Giapreza

Popis pro Giapreza

Angiotensin II je přirozeně se vyskytující peptidový hormon systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), který způsobuje vazokonstrikci a zvýšení krevního tlaku. Giapreza je sterilní vodný roztok syntetického lidského angiotensinu II pro intravenózní podání infuzí. Každý 1 ml Giapreza obsahuje 2,5 mg angiotensinu II ekvivalentní průměrnému 2,9 mg angiotensinu II acetátu 25 mg mannitolu a vody pro injekci upravenou hydroxidem sodným a/nebo kyselinou chlorovodící na pH 5,5.

Chemický název acetátu syntetického angiotensinu II je l-aspartyl-l-arginyl-valyl-ltyrosyl-l-isolecyl-l-histidyl-l-prolyl-l-fenylalanin sůl. Actat iontu iontu je přítomen v neteichiometrickém poměru. Je to bílá až bělavý prášek rozpustný ve vodě.

Struktura acetátu angiotensinu II je uvedena níže.

Molekulární vzorec : C ₅₀ H ₇₁ N ₁₃ O ₁ 2 • (c ₂ H ₄ O ₂ n; (n = počet molekul acetátu; teoretický n = 3)

Průměrná molekulová hmotnost : 1046.2 (jako volná základna).

Použití pro Giapreza

Giapreza zvyšuje krevní tlak u dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem [viz Klinické studie ].

Dávkování pro Giapreza

Příprava

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.

Giapreza musí být podávána jako intravenózní infuze. Giapreza musí být před použitím zředěna v 0,9% chloridu sodného. Zřeďte vhodné množství giapreza v normálním infuzním sáčku (NULL,9% chloridu sodného), abyste dosáhli požadované konečné koncentrace 5000 ng/ml nebo 10000 ng/ml.

Po použití zlikvidujte lahvičku a jakoukoli nevyužitá část léčiva.

Zředěný roztok může být skladován při teplotě místnosti (20 ° C až 25 ° C [68 ° F až 77 ° F]) nebo při chlazení (2 ° C až 8 ° C [36 ° F až 46 ° F]). Vyhoďte připravený roztok po 24 hodinách při teplotě místnosti nebo pod chlazením.

Správa

Doporučené počáteční dávkování Giapreza je 20 nanogramů (ng)/kg/min prostřednictvím kontinuální intravenózní infuze. Doporučuje se podávání prostřednictvím centrální žilní linie.

Sledujte odezvu na krevní tlak a titrujte Giapreza tak často jako každých 5 minut přírůstky až 15 ng/kg/min podle potřeby k dosažení nebo udržení cílového krevního tlaku. Během prvních 3 hodin léčby nepřesahujte 80 ng/kg/min. Dávka údržby by neměla překročit 40 ng/kg/min. Mohou být použity dávky až 1,25 ng/kg/min.

Jakmile se základní šok dostatečně zlepšil s nádorem každých 5 až 15 minut přírůstky až 15 ng/kg/min na základě krevního tlaku.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Injekce : 0,5 mg/ml angiotensinu II a 2,5 mg/ml angiotensinu II v lahvičce.

Giapreza je jasný vodný roztok.

Giapreza (Angiotensin II) Injekce je jasným vodným roztokem pro podávání intravenózní infuzí dodávanou jako jednodávková lahvička:

2,5 mg/ml lahvička : NDC 68547-501-02: Karton jedné 1 ml jednodávkové lahvičky obsahující 2,5 mg angiotensinu II (jako sterilní kapalina).
0,5 mg/ml lahvičky : NDC 68547-005-05: Karton pěti 1 ml lahviček s jednou dávkou (NDC 68547-005-01) obsahující 0,5 mg angiotensinu II (jako sterilní kapalina).
0,5 mg/ml lahvičky : NDC 68547-005-01: Kartán jedné 1 ml jednotné lahvičky obsahující 0,5 mg angiotensin II (jako sterilní kapalina).

Skladování a manipulace

• Giapreza vials should be stored in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Vyhození připravený zředěný roztok po 24 hodinách při teplotě místnosti nebo pod chlazením.

Vyrobeno pro: La Jolla Pharmaceutical Company Waltham MA 02451 USA. Revidováno: prosinec 2021

Vedlejší účinky pro Giapreza

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Athos-3

Bezpečnost Giapreza byla hodnocena na Athos-3 [viz Varování a preventivní opatření ]. Patients in Athos-3 were receiving other vasopressors in addition to Giapreza or placebo which were titrated to effect on mean arterial pressure (MAP).

Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky s incidencí nejméně 4% u pacientů léčených Giapreza a s rychlostí nejméně 1,5% vyšší u Giapreza než u placeba.

