraci novorozenců inhalující 0 5 20 nebo 80 ppm inomax

Koncentrace methemoglobinu se zvýšily během prvních 8 hodin expozice oxidu dusnatého. Průměrná hladina methemoglobinu zůstala pod 1% ve skupině s placebem a ve skupinách inomaxu 5 ppm a 20 ppm, ale dosáhla přibližně 5% ve skupině Inomax 80 ppm. Hladiny methemoglobinu> 7% bylo dosaženo pouze u pacientů, kteří dostávali 80 ppm, kde obsahovaly 35% skupiny. Průměrná doba pro dosažení píku methemoglobinu byla 10 ± 9 (SD) hodin (medián 8 hodin) u těchto 13 pacientů, ale jeden pacient nepřesáhl 7% až 40 hodin.

Odstranění

Dusičnan byl identifikován jako převládající metabolit oxidu dusnatého vylučovaného v moči, které představují> 70% vdechované dávky oxidu dusnatého. Dusičnan je z plazmy vymazán ledvinami při rychlosti blížící se rychlosti glomerulární filtrace.

Klinické studie

Léčba hypoxického respiračního selhání (HRF)

Účinnost inomaxu byla zkoumána z termínu a krátkodobých novorozenců s hypoxickým respiračním selháním vyplývajícím z různých etiologií. Inhalace inomaxu snižuje okysličovací index (oi = průměrný tlak dýchacích cest v Cm H ₂ O × frakce koncentrace inspirovaného kyslíku [fio ₂ ] × 100 děleno systémovou arteriální koncentrací v mm Hg [PAO ₂ ]) a zvyšuje PAO ₂ [vidět Klinická farmakologie ].

Studie Ninos

Neonatální inhalační studie oxidu dusnatého (NINOS) byla dvojitě zaslepená randomizovaná multicentrická studie s kontrolou placebem u 235 novorozenců s hypoxickým respiračním selháním. Cílem studie bylo zjistit, zda by inhalovaný oxid dusnatý snížil výskyt úmrtí a/nebo iniciace mimotělní oxygenace membrány (ECMO) v prospektivně definované kohortě termínu nebo blízkých novorozenců s hypoxickým respiračním selháním, která nereaguje na konvenční terapii. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno syndromem aspirace meconium (MAS; 49%) pneumonie/sepse (21%) idiopatická primární plicní hypertenze novorozence (PPHN; 17%) nebo syndromem respirační tísně (RDS; 11%). Kojenci ≤ 14 dní věku (průměr 1,7 dne) s průměrným PAO ₂ 46 mm Hg a průměrný okysličovací index (OI) 43 cm h ₂ O / mm Hg byly zpočátku randomizovány, aby obdržely 100% o ₂ s (n = 114) nebo bez (n = 121) 20 ppm oxidu dusnatého po dobu až 14 dnů. Reakce na studijní lék byla definována jako změna od výchozí hodnoty v PAO ₂ 30 minut po zahájení léčby (plná odezva => 20 mm Hg částečný = 10-20 mm Hg bez odezvy = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results from the NIŽÁDNÝS study are presented in Table 1.

Tabulka 1: Shrnutí klinických výsledků ze studie Ninos

Ačkoli výskyt úmrtí o 120 dní věk byl podobný v obou skupinách (ne 14%; kontrola 17%) významně méně kojenců ve skupině oxidu dusnatého vyžadoval ECMO ve srovnání s kontrolami (39% vs. 55% P = 0,014). Kombinovaný výskyt úmrtí a/nebo iniciace ECMO vykazoval významnou výhodu pro skupinu oxidovanou oxid dusnatý (46% vs. 64% P = 0,006). Skupina oxidu dusnatého také měla výrazně větší zvýšení PAO ₂ a větší pokles v OI a alveolárním arteriálním kyslíkovém gradientu než kontrolní skupina (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of ŽÁDNÝ-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIŽÁDNÝS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [vidět Nežádoucí účinky ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Studie CINRGI

