Sulfát kodeinu

VAROVÁNÍ

Smrt související s ultra-rapid metabolismus kodeinu na morfin

Respirační deprese a smrt se vyskytly u dětí, které obdržely kodein po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii a měly důkazy o tom, že jsou ultra-rapidní metabolizátory kodeinu v důsledku polymorfismu CYP2D6.

Popis pro sulfát kodeinu

Chemicky kodein je morfinan-6-OL78-didehydro-45-Epoxy-3-methoxy-17-methyl- (5a6α)-sulfát (2: 1) (soli) trihydrát. Jeho empirický vzorec je C ₁₈ H ₂₁ ŽÁDNÝ ₃ a jeho molekulová hmotnost je 299,36.

Každá tableta obsahuje 15 30 nebo 60 mg sulfátu kodeinu a následující neaktivní složky: koloidní křemíkový oxid mikrokrystalický celulóza pregelatinizovaný škrob a kyselinu stearovou.

Použití pro sulfát kodeinu

Sulfát kodeinu je opioidní analgetikum označený pro úlevu mírné až středně těžké bolesti, kde je vhodné použití analgetiky opioidního.

Dávkování pro sulfát kodeinu

Výběr pacientů pro léčbu sulfátem kodeinu by se měl řídit stejnými principy, které se vztahují na použití podobných opioidních analgetik. Lékaři by měli individualizovat léčbu v každém případě pomocí neopioidních analgetických opioidů podle potřeby a/nebo kombinovaných produktů a chronické opioidní terapie v progresivním plánu léčby bolesti.

Individualizace dávkování

Stejně jako u jakéhokoli opioidního léčiva upravujte režim dávkování pro každého pacienta individuálně s ohledem na předchozí zkušenost s analgetickou léčbou pacienta. Při výběru počáteční dávky pozornosti kodeinu sulfátu by měla být věnována následující:

• celková denní dávka a specifické vlastnosti opioidu, kterou pacient již dříve bere;
• Spolehlivost odhadu relativní účinnosti použitá pro výpočet potřebné dávky ekvivalentní dávky sulfátu kodeinu;
• stupeň tolerance opioidů pacienta;
• obecný stav a zdravotní stav pacienta;
• souběžné léky;
• typ a závažnost bolesti pacienta;
• Rizikové faktory pro závislost na zneužívání nebo odklon, včetně předchozí anamnézy závislosti na zneužívání nebo odklonu.

Následující doporučení dávkování proto lze považovat pouze za navrhované přístupy k tomu, co je ve skutečnosti řadou klinických rozhodnutí v průběhu času při léčbě bolesti každého jednotlivého pacienta.

Neustálé přehodnocení pacienta přijímajícího sulfát kodeinu je důležité se zvláštní pozorností na udržování kontroly bolesti a relativním výskytem vedlejších účinků spojených s terapií. Během chronické terapie, zejména u bolesti související s nekanižovatelem, by měla být podle potřeby přehodnocena trvalá potřeba používání opioidních analgetik.

Během období měnících se analgetických požadavků, včetně počátečního titračního častého kontaktu mezi lékařem, ostatními členy zdravotnického týmu pacienta a pečovatel/rodina.

Zahájení terapie

Obvyklá dávka pro dospělé pro tablety je 15 mg až 60 mg opakované až každé čtyři hodiny podle potřeby pro bolest. Maximální 24hodinová dávka je 360 ​​mg.

Počáteční dávka by měla být titrována na základě reakce jednotlivého pacienta na počáteční dávku kodeinu. Tuto dávku lze poté upravit na přijatelnou úroveň analgezie s přihlédnutím k zlepšení intenzity bolesti a snášenlivosti kodeinu pacientem.

Isotretinoin Ostatní léky ve stejné třídě

Je však třeba mít na paměti, že tolerance vůči sulfátu kodeinu se může vyvinout s pokračujícím používáním a že výskyt nežádoucích účinků souvisí s dávkou. Dospělé dávky kodeinu vyšší než 60 mg nedokážou poskytnout přiměřenou úlevu k bolesti a jsou spojeny s výrazně zvýšeným výskytem nežádoucích vedlejších účinků.

Ukončení terapie

Pokud pacient již nevyžaduje terapii dávek sulfátu kodeinu, by se měly postupně zužovat, aby se zabránilo příznakům a příznakům stažení u fyzicky závislého pacienta.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každá 15 mg tablety pro perorální podávání obsahuje 15 mg sulfátu kodeinu USP. Jedná se o bílý biconvex tablet skóroval na jedné straně s číslem 15, který je na základě skóre na straně, a identifikační číslo 54 613 na druhé straně.

Každý tablet 30 mg pro perorální podání obsahuje 30 mg sulfátu kodeinu USP. Jedná se o bílý biconvex tablet skóroval na jedné straně s číslem 30 demikujícími sílu na skóre na skóre a identifikaci produktu číslo 54 783 na druhé straně.

Každá tableta 60 mg pro perorální podání obsahuje 60 mg sulfátu kodeinu USP. Jedná se o bílý biconvex tablet skóroval na jedné straně s číslem INDIKACE SEPALS-INMIKACE 60 na skóre a identifikaci identifikace produktu 54 412 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Sulfát kodeinu

15 mg tablet: Bílé biconvexové tablety skórovaly na jedné straně s číslem 15 demikujícími sílu 15 na skóre na skóre a identifikaci produktu číslo 54 613 na druhé straně.

Dávka jednotky 25 tablet na puchýř

NDC 0054-8155-24: 4 karty na karton

30 mg tablet: Bílé biconvexové tablety skórovaly na jedné straně s číslem 30 demikujícími síla 30 odhozených na skóre a identifikaci produktu číslo 54 783 na druhé straně.

