Dexter

VAROVÁNÍ

Reakce související s kardiomyopatií a infuzí

• Doxil (injekce liposomu doxorubicinu HC1) může způsobit poškození myokardu včetně městnavého srdečního selhání, protože celková kumulativní dávka doxorubicinu HC1 se blíží 550 mg/m². V klinické studii 250 pacientů s pokročilým rakovinou, kteří byli léčeni doxilem, bylo riziko kardiotoxicity 11%, když byla kumulativní dávka antracyklinu mezi 450-550 mg/m². Před námi e jinými antracykliny nebo anthracenediony by měly být zahrnuty do výpočtů celkové kumulativní dávky. Riziko kardiomyopatie může být zvýšeno při nižších kumulativních dávkách u pacientů s předchozím mediastinálním ozářením [viz varování a OPATŘENÍ ].
• Neschovy související s akutní infuzí jsou nevýhody, ale nejen omezeno na splachování dušného bobtnání obličeje bobtnání, která se zchladí těsnost bolesti zad v hrudi nebo krku a/nebo hypotenze došlo u 11% pacientů se solidními nádory léčenými doxilem. Byly hlášeny vážné život ohrožující a fatální infuzní reakce [viz Dávkování a podávání a varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Doxil

Doxil (injekce liposomu doxorubicinu HC1) je doxorubicin hydrochlorid (HC1) inhibitor antracyklin topoisomerázy II, který je zapouzdřen v liposomech Stealth® pro intravenózní použití.

Chemický název doxorubicinu HC1 je (8S10S) -10-[(3-amino-236-trideoxy-a-l-Lyxohexopyranosyl) oxy] -8-glykolyl-78910-tetrahydro-6811-trihydroxy-1-methoxy-512- nafthadenione. Molekulární vzorec je C27 -H29 -No11 • HC1; Jeho molekulová hmotnost je 579,99.

Molekulární struktura je:

Doxil je sterilní průsvitná červená lipozomální disperze v lahvičkách s jedním použitím 10 ml nebo 30 ml. Každá lahvička obsahuje 20 mg nebo 50 mg doxorubicinu HC1 při koncentraci 2 mg/ml a pH 6,5. Trápiče liposomů Stealth jsou složeny z cholesterolu 3,19 mg/ml; plně hydrogenovaný sójový fosfatidylcholin (HSPC) 9,58 mg/ml; a n- (karbonyl-methoxypolyethylenglykol 2000) -12- distribuční sn-glycero-3-fosfoethanolaminová sodná sodná sodná (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml. Každý ML také obsahuje síran amonného přibližně 0,6 mg; histidin jako pufr; kyselina chlorovodíková a/nebo hydroxid sodný pro kontrolu pH; a sacharóza pro udržení izotonicity. Větší než 90% léčiva je zapouzdřeno ve stealth liposomech.

MPEG-DSPE má následující strukturální vzorec:

n = ca. 45

HSPC má následující strukturální vzorec:

m n = 14 nebo 16

Reprezentace tajného liposomu:

Alum & Mag Hydroxide-Simeth

Použití pro Doxil

Rakovina vaječníků

Doxil je indikován pro léčbu pacientů s rakovinou vaječníků, jejichž onemocnění postupovalo nebo se opakovalo po chemoterapii na bázi platiny.

Kaposiho sarkom související s AIDS

Doxil je indikován pro léčbu Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS u pacientů po selhání předchozí systémové chemoterapie nebo intolerance na takovou terapii.

Mnohočetný myelom

Doxil v kombinaci s bortezomibem je indikován pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dosud nedostali Bortezomib a dostali alespoň jednu předchozí terapii.

Dávkování pro Doxil

Důležité použití informací

Nevracejte se Doxil pro injekci doxorubicinu HCl.

Nespráat jako nezředěné pozastavení nebo jako intravenózní bolus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Rakovina vaječníků

Doporučená dávka Doxilu je 50 mg/m² intravenózně po 60 minutách každých 28 dní do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Kaposiho sarkom související s AIDS

Doporučená dávka Doxilu je intravenózně 20 mg/m² po dobu 60 minut každých 21 dní až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Mnohočetný myelom

Doporučená dávka doxilu je 30 mg/m² intravenózně po 60 minutách v den 4 každého 21denního cyklu pro osm cyklů nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Spravujte Doxil po bortezomibu 4. den každého cyklu [viz Klinické studie ].

