Bylvay

Popis pro Bylvay

Aktivní složka v tobolkách a tobolek OdevixiBat) a Bylvay (OdevixiBat) Orální pelety ileal dokonce inhibitor kyseliny (IBAT) je (2S) -2-{[(2r) -2- (2-{[33-dibutyl-7- (methylsulfanyl) -11-dioxoxyl-2345-tetrahydro-1h-1λ ⁶ 25-benzothiadiazepin-8yl] oxy} acetamido) -2- (4hydroxyfenyl) amino} kyselina butanová, která je formulována jako sesquihydrát s následující chemickou strukturou:

Molekulární vzorec je C ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₈ S ₂ x 1,5 h ₂ O s molekulovou hmotností 768,0 g/mol (bezvodých 740,9 g/mol). Odevixibat sesquihydrát je bílá až bílá pevná látka. Jeho rozpustnost ve vodných roztocích je závislá na pH a zvyšuje se se zvýšeným pH.

Bylvay je k dispozici pro perorální podávání jako ústní pelety obsahující odevixibat sesquihydrát ekvivalentní 200 mcg nebo 600 mcg odevixiBatu a jako tobolky obsahující odevixibat sesquihydrát ekvivalentní 400 mcg nebo 1200 mcg of oDevixiBat a následující exmipienty a mikrokrystalózy a mikrokrystaly a mikrokrystátu.

Shells tobolců pro perorální pelety obsahují hypromellosu titaničitý oxid a žlutý oxid železa.

Shells kapsle pro tobolky obsahují oxid oxid oxidu železa hypromelózy a oxid železa a žlutý oxid železa.

Hydrocod/Aceta 5

Potiskl inkoust obsahuje oxid ferrosoferric/oxid černého železa a glazuru šelaku.

Použití pro Bylvay

Progresivní familiární intrahepatická cholestáza (Pfic)

Bylvay je indikován pro léčbu Pruritus u pacientů ve věku 3 měsíců a starší s PFIC.

Omezení použití

• Bylvay nemusí být účinný u podskupiny pacientů s typem PFIC se specifickými varianty ABCB11, což má za následek nefunkční nebo úplnou nepřítomnost proteinu exportního čerpadla žlučové soli [viz viz Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Alagille Syndrom (ALGS)

Bylvay je indikován pro léčbu cholestatického pruritu u pacientů ve věku 12 měsíců věku a starších s ALG.

Dávkování pro Bylvay

Doporučená dávka pro progresivní familiární intrahepatickou cholestazi (PFIC) u pacientů s 3 měsíci a staršími

• Doporučené dávkování Bylvay je 40 mcg/kg užíváno orálně jednou denně ráno s jídlem. Tabulka 1 níže ukazuje doporučené dávkování jednou denně tělesnou hmotností.
• Pokud nedochází k zlepšení svědění po 3 měsících, může být dávka zvýšena ve 40 přírůstcích mcg/kg až na 120 mcg/kg jednou denně nepřesáhne denní dávkování 6 mg/den.
• Orální pelety Bylvay jsou určeny k použití pacienty o hmotnosti méně než 19,5 kilogramů.
• Tobolky Bylvay jsou určeny k použití u pacientů vážících 19,5 kilogramů nebo vyšší.

Tabulka 1. Doporučená dávka pro PFIC u pacientů ve věku 3 měsíců a starších (40 mcg/kg/den)

Doporučená dávka pro Alagille Syndrom (ALGS) u pacientů ve věku 12 měsíců a starších

• Doporučené dávkování Bylvay je 120 mcg/kg užíváno orálně jednou denně ráno s jídlem. Tabulka 2 níže ukazuje doporučené dávkování jednou denně tělesnou hmotností.
• Orální pelety Bylvay jsou určeny k použití pacienty o hmotnosti méně než 19,5 kilogramů.
• Referenční ID: 5553596
• Tobolky Bylvay jsou určeny k použití u pacientů vážících 19,5 kilogramů nebo vyšší.

Tabulka 2. Doporučená dávka pro ALG u pacientů ve věku 12 měsíců a starších (120 mcg/kg/den)

Modifikace dávkování pro správu nežádoucích účinků

Tolerovatelnost pro Alagille Syndrom (ALGS)

Snížení dávky na 40 mcg/kg/den (tabulka 1) může být zvážena, pokud se k problémům s tolerovatelností objeví v nepřítomnosti jiných příčin. Jakmile se problémy s tolerovatelností stabilizují na 120 mcg/kg/den.

Abnormality jater

Před zahájením Bylvay stanovte základní vzorec variability jaterních testů tak, aby bylo možné identifikovat potenciální známky poškození jater. Monitorujte jaterní testy (např. ALT [alanin aminotransferáza] ast [aspartát aminotransferáza] TB [celkový bilirubin] DB [přímý bilirubin] a mezinárodní normalizovaný poměr [INR]) během léčby Bylay. Přerušení bylvay Pokud se objeví nové abnormality jater nebo příznaky konzistentní s klinickou hepatitidou [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Jakmile se abnormality testu jater vrátí na základní hodnoty nebo se stabilizují v nové základní hodnotě, zvažte restartování Bylvay na doporučené dávkování [viz viz Doporučená dávka pro progresivní familiární intrahepatickou cholestazi (PFIC) u pacientů ve věku 3 měsíců a starších doporučených dávkování pro syndrom Alagille (ALG) u pacientů ve věku 12 měsíců a starších ]. Consider discontinuing Bylvay permanently if Abnormality jater recur.

Pokud pacient zažije událost dekompenzace jater (např. Variceální krvácení ascites jaterní encefalopatie).

Pokyny pro přípravu a správu

• U pacientů, kteří užívají pryskyřice vázající žlučovou kyselinu Lékové interakce ].
• Nedržte nebo žvýkejte tobolky.