Dávka jednotky 25 tablet na puchýř

NDC 0054-4156-24: 4 karty na karton
NDC 0054-0244-25: Lahve 100 tablet

60 mg tablet: Bílé biconvexové tablety skórovaly na jedné straně s číslem INDIKACE SEOPTION-INMIKACE 60 ODDĚLENÉ na skóre a identifikační číslo 54 412 na druhé straně.

NDC 0054-4157-25: Lahve 100 tablet

Skladování

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F).

Chránit před vlhkostí a světlem.

Vydejte se v dobře uzavřeném kontejneru, jak je definováno v USP/NF.

Puchýře nejsou odolné vůči dítěti. Použijte uzavření odolné vůči dítěti, pokud je ambulantní výdej.

Všechny opioidy podléhají zneužití a zneužívání jak širokými veřejnými, tak zdravotnickými pracovníky a měly by být odpovídajícím způsobem řešeny.

Podrobnosti výrobce: N/A. Revidováno: květen 2013

Vedlejší účinky for Sulfát kodeinu

Vážné nežádoucí účinky spojené s kodeinem jsou respirační deprese a v menší míře šok a zástava srdeční zástavy respirační deprese.

Mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky s podáváním kodeinu patří ospalost závratě závratě sedace sedatie dechové nevolnosti zvracení pocení a zácpy.

Mezi další nežádoucí účinky patří alergické reakce Euphoria Dysphoria Břišní bolest a svědění.

Mezi další méně často pozorované nežádoucí účinky očekávané od opioidních analgetik včetně sulfátu kodeinu patří:

Kardiovaskulární systém: Sykopa paprsků pro spláchnutí slabosti proplachování hypotenze

Trávicí systém: Abdominální křeče anorexie Průjem sucho v ústech

Nervový systém: Únava únava únava hlavy nespavost Nervovolnost Nervokožnost Sakiness Somnolence Vertigo Vizuální poruchy Slabost

Kůže a přílohy: vyrážka pocení kopce

Lékové interakce for Sulfát kodeinu

CNS depresivní

Souběžné používání jiných opioidů Antihistaminika Antipsychotiky Antianxiety Antianxiety Leagents nebo jiných depresiv CNS (včetně sedativ Hypnotics Obecná anestetika Antimemetika Fenothiaziny nebo jiné trankvilizéry nebo alkohol) Současně může vést k tabletům s kodeinem sulfátem v k aditivním depresi pro depresi. Použijte sulfát kodeinu s opatrností a ve snížených dávkách u pacientů užívajících tyto látky.

Analgetika opioidů smíšeného agonisty/antagonisty

Smíšené analgetika agonisty/antagonisty (tj. Pentazocin nalbuphin a butorfanol) by neměly být podávány pacientům, kteří dostali nebo dostávají terapii s čistě opioidní agonistou analgetikum, jako je sulfát kodeinu. U těchto pacientů může smíšená analgetika agonisty/antagonisty snížit analgetický účinek a/nebo může vyvolat abstinenční příznaky.

Anticholinergika

Anticholinergika or other medications with anticholinergic activity when used concurrently with opioid analgesics including codeine sulfate may result in increased risk of urinary retention and/or severe zácpa which may lead to paralytic ileus.

Antidepresiva

Použití inhibitorů MAO nebo tricyklických antidepresiv s sulfátem kodeinu může zvýšit účinek antidepresiva nebo kodeinu. Maois výrazně zesiluje působení morfin sulfátu hlavního metabolitu kodeinu. Kodein by se neměl používat u pacientů užívajících MAOI nebo do 14 dnů od zastavení takové léčby.

Metabolické enzymy

Pacienti užívající cytochrom p-450 induktory nebo inhibitory mohou prokázat změněnou odpověď na kodein, proto by měla být monitorována analgetická aktivita. Sulfát kodeinu je metabolizován cytochromem P-450 3A4 a 2d6 isoenzymy [viz Klinická farmakologie ]. Souběžné užívání léčiv, které přednostně indukují ndemethylaci kodeinu (cytochrom P-450 3A4), může zvýšit plazmatické koncentrace neaktivního metabolitu norcodeinu kodeinu. Léky, které jsou silnými inhibitory kodeinové O-demethylace (cytochrom P-450 2D6), mohou snížit plazmatické koncentrace aktivních metabolitů kodeinu morfin a morfin-6-glukuronidu. Příspěvek těchto aktivních metabolitů k celkovému analgetickému účinku kodeinu není zcela pochopen, ale měl by být zvážen.

Interakce testu laboratorního testu

Tablety sulfátu kodeinu mohou způsobit zvýšení plazmatické amylázy a lipázy v důsledku potenciálu kodeinu produkovat křeč svěrače Oddi. Stanovení těchto hladin enzymů může být po určitou dobu nespolehlivé po podání opiátového agonisty.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Sulfát kodeinu je agonista opioidů a je látkou kontrolovanou plánem II. Sulfát kodeinu může být zneužíván a podléhá trestnému odklonu.

Zneužívání

Závislost na drogách je charakterizována nutkavým užíváním pro nelékařské účely a pokračujícím používáním navzdory poškození nebo riziku poškození. Drogová závislost je léčitelná onemocnění využívající multidisciplinární přístup, ale relaps je běžný.

Chování hledání drog je velmi běžné u narkomanů a zneužívání drog. Mezi taktika hledání drog patří tísňová volání nebo návštěvy na konci úředních hodin odmítnutí podstoupit příslušné zkoušky nebo doporučení opakované ztráty předpisů, které manipulují s předpisy a neochota poskytovat předchozí lékařské záznamy nebo kontaktní informace pro jiné léčby lékařem. Nakupování lékaře k získání dalších receptů je běžné u zneužívání drog a lidí trpících neléčenou závislostí.

