Ponořit

Popis pro Dulera

Dulera 100 mcg/5 mcg a dulera 200 mcg/5 mcg jsou kombinace mometason furoate a formoterol fumarát dihydrát pouze pro orální inhalaci.

Jednou aktivní složkou Dulera je mometason furoate kortikosteroid s chemickým názvem 921-dichlor-11 (beta) 17dihydroxy-16 (alfa) -methylpregna-14-diene-320-dione 17- (2-furoát) s následující chemickou strukturou:

Mometason Furoate je bílý prášek s empirickým vzorcem C ₂₇ H ₃₀ Cl ₂ O ₆ a molekulová hmotnost 521,44. Je to prakticky nerozpustné ve vodě; mírně rozpustný v methanolu ethanolu a isopropanolu; rozpustný v acetonu.

Jednou z aktivních složek Dulera je Formoterol fumarát dihydrát racemátu. Formoterol fumarát dihydrát je selektivní beta beta ₂ Adrenergní bronchodilatátor s chemickým názvem (±) -2-hydroxy-5-[(1rs) -1-hydroxy-2-[[(1rs) -2- (4-methoxyfenyl) -1Methylethyl] -amino] ethyl] formanidide fumated fumarated:

Dihydrát formoterol fumarát má molekulovou hmotnost 840,9 a jeho empirický vzorec je (c ₁₉ H ₂₄ N ₂ O ₄ ) ₂ • C. ₄ H ₄ O ₄ • 2H ₂ O. Formoterol fumarát dihydrátu je bílý až nažloutlý prášek, který je volně rozpustný v ledovcové kyselině octové rozpustné v methanolu střídavě rozpustné v ethanolu a isopropanolu mírně rozpustné ve vodě a prakticky nerozpustný v acetonové ethylcetatu a diethyletatu.

Každá Dulera 100 mcg/5 mcg a 200 mcg/5 mcg je hydrofluoroalkane (HFA-227) poháněná podtlakovým měřeným dávkovým inhalátorem obsahujícím dostatečné množství léčiva pro 60 nebo 120 inhalací [viz viz [viz viz [viz Jak dodáno / Skladování a manipulace ]. Po založení každého ovládání inhalátoru dodává 115 nebo 225 mcg z Mometason Furoate a 5,5 mg formoterol fumarátového dihydrátu v 69,6 mg suspenze z ventilu a přináší 100 nebo 200 mcg mometasonu furoate z formoterol fumadrátu. Skutečné množství léčiva dodávaného do plic může záviset na faktorech pacienta, jako je koordinace mezi ovládáním zařízení a inspirací prostřednictvím dodávacího systému. Dulera také obsahuje bezvodý alkohol jako kosolventní a kyselinu olejovou jako povrchově aktivní látku.

Dulera by měla být před prvním použitím připravena uvolněním 4 testovacích sprejů do vzduchu daleko od obličeje, která se třese ještě před každým sprejem. V případech, kdy se inhalátor nepoužil déle než 5 dnů, opětovně uveďte inhalátor uvolněním 4 testovacích sprejů do vzduchu daleko od obličeje, které se třese před každým sprejem.

Použití pro Dulera

Léčba astmatu

Dulera je indikována pro léčbu astmatu dvakrát denně u pacientů ve věku 5 let a starších. Dulera by měla být používána pro pacienty, kteří nejsou adekvátně kontrolováni na dlouhodobém léku na kontrolu astmatu, jako je inhalační kortikosteroid (ICS) nebo jejichž onemocnění zaručuje zahájení léčby a dlouhodobě působícího agonisty beta2-adrenergního agonisty (LABA).

Důležité omezení použití

• Dulera není indikována pro úlevu akutního bronchospasmu.

Dávkování pro Duleru

Informace o správě

Spravujte Dulera jako dvě inhalace dvakrát denně každý den (ráno a večer) ústně inhalovanou trasou (viz viz Pokyny pro pacienty pro použití v letáku informací o pacientech ). Nepoužívejte více než dvě inhalace dvakrát denně předepsané síly Dulera, protože někteří pacienti mají větší pravděpodobnost nepříznivých účinků s vyššími dávkami formoterolu. Pokud vzniknou příznaky mezi dávkami, měl by být pro okamžitou úlevu přijímán inhalovaný krátkodobý agonista beta2. Před každou inhalací se dobře protřepejte. Po každé dávce doporučuje pacientům, aby opláchli ústa vodou a bez spolknutí vyplivli obsah, aby pomohli snížit riziko orofaryngeální kandidózy.

Před použitím Dulera odstraňte víčko z náustku pohonu.

Prime Dulera před prvním použitím uvolněním 4 testovacích sprejů do vzduchu daleko od obličeje, která se třese ještě před každým sprejem. V případech, kdy se inhalátor nepoužil déle než 5 dnů, opětovně uveďte inhalátor uvolněním 4 testovacích sprejů do vzduchu daleko od obličeje, které se třese před každým sprejem.

Použijte pouze kanystr Dulera s pohonem Dulera. Nepoužívejte pohon Dulera s žádným jiným inhalačním léčivým přípravkem. Nepoužívejte akční členy z jiných produktů s kanystrem Dulera.

Doporučené dávkování

Spravujte Dulera jako dvě inhalace dvakrát denně každý den (ráno a večer) perorálně inhalovanou cestou. Před každou inhalací se dobře protřepejte. Jednotliví pacienti mohou zažít variabilní čas na nástup a stupeň úlevy z příznaků. Pokud vzniknou příznaky mezi dávkami, použijte pro okamžitou úlevu inhalovaného krátkodobého agonisty beta2. Zlepšení funkce plic po podání dulery může dojít do 5 minut od léčby, i když maximální přínos nemusí být dosažen po dobu 1 týdne nebo déle po zahájení léčby.

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

U pacientů 12 let a starší je dávka buď 2 inhalace dvakrát denně Dulera 100 mcg/5 mcg nebo Dulera 200 mcg/5 mcg. Při výběru pevnosti počáteční dávky Dulera zvažte závažnost onemocnění pacientů na základě jejich předchozí astmatické terapie, včetně inhalační dávky kortikosteroidů a také na současnou kontrolu astmatických symptomů pacientů a riziko budoucí exacerbace. U pacientů, kteří adekvátně nereagují po 2 týdnech terapie dvěma inhalací Dulera 100 mcg/5 mcg dvakrát denně (ráno a večer), což zvyšuje dávkování na dvě inhalace Dulera 200 mcg/5 mcg dvakrát denně (ráno a večer). Maximální doporučenou dávkou jsou dvě inhalace Dulera 200 mcg/5 mcg dvakrát denně (maximální denní dávka 800 mcg/20 mcg).

Jaký druh léku je hydrokodon

Po dosažení stability astmatu může být žádoucí titrovat na nejnižší efektivní dávku, aby se snížila možnost vedlejších účinků.

Pokud dříve účinný režim dávkování Dulera neposkytuje dostatečnou kontrolu nad astmatem re-realuate terapeutický režim a zváží další terapeutické možnosti, např. Nahrazení současné síly dulery vyšší pevností přidává další inhalační kortikosteroid nebo iniciování perorálních kortikosteroidů.

Pediatričtí pacienti ve věku 5 až méně než 12 let

U pacientů ve věku 5 až méně než 12 let je dávka 2 inhalace Dulera 50 mcg/5 mcg dvakrát denně. Maximální denní dávka je 200 mcg/20 mcg.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Ponořit je podtlakový inhalátor dávky (MDI), který je k dispozici ve 2 pevných stránkách (100 mcg/5 mcg nebo 200 mcg/5 mcg) pro dospělé a dospívající pacienty ve věku 12 a starších a 1 síla (50 mcg/5 mcg) pro dětské pacienty ve věku 5 až 12 let.

Ponořit 50 mcg/5 mcg delivers 50 mcg of mometasone furoate a 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Ponořit 100 mcg/5 mcg delivers 100 mcg of mometasone furoate a 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Ponořit 200 mcg/5 mcg delivers 200 mcg of mometasone furoate a 5 mcg of formoterol fumarate dihydrate per actuation.

Každá síla dulery je dodávána s modrým barevným ovladačem a zeleným uzávěrem prachu [viz Jak dodáno / Skladování a manipulace ].

Ponořit je k dispozici ve třech silných stránkách a je dodáván v následujících velikostech balíčků (tabulka 8):

Tabulka 8

Každá síla je dodávána jako tlaková hliníková nádoba, která má modrý plastový pohon integrovaný s čítačem dávky a zeleným prachovým uzávěrem. Každý kanystr s 120 inhalací má čistou hmotnost výplně 13 gramů a každý 60-inhalační kanystr má čistou hmotnost výplně 8,8 gramů. Každý kanystr je umístěn do kartonu. Každá karton obsahuje 1 kanystr a leták s informacemi o pacientech.

Zpočátku bude čítač dávky zobrazovat 64 nebo 124 aktivit. Po počátečním aktivaci se 4 ovládáními bude čítač dávky číst 60 nebo 120 a inhalátor je nyní připraven k použití.

Skladování a manipulace

Použijte pouze kanystr Dulera s pohonem Dulera. Nepoužívejte pohon Dulera s žádným jiným inhalačním léčivým přípravkem. Nepoužívejte akční členy z jiných produktů s kanystrem Dulera.

Neodstraňujte kanystr z pohonu, protože správné množství léků nemusí být vypuštěno; Počítadlo dávky nemusí fungovat správně; Opětovné vložení může způsobit, že se počítadlo dávky spočítá o 1 a vypouští obláček.

Správné množství léků v každé inhalaci nelze zajistit poté, co byl použit označený počet ovládacích prvků kanystr, i když inhalátor se nemusí cítit úplně prázdný a může pokračovat v provozu. Zlikvidujte inhalátor, když byl použit označený počet funkcí (čítač dávky bude číst 0).

Ukládat při kontrolované teplotě místnosti 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Exkurze povolené na 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Inhalátor inhalátoru 120 inhalací nevyžaduje konkrétní orientaci skladování. Pro inhalátor 60 inhalací po ukládání inhalátoru s náustkem s náustkem dolů nebo v horizontální poloze.

Pro dosažení nejlepších výsledků udržujte kanystr při teplotě místnosti před použitím. Před použitím dobře protřepejte a vyjměte víčko z náustku ovladače. Udržujte mimo dosah dětí. Vyvarujte se postřiku v očích.

Obsah pod tlakem: Nepřipívejte. Nepoužívejte ani neukládejte poblíž tepla nebo otevřeného plamene. Expozice teplotám nad 120 ° F může způsobit prasknutí. Nikdy neházejte kontejner do ohně nebo spalovna.

Vyrobeno: KindEva Drug Delivery Limited Loughborough Velká Británie. Revidováno: červen 2021

Vedlejší účinky for Dulera

Použití LABA může vést k následujícímu:

• Vážné události související s astmatem - hospitalizace intubace a smrt [viz Varování a preventivní opatření ].
• Účinky kardiovaskulárního a centrálního nervového systému [viz Varování a preventivní opatření ].

Systémové a lokální použití kortikosteroidů může vést k následujícímu:

• Candida albicans infekce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Imunosuprese [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hyperkorticismus a potlačení nadledvin [viz Varování a preventivní opatření ]
• Růstové účinky v pediatrii [viz Varování a preventivní opatření ]
• Glaukom a katarakta [viz Varování a preventivní opatření ]

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Clinical Trials Experience

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

Níže uvedené údaje o bezpečnosti jsou založeny na 3 klinických studiích, které randomizovaly 1913 pacientů ve věku 12 let a starší s astmatem, z toho 679 pacientů vystavených Duleru po dobu 12 až 26 týdnů a 271 pacientů vystavených po dobu 1 roku. Dulera byla studována ve dvou studiích s kontrolou placebem a aktivních (n = 781 a n = 728) a v dlouhodobém 52týdenní bezpečnostní studii (n = 404). V klinických studiích 12 až 26 týdnů byla populace 12 až 84 let ve věku 41% mužů a 59% 73% bělošské 27% neaukasiánské. Pacienti dostávali dvě inhalace dvakrát denně Dulera (100 mcg/5 mcg nebo 200 mcg/5 mcg) Mometason Furoate MDI (100 mcg nebo 200 mcg) Formoterol MDI (5 mcg) nebo placeba. V dlouhodobém 52týdenním pokusu o bezpečnost aktivního spolupráce byla populace ve věku 12 let až 75 let s astmatem 37% samcem a 63% 47% kavkazského 53% neaukajského a obdržela dvě inhalace dvakrát denně Dulera 100 mcg/5 mcg nebo 200 mcg/5 mcg nebo aktivního komparátu.

