Guanfacin Hydrochlorid

Popis pro hydrochlorid guanfacine

Guanfacin Hydrochlorid (guanfacin) je centrálně působící antihypertenzí s a2-adrenoceptorovými agonistickými vlastnostmi ve formě tablety pro perorální podání.

Chemický název hydrochloridu guanfacinu (guanfacin) je n-amidino-2- (26-dichlorfenyl) acetamid monohydrochlorid a jeho molekulová hmotnost je 282,55. Jeho strukturální vzorec je:

Guanfacin Hydrochlorid (guanfacin) je bílý až bílý prášek; střídmě rozpustný ve vodě a alkoholu a mírně rozpustný v acetonu.

Každá tableta pro perorální podání obsahuje guanfacin hydrochlorid ekvivalent 1 mg nebo 2 mg guanfacinu. Tablety obsahují následující neaktivní složky:

1 mg - bezvodá laktóza FD
2 mg - bezvodá laktóza d

Použití pro hydrochlorid guanfacine

Tablety guanfacinu hydrochloridu (guanfacin) jsou indikovány při léčbě hypertenze. Guanfacin může být podáván samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivními látkami, zejména diuretiky thiazidového typu.

Dávkování hydrochloridu guanfacinu

Doporučená počáteční dávka guanfacinu (jako hydrochlorid), pokud je podávána samostatně nebo v kombinaci s jiným antihypertenzivem, je 1 mg denně dána před spaním, aby se minimalizovala somnolence. Pokud po 3 až 4 týdnech terapie 1 mg nedává uspokojivý výsledek, může být dána dávka 2 mg, i když většina účinku guanfacinu je pozorována při 1 mg (viz viz Klinická farmakologie ). Byly použity vyšší denní dávky, ale nežádoucí účinky se významně zvyšují s dávkami nad 3 mg/den.

Frekvence odrazové hypertenze je nízká, ale může dojít. Když dojde k odrazu, to tak činí po 2-4 dnech, což je zpožděno ve srovnání s klonidinem hydrochloridem. To je v souladu s delším poločasem guanfacinu. Ve většině případů po prudkém odběru krevního tlaku guanfacinu se pomalu (do 2-4 dnů) vrací na úrovně předúpravy bez špatných účinků.

Jak dodáno

Guanfacin Hydrochlorid je k dispozici ve 2 pevnosti tabletu guanfacinu (jako hydrochlorid) takto:

Tablety guanfacine hydrochlorid (guanfacine) 1 mg jsou růžové kulaté tablety odlibované s Watsonem 444 a jsou k dispozici v lahvích po 100.

Tablety Guanfacine Hydrochlorid (Guanfacine) 2 mg jsou broskvové kulaté tablety odlibovány s Watson 453 a jsou k dispozici v lahvích 100.

Lahve 100 tablet jsou dodávány s uzavřením odolných vůči dítěti.

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 15 °-30 ° C (59 ° -86 ° F).

Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu.

Watson Laboratories Inc. Corona CA 92880 USA. Revidováno: Duben 2003. FDA Rev Datum: 12/12/2002

Vedlejší účinky for Guanfacine Hydrochloride

Adverse reactions noted with guanfacine are similar to those of other drugs of the central a2 adrenoreceptor agonist class: dry mouth sedation (somnolence) weakness (asthenia) dizziness constipation and impotence. While the reactions are common most are mild and tend to disappear on continued dosing.

V několika případech byla hlášena vyrážka kůže s exfoliací; Přestože by nebylo možné stanovit jasné příčiny a následné vztahy s guanfacinem, pokud by se vyrábělo guanfacin a pacient přiměřeně monitoroval.

Ve studii monoterapie dávky popsané pod dávkováním Klinická farmakologie Frekvence nejčastěji pozorovaných nežádoucích účinků ukázala vztah dávky od 0,5 do 3 mg následujícím způsobem:

Procento pacientů, kteří vypadli kvůli nežádoucím účinkům, je uvedeno níže pro každou dávkovou skupinu.