Zneužívání and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. The converse is also true. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for nonmedical purposes often in combination with other psychoactive substances. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency and renewal requests is strongly advised.

Kodein je určen pouze pro ústní použití. Zneužívání kodeinu představuje riziko předávkování a smrti. Riziko se zvyšuje souběžným zneužíváním alkoholu a jiných látek. Zneužívání parenterálního léčiva je běžně spojeno s přenosem infekčních chorob, jako je hepatitida a HIV.

Správné posouzení správných postupů předepisování pacienta Periodické přehodnocení terapie a řádného výdeje a skladování jsou vhodnými opatřeními, která pomáhají omezit zneužívání opioidních léků.

Kojenci narozené matkám fyzicky závislým na opioidech budou také fyzicky závislé a mohou vykazovat potíže s dýcháním a abstinenční příznaky [viz viz Použití v konkrétních populacích Předávkování ].

Závislost

Tolerance je potřeba zvyšování dávek opioidů k ​​udržení definovaného účinku, jako je analgezie (v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo jiné vnější faktory). Fyzikální závislost se projevuje abstinenčními příznaky po prudkém přerušení léčiva nebo po podání antagonisty. Fyzikální závislost a tolerance nejsou během chronické terapie opioidy neobvyklé.

Opioidní abstinence nebo abstinenční syndrom je charakterizován některými nebo všemi následujícími: neklidová lakrová rhinorrhea zívání potu Childs Myalgia a Mydriasis. Mohou se také vyvinout další příznaky, včetně podrážděnosti úzkostné bolesti zad Slabost bolesti kloubů břišní křeče na nevolnu Nevolí anorexie zvracení průjmu nebo zvýšené frekvence respiračního tlaku nebo srdeční frekvence.

Obecně by opioidy neměly být náhle přerušeny [viz Dávkování a podávání ).

Varování pro sulfát kodeinu

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro sulfát kodeinu

Smrt související s ultra-rapid metabolismus kodeinu na morfin

Respirační deprese a smrt se vyskytly u dětí, které obdržely kodein v pooperačním období po tonzilektomii a/nebo adenoidelektomii a měly důkazy o tom, že jsou ultra-rapidní metabolizátory kodeinu (tj. Více kopií genu pro cytochrom P450 isoenzyme 2D6 [CYP2D6]). Úmrtí se také vyskytlo u ošetřovatelských kojenců, kteří byli vystaveni vysoké hladině morfinu v mateřském mléce, protože jejich matky byly ultra-rapidní metabolizátory kodeinu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Někteří jedinci mohou být ultra-rapidní metabolizátory z důvodu specifického genotypu CYP2D6 (genové duplikace označené jako *1/ *1xn nebo *1/ *2xn). Prevalence tohoto fenotypu CYP2D6 se velmi liší a odhaduje se na 0,5 až 1% v čínských a japonských 0,5 až 1% u hispánců 1 až 10% u Kavkazanů 3% u afrických Američanů a 16 až 28% u severoafrických etiopců a Arabů. Data nejsou k dispozici pro jiné etnické skupiny. Tito jedinci přeměňují kodein na jeho aktivní metabolit morfin rychleji a úplněji než ostatní lidé. Tato rychlá konverze má za následek vyšší než očekávané hladiny morfinu v séru. I při označených dávkovacích režimech jednotlivci, kteří jsou ultra-rapidní metabolizátory, mohou mít život ohrožující nebo fatální respirační depresi nebo zkušenosti s předávkováním (jako je extrémní zmatek nebo mělké dýchání) [Viz viz Předávkování ].

Děti s obstrukční spánkovou apnoe, které jsou léčeny kodeinem pro post-tonzillektomii a/nebo adenoidektomickou bolest, mohou být zvláště citlivé na respirační depresivní účinky kodeinu, který byl rychle metabolizován na morfin. Kodein je kontraindikován pro pooperační léčbu bolesti u všech pediatrických pacientů podstupujících tonzilektomii a/nebo adenoidektomii [viz viz Kontraindikace ].

Při předepisování poskytovatelů zdravotní péče by si měli vybrat nejnižší efektivní dávku pro nejkratší dobu a informovat pacienty a pečovatele o těchto rizicích a známkách předávkování morfinem [viz viz Použití v konkrétních populacích Předávkování ].

Respirační deprese

Respirační deprese je primárním rizikem sulfátu kodeinu. Respirační deprese se vyskytuje častěji u starších nebo vysilněných pacientů a u pacientů trpících stavy doprovázenými hypoxií hypercapnií nebo obstrukcí horních cest dýchacích, u nichž dokonce i mírné terapeutické dávky mohou významně snížit plicní ventilaci. Kodein produkuje respirační depresi související s dávkou.

Upozornění by mělo být uchováno, když se u pacientů s plicním onemocněním nebo dušností nebo kdykoli je depresivní ventilační funkce používán sulfát kodeinu po operaci. Respirační deprese související s opioidy se vyskytuje častěji u starších nebo vysilněných pacientů a u pacientů trpících stavy doprovázenými hypoxií hypercapnií nebo obstrukcí horních cest dýchacích, u nichž dokonce i mírné terapeutické dávky mohou významně snížit plicní ventilaci. Opioidy včetně sulfátu kodeinu by měly být používány s extrémní opatrností u pacientů s chronickým obstrukčním plicním onemocněním nebo COR plicnole a u pacientů s podstatně sníženou respirační rezervou (např. Těžkou kyphoscoliózou) hypercapnia nebo před existující despirační depresí. U takových pacientů mohou dokonce obvyklé terapeutické dávky sulfátu kodeinu zvýšit odolnost proti dýchacím cestám a snížit respirační pohon do bodu apnoe. Alternativní nepioidní analgetika by měla být zvážena a sulfát kodeinu by měl být použit pouze pod pečlivým lékařským dohledem při nejnižší efektivní dávce u těchto pacientů [viz viz Předávkování ].