Modifikace dávky pro nežádoucí účinky

Po snížení dávky na toxicitu nezvyšujte DOXIL.

Tabulka 1: Doporučené modifikace dávky pro stomatitidu syndromu ruční nohy nebo hematologické nežádoucí účinky

Tabulka 2: Doporučené modifikace dávky Doxilu na toxicitu, pokud jsou podávány v kombinaci s bortezomibem

Pro neuropatickou bolest nebo periferní neuropatii nejsou pro DOXIL nutné žádné úpravy dávkování. Viz informace o předepisování výrobce Bortezomib.

Příprava a správa

Příprava

Zřeďte dávky doxilu až 90 mg v 250 ml 5% injekce dextrózy USP před podáním. Ředitelné dávky přesahující 90 mg v 500 ml 5% injekce dextrózy před podáním. Chraňte zředit doxil při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a podávejte do 24 hodin.

Správa

Před podáváním vizuálně zkontrolujte parenterální léčivé přípravky, pokud jde o částice a zbarvení, kdykoli to povolí roztok a nádoby. Nepoužívejte, pokud je přítomna sraženina nebo cizí záležitost.

Nepoužívejte s in-line filtry.

Podávejte první dávku Doxilu počátečním rychlostí 1 mg/min. Pokud nejsou pozorovány žádné nežádoucí účinky související s infuzí, zvýší míru infuze k dokončení podávání léku po dobu jedné hodiny [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Nemíchajte doxil s jinými drogami.

Řízení podezření na extravazaci

Přerušte doxil pro spálení nebo bodnutí bodnutí nebo jiné důkazy, které ukazují na perivenciální infiltraci nebo extravazaci. Spravujte potvrzené nebo podezření na extravazaci takto:

• Neodstraňujte jehlu, dokud nebudou provedeny pokusy o aspiraci extravazované tekutiny
• Neplachovejte čáru
• Vyvarujte se tlaku na místo
• Naneste led na místo občasně po dobu 15 minut 4krát denně po dobu 3 dnů
• Pokud je extravazace na končetině, zvedněte končetinu

Postup pro správné zpracování a likvidaci

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special haling a disposal procedures. ¹ Pokud Doxil přijde do styku s kůží nebo slizkou, okamžitě důkladně umyjte mýdlem a vodou.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Dexter: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL a 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Skladování a manipulace

Dexter is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10 ml or 30 ml glass single use vials.

Každá 10 ml lahvička obsahuje 20 mg doxorubicinu HC1 při koncentraci 2 mg/ml.

Každá 30 ml lahvička obsahuje 50 mg doxorubicinu HC1 při koncentraci 2 mg/ml.

K dispozici jsou následující individuálně kartonované lahvičky:

Tabulka 14

Chlaďte neotevřené lahvičky doxilu při 2 °- 8 ° C (36 °- 46 ° F). Ne zmrazení.

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special haling a disposal procedures.

Reference

1.. Nebezpečné léky OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Vyrobeno: Tty Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Tchaj -wan nebo GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Parma Itálie. Vyrobeno pro: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Vedlejší účinky pro Doxil

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech značení.

• Kardiomyopatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce související s infuzí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Syndrom ruční nohy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Sekundární orální novotvary [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nejběžnější nežádoucí účinky (> 20%) pozorované u doxilu jsou únavová horečka astematitida zvracení průjmové zácpy na anorexii ruční syndrom a trombocytopenie neutropenie a anémii.

Nežádoucí účinky v klinických studiích

Protože jsou klinické studie prováděny za velmi proměnlivých podmínek, pozorované nežádoucí reakční rychlosti nelze přímo porovnat s mírami v jiných klinických studiích a nemusí odrážet rychlosti pozorované v klinické praxi.

Údaje o bezpečnosti odrážejí expozici doxilu u 1310 pacientů včetně: 239 pacientů s rakovinou vaječníků 753 pacientů s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS a 318 pacientů s mnohočetným myelomem.

Následující tabulky představují nežádoucí účinky z klinických studií doxilu s jedním agentem u rakoviny vaječníků a Kaposiho sarkomu souvisejícího s AIDS.