Nejběžnějšími důvody ukončení u pacientů, kteří dostali guanfacin, byla slabost a zácpa únavy a zácpa.

Ve 12týdenní studii dávky-odpovědi na dávku guanfacinu podávaného s 25 mg chlorthalidonem před spaním před spaním byla frekvence nejčastěji pozorovaných nežádoucích účinků od 0,5 do 3 mg následovně:

V této studii došlo k 41 předčasným zakončením. Procento pacientů, kteří vypadli, a dávka, při níž došlo k ukončení studia, bylo následující:

Důvody pro předčasné ukončení studia u pacientů, kteří dostávali guanfacin, byly: somnolence bolesti hlavy slabost sucho v ústech Impotence Insomnia Zácpa Syncope močová inkontinence konjunktivitida a dermatitida.

Ve druhé 12týdenní studii s kombinovanou terapií placebem, ve které by dávka mohla být upravena nahoru na 3 mg denně v 1 mg přírůstcích ve 3týdenních intervalech, tj. Nastavení podobné běžné klinické použití bylo nejčastěji zaznamenané reakce: sucho v ústech 47%; zácpa 16%; Únava 12%; somnolence 10%; Astenia 6%; závratě 6%; Bolest hlavy 4%; a nespavost 4%.

Důvody pro předčasné ukončení studia u pacientů, kteří dostávali guanfacin, byly: somnolence sucho v ústních závratě zácpa zácpy deprese a palpitace.

V porovnání klonidinu/guanfacinu popsaného v Klinická farmakologie Nejběžnější zaznamenané nežádoucí účinky byly následující:

Nežádoucí účinky vyskytující se u 3% nebo méně pacientů ve třech kontrolovaných studiích guanfacinu s diuretikem byly:

Kardiovaskulární - Bradycardia Palpitations Substernal Pain

Gastrointestinal - Břichová bolest Průjmová dyspepsie dysfagie nevolnost

CNS - Amnézie zmatená deprese Insomnia libido klesá

Poruchy ONT - Rhinitis Chuť zvrácení tinnitus

Poruchy očí - Konjunktivitida Iritis Vision Narušení vize

Muskuloskeletální - Hypokineze nohou

Respirační - Dyspnea

Dermatologická - Dermatitis Pruritus purpura pocení

Urogenitální - Inkonkontinence moči v testikulární poruše

Ostatní - Pareziemice Parestézie

Zprávy nežádoucí reakce mají tendenci se v průběhu času snižovat. V otevřené studii s jedním rokem bylo 580 hypertenzních subjektů podáno guanfacin titrováno k dosažení cílového krevního tlaku samotného (51%) s diuretickým (38%) s beta blokátorem (3%) s diuretickým plus beta blokátorem (6%) nebo s diuretickým plus vazodilatorem (2%). Průměrná denní dávka dosaženého guanfacinu byla 4,7 mg.

V této 1leté studii bylo v důsledku nepříznivých účinků 52 (NULL,9%) předčasnosti. Příčiny byly: sucho v ústech (n = 20) slabost (n = 12) zácpa (n = 7) somnolence (n = 3) nevolnost (n = 3) ortostatická hypotenze (n = 2) nespavost (n = 1) vyrážka (n = 1) noční můry (n = 1) hlavy (n = 1) a deprese (n = 1).

Zkušenosti po trhu s postmarketingem: Byla provedena otevřená studie o postmarketingu zahrnující 21718 pacientů, aby se posoudila bezpečnost guanfacinu (jako hydrochlorid) 1 mg/den, která byla dána před spaním po dobu 28 dnů. Guanfacin byl podáván s jinými antihypertenzními látkami nebo bez něj. Nežádoucí účinky hlášené ve studii postmarketingu při výskytu větší než 1% zahrnovaly suchou ústní závratě únava bolest hlavy a nevolnost. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v této studii byly stejné jako účinky pozorované v kontrolovaných klinických studiích.

