Brilinta

VAROVÁNÍ

A) Riziko krvácení (b) Efektivita dávky aspirinu a brilinta

1. Riziko krvácení
   • Brilinta jako ostatní antiagregační látky mohou způsobit významné někdy fatální krvácení.
   • Nepoužívejte Brilinu u pacientů s aktivním patologickým krvácením nebo v anamnéze intrakraniálního krvácení.
   • Nezačínejte Brilintu u pacientů podstupujících naléhavou chirurgii obtokových štěpů pro koronární tepnu (CABG).
   • Pokud je to možné, spravujte krvácení, aniž byste ukončili Brilinu. Zastavení Brilinty zvyšuje riziko následných kardiovaskulárních příhod.
2. Dávka aspirinu a efektivita Briliny
   • Udržovací dávky aspirinu nad 100 mg snižují účinnost Briliny a je třeba se vyhnout.

Popis pro Brilintu

Brilinta obsahuje Ticagrelor a cyklopentyltriazolopyrimidin inhibitoru aktivace destiček a agregace zprostředkované receptorem ADP P2Y12. Chemicky je to (1S2S3R5S) -3- [7-{[(1R2S) -2- (34-difluorofenyl) cyklopropyl] amino} -5 (prophylthio) -3H- [123] -triazolo [45-d] pyrimidin-3-yydroxyly) cykloxy-triazolo. Empirický vzorec ticagreloru je C ₂₃ H ₂₈ F ₂ N ₆ O ₄ S a jeho molekulová hmotnost je 522,57. Chemická struktura ticagreloru je:

Ticagrelor je krystalický prášek s vodnou rozpustností přibližně 10 μg/ml při teplotě místnosti.

Tablety Brilinta 90 mg pro perorální podávání obsahují 90 mg ticagreloru a následující složky: Mannitol dibasic vápenatý fosfát sodný Škrob Glykolát hydroxypropyllulóza magnezium stearát hydroxypropylcelcellulUllulóza titan glyethylen 400.

Tablety Brilinta 60 mg pro perorální podávání obsahují 60 mg ticagreloru a následující složky: Mannitol dibasic vápenatý fosfát sodný Škrob Glykolát hydroxypropylcelulóza magnézium Hydroxypropyl methylcelulóza Titan Dioxid Dioxid Dioxid Dioxid Dioxid Dioxid Dioxid Oxid Oxid Oxid Černý.

Použití pro Brilintu

Akutní koronární syndrom nebo historie infarktu myokardu

Uvádí se, že Brilinta snižuje riziko infarktu myokardu (MI) a mozkové mrtvice u pacientů s akutním koronárním syndromem (ACS) nebo anamnézou MI. Po dobu nejméně prvních 12 měsíců po ACS je lepší než klopidogrel.

Brilinta také snižuje riziko trombózy stentu u pacientů, kteří byli stentováni pro léčbu ACS [viz Klinické studie ].

Onemocnění koronárních tepen, ale žádná předchozí mrtvice nebo infarkt myokardu

Uvádí se, že Brilinta snižuje riziko prvního MI nebo mrtvice u pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD) s vysokým rizikem těchto událostí [viz viz Klinické studie ]. While use is not limited to this setting the efficacy of Brilinta was established in a population with type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Akutní ischemický úder nebo přechodný ischemický útok (TIA)

Uvádí se, že Brilinta sníží riziko mrtvice u pacientů s akutní ischemickou mrtvicí (skóre měřítka mrtvice NIH ≤ 5) nebo vysoce rizikovým přechodným ischemickým útokem (TIA) [Viz Klinické studie ].

Dávkování pro Brilinu

Obecné pokyny

Poraďte se s pacientům, kteří postrádají dávku Briliny, aby si vzali další dávku v plánovaném čase.

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tablety, mohou být celé tablety Brilinty rozdrceny smíchanou s vodou a opilým. Směs může být také podávána prostřednictvím nasogastrické trubice (CH8 nebo větší) [viz Klinická farmakologie ]. Do not administer Brilinta with another oral P2Y ₁₂ inhibitor destiček. Vyvarujte se aspirinu při dávkách vyšších, než je doporučeno [viz Klinické studie ].

Akutní koronární syndrom nebo historie infarktu myokardu

Iniciate ošetření dávkou zatížení 180 mg Briliny. Spravujte první dávku údržby 90 mg Brilinty 6 až 12 hodin po zatížení. Spravujte 90 mg Brilinty dvakrát denně během prvního roku po události ACS. Po jednom roce spravujte 60 mg Brilinty dvakrát denně.