Orální pelety

• Smíchejte obsah skořepiny obsahující ústní pelety do měkkého jídla nebo tekutiny (jak je popsáno níže).
• Zlikvidujte vyprázdněné skořápky. Nenechte své dítě polykat neotevřené skořápky obsahující ústní pelety.

Podávací pokyny pro pacienty schopné polykat měkké jídlo

1. Spravujte Bylvay s prvním ranním jídlem.
2. Umístěte malé množství (až 2 polévkové lžíce [30 ml]) měkkého jídla (jablečné omáčky ovesné vločky nebo mrkvové pyré čokolády nebo rýžový pudink) do misky. Udržujte měkké jídlo nebo chladnější než teplota místnosti.
3. Otevřete skořápku obsahující ústní pelety a vyprázdněte obsah do misky měkkého jídla. Jemně klepněte na perorální pelety a ujistěte se, že byl rozptýlen veškerý obsah.
4. Pokud dávka vyžaduje více než jednu skořápku perorálních pelet, opakujte krok 3.
5. Jemně promíchejte, dokud se dobře rozptýlí a okamžitě podává celou dávku.
6. Postupujte podle dávky s kojeneckou recepturou mateřského mléka nebo jinou tekutinou odpovídající věku.
7. Směs neukládejte pro budoucí použití.
8. U pacientů neschopných spolknout měkké jídlo viz níže uvedené pokyny.

Podávací pokyny s kapalinami (pomocí ústní dávkovací stříkačky)

1. Spravujte Bylvay s prvním ranním jídlem.
2. Otevřete skořápku obsahující ústní pelety a vyprázdněte obsah do malého míchacího šálku. Jemně klepněte na skořápku obsahující ústní pelety, abyste zajistili, že veškerý obsah byl vyprázdněn do míchacího šálku.
3. Pokud dávka vyžaduje více než jednu skořápku perorálních pelet, opakujte krok 2.
4. Přidejte 1 čajovou lžičku (5 ml) tekutiny vhodné věku (například kojenecká výživa mateřského mléka nebo voda).
5. Nechte pelety sedět v kapalině po dobu přibližně 5 minut, aby umožnily úplné připomenutí smáčení: ústní pelety se v kapalině nerozpustí.
6. Po 5 minutách umístěte špičku ústní stříkačky úplně do míchacího šálku. Pomalu vytáhněte píst injekční stříkačky a stáhněte směs kapaliny/pelety do stříkačky. Jemně zatlačte píst dolů, aby se směs kapaliny/pelet vyloučila zpět do míchacího šálku. Proveďte to 2 až 3krát, abyste zajistili úplné míchání pelet do kapaliny.
7. Vytáhněte celý obsah do perorální stříkačky zatažením pístu na konci stříkačky.
8. Umístěte špičku stříkačky do přední části úst pacienta mezi jazyk a stranou úst a pak jemně zatlačte píst dolů, aby stříkala směs tekutiny/pelety mezi jazyk vašeho dítěte a bok úst. Neměňte směs kapaliny/pelet v zadní části krku dítěte, protože by to mohlo způsobit roubík nebo udušení.
9. Nedávejte se podáváním láhve nebo sippy šálku, protože ústní pelety neprocházejí otvorem. Orální pelety se nerozpustí v kapalině.
10. Postupujte podle dávky s kojeneckou recepturou mateřského mléka nebo jinou tekutinou odpovídající věku.
11. Pokud nějaká směs pelety/kapaliny zůstane v mixovém poháru, opakujte krok 7 a krok 8, dokud nebude podána celá dávka.
12. Zkontrolujte ústa dítěte, abyste se ujistili, že veškerá směs tekutin/pelet byla spolkována.

Tobolky

Pokyny pro správu

1. Vezměte ráno s jídlem.
2. Polykání tobolky celého se sklenicí vody.
3. Alternativně u pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tobolky, mohou být celé tobolky na Bylvay otevřeny a posypany a smíchány s malým množstvím měkkého jídla nebo smíchané s tekutinou vhodnou věk. Postupujte podle pokynů výše uvedených orálních pelet, abyste připravili a podávali takovou směs.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Orální pelety

• 200 mcg : tobolka s neprůhledným uzávěrem slonoviny a bílým neprůhledným tělem; Potisknuté A200 (černý inkoust).
• 600 mcg : tobolka s neprůhledným uzávěrem a tělem slonoviny; Potisknuté A600 (černý inkoust).

Tobolky

• 400 mcg : tobolka se středně oranžovým neprůhledným uzávěrem a bílým neprůhledným tělem; Potisknuté A400 (černý inkoust).
• : tobolka se středně oranžovým neprůhledným uzávěrem a tělem; Potisknuté A1200 (černý inkoust).

Orální pelety

200 mcg Orální pelety : Dodává se jako kapsle velikosti 0 s neprůhledným uzávěrem slonoviny a bílým neprůhledným tělem; Potisknuté A200 (černý inkoust). Dodáváno v lahvích 30 s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 15054-3301-1).

600 mcg Orální pelety : Dodává se jako kapsle velikosti 0 s neprůhledným uzávěrem slonoviny a tělem; Potisknuté A600 (černý inkoust). Dodáváno v lahvích 30 s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 15054-3303-1).

Tobolky

400 mcg Capsule : Dodávané jako kapsle velikosti 3 se středně oranžovou neprůhlednou uzávěrem a bílým neprůhledným tělem; Potisknuté A400 (černý inkoust). Dodáváno v lahvích 30 s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 15054-3302-1).

Capsule: Dodává se jako tobolka velikosti 3 se středně oranžovým neprůhledným uzávěrem a tělem; Potisknuté A1200 (černý inkoust). Dodáváno v lahvích 30 s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 15054-3304-1).

Skladování a manipulace

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (mezi 59 ° F a 86 ° F) [viz USP kontrolovaná pokojová teplota].