Co Mg přichází Opana

Tabulka 1: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 4% pacientů léčených Giapreza a ≥ 1,5% častěji než u pacientů s placebem u Athos-3

Interakce drog pro Giapreza

Inhibitory enzymu angiotensinu (ACE)

Současné použití inhibitorů angiotensinu konvertujícího enzym (ACE) může zvýšit odpověď na Giapreza.

Blokátory receptoru Angiotensinu II (ARB)

Současné použití blokátorů receptoru angiotensinu II (ARB) může snížit odpověď na Giapreza.

Varování pro Giapreza

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Giapreza

Riziko trombózy

Bezpečnost Giapreza byla hodnocena u 321 dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii Athos-3. U pacientů, kteří dostávali Giapreza, došlo k vyššímu výskytu arteriálních a žilních trombotických a tromboembolických příhod ve srovnání s pacienty ošetřenými placebem ve studii Athos-3 (13% vs. 5%). Hlavní nerovnováha byla v hlubokých žilních trombórách. Používejte souběžnou žilní tromboembolismus (VTE) profylaxi.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

S Giapreza nebyly provedeny žádné studie genetické toxicity. U zvířat nebyly provedeny žádné studie karcinogenity nebo plodnosti s Giapreza.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Zveřejněné údaje o použití angiotensinu II u těhotných žen nestačí k určení rizika spojeného s léčivem nepříznivých vývojových výsledků. S studiemi reprodukce zvířat nebyly provedeny s Giapreza.

Jak vypadá tekutý morfin

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Septik nebo jiný distribuční šok je lékařská pohotovost, která může být fatální, pokud se neléčí. Zpoždění léčby u těhotných žen s hypotenzí spojenou se septickým nebo jiným distribučním šokem pravděpodobně zvýší riziko morbidity a úmrtnosti matek a plodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je Giapreza přítomen v lidském mléce. O účincích angiotensinu II nejsou k dispozici žádné údaje na kojené dítě nebo na účinky na produkci mléka.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Giapreza u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

U Athos-3 48% z celkové populace pacientů bylo ve věku 65 let a starší. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v bezpečnosti nebo účinnosti mezi pacienty méně než 65 a těmi 65 let nebo staršími, když byli léčeni Giapreza.

Informace o předávkování Giapreza

Očekává se, že předávkování Giapreza bude mít za následek hypertenzi, což vyžaduje pečlivé monitorování a podpůrnou péči. Očekává se, že účinky budou stručné, protože poločas angiotensinu II je menší než jedna minuta.

Kontraindikace pro Giapreza

Žádný.

Klinická farmakologie for Giapreza

Mechanismus působení

Angiotensin II zvyšuje krevní tlak vazokonstrikcí a zvýšeným uvolňováním aldosteronu. Přímý účinek angiotensinu II na stěně cév je zprostředkován vazbou na G-protein spojený angiotensin II receptoru typu 1 na buňkách vaskulárního hladkého svalstva, který stimuluje fosforylaci myosinu závislou na Ca2 /kalmodulinu a způsobuje kontrakci hladkého svalstva.

Farmakodynamika

U 114 (70%) pacientů v rameni Giapreza, kteří dosáhli cílové mapy v hodině 3, byla střední doba k dosažení koncového bodu cílové mapy přibližně 5 minut. Giapreza je titrována do účinku pro každého jednotlivého pacienta.

Farmakokinetika

Po intravenózní infuzi angiotensinu II u dospělých se septickými nebo jinými distribučními hladinami šoku v séru angiotensinu II jsou podobné na začátku a hodině 3 po intravenózní infuzi. Po 3 hodinách léčby se však hladina angiotensinu I (prekurzor prekurzorů angiotensinu II) sníží přibližně o 40%.

Rozdělení

Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly distribuci Giapreza.

Metabolismus a vylučování

Nebyly provedeny žádné specifické studie, které by zkoumaly metabolismus a vylučování Giapreza.

Plazmatický poločas IV podávaný angiotensin II je menší než jedna minuta. Je metabolizován aminopeptidázou A a angiotensinem přeměňujícím enzym 2 na angiotensin- (2-8) [angiotensin III] a angiotensin- (1-7) v plazmatických erytrocytech a mnoha hlavních orgánech (tj. Intestin ledvinové jaterní jater a plíce). Angiotensin II receptor typu 1 (AT1) zprostředkovaná aktivita angiotensinu III je přibližně 40% angiotensinu II; Aktivita syntézy aldosteronu je však podobná angiotensinu II. Angiotensin- (1-7) vyvíjí opačné účinky angiotensinu II na receptory AT1 a způsobuje vazodilataci.

Konkrétní populace

V následujících specifických populacích nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie s Giapreza.