Tato studie byla dvojitě slepá randomizovaná placebem kontrolovaná multicentrická studie 186 a blízkých novorozenců s plicní hypertenzí a hypoxickým respiračním selháním. Primárním cílem studie bylo zjistit, zda by inomax snížil přijetí ECMO u těchto pacientů. Hypoxické respirační selhání bylo způsobeno MAS (35%) idiopatickou PPHN (30%) pneumonie/sepse (24%) nebo RDS (8%). Pacienti s průměrným PAO ₂ 54 mm Hg a průměrná oi 44 cm h ₂ O / mm Hg byly náhodně přiřazeny k přijetí buď 20 ppm inomax (n = 97) nebo dusíkového plynu (placebo; n = 89) kromě jejich ventilační podpory. Pacienti, kteří vystavili PAO ₂ > 60 mm Hg a pH <7.55 were weaned to 5 ppm Inomax or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

co dělat na oregonském pobřeží

Tabulka 2: Shrnutí klinických výsledků ze studie CINRGI

Významně méně novorozenců ve skupině Inomax vyžadovalo ECMO ve srovnání s kontrolní skupinou (31% vs. 57% P <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Inomax 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of ECMO was decreased in the Inomax group (33% vs. 58% p <0.001).

Kromě toho skupina Inomax významně zlepšila okysličení, měřeno pomocí PAO ₂ Oi a alveolární arteriální gradient (str <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with INOmax 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Frekvence a počet hlášených nežádoucích účinků byly ve dvou studijních skupinách podobné [viz Nežádoucí účinky ].

V klinických studiích nebylo snížení potřeby ECMO prokázáno s použitím inhalovaného oxidu dusnatého u novorozenců s vrozenou bránicí kýlovou kýlou (CDH).

Neefektivní syndrom respirační tísně pro dospělé (ARDS)

V randomizované dvojitě zaslepené paralelní multicentrické studii 385 pacientů se syndromem respirační tísně dospělých (ARDS) spojenou s pneumonií (46%) chirurgií (33%) více trauma (26%) aspirace (23%) plicního pohmoždění (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%) a další příčiny PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%) s PAO (18%). ₂ /Drát ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or Inomax (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of Inomax on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Inomax is not indicated for use in ARDS.

Neefektivní v prevenci bronchopulmonální dysplazie (BPD)

Bezpečnost a účinnost inomaxu pro prevenci chronického plicního onemocnění [bronchopulmonální dysplazie ( BPD )] u novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk vyžadující dýchací podporu byl studován ve čtyřech velkých vícecentrových dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích u celkem 2600 předčasně narozených dětí. Z těchto 1290 obdrželo placebo a 1310 dostávalo inhalační oxid dusnatý v dávkách v rozmezí 5-20 ppm po dobu léčby 7-24 dnů. Primární koncový bod pro tyto studie byl naživu a bez BPD po 36 týdnech postmenstruačního věku (PMA). Potřeba doplňkového kyslíku po 36 týdnech PMA sloužila jako náhradní koncový bod pro přítomnost BPD. Celková účinnost pro prevenci bronchopulmonální dysplazie u předčasně narozených kojenců nebyla stanovena. Mezi léčebnými skupinami nebyly s ohledem na celkové úmrtí methemoglobinu nebo nežádoucí účinky běžně pozorované u předčasně narozených kojenců, včetně intraventrikulárního krvácení patentu patentového ductus arteriosus plicní krvácení a retinopatie předčasné hodnoty, které byly běžně pozorovány u předčasných kojenců.

Použití inomaxu pro prevenci BPD u předčasně narozených novorozenců ≤ 34 týdnů gestační věk se nedoporučuje.

Informace o pacientovi pro inomax

Žádné informace. Viz prosím Varování a OPATŘENÍ sekce.