Zneužití a zneužívání opioidů

Sulfát kodeinu je opioidní agonista morfinového typu a látkou kontrolované plánem II. Takové drogy hledají drogové násilníky a lidé s poruchami závislosti. Odklonění produktů II II je zákonem podléhající trestnímu trestu.

Kodein může být zneužíván způsobem podobným jiným opioidním agonistům legální nebo nezákonné. To by se mělo brát v úvahu při předepisování nebo vydávání sulfátu kodeinu v situacích, kdy se lékař nebo lékárník obává zvýšeného rizika zneužívání nebo zneužití.

Co dělá Clindamycin 300 mg

Zneužívání a zneužívání sulfátu kodeinu představuje významné riziko pro násilníka, které by mohlo vést k předávkování a smrti. Kodein může být zneužíván drcením žvýkání odfrčení nebo vstřikováním produktu [viz Zneužívání a závislost drog ].

Obavy z zneužívání a závislosti by neměly zabránit správnému řízení bolesti. Zdravotničtí odborníci by se měli obrátit na svou státní profesionální licenční radu nebo státní úřad pro kontrolované látky, aby informace o tom, jak předcházet a detekovat zneužívání nebo odklon tohoto produktu.

Interakce s alkoholem a drogami zneužívání

Očekává se, že sulfát kodeinu bude mít aditivní účinky při použití ve spojení s alkoholem jiné opioidy nebo nezákonné drogy, které způsobují depresi centrálního nervového systému, protože může dojít k hypotenzi respirační deprese hluboká sedace nebo smrt.

Poranění hlavy a zvýšený intrakraniální tlak

Respirační depresivní účinky opioidů a jejich schopnost zvýšit tlak mozkomíšního moku v důsledku vazodilatace po retenci CO2 mohou být výrazně přehnané v přítomnosti poranění hlavy jiné intrakraniální léze nebo již existujícím zvýšením intrakraniálního tlaku. Kromě toho opioidy včetně sulfátu kodeinu vytvářejí nežádoucí účinky, které mohou zakrývat klinický průběh pacientů s poraněním hlavy.

Hypotenzní účinek

Sulfát kodeinu může způsobit těžkou hypotenzi u jedince, jehož schopnost udržovat krevní tlak již byla ohrožena vyčerpaným objemem krve nebo souběžným podáváním léčiv, jako jsou fenothiaziny nebo obecná anestetika. Sulfát kodeinu může produkovat ortostatickou hypotenzi a synkopu u ambulantních pacientů.

Sulfát kodeinu by měl být podáván s opatrností pacientům v cirkulačním šoku, protože vazodilatace produkovaná lékem může dále snížit srdeční výdej a krevní tlak.

Gastrointestinální účinky

Sulfát kodeinu by neměl být podáván pacientům s gastrointestinální obstrukcí, zejména paralytickým ileus, protože sulfát kodeinu snižuje propulzivní peristaltické vlny v gastrointestinálním traktu a může prodloužit překážku.

Chronické použití opioidů včetně sulfátu kodeinu může mít za následek obstrukční onemocnění střev, zejména u pacientů s podkladovou poruchou pohyblivosti střeva. Sulfát kodeinu může způsobit nebo zhoršit zácpu.

Podávání sulfátu kodeinu může zakrývat diagnózu nebo klinický průběh pacientů s akutními břišními podmínkami.

Použití v onemocnění pankreatu/biliárního traktu

Sulfát kodeinu by měl být používán opatrně u pacientů s onemocněním biliárního traktu, včetně akutní pankreatitidy, protože sulfát kodeinu může způsobit křeč svěrače Oddi a snížit biliární a pankreatické sekrece.

Pacienti se zvláštním rizikem

Stejně jako u jiných opioidů by měl být kodein sulfát s opatrností používán u starších nebo oslabených pacientů a pacientů s těžkým poškozením jaterní nebo renální funkce hypothyrodismu Addisonova choroba prostatická hypertrofie nebo uretrální omezení [viz viz [viz [viz uretrální omezení [ Použití v konkrétních populacích ]. The usual precautions should be observed and the possibility of respiratory depression should be kept in mind.

Při podávání sulfátu kodeinu by měla být opatrná opatrnost pro pacienty s akutním alkoholismem CNS a delirium tremens.

Všechny opioidy mohou zhoršovat křeče u pacientů s křečovými poruchami a všechny opioidy mohou v některých klinických prostředích vyvolat nebo zhoršit záchvaty.

Řízení a provozní stroje

Pacienti by měli být upozorněni, že sulfát kodeinu by mohl narušit mentální a/nebo fyzické schopnosti potřebné k provádění potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení automobilu nebo provozní stroje.

Pacienti by měli být také varováni o potenciálních kombinovaných účincích sulfátu kodeinu s jinými depresivními látkami CNS, včetně opioidů fenothiazinů sedativní/hypnotika a alkohol [viz Lékové interakce ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U potkanů ​​F344/N a myší B6C3F1 byly provedeny dvouleté studie karcinogenity. U samců a ženských potkanů ​​neexistoval žádný důkaz karcinogenity u dietních dávek až do 70 a 80 mg/kg/den kodeinu (přibližně 2krát maximální doporučená denní dávka 360 mg/den pro dospělé na základě mg/m²) po dobu dvou let. Podobně neexistoval žádný důkaz o aktivitě karcinogenity u samců a ženských myší při stravovacích dávkách až do 400 mg/kg/den kodeinu (přibližně 5násobek maximální doporučené denní dávky 360 mg/den pro dospělé na základě mg/m²) po dobu dvou let.