Poškození ledvin

Clearance angiotensinu II není závislá na funkci ledvin. Očekává se proto, že farmakokinetika Giapreza bude ovlivněna poškozením ledvin.

Poškození jater

Clearance angiotensinu II není závislá na jaterní funkci. Očekává se proto, že farmakokinetika Giapreza bude ovlivněna poškozením jater.

Stáří

Účinek věku byl analyzován u 163 pacientů, kteří dostávali Giapreza v Athos-3. Mezi věkovými skupinami nebyly žádné významné rozdíly ve farmakokinetice ( <65 years / ≥ 65 years).

Pacienti s muži a ženy

Účinek pohlaví byl analyzován u 163 pacientů, kteří dostávali Giapreza v Athos-3. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s muži a ženami.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

S Giapreza nebyly provedeny žádné studie toxikologie zvířat.

Bezpečnostní farmakologie

V kardiovaskulární bezpečnostní farmakologické studii u normotenzních psů byly dávky Giapreza 150 450 a 1800 ng/kg (5 15 a 60 ng/kg/min) intravenózně po dobu 30 minut. Při ≥ 450 ng/kg giapreza způsobila výrazně zvýšenou mapu a systémovou vaskulární rezistenci podle očekávání. Dávka 1800 ng/kg také způsobila zvýšenou srdeční frekvenci zvýšená systémová vaskulární rezistence zvýšila systolické tlaky levé komory a koncové diastolické tlaky a prodloužení intervalu PR. Giapreza významně nezměnil rychlost dýchacích cest ani nezpůsobil elektrokardiografické změny v době trvání QRS nebo QTC.

Klinické studie

Athos-3

Angiotensin II pro léčbu studie s vysokým výkonem (Athos-3) byla dvojitě slepá studie, ve které bylo 321 dospělých se septickým nebo jiným distribučním šokem, kteří zůstali hypotenzní navzdory terapii tekutin a vasopresorovou terapií, a ošetřeno buď GIAPREZA nebo PLACEBO, a to jak na pozadí vazopresorové terapie. Dávky giapreza nebo placeba byly titrovány na cílový průměrný arteriální tlak (MAP) ≥ 75 mmHg během prvních 3 hodin léčby, zatímco byly udržovány dávky jiných vasopresorů. Od hodiny 3 do hodiny bylo titrováno 48 Giapreza nebo placeba, aby se udržovala mapa mezi 65 a 70 mmHg a zároveň snižovala dávky jiných vasopresorů. Primárním koncovým bodem bylo procento subjektů, kteří dosáhli buď mapy ≥ 75 mmHg, nebo ≥ 10 mmHHg zvýšení MAP bez zvýšení základní vazopresorové terapie po 3 hodinách.

91% subjektů mělo septický šok; Zbývající subjekty měly jiné formy distribučního šoku, jako je neurogenní šok. V době studijního podávání léčiva 97% subjektů dostávalo norepinefrin 67% vasopresin 15% fenylefrin 13% epinefrin a 2% dopamin. 83% subjektů obdrželo dva nebo více vazopresorů a 47% tří nebo více vasopresorů před studiem léčiva. 61% subjektů bylo mužů 80% bylo bílé 10% černých a 10% bylo jiných závodů. Střední věk subjektů byl 64 let

Primárního koncového bodu bylo dosaženo 70% pacientů randomizovaných do Giapreza ve srovnání s 23% pacientů s placebem; str <0.0001 (a treatment effect of 47%). Figure 1 shows the results in all patients and in selected subgroups.

Obrázek 1: Athos-3: Primární koncový bod-celkový výsledek a výsledky ve vybraných podskupinách

Ne ekviv = norepinefrin-ekvivalentní dávka: součet všech vazopresorových dávek s každou dávkou vasopresorové převedené na klinicky ekvivalentní norepinefrinovou dávku.

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují počet provedených porovnání a nemusí odrážet účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

Ve skupině ošetřené Giapreza byla střední doba k dosažení cílového koncového bodu mapy 5 minut. Účinek na MAP byl udržován po dobu nejméně prvních tří hodin léčby. Střední dávka Giapreza byla 10 ng/kg/min po 30 minutách. Z 114 respondentů v hodině 3 pouze 2 (NULL,8%) obdržely více než 80 ng/kg/min.

Pacienti nebyli nutně na maximálních dávkách jiných vasopresorů v době randomizace. Účinek Giapreza při přidání do maximálních dávek jiných vasopresorů není znám.

Úmrtnost do 28. dne byla 46% na GIAPREZA a 54% na placebu (poměr rizika 0,78; 95% interval spolehlivosti 0,57 - 1,07).

Informace o pacientovi pro Giapreza

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.