Vyrobeno pro: Ipsen Biopharmaceuticals Inc. One Main Street Cambridge MA 02142. Revidováno: březen 2025

Vedlejší účinky pro Bylvay

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Průjem [viz Varování a preventivní opatření ]
• Nedostatek vitamínů rozpustný v tuku [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Pfic klinické studie

Studie 1 je randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 24týdenní studie o dvou hladinách dávky (40 mcg/kg a 120 mcg/kg) podávaných jednou denně [viz viz Klinické studie ]. Sixty-two patients were raomized (1:1:1) to receive one of the following:

• Bylvay 40 mcg/kg/den (n = 23)
• Bylvay 120 mcg/kg/den (n = 19) nebo
• Placebo (n = 20).

Tabulka 3 shrnuje frekvenci nežádoucích účinků uváděných v ≥ 2% a rychlostí vyšší než placebo u pacientů léčených Bylvayem v pokusu 1. Nejběžnější nežádoucí účinky pozorované v studii 1 zahrnovaly průjem jaterní test abnormality jaterních jaterních abnormalit, které zvracejí břišní bolest a deficita vitaminu se rozpuštěnou tukem.

Tabulka 3. Běžné nežádoucí účinky ^a Z klinické studie Bylvay u pacientů s progresivní familiární intrahepatickou cholestazí (studie 1)

Studie 2 je 72týdenní studie s otevřeným ramenem u pacientů s PFIC 1 a 3. Věk přihlášených pacientů se pohyboval od 4 měsíců do 26 let. Bylvay 120 mcg/kg/den byl podáván jednou denně. Bylo zařazeno celkem 116 pacientů s PFIC, z nichž 56 pacientů bylo převaleno ze studie 1.. Kromě pacientů s převahou ze studie 1 bylo dalších 60 pacientů zapsáno do studie 2. Neotřesené reakce s léčbou byly podobné, jak bylo pozorováno v pokusu 1. Nežádoucí účinky pozorované v defrienci (3%) (9%) Coagulopatie (3%) COAgulotát (3%) Coagulopatie (3%) (3%) Coagulopatie (3%) (3%) Coagulopatie (3%) Coagulopatie (3%) (3%) (9%) (9%) (9%) Coagulopatie (3%) Coagulopatie (3%) Epistaxis (9%). (3%) Prodloužený čas protrombinu (2%) a krvácení z krvácení z variceálního krvácení hemorage hematochezie a rektální krvácení (krvácení (rektální krvácení ( <1% each). The most common reason for Bylvay treatment interruption was Abnormality jater (increases in ALT AST direct a total bilirubin).

Z 33 pacientů, kteří ukončili Bylvay ve studii 2 pět podstoupili nebo byli postoupeni k transplantaci jater a jeden pacient podstoupil chirurgickou biliární odklon (SBD). Bylo zde celkem 19 pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok ve studii 2 s jedním pacientem, který měl SBD následovaný transplantací jater 15 pacientů, kteří podstoupili transplantaci jater, a tři pacienty, kteří podstoupili SBD samostatně.

Klinické studie ALGS

Studie 3 je randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná 24týdenní studie o jedné dávkové hladině Bylvay (120 mcg/kg) podávané jednou denně [viz viz Klinické studie ]. Fifty-two patients were raomized (2:1) to receive one of the following:

• Bylvay 120 mcg/kg/den (n = 35) or
• Placebo (n = 17).

Tabulka 4 shrnuje frekvenci nežádoucích účinků u pacientů s ALG uváděnými v ≥ 5% a rychlostí vyšší než placebo u pacientů léčených Bylvayem ve studii 3. V důsledku nežádoucí reakce ukončili studijní léčbu. Nejběžnější nežádoucí účinky pozorované ve studii 3 zahrnovala bolest břicha břicha hematom a decreased weight.

Tabulka 4. Běžné nežádoucí účinky ^a Z klinické studie Bylvay u pacientů se syndromem Alagille (studie 3)

Studie 4 je 72týdenní prodloužená studie s otevřeným označením u 49 pediatrických pacientů s ALG ve věku 1 až 15 let. Bylvay 120 mcg/kg/den byl podáván jednou denně. Nežádoucí účinky ve výši léčby byly podobné těm, které byly pozorovány ve studii 3. Nejčastějším důvodem přerušení léčby byly gastrointestinální poruchy včetně průjmu a břišní bolesti.

Hepatotoxicita

Léčba Bylvay je spojena s potenciálem pro DILI.

V pokusech PFIC a ALGS došlo k léčbě-engent-engers-enger-engers of jaterní testy nebo zhoršení jaterních testů. Ze šesti pacientů, kteří zažili DILI, podstoupili transplantaci jater.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Bevay byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinální poruchy: Gastrointestinální krvácení Gingivální krvácení transplantace jater

Vyšetřování : Gamma-glutamyltransferáza se snížil hemoglobin

Poruchy nervového systému : Mimo-axiální krvácení (subdurální krvácení)

Respirační hrudní a mediastinální poruchy : Epistaxis

Interakce léčiva pro Bylvay

Pryskyřice vázající žlučovou kyselinu

Spravujte pryskyřice vázající žlučovou kyselinu (např. Cholestyramin Colesevelam nebo Colestipol) nejméně 4 hodiny před nebo 4 hodiny po podání Bylvay [viz viz Dávkování a podávání ]. Bile acid binding resins may bind odevixibat in the gut which may reduce Bylvay efficacy.

Triamcinolon acetonidový krém USP .1

Varování pro Bylvay

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Bylvay

Hepatoxicita

Léčba Bylvay je spojena s potenciálem poškození jater vyvolaného lékem (DILI).

V pokusech PFIC a ALGS došlo k léčbě-engent-engers-enger-engers of jaterní testy nebo zhoršení jaterních testů. Ze šesti pacientů, kteří zažili DILI, podstoupili transplantaci jater.