Zahájit Brilinu s dávkou denní údržby aspirinu 75 mg až 100 mg. U pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI), však zvažte terapii s jedním antiakcelářem s Brilinou na základě vyvíjejícího se rizika trombotických versus krvácení [viz viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Klinické studie ].

Onemocnění koronárních tepen, ale žádná předchozí mrtvice nebo infarkt myokardu

Spravujte 60 mg Brilinty dvakrát denně.

Obecně používejte Brilintu s dávkou denní údržby aspirinu 75 mg až 100 mg [viz Klinické studie ].

Akutní ischemický úder nebo přechodný ischemický útok (TIA)

Zahájijte léčbu dávkou zatížení 180 mg Brinity a poté pokračujte s 90 mg dvakrát denně po dobu 30 dnů. Spravujte první dávku údržby 6 až 12 hodin po zatížení.

Použijte Brilintu s nakládací dávkou aspirinu (300 mg až 325 mg) a denní dávkou aspirinu 75 mg až 100 mg [viz viz Klinické studie ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg je dodáván jako kulatý biconvex žlutý filmový potažený tablet označený 90 nad T na jedné straně.

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg je dodáván jako kulatý biconvex růžový filmový tableta označený 60 nad T na jedné straně.

Skladování a manipulace

Brilinta (Ticagrelor) 90 mg je dodáván jako kulatý biconvex žlutý filmový tablet s 90 nad T na jedné straně:

Lahve 60 - Nd C 0186-0777-60
100 Počet dávky nemocniční jednotky - NdC 0186-0777-39

Brilinta (Ticagrelor) 60 mg je dodáván jako kulatý biconvex růžový filmový tablet s 60 nad T na jedné straně:

Lahve 60 - NdC 0186-0776-60

Skladování a manipulace

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 až 30 ° C (59 až 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Distribuováno: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revidováno: listopad 2024

Vedlejší účinky for Brilinta

Následující nežádoucí účinky jsou také diskutovány jinde při označování:

• Krvácení [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ]
• Dyspnea [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Brilinta has been evaluated for safety in more than 58000 patients.

Krvácení v Platónu (snížení rizika trombotických událostí v ACS)

Obrázek 1 je graf času na první ne-CABG hlavní krvácení.

Obrázek 1 -Kaplan-Meier Odhad času na první non-CABG Plato-definované hlavní krvácení (Platón)

Frekvence krvácení v Platónu je shrnuta v tabulkách 1 a 2.. Asi polovina hlavních krvácejících událostí, které nejsou CABG, byla v prvních 30 dnech.

Tabulka 1-Bleedy související s ne-CABG (Platón)

Žádný základní demografický faktor nezměnil relativní riziko krvácení s Brilinou ve srovnání s klopidogrelem.

U Platóno 1584 pacientů podstoupilo chirurgii CABG. Procenta těch pacientů, kteří krváci, jsou uvedeny na obrázku 2 a tabulce 2.

Obrázek 2-„Hlavní fatální/život ohrožující“ krvácení do dnů od poslední dávky studijního léčiva po postup CABG (Plató)

Osa x je dny od poslední dávky studijního léčiva před CABG. Plato protokol doporučil postup pro srážkovou studii léčiva před CABG nebo jinou hlavní chirurgický zákrok bez uvolnění. Pokud byl chirurgický zákrok volitelný nebo byl dočasně přerušen neurgentní studijní léčivo takto: Pokud by místní praxe umožnila rozptýlit účinky antiagregace před chirurgickým tobolkou (zaslepený klopidogrel) byl zadržen 5 dní před chirurgickým zákrokem a tablety (oslepený ticagrelor) byl zadržen po dobu minimálně 24 hodin a maximálně 72 hodin. Pokud by místní praxe měla provádět chirurgický zákrok bez čekání na rozptyl protidestičských účinků tobolek a tablety byly zadrženy 24 hodin před chirurgickým zákrokem a použití aprotininu nebo jiných hemostatických látek. Pokud by místní praxe měla použít monitorování IPA k určení, kdy by mohly být chirurgický zákrok provedeny, jak tobolky, tak tablety byly zadrženy současně a následovaly obvyklé monitorovací postupy. T ticagrelor; C Clopidogrel.

Tabulka 2-krvácení související s CABG (Platón)

Když byla antiagregační terapie zastavena 5 dní předtím, než došlo k hlavnímu krvácení CABG u 75% pacientů s Brilinou a 79% na klopidogrelu.