Pacienti s rakovinou vaječníků

Níže popsané bezpečnostní údaje pocházejí ze studie 4, která zahrnovala 239 pacientů s rakovinou vaječníků léčených doxilem 50 mg/m jednou za 4 týdny po minimálně čtyři kurzy v randomizované multicentrické studii s otevřeností. U této studie pacienti dostávali doxil po dobu středního počtu 3,2 měsíce (rozmezí 1 den až 25,8 měsíce). Střední věk pacientů je 60 let (rozmezí 27 až 87) s 91% bělošským 6% černým a 3% hispánským nebo jiným.

Tabulka 3 uvádí hematologické nežádoucí účinky ze studie 4.

Tabulka 3: Hematologické nežádoucí účinky v pokusu 4

Tabulka 4 uvádí nehematologické nežádoucí účinky ze studie 4.

Tabulka 4: nehematologické nežádoucí účinky ve studii 4

U pacientů s rakovinou vaječníků byly pozorovány následující další nežádoucí účinky s dávkami podávanými každé čtyři týdny (studie 4).

Incidence 1% až 10%

Kardiovaskulární: Vasodilatační tachykardie Trombóza Hypotenze Trombóza Hypotenze.

Zažívací: Orální moniliáza Ústa ulcerace ulcerace ezofagitida dysfagie rektální krvácení ileus.

Hematologická a lymfatická: Ekchymóza.

Metabolický a nutriční: Dehydratační úbytek hmotnosti hyperbilirubinémie hypokalémie hyperkalcemie hyponatrémie.

Nervový: Deprese závratě.

Respirační: Epistaxy sinusitidy rolitidy pneumonie.

Kůže a přívěsky: Pruritus zbarvení zbarvení vesikulobulózní vyrážky makulopapulární vyrážky Exfoliativní dermatitida herpes zoster suchá kůže herpes simplex plísňová dermatitida furunculóza akné.

Speciální smysly: Konjunktivitida ochutnává zvrácenost suchých očí.

Moč: Infekce močových cest Hematurie Vaginální moniliáza.

Pacienti s Kaposiho sarkomem související s AIDS

Popsané údaje o bezpečnosti jsou založeny na zkušenostech hlášených u 753 pacientů s Kaposiho sarkomem (KS) související s AIDS zapsanými do čtyř otevřených nekontrolovaných studií Doxilu podávané v dávkách v rozmezí od 10 do 40 mg/m² každé 2 až 3 týdny. Demografie populace byla: střední věk 38,7 let (rozmezí 24-70); 99% muž; 88% kavkazského 6% hispánského 4% černé a 2% asijské/jiné/neznámé. Většina pacientů byla léčena 20 mg/m² DOXIL každé 2 až 3 týdny se střední expozicí 4,2 měsíce (rozmezí 1 den až 26,6 měsíců). Střední kumulativní dávka byla 120 mg/m² (rozmezí 3,3 až 798,6 mg/m²); 3% obdrželo kumulativní dávky větší než 450 mg/m².

Charakteristiky onemocnění byly: 61% špatné riziko nádorové zátěže KS 91% špatné riziko imunitního systému a 47% špatného rizika systémového onemocnění; 36% bylo špatné riziko pro všechny tři kategorie; Střední CD4 počet 21 buněk/mm (51% méně než 50 buněk/mm3); Průměrný absolutní počet neutrofilů při vstupu do studie přibližně 3000 buněk/mm³.

Vedlejší účinky kabargolinu 0,5 mg

Z 693 pacientů se souběžnou informací o léku 59% bylo na jednom nebo více antiretrovirové léky [35% zidovudinu (AZT) 21% didanosinu (DDI) 16% Zalcitabin (DDC) a 10% Stavudine (D4T)]; 85% obdrželo profylaxi PCP (54% sulfamethoxazolu/trimethoprim); 85% obdrželo antimykotické léky (76% flukonazol); 72% dostávalo antivirotiky (56% acyklovir 29% ganciklovir a 16% foscarnet) a 48% pacientů dostávalo během léčby faktory stimulující kolonii (Sargramostim/Filgrastim).

Nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby u 5% pacientů s Kaposiho sarkomem související s AIDS a zahrnovaly srdeční nežádoucí reakce na infuzi související s nádorem a nevýraznou neurutinou neurrigue a zahrnovaly progresi penicilinu a necesifikované důvody. Tabulky 5 a 6 shrnují nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených DOXIL pro Kaposiho sarkom související s AIDS při sdružené analýze čtyř pokusů.