Získejte základní testy jater, protože někteří pacienti s ALG a PFIC mají na začátku abnormálních jaterních testů. Monitorují pacienty často po dobu prvních 6 až 8 měsíců po zahájení terapie a jak je klinicky indikováno poté během léčby Bylvay. Monitorujte zvýšení testů jater pro vývoj nežádoucích účinků souvisejících s jatery a pro fyzické příznaky dekompenzace jater. Pokud dojde k abnormalitě jater nebo příznaky klinické hepatitidy v nepřítomnosti jiných příčin zvažte snížení dávky nebo přerušení léčby.

Pokud pacient zažije následující:

• přetrvávající nebo opakující se abnormality jater nebo
• po opakování příznaků a symptomů v souladu s klinickou hepatitidou nebo
• Událost dekompenzace jater.

Bezpečnost a účinnost Bylvay nebyla stanovena u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Častěji monitorujte pacienty s kompenzovanou cirhózou nebo hypertenzí portálu a pokud dojde k dekompenzaci jater. Inhibitory IBAT včetně Bylvay jsou kontraindikovány u pacientů s předchozími nebo aktivními událostmi dekompenzace jater [viz viz Kontraindikace ].

Průjem

Ve studii 1 průjem u pacientů s PFIC byl hlášen u 2 (10%) pacientů ošetřených placebem 9 (39%) Bylvay ošetřených 40 pacientů s mcg/kg/den a 4 (21%) ošetřených 120 mcg/kg/den. K přerušení léčby v důsledku průjmu došlo u 2 pacientů se 3 událostmi během léčby Bylvay 120 mcg/kg/den. Přerušení léčby v důsledku průjmu se pohybovalo mezi 3 až 7 dnů [viz Nežádoucí účinky ]. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/den withdrew from Trial 1 due to persistent průjem.

Ve studii 3 průjem u pacientů s ALGS byl hlášen u 1 pacienta ošetřeného placebem (6%) a u 10 (29%) pacientů ošetřených Bylvay [viz viz Nežádoucí účinky ]. No patients interrupted or permanently discontinued Bylvay due to průjem.

Pokud dojde k průjmu monitoru pro dehydrataci a rychle léčba. Přerušení dávkování Bylvay Pokud pacient zažívá přetrvávající průjem. Restartujte Bylvay při 40 mcg/kg/den, kdy průjem vyřeší a zvyšuje dávku, jak je to s tolerovanou, pokud je to vhodné. Pokud průjem přetrvává a není identifikována žádná alternativní etiologie.

Nedostatek vitamínů rozpustný v tuku

Bylvay může nepříznivě ovlivnit absorpci vitamínů rozpustných v tucích (FSV). FSV zahrnuje vitamin A D e a K (měřeno pomocí hladin INR). Pacienti s PFIC a ALGS mohou mít nedostatek FSV na začátku a jsou často doplněni FSV.

Ve studii 1 u pacientů s PFIC byl nový nástup nebo zhoršení stávajícího nedostatku FSV hlášen u 1 (5%) pacienta ošetřeného placebem a 3 (16%) Bylvay ošetřených 120 mcg/kg/den pacientů; Žádný z pacientů léčených dávkováním Bylvay 40 mcg/kg/den neměl nový nástup nebo zhoršení stávajícího nedostatku FSV.

Ve studii 3 u pacientů s ALGS byl nový nebo zhoršení stávajícího nedostatku FSV hlášen u 3 (NULL,6%) pacientů ošetřených placebem a 3 (NULL,6%) pacienty ošetřených Bylvayem [viz viz Nežádoucí účinky ].

Získejte hladiny FSV v séru na začátku a monitoru během léčby spolu s jakýmikoli klinickými projevy nedostatku FSV. Pokud je nedostatek FSV diagnostikován doplněk FSV. Pokud nedostatek FSV přetrvává nebo se zhoršuje navzdory přiměřenému doplňování FSV, zvažte trvalé přerušení Bylvay v závislosti na prospěch a rovnováze rizika.

Pokud dojde k komplikacím nedostatku FSV, zvažte přerušení ošetření a přehodnocení, aby bylo zajištěno přiměřené doplnění FSV. Zvažte restartování Bylvay, jakmile je pacient klinicky stabilní.

Krvácející

Přerušení zacházení s Bylvay, pokud dojde k krvácení. Optimalizujte léčbu nedostatku FSV a zvažte restartování Bylvay, jakmile je pacient klinicky stabilní.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Pokyny pro použití ).

Pokyny pro správu

Radit pacientům nebo jejich pečovatelům

• Vezměte si Ráno s jídlem s jídlem. Nepolhněte 200 mcg nebo 600 mcg kapsle obsahujících celek ústních pelet. Jsou určeny k otevření a obsah se smíchán do měkkých potravin nebo tekutin [viz Dávkování a podávání ].
• Postupujte podle pokynů pro postupné správy [viz Dávkování a podávání ] pro orální pelety a tobolky pro pacienty, kteří nemohou polykat kapsle celé.
• Vezměte si předmětu nejméně 4 hodiny před nebo 4 hodiny po vezmením pryskyřice vázající žlučovou kyselinu (např. Cholestyramin Colesevelam nebo Colestipol) [Viz Lékové interakce ].

Hepatotoxicita

Poraďte se pacientům nebo jejich pečovatelům, aby se před zahájením Bylvay a pravidelně během terapie Bylvay měly být získány jaterní testy. Informujte pacienty nebo jejich pečovatele (y) o potenciálním riziku hepatotoxicity a že budou muset podstoupit monitorování poškození jater. Pokyn pacientům nebo jejich pečovatelům, aby okamžitě nahlásili jakékoli známky nebo příznaky závažného poškození jater pro jejich poskytovatele zdravotní péče [viz viz Dávkování a podávání a Varování a preventivní opatření ].

Průjem

Poraďte pacientům nebo jejich pečovatelům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí nový nástup nebo zhoršení průjmu [viz Varování a preventivní opatření ].