Mutageneze

Kodein nebyl mutatgenický v in vitro test bakteriální reverzní mutace nebo klastogenní v in vitro Test chromozomové aberace čínského křečka.

Poškození plodnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech za účelem vyhodnocení účinku kodeinu na plodnost mužů nebo žen.

Reprodukce a vývojová toxikologie

Studie o reprodukčních a vývojových účincích kodeinu byly hlášeny v publikované literatuře u myší a králíků křečků.

Studie u křečků podávala 150 mg/kg nabídku kodeinu (PO; přibližně 7krát vyšší doporučená denní dávka 360 mg/den pro dospělé na základě Mg/m²) uvedla vývoj kraniálních malformací (tj. Meningoencephalocele) u několika zkoumaných fetusů; stejně jako pozorování zvýšení procenta resorpcí na zkoumané vrh. Dávky nabídky 50 a 150 mg/kg vedly k fetotoxicitě, jak prokázalo sníženou tělesnou hmotnost plodu. V dřívější studii na dávkách křečků 73-360 mg/kg hladiny (PO; přibližně 2-8krát větší doporučenou denní dávku 360 mg/den pro dospělé na základě mg/m²) údajně vyvolala cranioschisis ve všech zkoumaných plodech.

Ve studiích na dávkách potkanů ​​na hladině 120 mg/kg (PO; přibližně 3krát maximální doporučená denní dávka 360 mg/den pro dospělé na základě mg/m²) v toxickém rozsahu pro dospělé zvíře bylo spojeno se zvýšením resorpce embryí v době implantací.

U těhotných myší jedna dávka 100 mg/kg (SC; přibližně 1,4krát doporučená denní dávka 360 mg/den pro dospělé na mg/mg ² základ) údajně vyústil ve zpožděné osifikace u potomků.

U králíků podávaných až 30 mg/kg (přibližně 2násobek maximálního doporučené denní dávky 360 mg/den pro dospělé na základě mg/m²) kodeinu během organogeneze nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky (přibližně 2násobek maximální maximální doporučené denní denní dávky 360 mg/den pro dospělé.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category C

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Kodein by měl být použit během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje potenciální riziko pro plod.

Bylo prokázáno, že kodein má embryoletální a fetotoxické účinky (snížené tělesné hmotnosti plodu a zpožděné nebo neúplné osifikace) u krys křečka a myší přibližně 2-4násobek maximální doporučené dávky lidské dávky 360 mg/den na základě srovnání povrchu těla. Toxické dávky matek, které byly přibližně 7násobek maximální doporučené dávky lidské lidské výskyty 360 mg/den, byly spojeny s důkazem resorpcí a neúplné osifikace včetně meningioencefalocele a cranioschisis. Naproti tomu kodein neprokázal důkaz embrytoxicity nebo fetotoxicity v králičím modelu v dávkách až do dvounásobku maximální doporučené lidské dávky 360 mg/den na základě porovnání plochy povrchu těla [viz viz Neklinická toxikologie ].

Neteratogenní účinky

U kojenců narození závislých a nezávislých matek, které užívaly léky obsahující kodeiny, došlo u novorozeneckého kodeinu. Mezi typické příznaky narkotického stažení patří podrážděnost nadměrná plačící chvění hyperreflexie záchvaty zvracení průjmu a špatné krmení. Tyto příznaky se vyskytují krátce po narození a mohou vyžadovat specifickou léčbu.

Kodein (30 mg/kg) podávaný subkutánně těhotným potkanům během těhotenství a po dobu 25 dnů po porodu zvýšila novorozenecká úmrtnost při narození. Tato dávka je 0,8násobek maximální doporučené dávky člověka 360 mg/den při srovnání plochy těla.

Práce a dodávka

Analgetika opioidů prochází placentární bariérou a může způsobit respirační depresi a psychofyziologické účinky u novorozenců. Analgetika opioidů občas může prodloužit práci prostřednictvím akcí, které dočasně zmenšují dobu trvání pevnosti a frekvence kontrakcí dělohy. Tento účinek však není konzistentní a může být kompenzován zvýšenou mírou dilatace děložního čípku, která má tendenci zkrátit práci. Čím blíže k doručení a čím větší dávka použila, tím větší je možnost respirační deprese u novorozence. Během porodu by se mělo zabránit opioidní analgetice, pokud se očekává dodávka předčasného dítěte. Pokud matka obdržela narkotickou analgetiku během novorozenců práce, měla by být úzce pozorována pro známky respirační deprese. Může být vyžadována resuscitace [viz Předávkování ]. A specific opioid antagonist such as naloxone or nalmefene should be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate.

Ošetřovatelské matky

Kodein je vylučován do lidského mléka. U žen s normálním metabolismem kodeinu (normální aktivita CYP2D6) je množství kodeinu vylučovaného do lidského mléka nízké a závislé na dávce. Některé ženy jsou však ultra-rapidní metabolizátory kodeinu. Tyto ženy dosahují vyšší než očekávané hladiny séra aktivního morfinu metabolitu kodeinu, což vede k vyšší než očekávané hladině morfinu v mateřském mléce a potenciálně nebezpečně vysoké hladiny morfinu v séru u kojených kojenců. Použití kodeinu z matky proto může potenciálně vést k vážným nežádoucím účinkům včetně smrti u ošetřovatelských kojenců.