Tabulka 5: Hematologické nežádoucí účinky hlášené u pacientů s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS

Tabulka 6: Neematologické nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů s Kaposiho sarkomem související s AIDS

Následující další nežádoucí účinky byly pozorovány u 705 pacientů s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS.

Incidence 1% až 5%

Tělo jako celek: bolest hlavy back pain infection allergic reaction chills.

Kardiovaskulární: Hypotenze bolesti na hrudi Tachykardie.

Kožní: Herpes simplex vyrážka.

Zažívací: Ústa ulcerace anorexie dysfagie.

Metabolický a nutriční: SGPT zvyšuje hyperbilirubinémii hmotnosti.

Ostatní: dušnost pneumonia závratě somnolence.

Incidence méně než 1%

Tělo jako celek: SEPSIS MONILIASIS CRYPTOCOCCOSIS.

Kardiovaskulární: Tromboflebititis kardiomyopatie Palpitation Bundle Block Block Kongresivní srdeční selhání srdeční zastavení trombózy komorová arytmie.

Zažívací: hepatitida.

Metabolické a nutriční poruchy: dehydratace.

Respirační: Kašel zvyšuje faryngitidu.

Kůže a přívěsky: Makulopapulární vyrážka herpes zoster.

Speciální smysly: Chuť zvrácená konjunktivitida.

Pacienti s mnohočetným myelomem

Popsané údaje o bezpečnosti jsou od 318 pacientů léčených DOXIL (30 mg/m²) podávanými 4. den po bortezomibu (NULL,3 mg/m² i.v. bolus ve dnech 1 4 8 a 11) každé 3 týdny v randomizované otevřené multicentrické studii (studie 6). V této studii byli pacienti v kombinované skupině Bortezomib doxil bortezomib léčeni po dobu středního počtu 4,5 měsíce (rozmezí 21 dnů až 13,5 měsíce). Populace byla 28 až 85 let (střední věk 61 let) 58% mužů 90% bělošského 6% černé a 4% asijské a jiné. Tabulka 7 uvádí nežádoucí účinky hlášené u 10% nebo více pacientů léčených DOXIL v kombinaci s bortezomibem pro mnohočetný myelom.

Tabulka 7: Frekvence nežádoucích účinků engofentu s léčbou hlášená u ≥ 10% pacientů léčených pro mnohočetný myelom s Doxilem v kombinaci s bortezomibem

Zážitek z postmarketingu

Následující další nežádoucí účinky byly identifikovány během používání doxilu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: svalové křeče

Respirační Thoracic a Mediastinal Disorders: Plicní embolie (v některých případech fatální)

Hematologické poruchy: Sekundární akutní myelogenní leukémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Erythema Multiforme Stevens-Johnson Syndrom Toxická epidermální nekrolýza

Sekundární perorální novotvary: [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Interakce drog pro Doxil

S Doxilem nebyly provedeny žádné formální studie léčiva.

Varování pro DOXIL

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro DOXIL

Kardiomyopatie

Doxorubicin HCI může vést k poškození myokardu včetně akutního selhání levé komory. Riziko kardiomyopatie s doxorubicinem HCI je obecně úměrné kumulativní expozici. Vztah mezi kumulativní dávkou doxilu a rizikem srdeční toxicity nebyl stanoven.

V klinické studii u 250 pacientů s pokročilým rakovinou, kteří byli léčeni doxilem, bylo riziko kardiotoxicity 11%, když byla kumulativní dávka antracyklinu mezi 450-550 mg/m². Kardiotoxicita byla definována jako> 20% snížení klidové ejekční frakce levé komory (LVEF) od základní linie, kde LVEF zůstal v normálním rozmezí nebo> 10% snížení LVEF od výchozí hodnoty, kde LVEF byl menší než institucionální dolní hranice normální. Dva procenta pacientů se vyvinula příznaky a příznaky městnavého srdečního selhání bez dokumentovaných důkazů o kardiotoxicitě.

Před zahájením doxilu během léčby vyhodnoťte srdeční funkci levé komory (např. Muga nebo echokardiogram) k detekci akutních změn a po léčbě detekující zpožděnou kardiotoxicitu. Spravujte DOXIL pacientům s anamnézou kardiovaskulárních chorob pouze tehdy, když potenciální přínos léčby převáží nad rizikem.