Nedostatek vitamínu (FSV) pro rozpustný tuk (FSV)

Poraďte se s pacienty nebo jejich pečovatelem (y), že INR (pro vitamín K) a sérové ​​hladiny vitamínů A D e budou získány před spuštěním a pravidelně během léčby, aby se vyhodnotila nedostatek FSV [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Vform patients or their caregiver(s) that they may bleed more easily or may bleed longer. Advise patients or their caregiver(s) to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding.

Těhotenství

Poraďte se pacientům nebo jejich pečovatelům (y), že existuje studie o bezpečnosti těhotenství, která shromažďuje údaje o výsledku těhotenství u žen, které během těhotenství, které užívají Bylvay,. Těhotné ženy vystavené Bylvayovi nebo jejich poskytovatelům zdravotní péče by měly nahlásit vystavení Bylvay voláním 1-855-463-5127 [Viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Ve dvouletých studiích karcinogenity nebyl oděvixibat tumorigenní u potkanů ​​nebo myší při perorálních dávkách až 100 mg/kg/den. Systémová expozice odevixibatu (AUC) při maximální dávce studované u potkanů ​​a myší byla přibližně 231 a 459krát větší doporučená dávka.

Mutageneze

Odevixibat byl v in vitro Test bakteriální reverzní mutace (Ames) in vitro test mutace genů myšího lymfomu a nadarmo potkaní mikronukleus test.

Poškození plodnosti

Odevixibat neměl žádné účinky na plodnost nebo reprodukční funkci u samců a samic potkanů ​​při perorálních dávkách až 1000 mg/kg/den.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

U těhotných osob neexistují žádné lidské údaje o využití předmětu k vytvoření rizika spojeného s drogami po potratu v narození nebo nepříznivých vývojových výsledků. Na základě zjištění z studií reprodukce zvířat může Bylvay způsobit srdeční malformace, když je plod vystaven během těhotenství. U těhotných králíků se orálně léčila orálně s odevixibatem během organogeneze zvýšený výskyt malformací ve fetálním srdci velké krevní cévy a jiných vaskulárních míst se vyskytovala při všech dávkách; Systémová expozice matek při nejnižší dávce byla 2,1násobek maximální doporučené dávky (viz Data ). The estimated background risk of major birth defects a miscarriage for the indicated population is unknown. V the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects a miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% a 15 to 20% respectively.

Existuje studie o bezpečnosti těhotenství, která monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Během těhotenství. Těhotné ženy vystavené Bylvayovi nebo jejich poskytovatelům zdravotní péče by měly hlásit vystavení společnosti BEADVAY voláním 1-855-463-5127.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje dostávali těhotné králíci perorální dávky 10 30 nebo 100 mg/kg/den během období organogeneze. Plody ze všech mateřských skupin ošetřených oddevixibatem vykazovaly zvýšení kardiovaskulárních malformací, které zahrnovaly 5-komorované srdce malé komory Velká komorová komorová komorová defekt septum aortální aortální ductus artetie artetie artetie artetie arterií arterií atrezie arterií atrezie artetie art arterií arterií arterií arterií arterií arterií. K těmto malformacím došlo při 2,1násobek maximální doporučené dávky a vyšší na základě AUC (plocha pod křivkou v době plazmy). Ukázalo se, že OdevixiBat překračuje placentu u těhotných potkanů.

Po perorálním podání 100 300 nebo 1000 mg/kg/kg u těhotných potkanů ​​během organogeneze nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na vývoj embryí-fetálního vývoje. Při 1000 mg/kg/den bylo pozorováno zvýšení kosterních variací (zpožděná/neúplná osifikace a silná žebra). Mateřská systémová expozice Odevixibatu při maximální testované dávce byla 272krát vyšší než maximální doporučená dávka založená na AUC.

Ve studii pre-a postnatálního vývoje nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na postnatální vývoj, u které byly samice potkanů ​​oráženy až 1000 mg/kg/den během organogeneze laktací. Mateřská AUC pro Odevixibat při 1000 mg/kg/den byla 434krát maximální doporučená dávka založená na AUC.

Laktace

Shrnutí rizika

OdevixiBat má nízkou absorpci po ústním podání a neočekává se, že kojení povede k vystavení dítěte pro Beylvay v doporučených dávkách [viz viz Klinická farmakologie ]. There are no data on the presence of odevixibat in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Bylvay may reduce absorption of fat-soluble vitamins [see Varování a preventivní opatření ]. Monitor FSV levels a increase FSV intake if FSV deficiency is observed during lactation. The developmental a health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Bylvay a any potential adverse effects on the breastfed child from Bylvay or from the underlying maternal condition.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Bylvay byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 3 měsíců do 17 let pro léčbu svědění v PFIC. Použití Bylvay v této věkové skupině je podporováno důkazy z jedné randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie provedené u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou PFIC typu 1 nebo typu 2 (studie 1) a otevřenou zkouškou prodloužení u pacientů s Pfic (studie 2) [viz viz pokus 2) [Viz studie 2) [viz studie 2) [Viz studie 2) [viz studie 2) [Viz studie 2) [Viz studie 2) [viz studie 2) [Viz pokus Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Bylvay pro léčbu PCF u pediatrických pacientů mladších 3 měsíců.

Bezpečnost a účinnost Bylvay byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku 12 měsíců až 17 let pro léčbu svědění v ALG. Použití Bylvay v této věkové skupině je podporováno důkazy z jedné randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie provedené u 52 pacientů s potvrzenou diagnózou ALG (studie 3) a jednou zkouškou s otevřeným znakem u pacientů s ALGS (studie 4) [viz viz [viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz) [Viz studie 4) [Viz 4) [Viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz studie 4) [Viz studie Nežádoucí účinky a Klinické studie ].

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Bylvay pro léčbu Pruritus u ALG u pediatrických pacientů mladších 12 měsíců.