Méně časté možná události související s guanfacinem pozorované ve studii postmarketingu a/nebo spontánně zahrnují:

Tělo jako celek : Astenia Edém bolesti na hrudi Maleise Tremor

Kardiovaskulární : Bradycardia Palpitations Syncope Tachycardia

Centrální nervový systém : Parestestias Vertigo

Poruchy očí : rozmazané vidění

Gastrointestinální systém : Bolestná zácpa břicha Dyspepsie

Játra a biliární systém : Abnormální testy jaterních funkcí

Muskuloskeletální systém : Artralgia Leg Cramps Bolest nohou Myalgia

Psychiatric : agitační úzkost Zmatek Deprese Nezlepky

Reprodukční systém muž : impotence

Respirační systém : Dušnost

Kůže a přívěsky : Alopecia Dermatitis Exfoliativní dermatitida vyrážka

Speciální smysly : změny chuti

Močový systém : Frekvence močového moči Nocturia

Ve studii postmarketingu byly hlášeny vzácné závažné poruchy bez definitivní příčiny a účinku k guanfacinu. Tyto události zahrnují Akutní selhání ledvin srdeční fibrilace cerebrovaskulární nehody městnavé srdeční selhání Srdeční blok a infarkt myokardu.

Zneužívání a závislost drog

S podáváním guanfacinu nebylo spojeno žádné hlášené zneužívání ani závislost.

Lékové interakce for Guanfacine Hydrochloride

Potenciál pro zvýšenou sedaci, když je guanfacin podáván s jinými léky na depresivu CNS, by měl být oceněn.

Podávání guanfacinu souběžně se známým mikrosomálním enzymovým induktorem (fenobarbitit nebo fenytoin) na dva pacienty s poruchou ledvin údajně vedlo k významnému snížení eliminační poločasu a koncentrace plazmy. V takových případech proto může být vyžadováno častější dávkování k dosažení nebo udržení požadované hypotenzní odpovědi. Dále, pokud má být guanfacin ukončen u těchto pacientů, může být nutné pečlivé zúžení dávky, aby se zabránilo jevům odskoku (viz odraz výše).

Antikoagulanty

Deset pacientů, kteří byli stabilizováni na perorálních antikoagulanciích, bylo podáváno guanfacin 1-2 mg/den po dobu 4 týdnů. Ve stupni antikoagulace nebyly pozorovány žádné změny.

V několika dobře kontrolovaných studiích byl guanfacin podáván společně s diuretiky bez hlášených lékových interakcí. V dlouhodobých bezpečnostních studiích byl guanfacin podáván souběžně s mnoha léky bez důkazů o jakýchkoli interakcích. Hlavními léčivami (počet pacientů v závorkách) byly: srdeční glykosidy (115) sedativa a hypnotika (103) koronární vazodilatátory (52) orální hypoglykemik (45) kašel a chladivé přípravy (45) NSAID (38) Antihyperlipidemics (29) Antigypemiky (24) brogické (18) brozna (18) (18) bronzové (18) bronzové (18) bronzové (18) (18) bronzové (18) (18) bronzové (18) (45) NSAIDS (18) (45) Antihyperlipidemie (18) (45) Antihyperlipidemika (29). Inzulín (10) a beta blokátory (10).

Varování pro hydrochlorid guanfacine

Žádné informace.

Opatření pro hydrochlorid guanfacine

Generál

Stejně jako ostatní antihypertenzivní látky by se měli u pacientů se závažnou koronární nedostatečností v nedávném infarktu myokardu používat s opatrností.

Sedace

Guanfacine like other orally active central a2 adrenergic agonists causes sedation or ospalost especially when beginning therapy. These symptoms are dose-related (see Nežádoucí účinky ). Když se guanfacin používá s jinými centrálně aktivními depresivy (jako jsou fenothiaziny barbituráty nebo benzodiazepiny), je třeba zvážit potenciál pro aditivní sedativní účinky.