Reakce související s infuzí

U doxilu se mohou vyskytnout vážné a někdy život ohrožující reakce související s infuzí charakterizované jedním nebo více z následujících příznaků: Splachování dušnosti na dechu bobtná bolest hlavy chladná bolest na hrudi Zatíte v hrudníku a krční horečka tachykardie pruritus Rash Cyancops Syncope Syncope Asthma Asthma Astma. Většina událostí souvisejících s infuzí došlo během první infuze. Z 239 pacientů s rakovinou vaječníků léčených DOXIL ve studii 4 7% pacientů zažilo akutní infuzi související s reakcemi, což má za následek přerušení dávky. Všechny se vyskytly během cyklu 1 a žádné během následujících cyklů. Ve více studiích monoterapie Doxil, včetně této a dalších studií, které zahrnuly 760 pacientů s různými solidními nádory 11% pacientů, mělo reakce související s infuzí.

Zajistěte, aby léky na léčbu reakcí souvisejících s infuzí a kardiopulmonální resuscitativní zařízení byly k dispozici pro okamžité použití před zahájením doxilu. Zahajte doxil infuze rychlostí 1 mg/min a zvýšení sazby podle tolerovaného [viz viz Dávkování a podávání ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Dexter infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Syndrom ruční nohy (HFS)

Ve studii 4 byl výskyt HFS 51% pacientů v rameni Doxil a 0,9% pacientů v rameni topotekanu, včetně 24% stupně 3 nebo 4 případů HFS u pacientů ošetřených DOXIL a bez případů u pacientů s topotekanem. HFS nebo jiná kožní toxicita vyžadovala přerušení doxilu u 4,2% pacientů.

HFS byl obecně pozorován po 2 nebo 3 cyklech léčby, ale může se vyskytnout dříve. Zpoždění doxil pro první epizodu 2. nebo většího HFS [viz Dávkování a podávání ]. Discontinue Dexter if HFS is severe a debilitating.

Sekundární perorální novotvary

Sekundární rakoviny ústní dutiny primárně spinocelulárního karcinomu byly hlášeny z zkušeností s trhem u pacientů s dlouhodobou (více než jedním rokem) expozicí DOXIL. Tyto malignity byly diagnostikovány jak během léčby doxilem, tak až 6 let po poslední dávce. Prozkoumejte pacienty v pravidelných intervalech na přítomnost perorální ulcerace nebo s jakýmkoli ústním nepohodlí, které může svědčit o sekundárním rakovině ústní dutiny.

Změněná farmakokinetika a preferenční distribuce tkáně liposomálního doxorubicinu, která přispívá ke zvýšené toxicitě kůže a mukozitidě ve srovnání s volným doxorubicinem, mohou hrát roli ve vývoji ústních sekundárních malignit s dlouhodobým používáním.

Embryfetální toxicita

Na základě údajů o zvířatech může Doxil způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. V dávkách přibližně 0,12krát byla doporučená klinická dávka Doxil embryotoxický a abortifacientní u králíků. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se samicům a mužům reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během a po dobu 6 měsíců po léčbě doxilem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Studie mutagenity nebo karcinogenity nebyly provedeny s doxilem, ale doxorubicin byl prokázán jako mutagenní v testu in vitro ames a klastogenní v vícenásobném in vitro testy (CHO Cell V79 Hamster Cell Human lymfoblast a SCE testy) a nadarmo Test myší mikronukleus. Možné nepříznivé účinky na plodnost u zvířat nebyly přiměřeně vyhodnoceny. Doxil vyústil v mírnou až střední ovariální a testikulární atrofii u myší po podání jedné dávky 36 mg/kg (asi 2krát více než 50 mg/m² lidská dávka na základě mg/m²). Decreased testicular weights and hypospermia were observed in rats after repeat doses ≥ 0.25 mg/kg/day (about 0.03 times the 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis) and diffuse degeneration of the seminiferous tubules and a marked decrease in spermatogenesis were observed in dogs after repeat doses of 1 mg/kg/day (about 0.4 times the 50 mg/m² human dávka na základě mg/m).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě nálezů u zvířat může Doxil způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat byl doxil embryotoxický u potkanů ​​a potrat u králíků po intravenózním podání během organogeneze v dávkách přibližně 0,12krát doporučené klinické dávky [viz viz Data ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Riziko na pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je 2-4% a potrat je 15-20% klinicky uznávaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Dexter was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats a was embryotoxic a abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths a reduced live litter sizes.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je Doxil přítomen v lidském mléce. Protože mnoho léků včetně antracyklinů je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců z doxilu ukončené kojení během léčby doxil.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy

Dexter can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [vidět Použití v konkrétních populacích ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during a for 6 months after treatment with Dexter.