Další nežádoucí účinky v Platónu

V tabulce 3 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly rychlostí 4% nebo více v Platónu.

Tabulka 3-Procento pacientů hlásí nehemoragické nežádoucí účinky nejméně 4% nebo více ve skupině a častěji na Brilintě (Platón)

Krvácení v Pegasus (sekundární prevence u pacientů s anamnézou infarktu myokardu)

Celkový výsledek krvácejících událostí ve studii Pegasus je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4 - události krvácení (Pegasus)

Profil krvácení Brilinty 60 mg ve srovnání s aspirinem byl konzistentní napříč několika předdefinovanými podskupinami (např. Podle věku genderové hmotnosti Race Geografická oblast souběžné podmínky souběžné terapie a anamnéza) pro Timi Major a Timi hlavní nebo menší krvácení.

Další nežádoucí účinky v Pegasu

V tabulce 5 jsou uvedeny nežádoucí účinky, ke kterým došlo v Pegasus při rychlosti 3% nebo více.

Tabulka 5-Ne Hemoragické nežádoucí účinky hlášené u> 3,0% pacientů ve skupině léčebné skupiny 60 mg Ticagrelor (PEGASUS)

Krvácení v themis (prevence hlavních CV událostí u pacientů s CAD a diabetes mellitus typu 2)

Kaplan-Meierova křivka času na první Timi Major Bleeding Event je uvedena na obrázku 3.

Obrázek 3 -čas na první Timi Major Bleeding Event (TheMis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = počet pacientů

Krvácející události v Themis jsou uvedeny níže v tabulce 6.

Tabulka 6 - Události krvácení (TheMis)

Krvácení v thales (snížení rizika mrtvice u pacientů s akutní ischemickou mrtvicí nebo TIA)

Kaplan-meier křivka časového průběhu chutí těžkých krvácení je uvedena na obrázku 4.

Obrázek 4 -čas průběhu přísných událostí krvácení

KM%: Kaplan-Meier procento vyhodnoceno ve 30. den; T = ticagrelor; P = placebo; N = počet pacientů Chci těžké: Kterákoli z následujících: fatální krvácení intrakraniálního krvácení (s výjimkou asymptomatických hemoragických transformací ischemických mozkových infarktů a vyloučení mikrohemordírků <10 mm evident only on gradient-echo magnetic resonance imaging) bleeding that caused hemodynamic compromise requiring intervention (e.g. systolic blood pressure <90 mmg Hg that required blood or fluid replacement or vasopressor/inotropic support or surgical intervention).

Intrakraniální krvácení a fatální krvácení v Thales

Celkem bylo pro Brilinu a 6 ICH pro placebo 21 intrakraniálních krvácení (ICH). Fatální krvácení téměř všechny ICH se vyskytly v 11 pro Brilinu a ve 2 pro placebo.

Bradycardia

U holterové substady asi 3000 pacientů u Plató více pacientů mělo komorové pauzy s Brilinou (NULL,0%) než u klopidogrelu (NULL,5%) v akutní fázi; Míra byla 2,2% a 1,6% po 1 měsíci. Platón Pegasus Themis a Thales vyloučili pacienty se zvýšeným rizikem bradykardických příhod (např. Pacienti, kteří mají syndrom Sick Sinus 2 ^nd nebo 3 ^Rd stupeň AV blok nebo synkopa související s bradykardicky a není chráněn kardiostimulátorem).

Laboratorní abnormality

Kyselina močová v séru

V hladinách kyseliny močové sérové ​​séra zvýšily přibližně 0,6 mg/dl od základní linie na Brilintu 90 mg a přibližně 0,2 mg/dl na klopidogrelu. Rozdíl zmizel během 30 dnů od ukončení léčby. Zprávy o dně se nelišily mezi léčebnými skupinami v Platónu (NULL,6% v každé skupině).

V hladinách kyseliny močové séra Pegasus se zvýšila přibližně o 0,2 mg/dl od výchozí hodnoty na Brilintu 60 mg a na samotném aspirinu nebyla pozorována žádná zvýšení. Dna se vyskytovala častěji u pacientů na Brilintě než u pacientů na samotném aspirinu (NULL,5% 1,1%). Po zastavení léčby se snížily průměrné koncentrace kyseliny močové v séru.