Geriatrické použití

PFIC a ALG jsou převážně onemocnění pediatrických a mladých dospělých pacientů. Klinické studie v Bylvay nezahrnovaly pacienty ve věku 65 let a starší.

Poškození jater

Pacienti s PFIC a ALG mohou mít narušenou funkci jater. Účinnost a bezpečnost Bylvay u pacientů s PFIC a ALGS s klinicky významnou hypertenzí a u pacientů s dekompenzovanou cirhózou nebyla stanovena [viz viz Dávkování a podávání Kontraindikace Varování a preventivní opatření a Klinické studie ].

Informace o předávkování pro Bevay

Žádné informace

Kontraindikace pro Bylvay

Inhibitory IBAT včetně Bylvay jsou kontraindikovány u pacientů s předchozí nebo aktivními dekompenzačními událostmi jater (např. Variceální krvácení ascites jaterní encefalopatie) [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Bylvay

Mechanismus působení

OdevixiBat je reverzibilní inhibitor transportéru kyseliny ileální žlučové kyseliny (IBAT). Snižuje reabsorpci žlučových kyselin (primárně formy soli) z terminálního ilea.

Pruritus je běžným příznakem u pacientů s PFIC a ALG; Patofyziologie Pruritus u pacientů s PFIC není zcela pochopena. Ačkoli úplný mechanismus, kterým Odevixibat zlepšuje Pruritus u pacientů s PFIC, tak u ALGS není znám, může zahrnovat inhibici IBAT, což má za následek snížení zpětného vychytávání žlučových solí, jak bylo pozorováno snížením kyselin v séru [viz viz snížení sérových žlučových kyselin [viz viz snížení sérových žlučových kyselin [viz viz snížení sérových kyselin [viz sérový Farmakodynamika ].

Farmakodynamika

Odevixibat snižuje žlučové kyseliny v séru u pacientů s PFIC a ALG.

Ve studii 1 a 24týdenní randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie provedená u 62 pacientů s potvrzenou diagnózou Pfic typu 1 nebo 2. typu 2 měla většina pacientů (NULL,7%) zvýšené žlučové kyseliny nad 100 mcmol/l na počátku [viz viz na výchozím stavu [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz [viz [viz [viz Klinické studie ]. Serum dokonce acids concentrations were reduced from baseline within 4-8 weeks of odevixibat treatment compared to placebo treatment. The decreased concentrations of serum dokonce acids fluctuated over time but generally were maintained during the treatment over 24 weeks. The extent of decrease in serum dokonce acids was similar between 40 a 120 mcg/kg.

Studie 3 je 24týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie kontrolovaná placebem provedená u 52 pacientů s potvrzenou diagnózou ALG, kterým byla podána léčba Bylvay 120 mcg/kg jednou denně [viz viz viz Klinické studie ]. At baseline serum dokonce acids were variable ranging from 93 to 510 mcmol/L. Serum dokonce acid concentrations were reduced from baseline as early as Week 4 of odevixibat treatment a the reduction was generally maintained during treatment over 24 weeks.

Farmakokinetika

U pediatrických pacientů s PFIC ve věku 6 měsíců do 17 let, kteří dostávali Bylvay 40 mcg/kg nebo 120 mcg/kg jednou denně s potravinami ráno, byly měřitelné koncentrace odevixiBat v rozmezí od 0,06 do 0,72 ng/ml a oděvixibatů koncentrace s kvantifikací (NULL,05 ng/ml).

U pediatrických pacientů s ALG, kteří dostávali Bylvay 120 mcg/kg jednou denně s jídlem ráno, se měřitelné koncentrace Odevixibatu pohybovaly od 0,05 do 3,4 ng/ml.

Po jednom a opakovaném ústním podávání Odevixibatu od 0,1 do 3 mg u zdravých dospělých koncentrace plazmatických koncentrací Odevixibatu byly většinou pod hranicí kvantifikace (NULL,05 ng/ml); AUC a maximální plazmatická koncentrace (CMAX) proto nelze vypočítat.

Po jediném podávání OdevixiBat 7,2 mg u zdravých dospělých bylo průměrné (%CV) CMAX a AUC0-24H 0,47 ng/ml (NULL,8) a 2,19 ng · H/ml (NULL,2). Po dávkování jednou denně nebyla pozorována žádná akumulace odevixibatu.

Vstřebávání

OdevixiBat je po ústní podání minimálně absorbován. Po jediném podávání OdevixiBatu 7,2 mg u zdravých dospělých je Odevixibat CMAX dosaženo mezi 1 až 5 hodinami.

Posypeme jablečnou omáhou

Když byl oděvixibat 9,6 mg podáván po posypání pelet na jablečné omáčce sníží o 39% a 35% v CMAX a AUC0-24H a zpožděné střední TMAX z 3 hodin na 4,5 hodiny bylo pozorováno ve srovnání s podáním celých tobolek (osm 1200 mcg tobolek) za podmínek. Vliv posypání na měkké potraviny na systémovou expozici není klinicky významný [viz Dávkování a podávání ].

Účinek jídla

Současné podávání jídla s vysokým obsahem tuku (800-1000 kalorií s přibližně 50% celkového kalorického obsahu jídla z tuku) s jednou dávkou odevixiBatu 9,6 mg zpožděného TMAX z 3 hodin na 4,5 hodiny a vedlo ke snížení 72% a 62% v CMAX a AUC0-24H ve srovnání s podáváním u zdravých dospělých. Účinek potravy na změny systémových expozic vůči Odevixibatu není klinicky významný [viz Dávkování a podávání ].

Rozdělení

Vazba proteinu v lidském plazmě u odevixiBatu je větší než 99% in vitro .

Odstranění

Po jedné perorální dávce 7,2 mg oděvixibatu u zdravých dospělých byl průměrný poločas (T1/2) 2,36 hodiny.