Incidence léčebných nepříznivých účinků spojených s Dulerou v tabulce 2 níže je založeno na sdružených údajích z 2 klinických studií 12 až 26 týdnů u pacientů 12 let a starších léčených dvěma inhalací dvakrát denně dulera (100 mcg/5 mcg nebo 200 mcg/5 mcg) Mometasone Furoate MDI (100 mcg nebo 200 mcg) Formoterol MDI (5 mcg) nebo Placebo).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky ve skupinách Dulera se vyskytují při výskytu ≥ 3% a častěji než placebo

Orální kandidóza byla hlášena v klinických studiích při výskytu 0,7% u pacientů s využitím Dulera 100 mcg/5 mcg 0,8% u pacientů používajících Dulera 200 mcg/5 mcg a 0,5% ve skupině s placebem.

Dlouhodobé zkušenosti s klinickým hodnocením

V dlouhodobé bezpečnostní studii u pacientů 12 let a starších léčených po dobu 52 týdnů s Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 141) Dulera 200 mcg/5 mcg (n = 130) nebo aktivním komparátorem (n = 133) bezpečnostní výsledky obecně byly podobné těm, které byly pozorovány v kratších 12 až 26 týdnech kontrolovaných pokusů. Nebyla pozorována žádná úmrtí související s astmatem. Dysfonie byla pozorována při vyšší frekvenci v dlouhodobější léčebné studii při hlášeném výskytu 7/141 (5%) pacientů, kteří dostávali Dulera 100 mcg/5 mcg a 5/130 (NULL,8%) pacientů, kteří dostávali Dulera 200 mcg/5 mcg. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v hematologii chemie krve nebo EKG.

Pediatričtí pacienti ve věku 5 až méně než 12 let

Údaje o bezpečnosti pro pediatrické pacienty ve věku 5 až 12 let jsou primárně založeny na klinické studii 24 týdnů trvání léčby s 2týdenním bezpečnostním sledováním. Celkem 181 pacientů s astmatem (92 samců a 89 žen), kteří dostávali jakoukoli terapii ICS/LABA při vstupu do pokusu, bylo randomizováno do buď Dulera 50 MCG/5 MCG (n = 91) nebo Mometason Furoate MDI 50 MCG (n = 90) podáno jako 2 inhalace dvakrát denně. Průměrný věk byl 9,1 let 22,1% mezi věkem 5 až 7 a více než polovinou (NULL,6%) populace byl neaukasiánský s 38,7% z celkového počtu obyvatel, kteří vykazovali nejméně dva závody (tj. Multiraciální). Mezi běžné nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů léčených dulerou s výskytem ≥ 3% a častěji než pacienti léčeni samotným mometasonem furoate, patřila infekce horních cest dýchacích v chřipce a bolest hlavy.

Celkově je bezpečnostní profil pro pediatrické pacienty podobný profilu pozorovaný u pacientů ve věku 12 let a starších.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během použití po schválení dulera nebo použití po schválení s inhalovaným mometasonem furoate nebo inhalovaným formoterol fumarátem. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Srdeční poruchy: Angina pectoris srdeční arytmie např. Síňová fibrilační komora Extrasystoly tachyarhytmie

Poruchy očí: Vize rozmazané [viz Varování a preventivní opatření ]

Poruchy imunitního systému: Okamžité a zpožděné hypersenzitivní reakce včetně anafylaktické reakce Angioedém závažné hypotenze Pruritus

Vyšetřování: Elektrokardiogram QT prodloužený krevní tlak se zvýšil (včetně hypertenze)

Poruchy metabolismu a výživy: Hyperglykémie hypokalémie

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Zhoršení astmatu, které může zahrnovat kašlu Dyspnea Pápání a bronchospasmus

Lékové interakce for Dulera

V klinických studiích souběžné podávání Dulera a dalších léků, jako jsou krátkodobě působící beta2-agonista a intranazální kortikosteroidy, nevedly ke zvýšené frekvenci nepříznivých lékových reakcí. S Dulerou nebyly provedeny žádné formální studie léčiva. Očekává se, že lékové interakce kombinace odráží interakce jednotlivých složek.

Inhibitory cytochromu P450 3A4

Hlavní cesta metabolismu kortikosteroidů včetně mometasonu furoate, složkou dulera, je přes cytochrom P450 (CYP) isoenzym 3A4 (CYP3A4). Po perorálním podávání ketoconazolu silný inhibitor CYP3A4 se zvýšila střední plazmatická koncentrace orálně inhalovaného mometasonu furoate. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 může inhibovat metabolismus a zvýšit systémovou expozici mometasonu furoate a potenciálně zvyšovat riziko systémových kortikosteroidních vedlejších účinků. Při zvažování souběžného podávání dulery by se mělo posoudit opatrnost s dlouhodobým ketoconazolem a dalšími známými silnými inhibitory CYP3A4 (např. Produkty obsahující ritonavir cobicistat nefinavir saquinavir saquinavir saquinavir saquinavir saquinavir saquinavir saquinavir saquinavir) [Viz) [ Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]. Consider the benefit of coadministration versus the potential risk of systemic corticosteroid effects in which case patients should be monitored for systemic corticosteroid side effects.

Adrenergní činidla

Pokud mají být podána další adrenergní léčiva jakoukoli cestou, měly by být používány s opatrností, protože farmakologicky předvídatelné sympatické účinky formoterolu mohou být zesíleny složkou dulery.

Xanthinové deriváty

Současná léčba deriváty xanthinu může zesílit jakýkoli hypokalemický účinek formoterolu a složky Dulera.

Diuretika

Současná léčba diuretiky může zesílit možný hypokalemický účinek adrenergních agonistů. Změny a/nebo hypokalémie EKG, které mohou vyplynout z podávání diuretik šetřících nepotasium (jako je smyčka nebo diuretika thiazidu), mohou být akutně zhoršeny beta-agonisty, zejména pokud je doporučená dávka betaagonisty překročena. Ačkoli klinický význam těchto účinků není známo, je doporučena opatrnost při souběžném podávání Dulera s diuretiky šetřícími nepotasium.

Inhibitory monoamin oxidázy Tricyklické antidepresivy a léky, o nichž je známo, že prodlužují interval QTC

Ponořit should be administered with caution to patients being treated with monoamine oxidase inhibitors tricyclic antidepressants macrolides or drugs known to prolong the QTc interval or within 2 weeks of discontinuation of such agents because the action of formoterol a component of Ponořit on the cardiovascular system may be potentiated by these agents. Drugs that are known to prolong the QTc interval have an increased risk of ventricular arrhythmias.

Antagonisty beta-adrenergního receptoru

Antagonisté beta-adrenergního receptoru (beta-blokátory) a formoterol mohou při souběžném podávání inhibovat účinek sebe navzájem. Beta-blokátory nejen blokují terapeutické účinky beta2-agonistů, jako je formoterol, složku Dulera, ale u pacientů s astmatem mohou produkovat závažný bronchospasmus. Pacienti s astmatem by proto neměli být normálně léčeni betablockers. Za určitých okolností však např. Jako profylaxe po infarktu myokardu nemusí existovat žádné přijatelné alternativy k použití beta-blokátorů u pacientů s astmatem. V tomto nastavení lze zvážit kardioselektivní beta-blokátory, i když by měly být podávány opatrně.

Halogenované uhlovodíky

U pacientů, kteří dostávají souběžnou anestezii s halogenovanými uhlovodíky, existuje zvýšené riziko arytmií.

Varování pro Duleru

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Duleru

Vážné události související s astmatem-Intubace a smrt hospitalizací hospitalizací

Použití LABA jako monoterapie (bez IC) pro astma je spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí související s astmatem [viz Výzkumná studie Salmeterol Multicentter Astma (Smart) ]. Available data from controlled clinical trials also suggest that use of LABA as monotherapy increases the risk of asthma-related hospitalization in pediatric a adolescent patients. These findings are considered a class effect of LABA monotherapy. When LABA are used in fixed-dose combination with ICS data from large clinical trials do not show a significant increase in the risk of serious asthma-related events (hospitalizations intubations death) compared to ICS alone [see Vážné události související s astmatem s ICS/LABA ].

Vážné události související s astmatem s ICS/LABA

Byly provedeny čtyři velké 26týdenní randomizované slepé aktivní kontrolované studie klinické bezpečnosti za účelem vyhodnocení rizika závažných událostí souvisejících s astmatem, když byly LABA použity v kombinaci s pevnou dávkou s ICS ve srovnání s samotnými ICS u pacientů s astmatem. Tři studie zahrnovaly dospělí a dospívající pacienti ve věku ≥ 12 let: jedna studie porovnávala Mometason Furoate/Formoterol (Dulera) s Mometasone Furoate [Viz Clinical Studies ]; Jedna studie porovnávala inhalační prášek flutikasonu propionátu/salmeterol k inhalačnímu prášku pro propionátu flutikysonu; a jeden pokus porovnával bydonid/formoterol s bydonidem. Čtvrtá studie zahrnovala pediatričtí pacienty ve věku 4 až 11 let a porovnával inhalační prášek pro propionát/salmeterol flutikasonu na flotikasonový propionát v inhalačním prášku. Primárním koncovým bodem bezpečnosti pro všechny čtyři pokusy byly vážné události související s astmatem (intubace a smrt hospitalizací). Oslepený výbor pro rozhodnutí určil, zda události souvisejí s astmatem.

Tři pokusy pro dospělé a dospívající byly navrženy tak, aby vyloučily rozpětí rizika 2,0 a pediatrická studie byla navržena tak, aby vyloučila riziko 2,7. Každá jednotlivá studie splnila svůj předem specifikovaný cíl a prokázala neinferioritu ICS/LABA pouze na ICS. Metaanalýza tří pokusů pro dospělé a adolescenty neprokázala významné zvýšení rizika závažné astmatické události s kombinací pevných dávek ICS/LABA ve srovnání s samotnými ICS (tabulka 1). Tyto studie nebyly navrženy tak, aby vyloučily veškeré riziko vážných událostí souvisejících s astmatem s ICS/LABA ve srovnání s ICS.

Tabulka 1: Metaanalýza závažných událostí souvisejících s astmatem u pacientů s astmatem ve věku 12 let a starších

Pokusy o pediatrické bezpečnosti zahrnovaly 6208 pediatrických pacientů ve věku 4 až 11 let, kteří dostávali ICS/LABA (flutikasonový propionát/inhalační prášek salmeterol) nebo IC (fluticason propionát inhalační prášek). V této studii 27/3107 (NULL,9%) pacienti randomizovali se na ICS/LABA a 21/3101 (NULL,7%) pacientů randomizovaných na ICS vážnou událost související s astmatem. Nebyly zjištěny žádné úmrtí nebo intubace související s astmatem. ICS/LABA neprokázaly výrazně zvýšené riziko vážné události související s astmatem ve srovnání s ICS na základě předem specifikovaného marže rizika (NULL,7) s odhadovaným poměrem rizika do první události 1,29 (95% CI: 0,73 2,27).