Riziko kojenecké expozice kodeinu a morfinu mateřským mlékem by mělo být zváženo proti výhodám kojení pro matku i dítě. Upozornění by mělo být posouzeno, když je kodein podáván ošetřovatelské ženě. Pokud je vybrán kodein obsahující produkt, měla by být nejnižší dávka předepsána po nejkratší dobu k dosažení požadovaného klinického účinku. Matky používající kodein by měly být informovány o tom, kdy hledat okamžitou lékařskou péči a jak identifikovat příznaky a příznaky novorozenecké toxicity, jako je ospalost nebo potíže se sedací, potíže s dýcháním a snížený tón jejich dítěte. Ošetřovatelské matky, které jsou ultra-rapidními metabolizátory, mohou také zažít příznaky předávkování, jako je extrémní zmatek nebo mělké dýchání. Předepisovatelé by měli pečlivě sledovat páry matky-infantu a informovat o tom, jak pediatry o použití kodeinu během kojení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost a farmakokinetika sulfátu kodeinu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. FDA nevyžaduje pediatrické studie ve věku narození do jednoho měsíce, protože existují důkazy, které silně naznačují, že kodein by byl v této pediatrické skupině neúčinný, protože metabolické dráhy k metabolizaci kodeinu nejsou zralé.

Respirační deprese a smrt se vyskytla u dětí s obstrukční spánkový apnoe, které obdržely kodein v pooperačním období po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii a měly důkazy o ultra-rapidních metabolizátorech kodeinu (tj. Více kopií genu pro cytochrom P450 isoenzyme 2d6). Tyto děti mohou být zvláště citlivé na respirační depresivní účinky kodeinu, který byl rychle metabolizován na morfin. Kodein je kontraindikován pro pooperační léčbu bolesti u všech pediatrických pacientů podstupujících tonzilektomii a/nebo adenoidektomii [viz viz Kontraindikace ].

Geriatrické použití

Kodein může způsobit zmatek a nadměrnou sedaci u starších osob. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Poškození ledvin

Kodeinová farmakokinetika může být změněna u pacientů s selháním ledvin. Clearance může být snížena a metabolity se mohou hromadit na mnohem vyšší plazmatické hladiny u pacientů s selháním ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Začněte tyto pacienty opatrně nižšími dávkami sulfátu kodeinu nebo delšími intervaly dávkování a pomalu titrují při pečlivém sledování vedlejších účinků.

Poškození jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné formální studie, takže farmakokinetika kodeinu v této populaci pacientů není známa. Začněte tyto pacienty opatrně nižšími dávkami sulfátu kodeinu nebo delšími intervaly dávkování a pomalu titrují při pečlivém sledování vedlejších účinků.

Informace o předávkování sulfátu kodeinu

Příznaky

Akutní předávkování kodeinem je charakterizováno respirační depresí (snížením respirační frekvence a/nebo přílivovým objemem cheyne-stons respirační cyanóza) extrémní somnolence postupující k studorové nebo kómatu (mydriáza se může vyskytnout při terminální narkomaze nebo těžkou hypoxii) Sloupná svalstva a někdy brady a někdy Bradycardia. Při vážném předávkovém apnoe může dojít ke kolapsu srdeční zástavy a smrt.

Sulfát kodeinu může způsobit miózu dokonce i v celkové temnotě. Pozorované žáci jsou známkou předávkování opioidy, ale nejsou patognomonické (např. Pontinové léze hemoragického nebo ischemického původu mohou způsobit podobné nálezy). V situacích předávkování lze vidět s hypoxií v situacích předávkování výraznou mydrizií než miózou.

Zacházení

Primární pozornost by měla být věnována obnovení přiměřené výměny dýchacích cest poskytováním patentových dýchacích cest a institucí asistované nebo kontrolované větrání podle potřeby. Podpůrná opatření (včetně kyslíku a vazopresorů) by měla být použita při léčbě oběhového šoku a plicního edému doprovázejícího předávkování, jak je uvedeno. Srdeční zástava nebo arytmie mohou vyžadovat srdeční masáž nebo defibrilaci. Indukce zvracení se nedoporučuje kvůli potenciálu deprese a záchvatů CNS. Aktivované uhlí se doporučuje, pokud je pacient vzhůru a je schopen chránit své dýchací cesty. U osob, které jsou ohroženy náhlým nástupem záchvatů nebo deprese v oblasti duševního stavu aktivovaného uhlí, by měl být podáván lékařským nebo zdravotnickým personálem, který je schopen řízení dýchacích cest, aby se zabránilo aspiraci v případě spontánní zvracení. Těžké agitaci nebo záchvaty by měly být ošetřeny intravenózním benzodiazepinem.

Antagonista opioidního naloxonu hydrochloridu je specifický protijed proti respirační depresi, který vyplývá z předávkování nebo neobvyklé citlivosti na opiátové agonisty včetně kodeinu. Proto by vhodná dávka naloxonového hydrochloridu (viz informace o předepisování pro hydrochlorid naloxonu) by proto měla být podávána nejlépe intravenózní trasou současně s úsilím o respirační resuscitaci. Protože trvání účinku kodeinu může překročit dobu antagonisty, měl by být pacient udržován při pokračujícím dohledu a opakované dávky antagonisty by měly být podávány podle potřeby, aby se udrželo přiměřené dýchání. Narkotický antagonista by neměl být podáván v nepřítomnosti klinicky významné respirační nebo kardiovaskulární deprese sekundární k předávkování sulfátem kodeinu.

U jednotlivce fyzicky závislé na podávání opioidů obvyklé dávky antagonisty vyvolá akutní abstinenční syndrom. Závažnost zkušených příznaků bude záviset na stupni fyzické závislosti a dávce podávané antagonisty. Použití opioidního antagonisty by mělo být vyhrazeno pro případy, kdy je taková léčba jasně nutná. Pokud je nutné léčit vážnou respirační depresi při fyzicky závislém podávání pacienta antagonisty, by měla být zahájena péčí a titrována s menšími než obvyklými dávkami.