Odskočit

Náhlé ukončení terapie perorálně aktivními centrálními A2 adrenergními agonisty může být spojeno se zvýšením (z depresivních úrovní terapie) v plazmatických a močových katecholaminech symptomů „nervozity a úzkosti“ a méně běžně zvyšuje krevní tlak na hladinu před terapií.

Laboratorní testy

V klinických studiích nebyly během krátkodobé léčby s guanfacinem identifikovány žádné klinicky relevantní abnormality laboratorních testů.

Interakce léčiva/laboratorní testy

Nebyly identifikovány žádné laboratorní testovací abnormality související s používáním guanfacinu.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve studiích 78 týdnů u myší v dávkách více než 150krát více doporučené lidské dávky a 102 týdnů u potkanů ​​v dávkách více než 100násobně doporučenou lidskou dávku nebyl pozorován žádný karcinogenní účinek. V různých testovacích modelech nebyl guanfacin mutagenní.

Ve studiích plodnosti u mužů a ženských potkanů ​​nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky.

Kategorie těhotenství b

Podávání guanfacinu na krysy při 70násobek maximální doporučené dávky lidské a králíků při 20násobku maximální doporučené dávky lidské dávky nevedlo k žádnému důkazu o poškození plodu. Vyšší dávky (100 a 200násobek maximální doporučené dávky člověka u králíků a potkanů) byly spojeny se sníženým přežitím plodu a toxicitou matky. Pokusy potkanů ​​ukázaly, že guanfacin protíná placentu.

U těhotných žen však neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči reakci člověka, který by měl být tento lék použit během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Práce a dodávka

Guanfacine is not recommended in the treatment of acute hypertension associated with toxemia of pregnancy. There is no information available on the effects of guanfacine on the course of labor and delivery.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je guanfacin vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v oblasti lidského mléka, by mělo být uplatněno, když je ošetřovatelskou ženu podáván hydrochlorid guanfacin. Pokusy s potkany ukázaly, že guanfacin je vylučován v mléce.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 12 let nebyla prokázána. Proto se používání guanfacinu v této věkové skupině nedoporučuje. U pediatrických pacientů s poruchou hyperaktivity s nedostatkem pozornosti (ADHD) přijímající guanfacin došlo k spontánním postmarketingovým zprávám o mánii a agresivních změnách chování. Hlášené případy byly z jediného centra. Všichni pacienti měli lékařské nebo rodinné rizikové faktory pro bipolární porucha . Všichni pacienti se zotavili po přerušení guanfacinu HC1.

Geriatrické použití

Klinické studie guanfacinu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagovaly odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty.

Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci dávkovacího rozsahu, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie (viz viz Klinická farmakologie Farmakokinetika).

Informace o předávkování hydrochloridem guanfacinu

Příznaky a příznaky : V předávkování s guanfacinem byly pozorovány ospalost letargie a hypotenze.

25letá žena úmyslně požívala 60 mg. Představila těžkou ospalost a bradykardii 45 beatů/minut. Byla provedena žaludeční výplach a byla podána infuze isoproterenolu (NULL,8 mg za 12 hodin). Rychle a bez následků se vzpamatovala.

28letá žena, která požívala 30-40 mg, se vyvinula pouze letargie, byla léčena aktivovaným uhlím a katartik byl monitorován po dobu 24 hodin a byl propuštěn v dobrém zdravotním stavu.

2letý muž vážící 12 kg, který požíval až 4 mg guanfacinu, se vyvinul letargií. Alubecní výplach (následovaný aktivovaným uhlím a sorbitolovým kalem přes Ng trubice) odstranil některé fragmenty tablet do 2 hodin po požití a vitální znaky byly normální.

Během 24hodinového pozorování v systolickém tlaku na JIP bylo 58 a srdeční frekvence 70 po 16 hodinách vysílání. Nebyl vyžadován žádný zásah a dítě bylo propuštěno příští den plně obnoveno.

Léčba předávkování : Podle potřeby žaludeční výplach a podpůrná terapie. Guanfacin není dialyzovatelný v klinicky významném množství (NULL,4%).