Výzkumná studie Salmeterol Multicentter Astma (Smart)

A 28-week placebo-controlled U.S. trial that compared the safety of salmeterol with placebo each added to usual asthma therapy showed an increase in asthma-related deaths in patients receiving salmeterol (13/13176 in patients treated with salmeterol vs. 3/13179 in patients treated with placebo; relative risk: 4.37 [95% CI: 1.25 15.34]). Use of background ICS was not required in SMART. The increased risk of asthma-related death is considered a class effect of LABA monotherapy.

Formoterol Monoterapie Studies

Clinical studies with formoterol used as monotherapy suggested a higher incidence of serious asthma exacerbation in patients who received formoterol than in those who received placebo. The sizes of these studies were not adequate to precisely quantify the difference in serious asthma exacerbations between treatment groups.

Zhoršení nemocí a akutních epizod

Ponořit should not be initiated in patients during rapidly deteriorating or potentially life-threatening episodes of asthma. Ponořit has not been studied in patients with acutely deteriorating asthma. The initiation of Ponořit in this setting is not appropriate.

Zvyšující se používání inhalačních krátkodobých beta2-agonistů je markerem zhoršujícího se astmatu. V této situaci vyžaduje pacient okamžité přehodnocení přehodnocením léčebného režimu, který dává zvláštní zvážení možné potřeby nahrazení současné síly Dulera vyšší pevností přidávající další inhalační kortikosteroid nebo iniciaci systémových kortikosteroidů. Pacienti by neměli používat více než 2 inhalace dvakrát denně (ráno a večer) Dulera.

Ponořit is not indicated for the relief of acute symptoms i.e. as rescue therapy for the treatment of acute episodes of bronchospasm. An inhaled short-acting beta2-agonist not Ponořit should be used to relieve acute symptoms such as shortness of breath.

Při zahájení léčby pacienty Dulera, kteří pravidelně užívali perorální nebo inhalační krátkodobě působící beta2-agonisty (např. 4krát denně), by měla být instruována k pravidelnému užívání těchto léků.

Nadměrné používání dulery a použití s ​​jinými dlouhodobě působícími beta2-agonisty

Stejně jako u jiných inhalovaných léků obsahujících beta2-adrenergní činidla by se Dulera neměla používat častěji než doporučená při vyšších dávkách, než je doporučeno nebo ve spojení s jinými léky obsahujícími dlouhodobě působící beta2-agonisty jako předávkování. Klinicky významné kardiovaskulární účinky a úmrtí byly hlášeny ve spojení s nadměrným užíváním inhalovaných sympatomimetických léků. Pacienti používající Duleru by neměli používat další dlouhodobě působící beta2-agonista (např. Salmeterol formoterol fumarát arforterol tartrát) z jakéhokoli důvodu, včetně prevence bronchospasmu vyvolaného cvičením (EIB) nebo léčby astmatu.

Místní efekty

V klinických studiích se u pacientů léčených dulerou vyskytl vývoj lokalizovaných infekcí úst a hltanu s Candida albicans. Pokud se orofaryngeální kandidóza vyvine léčba s vhodným lokálním nebo systémovým (tj. Orálním) antimykotickým terapií při léčbě terapií Dulera, ale občas může být nutná léčba dulerou. Aby se snížilo riziko orofaryngeální kandidózy po dávkování s Dulerou, doporučuje pacientům, aby si opláchli ústa vodou a vyplivli obsah bez spolknutí.

Imunosuprese

Osoby, které užívají drogy, které potlačují imunitní systém, jsou náchylnější k infekcím než zdravé jedinci.

Například plané neštovice a spalničky mohou mít vážnější nebo dokonce fatální kurz u vnímavých dětí nebo dospělých pomocí kortikosteroidů. U takových dětí nebo dospělých, kteří neměli tato onemocnění nebo kteří nejsou řádně imunizovaní, by měly být věnovány, aby se zabránilo expozici. Není známo, jak dávka a trvání podávání kortikosteroidů ovlivňuje riziko vzniku šířené infekce. Rovněž není znám příspěvek základní onemocnění a/nebo předchozí léčby kortikosteroidů k ​​riziku. Pokud je vystavena profylaxi neštovic s varicella zoster imunitním globulinem (VZIG) nebo sdruženým intravenózním imunoglobulinem (IVIG). Pokud může být vystavena profylaxi spalniček se sdruženým intramuskulárním imunoglobulinem (IG). (Vidět Příslušné vložky balíčku pro úplné informace o předepisování VZIG a IG. ) Pokud plané neštovice vyvine léčbu antivirovými látkami.

Ponořit should be used with caution if at all in patients with active or quiescent tuberculosis infection of the respiratory tract untreated systemic fungal bacterial viral or parasitic infections; or ocular herpes simplex.

Přenos pacientů ze systémové kortikosteroidní terapie

U pacientů, kteří jsou přenášeni ze systémově aktivních kortikosteroidů na Dulera, je nutná zvláštní péče, protože u astmatických pacientů se během a po přenosu ze systémových kortikosteroidů vyskytla úmrtí v důsledku nedostatečnosti nadledvin. Po odběru ze systémových kortikosteroidů je zapotřebí několik měsíců pro zotavení funkce hypothalamicko-hypofýzy-nadledvinky (HPA).

Pacienti, kteří byli dříve udržováni na 20 mg nebo více denně za den prednisonu (nebo jeho ekvivalentního), mohou být nejvíce náchylnější, zejména pokud byly jejich systémové kortikosteroidy téměř úplně staženy. Během tohoto období pacientů s potlačováním HPA mohou vykazovat příznaky a symptomy nedostatečnosti nadledvin při vystavení chirurgii nebo infekci traumatu (zejména gastroenteritida) nebo jiných stavů spojených se závažnou ztrátou elektrolytů. Ačkoli Dulera může zlepšit kontrolu příznaků astmatu během těchto epizod v doporučených dávkách poskytuje méně než normální fyziologická množství kortikosteroidu systematicky a neposkytuje mineralokortikoidní aktivitu nezbytnou pro zvládání těchto mimořádných událostí.

Během období stresu nebo závažného útoku na astma Pacienti, kteří byli staženi ze systémových kortikosteroidů, by měli být instruováni, aby mohli okamžitě obnovit orální kortikosteroidy (ve velkých dávkách) a kontaktovat své lékaře pro další výuku. Tito pacienti by měli být také instruováni, aby nesli lékařskou identifikační kartu, která naznačuje, že mohou potřebovat doplňkové systémové kortikosteroidy během období stresu nebo závažného útoku astmatu.

Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy by měli být po převodu do Dulera pomalu odstaveni systémovým používáním kortikosteroidů. Funkce plic (FEV ₁ nebo PEF) Použití beta-agonistů a symptomy astmatu by měly být pečlivě sledovány během stažení systémových kortikosteroidů. Kromě monitorování astmatických příznaků a symptomů by měli být pozorováni pacienti pro příznaky a příznaky nadledvinového nedostatečnosti, jako je nevolnost a zvracení a hypotenze.

Přenos pacientů ze systémové kortikosteroidní terapie do Dulera může odhalit alergické stavy, které byly dříve potlačeny systémovou kortikosteroidní terapií, např. Rhinitis konjunktivitida ekzém artritida a eozinofilní podmínky.

Během stažení z perorálních kortikosteroidů mohou někteří pacienti zažít příznaky systematicky aktivního odstoupení z kortikosteroidů, např. Kloubová a/nebo svalová bolest a deprese navzdory udržování nebo dokonce zlepšení respirační funkce.

Hyperkorticismus a potlačení nadledvin

Mometason Furoate Složka Dulera často pomůže kontrolovat příznaky astmatu s menším potlačením funkce HPA než terapeuticky ekvivalentní perorální dávky prednisonu. Protože je Mometason Furoát absorbován do oběhu a může být systematicky aktivní při vyšších dávkách, lze prospěšné účinky dulery při minimalizaci dysfunkce HPA očekávat, pouze pokud nejsou doporučené dávky překročeny a jednotliví pacienti jsou titrovány na nejnižší účinnou dávku.

Vzhledem k možnosti systémové absorpce inhalačních kortikosteroidů by měli být pečlivě pozorováni z jakéhokoli důkazu systémových kortikosteroidních účinků. Zvláštní pozornost by měla být věnována pozorování pacientů po operaci nebo během období stresu pro důkaz nedostatečné odpovědi nadledvinky.

Je možné, že systémové kortikosteroidní účinky, jako je hyperkorticismus a potlačení nadledvin (včetně krize nadledvinky), se mohou objevit u malého počtu pacientů, zejména pokud se mometason furoát podává ve vyšších dávkách po delší dobu. Pokud k takovým účinkům dojde, dávkování dulery by mělo být sníženo pomalu v souladu s přijímanými postupy pro snižování systémových kortikosteroidů a pro řízení astmatických symptomů.

Lékové interakce With Strong Cytochrome P450 3A4 Inhibitors

Caution should be exercised when considering the coadministration of DULERA with ketoconazole and other known strong CYP3A4 inhibitors (e.g. ritonavir cobicistat-containing products atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole nefazodone nelfinavir saquinavir telithromycin) because adverse effects related to increased systemic exposure to mometasone může dojít k furoate [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Paradoxní bronchospasmus a příznaky horních cest dýchacích cest

Ponořit may produce inhalation induced bronchospasm with an immediate increase in wheezing after dosing that may be lifethreatening. If inhalation induced bronchospasm occurs it should be treated immediately with an inhaled short-acting bronchodilator. Ponořit should be discontinued immediately a alternative therapy instituted.

Okamžité reakce přecitlivělosti

Okamžité hypersenzitivní reakce mohou nastat po podání dulery, jak prokazuje případy výplach v proplachování alergické dermatitidy a bronchospasmu.

Účinky kardiovaskulárního a centrálního nervového systému

Nadměrná beta-adrenergní stimulace byla spojena se záchvaty angina hypertenze nebo hypotenzí tachykardie s rychlostí až 200 beatů/min arytmií nervozity bolesti hlavy Palpitace nevolnosti únava nevolnosti a nespavost. Proto by se Dulera měla používat s opatrností u pacientů s kardiovaskulárními poruchami, zejména srdeční arytmie a hypertenze srdečních arytmií.

Formoterol fumarát složka dulera může u některých pacientů vytvořit klinicky významný kardiovaskulární účinek, měřeno krevním tlakem v pulsu a/nebo symptomy. Ačkoli jsou takové účinky neobvyklé po podání dulery při doporučených dávkách, pokud k nim dojde, může být nutné lék ukončit. Kromě toho bylo hlášeno, že beta-agonisté vytvářejí změny EKG, jako je zploštění T vlny prodloužení intervalu QTC a deprese segmentu ST. Klinický význam těchto zjištění není znám. Úmrtí byly hlášeny ve spojení s nadměrným užíváním inhalačních sympatomimetických léků.

Snížení hustoty minerálů v kostech

Snížení hustoty minerálních minerálů (BMD) bylo pozorováno při dlouhodobém podávání produktů obsahujících inhalační kortikosteroidy včetně Mometason Furoate jedné ze složek Dulera. Klinický význam malých změn v BMD s ohledem na dlouhodobé výsledky, jako je zlomenina, není známa. Pacienti s hlavními rizikovými faktory pro snížený obsah kostních minerálů, jako je prodloužená imobilizační rodinná anamnéza osteoporózy nebo chronické užívání léků, které mohou snížit kostní hmotu (např. Antikonvulzivy a kortikosteroidy), by měla být monitorována a léčena zavedenými standardy péče.