Kontraindikace pro sulfát kodeinu

Sulfát kodeinu je kontraindikován pro pooperační léčbu bolesti u dětí, které podstoupily tonzilektomii a/nebo adenoidektomii [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Sulfát kodeinu je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na kodein nebo jakékoli složky produktu. Osoby, o nichž je známo, že jsou přecitlivělé na některé jiné opioidy, mohou vykazovat křížovou citlivost na kodein.

Sulfát kodeinu je kontraindikován u pacientů s respirační depresí v nepřítomnosti resuscitativního vybavení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Sulfát kodeinu je kontraindikován u pacientů s akutním nebo těžkým bronchiálním astmatem nebo hyperkarbií.

Sulfát kodeinu je kontraindikován u každého pacienta, který má nebo je podezřelý z paralytického ileus.

Klinická farmakologie for Sulfát kodeinu

Mechanismus působení

Sulfát kodeinu je opioidní analgetikum související s morfinem, ale s méně účinnými analgetickými vlastnostmi. Kodein je pro receptor MU selektivní, ale s mnohem slabší afinitou než morfinem. Bylo spekulováno, že analgetické vlastnosti kodeinu pocházejí z jeho přeměny na morfin, ačkoli přesný mechanismus analgetického účinku zůstává neznámý.

Účinky centrálního nervového systému (CNS)

Hlavním terapeutickým působením sulfátu kodeinu je analgezie. Ačkoli přesný mechanismus analgetického účinku není známý specifickými specifickými receptory opiátů CNS a endogenní sloučeniny s morfinem podobnou aktivitě byly identifikovány v mozku a míše a pravděpodobně budou hrát roli v expresi a vnímání analgetických účinků. Mezi další účinky CNS kodeinu patří euforie anxionalýzy a pocity relaxace. Sulfát kodeinu způsobuje respirační depresi částečně přímým účinkem na respirační centra mozkového kmene. Sulfát kodeinu a další příbuzné opioidy deprimují reflex kašle přímým účinkem na centrum kašle v medulle. Sulfát kodeinu může také způsobit miózu.

Účinky na gastrointestinální trakt a na další hladký sval

Biliární a pankreatické sekrece žaludku mohou být kodein sníženy. Kodein také způsobuje snížení pohyblivosti a je spojen se zvýšením tónu v handálu žaludku a duodenum. Trávení potravin v tenkém střevě je zpožděno a snižují se pohonné kontrakce. Propulzivní peristaltické vlny v tlustém střevě se snižují, zatímco tón se zvyšuje do bodu křeče. Konečným výsledkem může být zácpa. Kodein může způsobit výrazné zvýšení tlaku biliárního traktu v důsledku křeče svěrače Oddi. Kodein může také způsobit křeče svěrače močového měchýře.

Účinky na kardiovaskulární systém

Kodein produkuje periferní vazodilataci, což může vést k ortostatické hypotenzi a mdloby. Může dojít k uvolnění histaminu, které může hrát roli v hypotenzi indukované opioidy. Projevy uvolňování histaminu a/nebo periferní vazodilatace mohou zahrnovat pruritus propláchnutí červených očí a pocení.

Endokrinní systém

Bylo prokázáno, že opioidní agonisté, jako je sulfát kodeinu, mají řadu účinků na sekreci hormonů. Opioidy inhibují sekreci ACTH kortizolu a luteinizujícího hormonu (LH) u lidí. Stimulují také sekreci prolaktinu růstu (GH) a pankreatická sekrece inzulínu a glukagonů u lidí a jiných druhů potkanů ​​a psů. Ukázalo se, že hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) je inhibován i stimulován opioidy.

Imunitní systém

Ukázalo se, že kodein má různé účinky na komponenty imunitního systému v in vitro a zvířecí modely. Klinický význam těchto zjištění není znám.

Farmakodynamika

Koncentrace kodeinu nekorelují s koncentrací mozku nebo úlevou bolesti.

Minimální účinná koncentrace se velmi liší a je ovlivněna řadou faktorů, včetně rozsahu předchozího věku užívání opioidů a obecného zdravotního stavu. Účinné dávky u tolerantních pacientů mohou být významně vyšší než u pacientů s dosud neopravujícími opioidy.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Kodein je absorbován z gastrointestinálního traktu s maximální plazmatickou koncentrací, která se vyskytuje 60 minut po podání.

Účinky potravin

Když byl sulfát 60 mg kodeinu podáván 30 minut po požití jídla s vysokým obsahem tuku/vysokých kalorií, nedošlo k významné změně rychlosti a rozsahu absorpce kodeinu.

Ustálený stav

Podávání 15 mg sulfátu kodeinu každé čtyři hodiny po dobu 5 dnů mělo za následek koncentrace kodeinu morfin-3-glukuronidu morfin-3-glukuronidu morfinu (M3g) a morfin-6-glukuronidu (M6G) do 48 hodin.

Rozdělení

Bylo hlášeno, že kodein má zjevný objem distribuce přibližně 3-6 l/kg, což ukazuje na rozsáhlé rozdělení léčiva do tkání. Kodein má nízkou vazbu proteinu v plazmě s asi 7-25% kodeinu vázaného na plazmatický proteiny.