Metabolismus

In vitro Odevixibat byl metabolizován mono-hydroxylací.

Vylučování

Po jediné radioaktivně značené Odevixibat 3 mg perorální dávky u zdravých dospělých 82,9% dávky bylo získáno ve stolici (97% nezměněno) a méně než 0,002% v moči.

Studie interakce léčiva

Vliv jiných léků na odevixibat

Odevixibat je substrát P-glykoproteinu (P-gp), ale nikoli substrát proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP).

Souběžné podávání itraconazolu (silný inhibitor P-gp) s jednou dávkou Bylvay 7,2 mg zvýšilo OdevixiBat AUC0-24H o 66% a CMAX o 52%, což se neočekává, že bude mít klinicky významný účinek.

Vliv Odevixibatu na jiné léky

V in vitro Studie odvixiBatu nebyly inhibitorem izoforem CYP 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 nebo 2D6 ani induktor izoforem CYP 1A2 2B6 nebo 3A4.

Současné použití Bylvay 7,2 mg jednou denně po dobu 4 dnů u perorálního midazolamu (substrát CYP3A4) u zdravých dospělých snížilo AUC0-24h midazolamu a 1-OH midazolamu o 29% a 13%, což se neočekává, že bude mít klinicky relevantní účinek.

V in vitro Studie odvixiBatu neinhibovaly transportéry P-gp; Bcrp; polypeptid 1B1 a 1B3 (OATP1B1 a OATP1B3); organický aniontový transportér (oves) 1 oves3; Transportér Organic Cation 2 (OCT2) Multid léku a toxin Extruzní transportér 1 a 2K (MATE1 a MATE2K).

Farmakogenomika

PFIC je heterogenní onemocnění způsobené homozygotními nebo sloučeninami heterozygotních variant s různými podtypy PFIC vyskytující se v běžné populaci. Pfic2 je nejčastějším podtypem, který představuje 37-90% pacientů s PFIC. Pfic1 je způsoben varianty v genu aminofosfolipid flippase (ATP8B1), který kóduje protein familiární intrahepatické cholestázy 1 (FIC1), zatímco pfic2 je výsledkem variant v genu ABCB11, který protein ABCB11, který kóduje protein žlučové soli (BSEP). Pacienti Pfic2 jsou dále kategorizováni do podskupin BSEP na základě jejich specifických variant. Podskupina BSEP-1 zahrnuje pacienty s nejméně jedním P.D482G (C.1445A> G) nebo P.E297G (C.890A> G) Varianta BSEP-2 zahrnuje pacienty s alespoň jednou missense variantou jiných než P.D482G nebo P.E297G (non BSEP-1) a BSEP-1 a BSEP-1) a BSEP-1) a BSEP-1) a BSEP-1 a BSEP-1) a BSEP-1) a BSEP-1) a BSEP-1 a BSEP-1) a BSEP-3) a BSEP-3 a BSEP-1) a BSEP-3) a BSEP-3 a BSEP-3 a BSEP-1 a BSEP-1. V klinické studii 1 (NCT03566238) nebyli studováni žádný pacienti s BSEP-3. Prevalence podskupin BSEP-1 BSEP-2 a BSEP-3 je přibližně 27,3% 51,5% a 21,2% na základě údajů z globálního konsorcia charakterizující přirozenou anamnézu závažného nedostatku BSEP.

Klinické studie

Pfic

Účinnost Bylvay byla hodnocena v pokusu 1 (NCT03566238) 24týdenní randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie. Studie 1 byla prováděna u 62 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 17 let s potvrzenou molekulární diagnózou Pfic typu 1 nebo 2. typu a přítomnosti svědění na začátku. Pacienti s variantami v genu ABCB11, kteří předpovídají nefunkční nebo úplnou absenci proteinu exportní pumpy žlučové soli (BSEP), kteří zažili předchozí hepatické dekompenzační události, které měly jiné doprovodné onemocnění jater, jehož INR byla větší než 1,4, jehož alt nebo celkový bilirubin byl větší než 10-times, byl horní omezení normálního (uln) (uln) (uln dostával v játrech 1.

Pacienti byli randomizováni do placeba (n = 20) 40 mcg/kg (n = 23) nebo 120 mcg/kg (n = 19). Studijní lék byl podáván jednou denně s jídlem ráno. U pacientů vážících méně než 19,5 kg nebo pacientů, kteří nemohli spolknout celou studijní lék na kapsle, byl posypán na měkké potraviny a poté byl podáván orálně.

Střední věk (rozsah) pacientů ve studii 1 byl 3,2 (NULL,5 až 15,9) let; 3 pacienti byli starší než 12 let. Ze 62 pacientů bylo 50% mužů a 84% bílých; 27% mělo Pfic typ 1 a 73% mělo PFIC typ 2. Průměrné (standardní chyba [SE]) skóre poškrábání za 2 týdny před výchozím hodnotou bylo 2,9 (NULL,08). Základní průměr (SE) EGFR byl 164 (NULL,6) ml/min/1,73 m ² . Základní medián (rozsah) alt AST a celkový bilirubin bylo 65 (16-798) U/L 83,5 (32-405) U/L a 2,2 (NULL,2-18,6) mg/dl.

V Trial 1 a total of 13 patients discontinued from trial prematurely either due to no improvement in pruritus (n=11) or due to adverse reactions (n=2); 5/20 (25%) patients discontinued from the placebo arm a 8/42 (19%) patients discontinued from the Bylvay arms. A total of 11 of the 13 patients rolled over to Trial 2 to receive Bylvay 120 mcg/kg/den. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/den withdrew from the trial due to a treatment-emergent adverse reaction of průjem [see Nežádoucí účinky ].