Ve dvouleté dvojitě slepé studii u 103 pacientů s astmatem mužského a ženského astmatu ve věku 18 až 50 let dříve udržovaných na terapii bronchodilatační terapie (základní FEV FEV ₁ 85% -88% předpovězeno) Ošetření s inhalátorem suchého prášku Mometason Furoate (DPI) 200 mcg dvakrát denně vedlo k významnému snížení BMD bederní páteře (LS) na konci léčebného období ve srovnání s placebem. Průměrná změna z výchozí hodnoty na koncový bod v bederní páteři BMD byla -0,015 (-1,43%) pro skupinu Mometason Furoate ve srovnání s 0,002 (NULL,25%) pro skupinu placeba. V další dvouleté dvojitě zaslepené studii u 87 pacientů s astmatem mužů a žen ve věku 18 až 50 let dříve udržovaných na terapii bronchodilatační terapie (základní FEV FEV ₁ 82% -83% předpovězeno) Léčba mometasonem furoate 400 mcg dvakrát denně neprokázala žádné statisticky významné změny v bederní páteři BMD na konci léčebného období ve srovnání s placebem. Průměrná změna z výchozí hodnoty na koncový bod v bederní páteři BMD byla -0,018 (-1,57%) pro skupinu Mometason Furoate ve srovnání s -0,006 (-0,43%) pro skupinu placeba.

Vliv na růst

Orálně inhalované kortikosteroidy včetně dulera mohou způsobit snížení růstové rychlosti při podávání dětských pacientů. Monitorujte růst pediatrických pacientů, kteří rutinně dostávají Dulera (např. Visa stadiometrie). Chcete -li minimalizovat systémové účinky orálně inhalačních kortikosteroidů, včetně titruje Dulera, dávku každého pacienta na nejnižší dávku, která účinně kontroluje jeho příznaky [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Glaukom a katarakta

Glaukom zvýšil nitrooční tlak a katarakty byly hlášeny po použití dlouhodobého podávání inhalačních kortikosteroidů, včetně mometasonu furoate složky Dulera. Zvažte doporučení na oftalmologa u pacientů, kteří se vyvíjejí oční příznaky nebo používají dlouhodobě dulera [viz Nežádoucí účinky ].

Koexistující podmínky

Ponořit like other medications containing sympathomimetic amines should be used with caution in patients with aneurysm pheochromocytoma convulsive disorders or thyrotoxicosis; a in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Doses of the related beta2-agonist albuterol when administered intravenously have been reported to aggravate preexisting diabetes mellitus a ketoacidosis.

Hypokalémie a hyperglykémie

Léky Beta2-agonisty mohou u některých pacientů produkovat významnou hypokalémii pravděpodobně prostřednictvím intracelulárního posunu, což má potenciál produkovat nepříznivé kardiovaskulární účinky. Snížení draslíku v séru je obvykle přechodné, které nevyžaduje doplnění. Klinicky významné změny v krvi glukózy a/nebo sérovém draslíku byly pozorovány zřídka během klinických studií s Dulerou v doporučených dávkách.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Vážné události související s astmatem

Informujte pacienty s astmatem, že LABA při samotném použití zvyšuje riziko hospitalizace související s astmatem nebo smrtí související s astmatem. Dostupné údaje ukazují, že když se ICS a LABA používají společně, například u Dulera, nedochází k významnému zvýšení rizika těchto událostí.

Ne pro akutní příznaky

Ponořit is not indicated to relieve acute asthma symptoms a extra doses should not be used for that purpose. Treat acute symptoms with an inhaled short-acting beta2-agonist (the health care provider should prescribe the patient with such medication a instruct the patient in how it should be used).

Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou péči, pokud zažijí některou z následujících:

• Pokud se jejich příznaky zhoršují
• Významné snížení funkce plic, jak je uvedeno lékařem
• Pokud potřebují více inhalací krátkodobě působícího beta2-agonisty než obvykle

Doporučujte pacientům, aby nezvyšovali dávku nebo frekvenci dulery. Nepřekračujte denní dávkování dulery dvou inhalací dvakrát denně. Pokud jim chybí dávka, instruovala pacienty, aby si vzali další dávku současně, jak normálně dělají. Dulera poskytuje bronchodilataci až 12 hodin.

Poskytněte pacientům, aby nezastavili ani nesnižovali terapii Dulera bez pokynů lékaře/poskytovatele, protože příznaky se mohou po přerušení opakovat [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Nepoužívejte další dlouhodobě působící beta2-agonisty

Pokud jsou pacienti předepsáni, neměli by se používat další dlouhodobě působící beta2-agonisté [viz Varování a preventivní opatření ].

Rizika spojená s terapií kortikosteroidů

Místní efekty : Radí pacientům, že u některých pacientů došlo v ústech a hltanu lokalizované infekce s Candida albicans. Pokud se orofaryngeální kandidóza vyvine léčba s vhodným lokálním nebo systémovým (tj. Orálním) antimykotikem a přitom pokračuje v terapii Dulera, ale občas může být terapie s Dulerou dočasně přerušena pod blízkým lékařským dohledem. Oplachování úst po inhalaci se doporučuje [viz Varování a preventivní opatření ].

Imunosuprese : Varujte pacienty, kteří jsou na imunosupresivních dávkách kortikosteroidů, aby se zabránilo vystavení platným neštovicím nebo spalničkám, a pokud jsou vystaveny, aby se bez prodlení vystavili konzultaci s jejich lékařem. Informujte pacienty o potenciálním zhoršení stávajících tuberkulózy plísňových bakteriálních virových nebo parazitických infekcí nebo očních herpes simplex [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hyperkorticismus a potlačení nadledvin : Radí pacientům, že Dulera může způsobit systémové kortikosteroidní účinky hyperkorticismu a potlačení nadledvin. Dále dávají pacientům pokyn, že úmrtí v důsledku nedostatku nadledvin došlo během přenosu a po přenosu ze systémových kortikosteroidů. Poskytněte pacientům, aby se pomalu zužovali ze systémových kortikosteroidů, pokud se přenášejí do Dulera [viz Varování a preventivní opatření ].

Snížení hustoty minerálů v kostech : Poraďte se s pacienty, kteří jsou vystaveni zvýšenému riziku sníženého BMD, že použití kortikosteroidů může představovat další riziko a že by měly být sledovány a pokud je to vhodné, aby bylo pro tento stav léčeno [viz viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Snížená rychlost růstu : Informujte pacienty, že orálně inhalované kortikosteroidy Komponenta dulera může způsobit snížení rychlosti růstu při podávání dětských pacientů. Lékaři by měli úzce následovat růst pediatrických pacientů, kteří užívají kortikosteroidy jakoukoli trasou [viz Varování a preventivní opatření ].

Glaukom a katarakta : Dlouhodobé používání inhalačních kortikosteroidů může zvýšit riziko některých problémů očí (glaukom nebo katarakty); Zvažte pravidelné oční zkoušky [viz Varování a preventivní opatření ].

Rizika spojená s terapií beta-agonisty

Informujte pacienty, že léčba beta2-agonisty může vést k nežádoucím účinkům, které zahrnují palpitace bolesti na hrudi rychlý srdeční frekvence nebo nervozitu [viz Varování a preventivní opatření ].

Pokyny pro použití

Instrujte pacienty ohledně následujícího:

• Před použitím si přečtěte informace o pacientovi a pečlivě postupujte podle pokynů.
• Připomeňte pacientům:
• Před použitím odstraňte víčko z náustku pohonu.
• Po dávkování opláchnutí ústa vodou bez polykání a vyplivnutí po dýchání léku. To pomůže snížit riziko orofaryngeální kandidózy.
• Neodstraňte kanystr z ovladače.
• Nemyt inhalátor ve vodě. Náústek by měl být vyčištěn suchým otřesem po každých 7 dnech používání.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Mometason Furoate

Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů ​​Sprague Dawley® Mometason Furoate neprokázala žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů v dávkách inhalace až do 67 mcg/kg (přibližně 14násobek MRHD na bázi AUC). Ve 19měsíční studii karcinogenity u švýcarských CD-1 myší Mometason Furoate neprokázala žádné statisticky významné zvýšení výskytu nádorů v inhalačních dávkách až do 160 mcg/kg (přibližně 9násobek MRHD na bázi AUC).

Mometason Furoate zvýšila chromozomální aberace v testu vaječníků čínského křečka in vitro, ale neměl tento účinek v testu čínského křečka plicního buněk in vitro. Mometason Furoát nebyl mutagenní v testu Ames nebo myší lymfomové test a nebyl v testu in vivo myší mikronukleus chromozomální aberační test in vivo myší. Mometason Furoate také nevyvolával neplánovanou syntézu DNA in vivo v hepatocytech potkanů.

V reprodukčních studiích u potkanů ​​nebyla zhoršení plodnosti vyvolána subkutánními dávkami až 15 mcg/kg (přibližně 8násobek MRHD na bázi AUC).

Formoterol fumarát

Karcinogenní potenciál formoterol fumarátu byl hodnocen ve dvouleté pitné vodě a dietní studii jak u potkanů, tak u myší. U potkanů ​​byl výskyt ovariálních leiomyomů zvýšen v dávkách 15 mg/kg a vyšší ve studii pitné vody a při 20 mg/kg ve stravovací studii, ale ne při stravovacích dávkách až do 5 mg/kg (expozice AUC přibližně 265krát lidská expozice v MRHD). Ve studii diety byl výskyt benigních ovariálních nádorů THECA-buněk zvýšen v dávkách 0,5 mg/kg a vyšší (expozice AUC při nízké dávce 0,5 mg/kg byla přibližně 27krát expozice na MRHD). Toto zjištění nebylo pozorováno ve studii pitné vody ani to nebylo vidět u myší (viz níže).

U myší byl incidence subkapsulárních adenomů a karcinomů nadledvin zvýšen u mužů v dávkách 69 mg/kg a vyšší ve studii pitné vody, ale nikoli v dávkách až 50 mg/kg (expozice AUC přibližně 350krát expozice lidských při MRHD) ve studii stravy. Výskyt hepatokarcinomů byl zvýšen ve studii diety při dávkách 20 a 50 mg/kg u žen a 50 mg/kg u mužů, ale nikoli v dávkách až 5 mg/kg u mužů nebo žen (expozice AUC přibližně 35krát lidská expozice v MRHD). Také ve studii diety byl incidence leiomyomů dělohy a leiomyosarkomy zvýšen v dávkách 2 mg/kg a vyšší (expozice AUC při nízké dávce 2 mg/kg byla přibližně 14krát expozice na MRHD). Zvýšení leiomyomů ženského traktu hlodavců ženských genitálií bylo podobně prokázáno s jinými beta-agonistickými léky.

Formoterol fumarát nebyl v následujících testech mutagenní nebo klastogenní: testy mutagenity u bakteriálních a savčích buněk chromozomální analýzy v savčích buňkách neplánovaných testů syntézy DNA a testů s lidskými fibroblasty a testů s lidskými fibroblasty v testech s ruky a potkany.

Reprodukční studie u potkanů ​​neodhalily žádné zhoršení plodnosti při perorálních dávkách až do 3 mg/kg (přibližně 1200krát MRHD na základě MCG/m²).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných žen neexistují žádné randomizované klinické studie dulera mometasone furoate nebo formoterol fumarát. Existují klinické úvahy s používáním dulery u těhotných žen [viz Clinical Considerations ]. Animal reproduction studies with Ponořit are not available; however studies are available with its individual components mometasone furoate a formoterol fumarate. In animal reproduction studies subcutaneous administration of mometasone furoate to pregnant mice rats or rabbits caused increased fetal malformations a decreased fetal survival a growth following administration of doses that produced exposures approximately 1/3 to 8 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mcg/m² or AUC basis [see Data ]. However experience with oral corticosteroids suggests that rodents are more prone to teratogenic effects from corticosteroid exposure than humans. In animal reproduction studies oral administration of formoterol fumarate to pregnant rats a rabbits caused increased fetal malformations (rats a rabbits) decreased fetal weight (rats) a increased neonatal mortality (rats) following administration of doses that produced exposures approximately 1200 to 49000 times the MRHD on a mg/m² or AUC basis [see Data ]. These adverse effects generally occurred at large multiples of the MRHD when formoterol fumarate was administered by the oral route to achieve high systemic exposures. No effects were observed in a study with rats that received formoterol fumarate by the inhalation route at an exposure approximately 500 times the MRHD.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Clinical Considerations

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

U žen se špatně nebo mírně kontrolovaným astmatem existuje zvýšené riziko několika perinatálních nepříznivých výsledků, jako je preeklampsie u matky a předčasně nízká porodní hmotnost a malé pro gestační věk v novorozenci. Těhotné ženy s astmatem by měly být pečlivě monitorovány a léky upraveny podle potřeby pro udržení optimální kontroly astmatu.