Muži

Dexter may damage spermatozoa a testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Muži with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during a for 6 months after treatment with Dexter [vidět Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Ženy

U žen reprodukčního potenciálu může doxil způsobit neplodnost a vést k amenoreu. U doxorubicinu HC1 se může objevit předčasná menopauza. Zotavení menstruací a ovulace souvisí s věkem při léčbě.

Muži

Dexter may result in oligospermia azoospermia a permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [vidět Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost DOXIL u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie DOXIL prováděné u pacientů s epiteliálním rakovinou vaječníků (studie 4) nebo s Kaposiho sarkomem souvisejícím s AIDS (SUST 5) neobsahovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 a více let, aby se určily, zda odlišně od mladších subjektů.

Ve studii 6 z 318 pacientů léčených DOXIL v kombinaci s bortezomibem pro více myelomu bylo 37% ve věku 65 let a 8% věku nebo starších 75 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Poškození jater

Farmakokinetika Doxilu nebyla u pacientů s jaterním poškozením dostatečně hodnocena. Doxorubicin je z velké části eliminován játry. Snižte doxil pro sérový bilirubin 1,2 mg/dl nebo vyšší.

Informace o předávkování doxil

Akutní předávkování s doxorubicinem HC1 způsobuje zvýšené riziko těžké leukopenie a trombocytopenie mukozitidy.

Kontraindikace pro Doxil

Dexter is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinická farmakologie for Doxil

Mechanismus působení

Aktivní složkou doxil je doxorubicin HC1. Předpokládá se, že mechanismus účinku doxorubicinu HC1 souvisí s jeho schopností vázat DNA a inhibovat syntézu nukleových kyselin. Studie buněčné struktury prokázaly rychlou penetraci buněk a perinukleární chromatin vázající rychlou inhibici mitotické aktivity a syntézy nukleových kyselin a indukci mutageneze a chromozomální aberace.

Farmakokinetika

Farmakokinetické parametry pro celkový doxorubicin po jedné dávce doxilu infuzovaného po 30 minutách jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry celkového doxorubicinu od Doxilu u pacientů s Kaposiho sarkomem související s AIDS

Dexter displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m². Relative to Dexter doses at or below 20 mg/m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Dexter dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Dexter is longer a the clearance lower compared to a 20 mg/m² dose.

Rozdělení

Přímé měření liposomálního doxorubicinu ukazuje, že alespoň 90% léčiva (použitý test nemůže kvantifikovat menší než 5-10% volný doxorubicin) během oběhu enapsulované liposomy.

Na rozdíl od doxorubicinu, který vykazuje velký objem distribuce (rozmezí 700 až 1100 l/m²), malý ustálený objem distribuce liposomálního doxorubicinu naznačuje, že Doxil je do značné míry omezen na vaskulární tekutinu. Doxorubicin bude k dispozici po extravazované liposomech. Vazba plazmatického proteinu doxilu nebyla stanovena; Vazba plazmatického proteinu doxorubicinu je přibližně 70%.

Metabolismus

Doxorubicinol Hlavní metabolit doxorubicinu byl detekován při koncentracích 0,8 až 26,2 ng/ml v plazmě pacientů, kteří dostávali 10 nebo 20 mg/m² doxil.

Odstranění

Plazmatická clearance celkového doxorubicinu z Doxilu byla 0,041 l/h/m² v dávce 20 mg/m². Po podání doxorubicinu HC1 je plazmatická clearance doxorubicinu 24 až 35 l/h/m².