Kontraindikace hydrochloridu guanfacinu

Guanfacine hydrochloride (guanfacine) tablets are contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug.

Klinická farmakologie for Guanfacine Hydrochloride

Guanfacine hydrochloride (guanfacine) is an orally active antihypertensive agent whose principal mechanism of action appears to be stimulation of central a2-adrenergic receptors. By stimulating these receptors guanfacine reduces sympathetic nerve impulses from the vasomotor center to the heart and blood vessels. This results in a decrease in peripheral vascular resistance and a reduction in heart rate.

Vztah dávky-reakce na krevní tlak a nepříznivé účinky guanfacinu, který byl dán jednou denně, protože monoterapie byla hodnocena u pacientů s mírnou až střední hypertenzí. V této studii byli pacienti randomizováni do placeba nebo na 0,5 mg 1 mg 2 mg 3 mg nebo 5 mg guanfacinu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Užitečný účinek nebyl celkově pozorován, dokud nebylo dosaženo dávek 2 mg, ačkoli odpovědi u bílých pacientů byly pozorovány při 1 mg; 24hodinová účinnost dávek 1 mg až 3 mg byla zdokumentována pomocí 24hodinového ambulantního monitorování. Zatímco dávka 5 mg přidala přírůstek účinnosti, způsobilo to nepřijatelné zvýšení nežádoucích účinků.

Průměrné změny (mm Hg) z výchozí hodnoty v sedící systolické a diastolické krevní tlak u pacientů, kteří dokončili 4 až 8 týdnů léčby monoterapií guanfacinu

Kontrolované klinické studie u pacientů s mírnou až střední hypertenzí, kteří dostávali diuretikum thiazidového typu, definovaly vztah dávky-odpověď pro reakci na krevní tlak a nežádoucí účinky guanfacinu podávané před spaním a ukázaly, že odpověď krevního tlaku na guanfacin může přetrvávat po dobu 24 hodin po jediné dávce. U 12týdenního placebem kontrolovaného studie dávkové odpovědi byli pacienti randomizováni do placeba nebo do dávek 0,5 1 2 a 3 mg guanfacinu kromě 25 mg chlorthalidonu každý před spaním. Pozorované průměrné změny z níže uvedené základní linie označují podobnost odezvy pro placebo a dávku 0,5 mg. Dávky 1 2 a 3 mg vedly ke snížení krevního tlaku v poloze sezení bez skutečných rozdílů mezi třemi dávkami. Ve stojaté poloze došlo k určitému nárůstu v reakci s dávkou.

Průměrné poklesy (mm Hg) v sedících a stojícím krevním tlaku u pacientů léčených guanfacinem v kombinaci s chlorthalidonem

Zatímco většina účinnosti guanfacinu v kombinaci (a jako monoterapie u bílých pacientů) byla přítomna při 1 mg nežádoucích účincích v této dávce, nebyla jasně odlišitelná od účinků spojených s placebem. Nežádoucí účinky byly jasně přítomny při 2 a 3 mg (viz Nežádoucí účinky ).

Ve druhé 12týdenní studii s placebem kontrolou 1 2 nebo 3 mg guanfacinového hydrochloridu (guanfacin) podávané s 25 mg chlorthalidonem jednou denně bylo po dobu 24 hodin udržováno významné snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin. I když nebyl významný rozdíl mezi 12 a 24hodinovými hodnotami krevního tlaku, pokles krevního tlaku po 24 hodinách byl numericky menší, což naznačuje možný únik krevního tlaku u některých pacientů a potřebou individualizace terapie.