Vzhledem k mladému věku pacientů byl k měření závažnosti škrábání pacientů, jak pozoroval jejich pečovatel dvakrát denně (jednou ráno a jednou večer) byl použit k měření závažnosti škrábání pacientů, jak je pozorován jejich pečovatelem dvakrát denně (jednou ráno a jednou ráno). Závažnost poškrábání byla hodnocena na 5-bodové stupnici pořadové odezvy se skóre v rozmezí od 0 (bez poškrábání) do 4 (nejhorší možné poškrábání). Pacienti byli zahrnuti do studie 1, pokud jejich průměrné skóre škrábání bylo větší nebo rovnat 2 (střední škrábance) za 2 týdny před výchozím stavem.

Tabulka 5 uvádí výsledky srovnání mezi Bylvay a placebem na průměru procenta pacientů s hodnocením pozorování po dobu 24 týdnů léčby, které bylo hodnoceno jako 0 (bez škrábání) nebo 1 (malé poškrábání). Pacienti léčeni Bylvayem prokázali větší zlepšení v pruritus ve srovnání s placebem. Obrázek 1 zobrazuje průměr nejhoršího průměrného skóre škrábanců pacientů v každé léčebné skupině za každý měsíc, kdy týdenní průměr využil nejhorší skóre z každého dne (ranní nebo večerní skóre).

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v průběhu 24týdenního období léčby u pacientů s PFIC typem 1 nebo 2 v pokusu 1

Obrázek 1: Průměr* nejhoršího průměrného skóre škrábání za každý měsíc v pokusu 1

*Obrázek 1 představuje nejmenší čtverce Na základě analýzy na základě smíšeného modelu opakované měření (MMRM) představující doba léčebné skupiny pro základní hodnocení (v měsících) léčba léčba podle interakce a stratifikační faktory (tj. PFIC typu a věková kategorie). Chybějící data byla zaúčtována pro použití vícenásobné imputace s placebem

Algs

Účinnost Bylvay byla hodnocena v pokusu 3 (NCT04674761) 24týdenní randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie. Studie 3 byla provedena u 52 pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců až 15 let s potvrzenou diagnózou ALG a přítomností svědění na začátku. Pacienti, kteří dekompenzovali onemocnění jater, kteří měli jiné doprovodné onemocnění jater, jehož INR byla větší než 1,4, jejichž alt byla větší než desetinásobná horní hranice normálního (ULN) při screeningu, jehož celkový bilirubin byl větší než 15krát při screeningu nebo který obdržel transplantaci jater ze studie 3.

Pacienti byli randomizováni do placeba (n = 17) nebo 120 mcg/kg (n = 35). Studijní lék byl podáván jednou denně s jídlem ráno. U pacientů vážících méně než 19,5 kg nebo pacientů, kteří nemohli spolknout celou studijní lék na kapsle, byl posypán na měkké potraviny a poté byl podáván orálně.

Střední věk (rozsah) pacientů ve studii 3 byl 6,1 (NULL,7 až 15,5) let ve skupině Bylvay a 4,2 (NULL,5 až 14,3) let ve skupině s placebem; 5 pacientů bylo starších než 12 let. Z 52 pacientů bylo 52% mužů a 83% bílých; 92% pacientů mělo mutaci Jag1 a 8% mělo mutaci Notch2. Průměrné skóre škrábání (standardní odchylky [SD]) za 2 týdny před výchozím stavem bylo 2,9 (NULL,6). Základní průměr (SD) EGFR byl 159 (NULL,4) ml/min/1,73 m ² . Základní medián (rozsah) alt AST a celkový bilirubin byly 152 (39-403) U/L 135 (57-427) U/L a 2,0 (NULL,4-11,4) mg/dl.

Vzhledem k mladému věku pacientů byl k měření závažnosti škrábání pacientů, jak pozoroval jejich pečovatel dvakrát denně (jednou ráno a jednou večer) byl použit k měření závažnosti škrábání pacientů, jak pozoroval jejich pečovatel dvakrát denně. Závažnost poškrábání byla hodnocena na 5-bodové stupnici pořadové odezvy se skóre v rozmezí od 0 (bez poškrábání) do 4 (nejhorší možné poškrábání). Pacienti byli zahrnuti do studie 3, pokud průměrné skóre poškrábání bylo větší nebo rovnat 2 (střední škrábance) po 14 dnech před výchozím stavem.

Tabulka 6 uvádí výsledky srovnání mezi Bylvay a placebem na změně z výchozí hodnoty v průměrném skóre poškrábání na základě hodnocení pozorování do 6. měsíce (týdny 21 až 24). Průměrné skóre škrábání pro každého pacienta za každý měsíc po baselině bylo vypočteno: (krok 1) průměrováním ranní skóre a průměrováním večerního skóre do týdne; (Krok 2) Průměrování ranních a večerních týdenních skóre za účelem poskytnutí jediného týdenního skóre; a konečně (krok 3) v průměru 4 týdenní skóre do měsíce. Průměrné průměrné skóre škrábání pro každého pacienta bylo vypočteno průměrováním týdenních skóre získaných v kroku 2 během 2 týdnů před randomizací a zahájením zaslepené léčby. Pacienti léčeni Bylvayem prokázali větší zlepšení v pruritus ve srovnání s placebem. Obrázek 2 zobrazuje prostředky (95% interval spolehlivosti) průměrného skóre škrábání pacientů v každé léčebné skupině za každý měsíc.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s ALGS v pokusu 3

k čemu se používá Nux vomica

Obrázek 2: Průměr* průměrného skóre poškrábání za každý měsíc v pokusu 3

*Obrázek 2 představuje prostředky pro základní a nejmenší čtverce prostředky pro 1 až 6 průměrů nejmenších čtverců jsou založeny na smíšeném modelu Opakované měření (MMRM) Analýza, která představuje výchozí průměrné skóre škrábanství Výchozí věkové stratifikace (stratifikace věku ( <10 ≥10 years) baseline direct bilirubin treatment group time (in months) a treatment-by-time interaction.

Informace o pacientovi pro Bylvay

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.