Práce nebo doručení

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie člověka, které studovaly účinky dulery během porodu a porodu. Vzhledem k potenciálu interference beta-agonistů by mělo být používání dulery během porodu omezeno na pacienty, u nichž přínosy jasně převáží riziko.

Data

Údaje o zvířatech

Mometason Furoate

In an embryofetal development study with pregnant mice dosed throughout the period of organogenesis mometasone furoate produced cleft palate at an exposure approximately one-third of the MRHD (on a mcg/m² basis with maternal subcutaneous doses of 60 mcg/kg and above) and decreased fetal survival at an exposure approximately equivalent to the MRHD (on a mcg/m² basis with a maternal Subkutánní dávka 180 mcg/kg). Nebyla pozorována žádná toxicita s dávkou, která způsobila expozici přibližně jednu desetinu MRHD (na základě MCG/m² s mateřskými topickými dermálními dávkami 20 mcg/kg a vyšší).

In an embryofetal development study with pregnant rats dosed throughout the period of organogenesis mometasone furoate produced fetal umbilical hernia at exposures approximately 6 times the MRHD (on a mcg/m² basis with maternal topical dermal doses of 600 mcg/kg and above) and delays in fetal ossification at exposures approximately 3 times the MRHD (on a mcg/m² basis with Mateřské topické dermální dávky 300 mcg/kg a vyšší).

V další studii reprodukční toxicity byly těhotné krysy dávkovány s mometasonem furoate během těhotenství nebo pozdě v těhotenství. Léčená zvířata měla prodlouženou a obtížnou práci méně živě narození nižší porodní hmotnosti a snížila včasné přežití štěrbiny při expozici, která byla přibližně 8krát vyšší než MRHD (na ploše pod křivkou (AUC) s mateřskou dávkou 15 mcg/kg). Nebyly zjištěny žádné nálezy s expozicí přibližně čtyřnásobkem MRHD (na AUC s mateřskou podkožní dávkou 7,5 mcg/kg).

Studie embryfetálního vývoje byly provedeny s těhotnými králíky dávkovanými s mometasonem furoate buď lokální dermální cestou nebo perorální cestou po celou dobu organogeneze. Ve studii s použitím lokální dermální trasy Mometason Furoate způsobil několik malformací u plodů (např. Ohýbené přední tlapky žlučníky ageneze umbilikální kýly hydrocefaly) při přibližně 3násobku MRHD (na mcg/m² s mateřským topickým dermálním drem a výše). Ve studii s použitím ústní trasy mometason furoát způsobil zvýšené resorpce plodu a rozštěpené patro a/nebo malformace hlavy (hydrocefálie a kupová hlava) při expozici přibližně ½ MRHD (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 700 mcg/kg). Při expozici přibližně 2násobek MRHD (na bázi AUC s mateřskou perorální dávkou 2800 mcg/kg) byla většina vrhů přerušena nebo resorbována. Při expozici přibližně 1/10 MRHD nebyly pozorovány žádné účinky (na základě AUC s mateřskou perorální dávkou 140 mcg/kg).

Formoterol fumarát

Ve studiích vývoje embryfetálního vývoje s těhotnými potkany a králíky dávkovanými v průběhu období organogeneze formoterol fumarátu nezpůsobily malformace u žádného druhu. U těhotných potkanů ​​však dávkované v celé organogenezi formoterol fumarát však způsobilo zpožděnou osifikaci plodu při expozici přibližně 80krát vyšší než MRHD (na bázi MCG/m² s mateřskými perorálními dávkami 200 mcg/kg a vyšší) a sníženou plodu při přibližně 2400 časových lhůtách) (na základě McG/mcg a vyšší) a vyšší než 6 000 a více). Ve studii pre- a postnatálního vývoje s krysy dávkovanými v pozdním stádiu těhotenství formoterol fumarát způsobila mrtvě narozený a novorozenecká úmrtnost při expozici přibližně 2400krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s mateřskými perorálními dávkami 6000 mcg/kg). V této studii však nebyly pozorovány žádné účinky při expozici přibližně 80krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s mateřskou perorální dávkou 200 mcg/kg).

který je silnější Vicodin nebo Norco

Ve studiích vývoje embryfetálního vývoje prováděné jinou testovací laboratoří s těhotnými krysy a králíky dávkovanými v průběhu období organogeneze formoterol fumarát byl u obou druhů teratogenní. Umbilikální kýla byla pozorována malformace u plodů potkanů ​​při expozicích přibližně 1200krát MRHD (na základě MCG/m² s mateřskými perorálními dávkami 3000 mcg/kg/den a vyšší). Brachygnathia Byla pozorována kosterní malformace u plodů potkanů ​​při expozici přibližně 6100krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s mateřskou perorální dávkou 15 000 mcg/kg/den). V jiné studii s potkany nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky s expozicí až přibližně 500krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s dávkou inhalace matek 1200 mcg/kg/den). Subkapsulární cysty na játrech byly pozorovány u králičích plodů při expozici přibližně 49000krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s mateřskou perorální dávkou 60000 mcg/kg/den). Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky s expozicí až přibližně 3000krát větší než MRHD (na základě MCG/m² s mateřskou perorální dávkou 3500 mcg/kg).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné údaje o přítomnosti Dulera Mometason Furoate nebo Formoterol Fumarát v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. V lidském mléce jsou přítomny další inhalované kortikosteroidy podobné Mometasone Furoate. Formoterol fumarát je přítomen v potkaním mléku; Avšak v důsledku druhových specifických rozdílů ve fyziologii laktační fyziologie nemusí spolehlivě předpovídat úrovně lidského mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Dulery matky a jakýmkoli potenciálním nepříznivým účinkům na kojené dítě z Dulera nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Dulery byla stanovena u pacientů ve věku 12 let a starší ve 3 klinických studiích až 52 týdnů po dobu trvání. Ve 3 klinických studiích bylo 101 pacientů ve věku 12 až 17 let léčeno Dulerou. Pacienti v této věkové skupině prokázali výsledky účinnosti podobné pacientům pozorovaným u pacientů ve věku 18 let a starších. Nebyly zjištěny žádné zjevné rozdíly v typu nebo frekvenci nežádoucích účinků uvedených v této věkové skupině ve srovnání s pacienty ve věku 18 let a starších. Podobné výsledky účinnosti a bezpečnosti byly pozorovány u dalších 22 pacientů ve věku 12 až 17 let, kteří byli léčeni Dulerou v jiné klinické studii.

U pacientů s astmatem ve věku 5 až 12 let v klinických studiích až 24 týdnů trvání trvání léčby byla stanovena bezpečnost a účinnost Dulera 50 MCG/5 MCG. Pacienti v této věkové skupině prokázali výsledky účinnosti a bezpečnosti podobné těm, které byly pozorovány u pacientů ve věku 12 let a starších, kteří byli léčeni dulerou [viz Nežádoucí účinky a Clinical Studies ].

Bezpečnost a účinnost Dulery nebyla u dětí mladších 5 let stanovena.

Kontrolované klinické studie ukázaly, že inhalační kortikosteroidy mohou u pediatrických pacientů způsobit snížení rychlosti růstu. V těchto studiích bylo průměrné snížení rychlosti růstu přibližně 1 cm za rok (rozmezí 0,3 až 1,8 ročně) a zdá se, že závisí na dávce a trvání expozice. Tento účinek byl pozorován v nepřítomnosti laboratorního důkazu hypothalamicko-hypofátního adservana (HPA) potlačení osy, což naznačuje, že rychlost růstu je citlivějším indikátorem systémové expozice kortikosteroidů u pediatrických pacientů než některé běžně používané testy funkce osy HPA. Dlouhodobé účinky této snížení růstové rychlosti spojené s perorálně inhalovanými kortikosteroidy včetně dopadu na konečnou výšku dospělých nejsou známy. Potenciál dohnat růst po přerušení léčby perorálně inhalovanými kortikosteroidy nebyl dostatečně studován.

Růst dětí a adolescentů, kteří dostávají orálně inhalační kortikosteroidy, včetně Dulera, by měl být rutinně monitorován (např. Stadiometrií). Pokud se zdá, že dítě nebo dospívající na jakémkoli kortikosteroidu má potlačení růstu, je třeba zvážit možnost, že je zvláště citlivý na tento účinek. Potenciální růstové účinky prodloužené léčby by měly být zváženy proti získaným klinickým přínosům a rizikům spojeným s alternativními terapiemi. Pro minimalizaci systémových účinků orálně inhalačních kortikosteroidů včetně Dulera by měl být každý pacient titrován na jeho nejnižší efektivní dávku [viz viz Dávkování a podávání ].

Geriatrické použití

Celkem 77 pacientů ve věku 65 let a starších (z nichž 11 bylo 75 let a starší) bylo léčeno Dulerou ve 3 klinických studiích až 52 týdnů po dobu trvání. Podobné výsledky účinnosti a bezpečnosti byly pozorovány u dalších 28 pacientů ve věku 65 let a starších, kteří byli léčeni Dulerou v jiné klinické studii. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Stejně jako u jiných produktů obsahujících beta2-agonisty by měla být pozorována zvláštní opatrnost při použití dulery u geriatrických pacientů, kteří mají souběžné kardiovaskulární onemocnění, které by mohly být nepříznivě ovlivněny beta2-agonisty. Na základě dostupných údajů pro Dulera nebo jejích aktivních složek není zaručena žádná úprava dávkování dulery u geriatrických pacientů.

Poškození jater

Zdá se, že koncentrace mometasone furoate se zvyšuje se závažností poškození jater [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Duleru

Příznaky a příznaky

Ponořit

Ponořit contains both mometasone furoate a formoterol fumarate; therefore the risks associated with overdosage for the individual components described below apply to Ponořit.

Mometason Furoate

Chronická předávkování může mít za následek příznaky/příznaky hyperkorticismu [viz Varování a preventivní opatření ]. Single oral doses up to 8000 mcg of mometasone furoate have been studied on adult subjects with no adverse reactions reported.

Formoterol fumarát

Očekávané příznaky a symptomy s předávkováním formoterolu jsou příznaky nadměrné beta-adrenergní stimulace a/nebo výskytu nebo přehnané jakékoli z následujících příznaků a symptomů: angina hypertenze nebo hypotenze tachykardie s rychlostí až 200 beats/min. arytmie nervozity bolesti hlavy Tremor Propadení svalové křeče suché ústy Palpitation Neusea závratě únava malátnost hypokalémie hyperglykémie a nespavost. Může se také vyskytnout metabolická acidóza.

Minimální akutní letální inhalační dávka formoterolového fumarátu u potkanů ​​je 156 mg/kg (přibližně 63 000krát MRHD na základě MCG/m²). Střední letální perorální dávky u čínských krys křečků a myší poskytují ještě vyšší násobky MRHD.

Zacházení

Ponořit

Zacházení of overdosage consists of discontinuation of Ponořit together with institution of appropriate symptomatic a/or supportive therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Ponořit. Cardiac monitoring is recommended in cases of overdosage.

Kontraindikace pro Duleru

Stát astmatický

Ponořit is contraindicated in the primary treatment of status asthmaticus or other acute episodes of asthma where intensive measures are required.