V dvojitě slepé randomizované studii byl podáván buď guanfacin nebo klonidin v doporučených dávkách s 25 mg chlorthalidonem po dobu 24 týdnů a poté náhle přerušil. Výsledky ukázaly stejné stupně snížení krevního tlaku u těchto dvou léků a neexistovala žádná tendence ke zvýšení krevních tlaků navzdory udržování stejné denní dávky obou léčiv. Známky a příznaky odskoku jsou vzácné po přerušení obou léků. Náhlé stažení klonidinu způsobilo rychlý návrat diastolického a zejména systolického krevního tlaku na přibližně úrovně předúpravy s příležitostnými hodnotami výrazně vyššími než základní linie, zatímco stažení guanfacinu přineslo postupnější zvýšení úrovně předúpravy, ale také s příležitostnými hodnotami výrazně vyšší než základní hodnota.

Farmakodynamika

Hemodynamické studie u člověka ukázaly, že snížení krevního tlaku pozorovaného po jedné dávce nebo dlouhodobé perorální léčbě guanfacinem byl doprovázen významným poklesem periferní rezistence a mírným snížením srdeční frekvence (5 rytmů/min). Srdeční výdej za podmínek odpočinku nebo cvičení nebyl guanfacinem změněn.

Guanfacine lowered elevated plasma renin activity and plasma Katecholamin Hladiny u pacientů s hypertenzí, ale to nekoreluje s individuálními reakcemi na tlak v krvi.

Sekrece růstového hormonu byla stimulována jednotlivými perorálními dávkami 2 a 4 mg guanfacinu. Dlouhodobé používání guanfacinu nemělo žádný vliv na hladinu růstových hormonů.

Guanfacine had no effect on plasma aldosterone. A slight but insignificant decrease in plasma volume occurred after one month of guanfacine therapy. There were no changes in mean body weight or electrolytes.

Taxol karboplatina Vedlejší účinky zkušeností pacienta

Farmakokinetika

Vzhledem k intravenózní dávce 3 mg je absolutní perorální biologická dostupnost guanfacinu asi 80%. Vrcholové plazmatické koncentrace se vyskytují od 1 do 4 hodin s průměrem 2,6 hodiny po jednotlivých perorálních dávkách nebo v ustáleném stavu.

Plocha pod křivkou koncentrace času (AUC) se lineárně zvyšuje s dávkou.

U jedinců s normální funkcí ledvin je průměrná poločas eliminace přibližně 17 hodin (rozmezí 10-30 hodin). Mladší pacienti mají tendenci mít kratší eliminační poločas (13-14 hodin), zatímco starší pacienti mají tendenci mít poločas na horním konci rozsahu. Hladiny krve v ustáleném stavu byly u většiny subjektů dosaženy do 4 dnů.

U jedinců s normální funkcí ledvin se guanfacin a jeho metabolity vylučují primárně v moči. Přibližně 50% (40-75%) dávky je v moči eliminováno jako nezměněný lék; Zbytek je eliminován většinou jako konjugáty metabolitů produkovaných oxidačním metabolismem aromatického kruhu.

Poměr clearance guanfacinu k kreatininu je větší než 1, což by naznačovalo, že dojde k tubulární sekreci léčiva.

Lék je přibližně 70% vázán na plazmatické proteiny nezávislé na koncentraci léčiva.

Distribuční objem celého těla je vysoký (průměr 6,3 l/kg), což naznačuje vysokou distribuci léčiva do tkání.

Clearance guanfacinu u pacientů s různým stupněm renální nedostatečnosti je snížena, ale hladiny léčiva v plazmě jsou ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin pouze mírně zvýšené. Při předepisování pro pacienty s poškozením ledvin by měl být použit dolní konec rozsahu dávkování. Pacienti na dialýze mohou být také podávány obvyklé dávky guanfacinu hydrochloridu (guanfacin), protože lék je špatně dialyzován.

Informace o pacientovi pro hydrochlorid guanfacin

Pacienti, kteří dostávají guanfacin, by mělo být doporučeno, aby při provozu nebezpečných strojů nebo řízení motorových vozidel mělo být opatrně opatrně, dokud není zjištěno, že se z léků nestanou ospalým nebo závratěm. Pacienti by měli být upozorněni, že jejich tolerance k alkoholu a jiným depresivům CNS může být snížena. Pacienti by měli být doporučeni, aby nenarazili terapii náhle.