L-Tryptofanská dávka pro spánek

Metabolismus

Asi 70-80%podávané dávky kodeinu je metabolizováno konjugací s kyselinou glukuronovou na kodein-6glukuronid (C6G) a prostřednictvím O-demethylace na morfin (asi 5-10%) a N-demethylací na norkodein (asi 10%). UDP-glukuronosyltransferáza (UGT) 2B7 a 2B4 jsou hlavní enzymy zprostředkující glukurodinaci kodeinu na C6G. Cytochrom P450 2D6 je hlavním enzymem odpovědným za přeměnu kodeinu na morfin a P450 3A4 je hlavním enzymem zprostředkujícím přeměnu kodeinu na norcodeine. Morfin a norkodein jsou dále metabolizovány konjugací s kyselinou glukuronovou. Metabolity glukuronidu morfinu jsou morfin-3-glukuronid (M3G) a morfin-6-glukuronid (M6G). Je známo, že morfin a M6G mají u lidí analgetickou aktivitu. Analgetická aktivita C6G u lidí není známa. Norcodeine a M3G se obecně nepovažují za analgetické vlastnosti.

Odstranění

Přibližně 90% celkové dávky kodeinu je vylučováno ledvinami, z nichž přibližně 10% je nezměněn kodein. Plazmatické poločasy kodeinu a jeho metabolitů bylo hlášeno jako přibližně 3 hodiny.

Informace o pacientovi pro sulfát kodeinu

• Poraďte se pacientům, že sulfát kodeinu je narkotický odlehčovač bolesti a může se zvyknout. Měl by se brát pouze podle pokynů.
• Doporučují pacientům, že někteří lidé mají genetickou variantu, která má za následek změnu kodeinu na morfin rychleji a úplněji než ostatní lidé. Většina lidí si neuvědomuje, zda se jedná o ultra-rapidní metabolizátor kodeinu nebo ne. Tyto vyšší než normální hladiny morfinu v krvi mohou vést k život ohrožující nebo fatální respirační depresi nebo příznakům předávkování, jako je extrémní zmatek nebo mělké dýchání. Děti s touto genetickou variací, kterým byl předepsán kodein po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii pro obstrukční spánkovou apnoe, mohou být vystaveny největšímu riziku na základě zpráv o několika úmrtích v této populaci v důsledku respirační deprese. Kodein je kontraindikován u dětí, které podléhají tonzilektomii a/nebo adenoidelektomii. Poraďte se pečovatelům dětí, které dostávají kodein z jiných důvodů, aby monitorovaly známky respirační deprese.
• Poraďte se s pacienty, že ošetřovatelské matky užívající kodein mohou mít vyšší hladinu morfinu ve svém mateřském mléce, pokud se jedná o ultra-rapidní metabolizátory. Tyto vyšší hladiny morfinu v mateřském mléce mohou vést k život ohrožujícím nebo fatálním vedlejším účinkům u ošetřovatelských dětí. Poraďte se ošetřovatelským matkám, aby sledovaly známky toxicity morfinu u jejich kojenců, což zahrnuje zvýšenou ospalost (více než obvykle) obtíže s potížemi s dýcháním nebo kulhavosti. Poskytněte ošetřovatelským matkám, aby okamžitě promluvily s lékařem dítěte, pokud si všimnou těchto znaků, a pokud se nemohou okamžitě dostat k lékaři, aby vzali dítě do pohotovostní místnosti nebo zavolali na číslo 911 (nebo místní pohotovostní služby).
• Porušte pacientům, že dávka sulfátu kodeinu by neměla být upravena bez konzultace s lékařem.
• Poraďte pacientům, že kodein může způsobit závratě ospalosti nebo lehkost a může narušit mentální a/nebo fyzické schopnosti potřebné pro výkon potenciálně nebezpečných úkolů, jako je řízení automobilu nebo provozního stroje.
• Poradí, že pacienti začali s kodeinem sulfátem nebo pacienti, jejichž dávka byla upravena tak, aby se zdržela jakékoli potenciálně nebezpečné aktivity, dokud není zjištěno, že nejsou nepříznivě ovlivněni. Doporučujte pacientům, aby nekombinovali sulfát kodeinu s alkoholem nebo jinými depresivními prostředky centrálního nervového systému (spánkové pomůcky), s výjimkou příkazů předepisovaného lékaře, protože může dojít k nebezpečným aditivním účinkům, což může dojít k vážnému zranění nebo smrti.
• Poraďte se pacientům, že sulfát kodeinu je potenciálním lékem zneužívání a měl by být chráněn před krádeží. Nikdy by nemělo být dáno nikomu jinému než jednotlivci, pro kterého byl předepsán.
• Doporučujte pacientům, aby udržovali sulfát kodeinu na bezpečném místě mimo dosah dětí.
• Poraďte pacientům o potenciálu pro těžkou zácpu při užívání sulfátu kodeinu; Od počátku terapie by měly být zahájeny vhodné projímače a/nebo změkčovače stolice a další vhodná ošetření.
• Poraďte pacientům o nejběžnějších nežádoucích účincích, ke kterým se může vyskytnout při užívání sulfátu kodeinu: ospalost závratě sedaties sedací dušnosti zvrací zácpa a pocení.
• Pokud pacienti dostávali léčbu sulfátem kodeinu déle než několik týdnů a je indikováno zastavení terapie, mělo by být doporučeno, pokud jde o důležitost bezpečného zúžení dávky a že náhle přerušení léků by mohlo vyvolat abstinenční příznaky. Lékař by měl poskytnout rozvrh dávky k dosažení postupného přerušení léku.
• Ženy s porodem, které se stanou nebo plánují otěhotnět, by se měly před zahájením nebo pokračující terapií s sulfátem kodeinu konzultovat s lékařem.
• Bezpečné použití v těhotenství nebylo stanoveno. Prodloužené použití analgetik opioidů během těhotenství může způsobit fyzickou závislost fetálního/novorozence a může dojít k tomu, že se stane novorozence.