Přecitlivělost

Ponořit is contraindicated in patients with known hypersensitivity to mometasone furoate formoterol fumarate or any of the ingredients in Ponořit [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Dulera

Mechanismus působení

Ponořit

Ponořit contains both mometasone furoate a formoterol fumarate; therefore the mechanisms of actions described below for the individual components apply to Ponořit. These drugs represent two different classes of medications (a synthetic corticosteroid a a selective long-acting beta2-adrenergic receptor agonist) that have different effects on clinical physiological a inflammatory indices of asthma.

Mometason Furoate

Mometason Furoate je kortikosteroid prokazující silnou protizánětlivou aktivitu. Přesný mechanismus účinku kortikosteroidů na astma není znám. Zánět je důležitou součástí patogeneze astmatu. Bylo prokázáno, že kortikosteroidy mají široký rozsah inhibičních účinků na více typů buněk (např. Eozinofily žírných buněk neutrofily makrofágy a lymfocytů) a mediátory (např. Histamin eikosanoidy leukotrieny a cytokiny) zapojené do zánětů a astmatických reakcí. Tyto protizánětlivé účinky kortikosteroidů mohou přispět k jejich účinnosti u astmatu.

Mometason Furoate byl prokázán in vitro pro vykazující vazebnou afinitu k lidskému glukokortikoidovému receptoru, který je přibližně 12krát vyšší než u dexamethasonu 7krát vyšší než acetonid triamcinolonu 5krát vyšší než afinonid a 1,5násobku flutiky. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Formoterol fumarát

Formoterol fumarát je dlouhodobě působící selektivní agonista agonisty beta2-adrenergního receptoru (beta2-agonista). Inhalovaný formoterol fumarát působí lokálně v plicích jako bronchodilatátor. Studie in vitro ukázaly, že formoterol má více než 200krát větší agonistickou aktivitu u beta2-receptorů než u beta1-receptorů. Ačkoli beta2-receptory jsou převládajícími adrenergními receptory v bronchiálním hladkém svalstvu a beta1-receptory jsou převládajícími receptory v srdci, v lidském srdci jsou také beta2-receptory zahrnující 10% až 50% z celkových beta-adrenergních receptorů. Přesná funkce těchto receptorů nebyla stanovena, ale zvyšuje možnost, že i vysoce selektivní beta2-agonisté mohou mít srdeční účinky.

Farmakologické účinky agonistických léčiv Beta2-Adrenoceptor včetně formoterolu jsou alespoň částečně přičítány stimulaci intracelulární adenylcyklase Enzym, který katalyzuje přeměnu adenosin triphosfátu (ATP) cyklicky-3 '5' 5'-adenosin monofosfát). Zvýšené hladiny cyklického AMP způsobují relaxaci bronchiálního hladkého svalstva a inhibici uvolňování mediátorů okamžité přecitlivělosti z buněk, zejména z žírných buněk.

Testy in vitro ukazují, že formoterol je inhibitorem uvolňování mediátorů žírných buněk, jako jsou histamin a leukotrieny z lidských plic. Formoterol také inhibuje extravazaci albuminu indukovanou histaminem v anestetizovaných morčtech a inhibuje alergen-indukovaný příliv eozinofilů u psů s hyper-responzivitou dýchacích cest. Relevance těchto nálezů in vitro a zvířat pro člověka není známa.

Farmakodynamika

Ponořit

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

Kardiovaskulární účinky

In a single-dose double-blind placebo-controlled crossover trial in 25 adult patients with asthma single-dose treatment of 10 mcg formoterol fumarate in combination with 400 mcg of mometasone furoate delivered via DULERA 200 mcg/5 mcg were compared to formoterol fumarate 10 mcg MDI formoterol fumarate 12 mcg dry powder inhaler (DPI; nominal dose of formoterol Fumarát dodal 10 mcg) nebo placebo. Stupeň bronchodilace 12 hodin po dávkování s Dulerou byl podobný Formoterol Fumarátu, který byl dodáván samostatně přes MDI nebo DPI.

Vzorky EKG a krve pro glukózu a draslík byly získány před dávkováním a dávkou po dávce. Nebyl pozorován žádný klesající trend v sérovém draslíku a hodnoty byly v normálním rozmezí a zdálo se, že jsou podobné ve všech ošetřeních během 12 hodin. Průměrná glukóza krve se zdála podobná napříč všemi skupinami pro každý časový bod. V reakci na léčbu formoterolu neexistoval žádný důkaz významné hypokalémie nebo hyperglykémie.

Ve studii nebyly pozorovány žádné relevantní změny srdeční frekvence nebo změny v datech EKG u Dulera. Žádní pacienti neměli QTCB (QTC korigovaný vzorec Bazetta) ≥ 500 ms během léčby.

V jednorázové studii s jednou dávkou zahrnující 24 dospělých zdravých subjektů byla hodnocena na bezpečnost jediná dávka formoterol fumarát 10 20 nebo 40 mcg v kombinaci s 400 mcg mometasone furoate dodávané přes Dulera (změny draslíku EKG a změny glukózy). EKG a vzorky krve pro glukózu a draslík byly získány na začátku a po dávce. Snížení průměrného sérového draslíku bylo podobné ve všech třech léčebných skupinách (přibližně 0,3 mmol/l) a hodnoty byly v normálním rozmezí. Nebylo pozorováno žádné klinicky významné zvýšení průměrných hodnot glukózy v krvi nebo srdeční frekvenci. Žádné subjekty neměly během léčby QTCB> 500 ms.

Tři aktivní a placebem kontrolované studie (doba trvání studie v rozmezí od 12 26 a 52 týdnů) hodnotily 1913 pacientů ve věku 12 let a starší s astmatem. V hodnotách draslíku a glukózy nebyly pozorovány žádné klinicky smysluplné změny životně důležitých příznaků nebo parametrů EKG u pacientů, kteří dostávali duleru.

Pediatričtí pacienti

Mezi 91 dětmi s astmatem ve věku 5 až méně než 12 let léčených dulerou po dobu až 24 týdnů nedošlo k žádným významným změnám z výchozího srdeční frekvence nebo krevního tlaku. Nebyly zjištěny žádné zprávy o hypokalémii ani hypoglykémii.

Účinky osy HPA: Dospělí

Účinky inhalovaného mometasonu furoate podávané prostřednictvím Dulera na funkci nadledvin byly hodnoceny ve dvou klinických studiích u pacientů s astmatem. Funkce osy HPA byla hodnocena 24hodinovými plazmatickými kortizolovými AUC. Ačkoli obě tyto studie mají konstrukci otevřeného označení a obsahují malý počet pacientů na léčebné rameno výsledky z těchto studií, které byly společně provedeny, prokázalo potlačení 24hodinového plazmatického kortizolu AUC pro Dulera 200 mcg/5 MCG ve srovnání se placebem konzistentním se známými systémovými účinky inhalačního kortikosteroidu.

V 42denním otevřeném placebu a aktivním kontrolovaném studii 60 pacientů s astmatem 18 let a starších bylo randomizováno, aby dostávaly dvě inhalace dvakrát denně 1 z následujících ošetření: Dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg futicason propionát/salmeterol oxinafoate 230 mcg/21 mcg nebo placebo. V den 42 byla průměrná změna z základního plazmatického kortizolu AUC (0-24 hodin) o 8% 22% a o 34% nižší ve srovnání s placebem pro Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 13) dulera 200 mcg/5 mcg (n = 15) a fluticasone propionát/salmerol xinafoate 230 mcg/21 léčebných respektive.

V 52týdenní studii bezpečnosti s otevřenou značkou byla primární analýza plazmatického kortizolu 24hodinového AUC provedena u 57 pacientů s astmatem, kteří dostávali 2 inhalace dvakrát denně dulera 100 mcg/5 mcg dulera 200 mcg/5 mcg fluticason propionát/salmeterol xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate xinafoate. McG. V 52. týdnu byl průměrný plazmatický kortizol AUC (0-24 hodin) 2,2% 29,6% 16,7% a 32,2% nižší od výchozího hodnoty pro Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 18) Dulera 200 mcg/5 mcg (n = 20) fluticason propionát/salmetrol xinafoát 125/25 mcg (n = 8) a fluticason propionát/salmetrol xinafoate (n = 8) a fluticason propionát/salmetrol xinafoát 125/25 mcg (n = 20) fluticason/salmeter xinafoát 125/25 mcg (n = 20) fluticason/salmetrol xinafoát 125/25 mcg (n = 20). Propionát/Salmeterol xinafoate 250/25 MCG (n = 11) léčebné skupiny.

Další produkty Mometason

Systémové účinky inhalačních kortikosteroidů souvisejí se systémovou expozicí. Farmakokinetická data prokázala, že u dospělých systémová expozice Mometasone Furoate podávaná jako Dulera je stejná nebo nižší než ekvivalentní dávky inhalovaného mometasonu furoate podávané prostřednictvím DPI [viz viz [viz [viz [viz Klinická farmakologie ]. Based upon the pharmacokinetic data the systemic effects (e.g. HPA-axis suppression a growth retardation) of mometasone furoate delivered from Ponořit in adult a pediatric patients would be expected to be no greater than what is reported for inhaled mometasone furoate when administered at comparable doses via DPI [see Použití v konkrétních populacích ].

Účinky osy HPA: Dospělí

Potenciální účinek mometasonového furoate prostřednictvím suchého prášku inhalátoru (DPI) na osu HPA byl hodnocen v 29denní studii. Celkem 64 dospělých pacientů s mírným až středním astmatem bylo randomizováno do jedné ze 4 léčebných skupin: Mometason Furoate DPI 440 mcg dvakrát denně Mometason Furoate DPI 880 mcg dvakrát denně orální prednison 10 mg jednou denně nebo placebo. 30minutová koncentrace postkosyntropinového stimulace sérového kortizolu v 29. den byla 23,2 mcg/dl pro Mometason Furoate DPI 440 mcg dvakrát denně skupinu a 20,8 mcg/dl pro skupinu Mometason Furoate DPI 880 mcg dvakrát denně pro skupinu Mcg/DL a 25 mcg/dl pro skupinu McG/dl a 25 mcg/dl pro skupinu McG/dl a 25 mcg/dl pro skupinu Mcg/dl a 25 mcg/dl pro skupinu Mcg/dl pro skupinu McG/dl a 25 mcg/dl pro skupinu Mcg/dl a 25 mcg/dl a 25 mcg/dl pro skupinu Mcg/dl a 25 mcg/dl a 25 mcg/dl pro skupinu Mometason Furoate DPI 880 mcg. Rozdíl mezi Mometason Furoate DPI 880 mcg dvakrát denně (dvojnásobek maximální doporučené dávky) a placebem byl statisticky významný.