Klinické studie

Rakovina vaječníků

Dexter was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 a 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- a platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Dexter at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

Střední věk při diagnostice se pohyboval od 52 do 64 let ve 3 studiích a rozsah byl 22 až 85. Většina pacientů měla Mezinárodní federaci porodníků a gynekologů (FIGO) fáze III nebo IV nemoci (v rozmezí od 83% do 93%). Přibližně jedna třetina pacientů měla tři nebo více předchozích linií terapie (v rozmezí od 22% do 33%).

Primární výsledná míra byla potvrzena míra odezvy založená na kritériích jihozápadní onkologické skupiny (SWOG) u pacientů refrakterních jak na paclitaxel-, tak i režim obsahující platinu. Parametry sekundární účinnosti byly na čase na dobu odezvy odezvy a času na progresi.

Míra odezvy na jednotlivé pokusy s jednotlivými rameny je uvedeno v tabulce 9 níže.

Tabulka 9: Míra odezvy u pacientů s refrakterním rakovinou vaječníků z pokusů o rakovinu vaječníků s jedním pažem

Ve sdružené analýze pokusů 1-3 byla míra odezvy u všech pacientů refrakterní na paclitaxel a platinové činidla 13,8% (95% CI 8,1% až 19,3%). Střední doba do progrese byla 15,9 týdnů Střední čas na reakci byl 17,6 týdnů a doba reakce byla 39,4 týdnů.

Ve studii 4 byla randomizovaná multicentrická studie s otevřeným znakem u 474 pacientů s epiteliální rakovinou vaječníků po chemoterapii na bázi platiny randomizováno, aby dostávali doxil 50 mg/m² každé 4 týdny (n = 239) nebo topotekan 1,5 mg/m² denně po dobu 5 ponorujících dnů každých 3 týdny (n = 235). Pacienti byli stratifikováni podle citlivosti na platinu (reakce na počáteční terapii na bázi platiny a interval bez progrese s léčbou delší než 6 měsíců) a přítomnosti objemné onemocnění (hmotnost nádoru větší než 5 cm). Primárním výsledkem byl čas na progresi (TTP). Další koncové body zahrnovaly celkovou přežití a míru objektivní odezvy.

Ze 474 pacientů byl střední věk při diagnostice 60 let (rozmezí 25 až 87) 90% bylo FIGO stadium III a IV; 46% bylo citlivé na platinu; a 45% mělo objemnou nemoc.

itinerář výletu do Bostonu

Mezi oběma zbraněmi nebyl statisticky významný rozdíl v TTP. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10: Výsledky analýz účinnosti*

Kaposiho sarkom související s AIDS

Dexter was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg/m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Data is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Střední čas ve studiu byl 5,1 měsíce (rozmezí 1 den až 15 měsíců). Střední kumulativní dávka doxilu byla 154 mg/m² (rozmezí 20 až 620 mg/m²). Mezi 77 pacienty průměrný věk byl 38 let (rozmezí 24 až 54); 87% bylo kavkazské 5% hispánské 4% černé a 4% asijské/jiné/neznámé; Střední počet CD4 byl 10 buněk/mm³; Kritéria ACTG Staging byla 78% špatného rizika nádorové zátěže 96% špatného rizika imunitního systému a 58% špatného rizika systémového onemocnění na začátku; a průměrné skóre stavu Karnofského bylo 74%. Všichni pacienti měli kožní nebo subkutánní léze 40% také měly perorální léze 26% plicních lézí a 14% mělo léze žaludku/střeva.

Two analyses of tumor response were used: one based on investigator assessment of changes in lesions based on modified ACTG criteria (partial response defined as no new lesions sites of disease or worsening edema; flattening of ≥ 50% of previously raised lesions or area of ​​indicator lesions decreasing by ≥ 50%; and response lasting at least 21 days with no prior progression) and one based on changes in up to five prospectively indentified representative indicator lesions (Částečná odezva definována jako zploštění ≥ 50% dříve zvýšených indikátorových lézí nebo> 50% snížení v oblasti indikátorových lézí a trvající nejméně 21 dní bez předchozího progrese).