Účinek osy HPA: Pediatrics

Potenciální účinek mometasonového furoate přes DPI na osu HPA byl hodnocen u 50 dětí ve věku 6 až 11 let při 29denním randomizované dvojitě slepé klinické studii paralelní skupiny s dvojitě zaslepenou placebem. V této studii byl průměrný rozdíl od placeba v plazmatickém kortizolu AUC (0-12HR) pro DPI 110 mcg dvakrát denně 3,4 mcg • HR/DL (95% CI: -14,0 20,7) a pro 220 mcg dvakrát denně byl -16,0 mcg • HR/DL (95% CI: -33,9). Průměrný rozdíl od placeba v plazmatickém kortizolu AUC (0-12H) pro skupinu 440 MCG dvakrát denně (osmkrát více doporučená dávka Mometason Furoate prostřednictvím DPI u dětí ve věku 4-11) byla -17,9 mcg • HR/dl (95% CI: -35,8 0,0). Průměrné rozdíly ve změnách kortizolu bez moči od výchozího hodnoty ve srovnání s placebem byly 3,1 mcg/den (95% CI: -3,3 9,6) 3,3 mcg/den (95% CI: -3,0 9,7) a -2,0 mcg/den (95% CI: -8,6 4,6) pro skupiny s 110 mcg dvakrát denně a dvakrát denně a 440 denně.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Mometason Furoate

Zdravé subjekty dospělých: Byly porovnány systémové expozice Mometasone Furoate z Dulera versus Mometason Furoate dodávané prostřednictvím DPI. Po perorální inhalaci jednotlivých a více dávek Dulera Mometason Furoate byl absorbován u zdravých subjektů se středními hodnotami TMAX v rozmezí od 0,50 do 4 hodin. Po podávání jedné dávky vyšší než doporučené dávky dulery (4 inhalace Dulera 200 mcg/5 mcg) u zdravých subjektů aritmetický průměr (CV%) CMAX a AUC (0-12 h) Hodnoty pro MF byly 67,8 (49) PG/ml a 650 (51) PG • HR/ML, respektive odpovídající 500 dnů, pg a 650 (51) PG • HR/ML MCG/20 MCG bylo 241 (36) Pg/ml a 2200 (35) PG • HR/ml. Expozice mometasone furoate se zvýšila se zvyšující se inhalační dávkou Dulera 100 mcg/5 mcg na 200 mcg/5 mcg. Studie využívající perorální dávkování značeného a neznačeného léčiva prokázaly, že ústní systémová biologická dostupnost mometasonového furoate je zanedbatelná ( <1%).

Výše uvedená studie prokázala, že systémová expozice Mometasone Furoate (na základě AUC) byla přibližně 52% a o 25% nižší v den 1 a 5. den po podání Dulera ve srovnání s Mometasone Furoate prostřednictvím DPI.

Dospělí astma pacienti

Po perorální inhalaci jednotlivých a více dávek Dulera Mometason Furoate byl absorbován u astmatických pacientů se středními hodnotami TMAX v rozmezí 1 až 2 hodiny. Following single-dose administration of DULERA 400 mcg/10 mcg the arithmetic mean (CV%) Cmax and AUC(0-12 hr) values ​​for MF were 20 (88) pg/mL and 170 (94) pg•hr/mL respectively while the corresponding estimates following BID dosing of DULERA 400 mcg/10 mcg at steady-state were 60 (36) pg/mL and 577 (40) PG • HR/ML.

Formoterol fumarát

Zdravé subjekty dospělých: Když byl Dulera podáván zdravým subjektům, byl formoterol absorbován středními hodnotami TMAX v rozmezí od 0,167 do 0,5 hodiny. Ve studii s jednou dávkou s Dulera 400 mcg/10 mcg u zdravých subjektů aritmetický průměr (CV%) CMAX a AUC pro formoterol byly 15 (50) pmol/l a 81 (51) pmol*H/l. V rozmezí dávky 10 až 40 mcg pro formoterol z Dulera byla expozice formoterolu proporcionální.

Dospělí astma pacienti

Když byl Dulera podáván pacientům s astmatem formoterolu, byl absorbován středními hodnotami TMAX v rozmezí od 0,58 do 1,97 hodin. Ve studii s jednou dávkou s Dulera 400 mcg/10 mcg u pacientů s astmatickou aritmetickým průměrem (CV%) CMAX a AUC (0-12 h) pro formoterol byly 22 (29) pmol/l a 125 (42) pmol*H/l. Po podávání vícenásobných dávek Dulera 400 mcg/10 mcg byl aritmetický průměr v ustáleném stavu (CV%) CMAX a AUC (0-12 h) pro formoterol 41 (59) pmol/l a 226 (54) pmol*h/l.

Rozdělení

Mometason Furoate

Na základě studie využívající 1000 mcg inhalovanou dávku tritiovaného inhalačního prášku Mometason Furoate u dospělých subjektů nebyla zjištěna žádná značná akumulace furoate Mometason v červených krvinek. Po intravenózní 400 mcg dávce Mometason Furoate plazmatické koncentrace vykazovaly bifázický pokles s průměrným objemem distribuce 152 litrů v ustáleném stavu. Bylo hlášeno, že vazba proteinu in vitro pro mometason furoate je 98% až 99% (v koncentračním rozmezí 5 až 500 ng/ml).

Formoterol fumarát

Vazba formoterolu na lidské plazmatické proteiny in vitro byla 61% až 64% při koncentracích od 0,1 do 100 ng/ml. Vazba na lidský sérový albumin in vitro byla 31% až 38% v rozmezí 5 až 500 ng/ml. Koncentrace formoterolu použitého k hodnocení vazby proteinu plazmatických proteinů byly vyšší než koncentrace dosažené v plazmě po inhalaci jediné dávky 120 mcg.

Metabolismus

Mometason Furoate

Studie ukázaly, že Mometason Furoate je primárně a rozsáhle metabolizován v játrech všech zkoumaných druhů a podléhá rozsáhlému metabolismu na více metabolitů. Studie in vitro potvrdily primární roli lidského jaterního cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4) v ​​metabolismu této sloučeniny, ale nebyly identifikovány žádné hlavní metabolity. Lidská játra CYP3A4 metabolizuje mometason furoate na 6-beta hydroxy mometason furoate.

Formoterol fumarát

Formoterol je metabolizován primárně přímou glukuronidací buď na fenolické nebo alifatické hydroxylové skupině a O-demethylaci následovanou konjugací glukuronidu v obou fenolických hydroxylových skupinách. Drobné cesty zahrnují sírany

Vylučování

Mometason Furoate

Po intravenózním dávkování bylo uvedeno, že terminální poločas je asi 5 hodin. Po inhalační dávce tritifikované 1000 mcg mometason furoate je radioaktivita vylučována hlavně ve stolici (průměr 74%) a v malém rozsahu v moči (průměr 8%) až 7 dní. V moči nebyla spojena žádná radioaktivita s nezměněnými mometasonovými furoate. Absorbovaný mometason furoate je vyčištěn z plazmy rychlostí přibližně 12,5 ml/min/kg nezávislý na dávce. Efektivní T½ pro Mometason Furoate po inhalaci s Dulerou byl 25 hodin u dospělých zdravých subjektů a u dospělých pacientů s astmatem.

Formoterol fumarát

Po ústním podání 80 mcg radioaktivně značeného formoterolu fumarátu na 2 zdravé subjekty 59% až 62% radioaktivity bylo eliminováno v moči a 32% až 34% ve stolici po dobu 104 hodin. V perorální inhalační studii s Dulera renální clearance formoterolu z krve byla 217 ml/min. Ve studiích s jednou dávkou byly průměrné hodnoty T½ pro formoterol v plazmě 9,1 hodin a 10,8 hodin od údajů o vylučování moči. Akumulace formoterolu v plazmě po podání vícenásobné dávky byla v souladu s očekávaným nárůstem s lékem majícím terminál T½ 9 až 11 hodin.

Po jednotlivých inhalovaných dávkách v rozmezí od 10 do 40 mcg až po dospělé zdravé subjekty od MF/F MDI 6,2% do 6,8% dávky formoterolu byly vyloučeny v moči nezměněny. Enantiomery (RR) a (SS) představovaly 37% a 63% formoterolu se zotavené v moči. Z rychlosti vylučování moči měřené u zdravých subjektů byly stanoveny poločas eliminace terminálu pro (RR)-a (SS)-enantiomery 13 a 9,5 hodin. Relativní část obou enantiomerů zůstala konstantní během studovaného rozsahu dávky.

Speciální populace

Poškození jater/ledvin

Neexistují žádné údaje týkající se specifického použití dulery u pacientů s jaterním nebo renálním poškozením.

Studie hodnotící podávání jediné inhalační dávky 400 mcg mometason furoát suchým práškovým inhalátorem pro dospělé pacienty s mírným (n = 4) mírným (n = 4) a závažným (n = 4) zhoršením jater vedlo k tomu, že pouze 1 nebo 2 pacienty v každé skupině, který měl detekovatelnou plazmatickou koncentraci mometasonu (rozsah od 50-10-105 PCG/ML). Zdá se, že pozorované koncentrace píku plazmy se zvyšují se závažností jaterního poškození; Počet detekovatelných úrovní však byl jen málo.

Pohlaví a rasa

Specifické studie pro zkoumání účinků pohlaví a rasy na farmakokinetiku Dulera nebyly konkrétně studovány.

Geriatrie

Farmakokinetika Dulera nebyla speciálně studována ve starší populaci.

Interakce léčiva

Byla provedena jednorázová křížová studie pro porovnání farmakokinetiky 4 inhalací následujících: Mometason Furoate MDI Formoterol MDI dulera (Mometason Furoate/Formoterol fumarát MDI) a Mometason Furoate MDI plus Formoterol fumarate. Výsledky studie naznačily, že neexistoval žádný důkaz farmakokinetické interakce mezi dvěma složkami Dulera.

Inhibitory enzymů cytochromu P450

Ketoconazol: Ve studii interakce s léčivem byla inhalovaná dávka mometasonu furoate 400 mcg dodávaná suchým práškovým inhalátorem podána 24 dospělým zdravým subjektům dvakrát denně po dobu 9 dnů a ketoconazol 200 mg (stejně jako placebo) bylo podáno dvakrát denně ve dnech 4 až 9. Mometasone Furoate Plasma Counce Concences. <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate> 200 PCG/ml v den 9 (211-324 PCG/ml). Zdálo se, že hladiny plazmy Mometason Furoate se zvyšují a zdálo se, že hladiny kortizolu v plazmě klesají při souběžném podávání ketokonazolu.

Specifické studie interakce léčiva léčiva s formoterolem nebyly provedeny.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Farmakologie zvířat

Formoterol fumarát

Studie na laboratorních zvířatech (minipigs hlodavců a psů) prokázaly výskyt srdečních arytmií a náhlé smrti (s histologickým důkazem nekrózy myokardu), když jsou beta-agonisté a methylxanthiny podávány souběžně. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Clinical Studies

Astma

Dospělí a dospívající pacienti ve věku 12 let a starší

Bezpečnost a účinnost Dulera byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě slepých paralelních skupinách multicentrická klinická studie 12 až 26 týdnů v délce trvání 1509 pacientů ve věku 12 let a starší s přetrvávajícím astmatem nekontrolovaným na střední nebo vysoké dávce inhalované kortikosteroidy (základní linie fev ₁ prostředky 66% až 73% předpokládaného normálního). Tyto studie zahrnovaly 2 až 3týdenní doba běhu s Mometasone Furoate, aby se stanovila určitou úroveň kontroly astmatu. Jedna klinická studie porovnávala Dulera s placebem a jednotlivé složky mometason furoate a formoterol (studie 1) a jedna klinická studie porovnávala dvě různé silné stránky Dulera s Mometason Furoate samotným (studie 2).

Studie 1: Klinická studie s Dulera 100 mcg/5 mcg

Tato 26týdenní studie s placebem kontrolou (NCT00383240) vyhodnotila 781 pacientů ve věku 12 let a starších porovnání Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 191 pacientů) Mometason Furoate 100 mcg (n = 192 pacientů) Formoterol Fumarát 5 mcg (n = 202 pacientů); Každý byl podáván jako 2 inhalace dvakrát denně měřeným inhalačním aerosoly dávky. Všechny ostatní terapie údržby byly přerušeny. Tato studie zahrnovala 2 až 3týdenní doba běhu s mometasonem furoate 100 mcg 2 inhalací dvakrát denně. Tato studie zahrnovala pacienti v rozmezí od 12 do 76 let 41% mužů a 59% žen a 72% bělošských a 28% nekaukasiánských. Pacienti měli přetrvávající astma a před randomizací nebyli dobře kontrolováni na střední dávce inhalačních kortikosteroidů. Všechny léčebné skupiny byly vyvážené s ohledem na základní charakteristiky. Průměrné Fev ₁ a mean percent predicted Fev ₁ byly podobné mezi všemi léčebnými skupinami (NULL,33 L 73%). Osm (4%) pacientů, kteří dostávali Dulera 100 mcg/5 mcg 13 (7%) pacientů, kteří dostávali Motason Furoate 100 mcg 47 (23%) pacientů, kteří dostávali Formoterol fumarát 5 MCG a 46 (23%) pacientů, kteří dostávali placebo, ukončili studii brzy kvůli selhání léčby.

Fev ₁ AUC (0-12 h) byl hodnocen jako koncový bod ko-primární účinnosti pro vyhodnocení příspěvku formoterolové složky do Dulera. Pacienti, kteří dostávali Dulera 100 mcg/5 mcg ₁ AUC (0-12 hodin) ve srovnání s Mometason Furoate 100 mcg (porovnání primární léčby) a vs. placebo (oba P <0.001) (Figure 1). These differences were maintained through Week 26. Figure 1 shows the change from baseline post-dose serial Fev ₁ Hodnocení v pokusu 1.

Obrázek 1: Zkouška 1 - Dulera 100 mcg/5 mcg - Fev ₁ Sériová hodnocení pro pozorované případy ve 12. týdnu se změní z výchozí hodnoty léčbou

Clinically judged deteriorations in asthma or reductions in lung function were assessed as another primary endpoint to evaluate the contribution of mometasone furoate 100 mcg to Ponořit 100 mcg/5 mcg (primary treatment comparison Ponořit vs. formoterol). Deteriorations in asthma were defined as any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ;; 30% pokles PEF za dva nebo více po sobě jdoucích dnů; Hospitalizace nebo léčba pohotovostní léčby nebo léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými astmatickými léky, které nejsou povoleny na protokol. Méně pacientů, kteří dostali Dulera 100 mcg/5 mcg, hlásilo událost ve srovnání s pacienty, kteří dostávali Formoterol 5 MCG (P <0.001).

Tabulka 3: Studie 1 - Klinicky posuzováno zhoršení u astmatu nebo snížení funkce plic*

Změna průměrného koryta ₁ Od základní linie do 12. týdne byl hodnocen jako další koncový bod pro vyhodnocení příspěvku Mometasone Furoate 100 mcg na Dulera 100 mcg/5 mcg. Výrazně větší zvýšení průměrného koryta FeV ₁ byl pozorován pro Dulera 100 mcg/5 mcg ve srovnání s Formoterol 5 MCG (porovnání primární léčby) a také pro placebo (tabulka 4).

Tabulka 4: Zkouška 1 - změna v koryto Fev ₁ Od základní linie do 12. týdne

Účinek Dulera 100 mcg/5 mcg dvě inhalace dvakrát denně na vybrané koncové body sekundární účinnosti, včetně podílu nocí s nočními probuzeními (-60% vs. -15%) Změna celkového záchranného léku (-0,6 vs. 1,1 Den/den) Změna v ranním toku (NULL,1 vs. 28,4 l/ps. L/min) dále podporuje účinnost Dulera 100 mcg/5 mcg ve srovnání s placebem.

Subjektivní dopad astmatu na kvalitu života související s pacienty byl hodnocen dotazníkem astmatické kvality života (AQLQ (S)) (na základě 7-bodové stupnice, kde 1 = maximální poškození a 7 = bez poškození). Změna z výchozí hodnoty ≥0,5 bodů je považována za klinicky smysluplné zlepšení. Průměrný rozdíl v AQLQ mezi pacienty, kteří dostávali Dulera 100 mcg/5 mcg a placeba, byl 0,5 [95% CI 0,32 0,68].

Studie 2: Klinická studie s Dulerou 200 mcg/5 mcg

Tato 12týdenní dvojitá slepá studie (NCT00381485) vyhodnotila 728 pacientů ve věku 12 let a starších porovnávání Dulera 200 mcg/5 mcg (n = 255 pacientů) s Dulera 100 mcg/5 mcg (n = 233 pacientů) a mometasonem Furoate 200 mcg (n = 240 pacientů), každý podává se jako 2 inhalační inhalations inhalations. Všechny ostatní terapie údržby byly přerušeny. Tato zkouška zahrnovala 2 až 3týdenní doba běhu s mometasonem furoate 200 mcg 2 inhalací dvakrát denně. Pacienti měli přetrvávající astma a byli před vstupem do studie nekontrolováni na vysokých dávkách inhalovaných kortikosteroidech. Všechny léčebné skupiny byly vyvážené s ohledem na základní charakteristiky. Tato studie zahrnovala pacienti v rozmezí od 12 do 84 let 44% mužů a 56% žen a 89% bělošských a 11% nekaucasianů. Průměrné Fev ₁ a mean percent predicted Fev ₁ Hodnoty byly podobné u všech léčených skupin (NULL,05 L 66%). Jedenáct (5%) pacientů, kteří dostávali Dulera 100 mcg/5 mcg 8 (3%) pacientů, kteří dostávali Dulera 200 mcg/5 mcg a 13 (5%) pacientů, kteří dostávali Motason Furoate 200 mcg, ukončili studii brzy kvůli selhání léčby.

Koncovým bodem primární účinnosti byla průměrná změna FEV ₁ AUC (0-12 hodin) od základní linie do 12. týdne. ₁ AUC (0-12 hodin) ve srovnání s Mometason Furoate 200 mcg. Rozdíl byl udržován po dobu 12 týdnů terapie.

Průměrná změna v žlabu ₁ Od základní linie do 12. týdne byl také posouzen k vyhodnocení relativního přínosu Mometasone Furoate k Dulera 100 McG/5 MCG a Dulera 200 mcg/5 mcg (tabulka 5). Větší numerické zvýšení průměrného koryta ₁ byl pozorován pro Dulera 200 mcg/5 mcg ve srovnání s Dulera 100 mcg/5 mcg a Mometason Furoate 200 mcg.

Tabulka 5: Zkouška 2 - změna koryta Fev ₁ Od základní linie do 12. týdne

Clinically judged deterioration in asthma or reduction in lung function was assessed as an additional endpoint. Fewer patients who received Ponořit 200 mcg/5 mcg or Ponořit 100/5 mcg compared to mometasone furoate 200 mcg alone reported an event defined as in Trial 1 by any of the following: a 20% decrease in Fev ₁ ;; 30% pokles PEF za dva nebo více po sobě jdoucích dnů; Hospitalizace nebo léčba pohotovostní léčby nebo léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými astmatickými léky, které nejsou povoleny na protokol.

Tabulka 6: Studie 2 - Klinicky posuzováno zhoršení u astmatu nebo snížení funkce plic*

Další studie u dospělých

Kromě pokusu 1 a pokusu 2 byla bezpečnost a účinnost jednotlivých složek mometasone furoate MDI 100 mcg a 200 mcg (každá z nich byla podávána jako 2 inhalace MDI) ve srovnání s placebem byly prokázány ve dvou dalších 12týdenních placebech kontrolovaných studiích, které hodnotily průměrnou změnu v FEV ₁ od základní linie jako primárního koncového bodu. Bezpečnost a účinnost formoterol MDI 5 MCG (podávaná jako 2 inhalace dvakrát denně) samotná ve srovnání s placebem byla replikována v dalším 26týdenním pokusu (NCT0038352), která také vyhodnotila stejný koncový bod s nižší dávkou Mometason Furoate MDI.

Pediatričtí pacienti ve věku 5 až méně než 12 let

Účinnost Dulera 50 MCG/5 MCG u dětí ve věku 5 až méně než 12 let byla prokázána u randomizované aktivní kontrolované multicentrické klinické studie (NCT02741271), ve které byla Dulera 50 mcg/5 mcg (podávána dvakrát denně; n = 91); n = 91) s mometasonem (podáno dvakrát denně; n = 91); n = 91); n = 91); n = 91); n = 90) u 181 pacientů s astmatem ve věku 5 až 12 let. Tito účastníci byli adekvátně kontrolováni na ICS/LABA po dobu nejméně 4 týdnů a neměli žádné příznaky zhoršení astmatu během 2týdenního běhu na Mometason Furoate MDI 50 MCG (podávané jako dvě inhalace dvakrát denně). Výsledky primárního koncového bodu ukázaly, že pacienti, kteří dostávali Dulera 50 McG/5 MCG ₁ Ve srovnání s Mometason Furoate MDI 50 mcg (NULL,21 95% CI: 3,22 7,20) [Obrázek 2]. Bronchodilační zlepšení s Dulera 50 MCG/5 MCG vzhledem k Mometasone Furoate MDI 50 MCG bylo významné od prvního hodnocení po 5 minutách a bylo udržováno po dobu 4 hodin po dávce. Tato vylepšení byla zřejmá již v první dávce a byla udržována do 12. týdne.

Obrázek 2: Změna ze základní linie AM post-dávka v % předpovídaná FeV ₁ Do 12. týdne

MF = Mometason Furoate; MF/F = Mometason Furoate/Formoterol fumarát

Populace se skládá ze všech subjektů, kteří dostali alespoň jednu dávku zaslepené léčby a dokončili alespoň jedno hodnocení účinnosti. Účinky léčby byly odhadnuty pomocí metody primární analýzy [tj. Model CLDA s vícenásobnou imputací založenou na kontrole, včetně termínů pro vrstvy doby léčby (5-7 let. 8-11 let) Léčba časovou interakcí a regionem (US EX-US)].

Postmarketingová bezpečnost a účinnost s Dulera

Tato 26týdenní dvojitá slepá randomizovaná kontrolní studie hodnotila 11729 pacientů ve věku 12 let a starších, kteří dostali alespoň jednu dávku Dulera (100 mcg/5 mcg nebo 200 mcg/5 mcg n = 5868) nebo mometason furoát monoterapie (100 mcg nebo 200 mcg n = 5861) každá podávaná do 2 inhalations dvakrát měřenou aesosols. (NCT01471340). Primárním bezpečnostním cílem bylo posoudit, zda přidání formoterolu k Mometason Furoate (Dulera) nebylo narušeno na mometason furoate v riziku závažných událostí souvisejících s astmatem (rozhodná hospitalizační intubace a smrt). Oslepený výbor pro rozhodnutí určil, zda události souvisejí s astmatem. Studie byla navržena tak, aby vyloučila předem definovanou marži rizika 2,0. Zapsaní pacienti měli diagnózu přetrvávajícího astmatu, která dostávala stabilní dávku terapie astmatu po dobu nejméně 4 týdnů a v předchozím roce měli anamnézu jednoho až čtyř exacerbací astmatu vyžadující hospitalizaci nebo systémové kortikosteroidy v předchozím roce. Přiřazená hladina dávky inhalovaného kortikosteroidu byla založena na závažnosti onemocnění pacientů s ohledem na jejich předchozí léky astmatu a aktuální úrovni kontroly astmatu. Studie zahrnovala pacienty ve věku od 12 do 88 let (střední věk 47 let) a 66% žen a 77% bělošských.

Ponořit was non-inferior to mometasone furoate in terms of time to first serious asthma-related event based on the pre-specified risk margin with an estimated hazard ratio of 1.22 [95% CI: 0.76 1.94].

Tabulka 7: Vážná událost související s astmatem (pokus o postmarketing)

Klíčovým koncovým bodem účinnosti byl čas na první exacerbaci astmatu [definované jako klinické zhoršení astmatu spojeného se systémovým používáním kortikosteroidů po ≥ 3 po sobě jdoucích dnech (nebo ≥1 depot) návštěvy pohotovostního oddělení <24 hours requiring systemic corticosteroid or hospital stays of ≥24 hours]. The estimated hazard ratio for time to first exacerbation for Ponořit relative to mometasone furoate was 0.89 [95% CI: 0.8 0.98]. This outcome was primarily driven by a reduction in those events requiring systemic corticosteroid use which accounted for 87% of the total number of first asthma exacerbations.

Informace o pacientovi pro duleru

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.