Ze 77 pacientů bylo 34 hodnoceno pro hodnocení vyšetřovatele a 42 bylo hodnoceno pro hodnocení indikátorových lézí; Analýzy nádorových odpovědí jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Reakce u pacientů s refrakterním* Kaposiho sarkomem související s AIDS

Retrospektivní analýzy účinnosti byly provedeny ve dvou studiích, které měly podmnožiny pacientů, kteří dostávali Doxil s jedním agentem a kteří byli na stabilní antiretrovirové terapii po dobu nejméně 60 dnů před zápisem a dokud nebyla prokázána odpověď. V jedné studii mělo 7 ze 17 (40%) pacientů odolnou odpověď (střední doba trvání nebyla dosažena, ale byla delší než 11,6 měsíců). Ve druhé studii 4 z 11 pacientů (40%) na stabilní antiretrovirové terapii prokázaly trvalé reakce.

Mnohočetný myelom

Účinnost Doxilu v kombinaci s bortezomibem byla hodnocena v pokusu 6 randomizovaná mezinárodní multicentrická studie OpenLabel u 646 pacientů, kteří dříve nedostávali Bortezomib a jehož onemocnění postupovalo během nebo po alespoň jedné předchozí terapii. Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali doxil (30 mg/m²) podávaný IV ve 4. den po bortezomibu (NULL,3 mg/m iv ve dnech 1 4 8 a 11) nebo samotným bortezomibem po dobu až 8 cyklů nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří si udrželi odpověď, bylo možné dostávat další léčbu. Střední počet cyklů v každé léčebné rameni byl 5 (rozmezí 1-18).

Základní demografie a klinické charakteristiky pacientů s mnohočetným myelomem byly mezi léčebnou ramenou podobné (tabulka 12).

Tabulka 12: Shrnutí základních charakteristik pacienta a nemoci

Primárním výsledkem byl čas na progresi (TTP). TTP byl definován jako čas od randomizace k prvnímu výskytu progresivního onemocnění nebo smrti v důsledku progresivního onemocnění. Kombinované rameno prokázalo významné zlepšení v TTP. Vzhledem k tomu, že bylo dosaženo předem specifikovaného primárního cíle u pacientů s prozatímní analýzou ve skupině monoterapie Bortezomib, pak bylo dovoleno dostávat kombinaci doxil bortezomib. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13 a obrázku 1.

Tabulka 13: Účinnost Doxilu v kombinaci s bortezomibem při léčbě pacientů s mnohočetným myelomem

Obrázek 1: Čas do progrese Kaplan-Meier křivka

Při konečné analýze přežití 78% subjektů ve skupině kombinované terapie DOXIL a Bortezomib a 80% subjektů ve skupině monoterapie Bortezomib zemřelo po mediánu 8,6 let. Střední přežití bylo 33 měsíců ve skupině kombinované terapie DOXIL a Bortezomib a 31 měsíců ve skupině monoterapie Bortezomib. Při konečné analýze nebyl pozorován žádný rozdíl v celkovém přežití [HR pro doxil bortezomib vs. bortezomib = 0,96 (95% CI 0,80 1,14)].

Sedmdesát osm procent subjektů ve skupině kombinované terapie DOXIL a Bortezomib a 80% subjektů ve skupině monoterapie Bortezomib dostalo následnou terapii.

Informace o pacientovi pro Doxil

Kardiomyopatie

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou příznaky srdečního selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Reakce související s infuzí

Poraďte pacientům o příznacích reakcí souvisejících s infuzí a hledat okamžitou lékařskou péči, pokud si vyvinou některý z těchto příznaků [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Myelosuprese

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o novou horečku nebo příznaky infekce.

Syndrom ruční nohy

Doporučujte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají brnění nebo spalování zarudnutí, které odlupuje obtěžující otoky malých puchýřů nebo malých vředů na dlaních rukou nebo chodidel nohou (příznaky syndromu ruční nohy) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Stomatitida

Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou v ústech bolestivé otoky nebo vředy (příznaky stomatitidy).

Embryfetální toxicita

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče se známým nebo podezřelým těhotenstvím [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte se ženám a mužům reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během a po dobu 6 měsíců po léčbě doxilem [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby se během léčby s Doxilem nekojilo [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte se ženám a mužům reprodukčního potenciálu, že Doxil může způsobit dočasnou nebo trvalou neplodnost [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zbarvení moči a tělních tekutin

Informujte pacienty, že po podání doxilu může být pozorována červeno-oranžová barva do moči a dalších tělních tekutin. Tato netoxická reakce je způsobena barvou produktu a bude se rozptýlit, když je lék vyloučen z těla.