Sérový kreatinin

U Platóno A> 50% zvýšení hladin kreatininu v séru bylo pozorováno u 7,4% pacientů, kteří dostávali Brilintu 90 mg ve srovnání s 5,9% pacientů, kteří dostávali klopidogrel. Zvýšení obvykle nepokročilo s probíhající léčbou a často se snižovalo s pokračující terapií. Důkaz reverzibility po přerušení byl pozorován i u osob s největším zvýšením léčby. Léčebné skupiny v Platónu se nelišily u závažných nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami, jako je akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin Toxické nefropatie nebo oligurie.

V koncentraci kreatininu v séru pegasus se zvýšila o> 50% u přibližně 4% pacientů, kteří dostávali Brilinu 60 mg, podobně jako samotný aspirin. Frekvence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami byla podobná pro samotný ticagrelor a aspirin bez ohledu na funkci ledvin a základní linie.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Brilinty byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy krve a lymfatického systému: Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla zřídka hlášena při použití Brilinty. TTP je vážný stav, který může nastat po krátké expozici ( <2 weeks) a requires prompt treatment.

Poruchy imunitního systému: Reakce přecitlivělosti včetně angioedému [viz Kontraindikace ].

Poruchy dýchacích cest: Střední spánková apnoe Cheyne-Stokes Respiration

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vyrážka

Lékové interakce for Brilinta

Silné inhibitory CYP3A

Silné inhibitory CYP3A podstatně zvyšují expozici tikagreloru, a tak zvyšují riziko krvácení a další nežádoucí účinky. Vyvarujte se používání silných inhibitorů CYP3A (např. Ketoconazol itrakonazol vorikonazol klaritromycin nefazodon ritonavir saquinavir neelfinavir indinavir atazanavir a telithromycin) [viz viz Klinická farmakologie ].

Silné induktory CYP3A

Silné induktory CYP3A podstatně snižují expozici ticagreloru a tak snižují účinnost ticagreloru. Vyvarujte se použití se silnými induktory CYP3A (např. Rifampin fenytoin karbamazepin a fenobarbital) [viz viz Klinická farmakologie ].

Opioidy

Stejně jako u jiných ústních p2y ₁₂ Inhibitory společné podávání opioidních agonistů zpoždění a snižování absorpce ticagreloru a jeho aktivního metabolitu pravděpodobně kvůli zpomalení vyprazdňování žaludku [viz viz Klinická farmakologie ]. Consider the use of a parenteral anti-platelet agent in acute coronary syndrome patients requiring co-administration of morphine or other opioid agonists.

Simvastatin lovastatin rosuvastatin

Brilinta increases serum concentrations of simvastatin a lovastatin because these drugs are metabolized by CYP3A4. Avoid simvastatin a lovastatin doses greater than 40 mg [see Klinická farmakologie ].

Brilinta zvyšuje koncentraci rosuvastatinu v séru, protože rosuvastatin je substrát BCRP [viz Klinická farmakologie ].

Digoxin

Brilinta inhibits the P-glycoprotein transporter; monitor digoxin levels with initiation of or change in Brilinta therapy [see Klinická farmakologie ].

Na co jsou niacinové pilulky dobré

Varování pro Brilinu

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Brilinu

Riziko krvácení

Léky, které inhibují funkci destiček, včetně Briliny, zvyšují riziko krvácení [viz Ukončení briliny u pacientů léčených na onemocnění koronárních tepen a Nežádoucí účinky ].

Pacienti léčeni na akutní ischemickou mrtvici nebo Tia

Pacienti v NIHSS> 5 a pacienti, kteří dostávali trombolýzu, byli vyloučeni z Thales a použití Brilinty u těchto pacientů se nedoporučuje.

Ukončení briliny u pacientů léčených na onemocnění koronárních tepen

Přerušení Brilinty zvýší riziko infarktu myokardu a smrti u pacientů léčených na onemocnění koronárních tepen. Pokud musí být Brilinta dočasně přerušena (např. Pro léčbu krvácení nebo pro významnou chirurgii) jej co nejdříve restartujte. Pokud je to možné, terapie přerušením s Brilintou po dobu pěti dnů před operací, která má velké riziko krvácení. Pokračujte v Brilintě, jakmile je hemostasis dosažena.

Dušnost

V klinických studiích asi 14% (Platón a Pegasus) až 21% (TEMIS) u pacientů léčených Brilinou se vyvinula dušnost. Dyspnea byla obvykle mírná až střední intenzita a často byla vyřešena během pokračující léčby, ale vedla ke studiu přerušení léčiva v 0,9% (Plató) 1,0% (Thales) 4,3% (PEGASUS) a 6,9% (TEMIS) u pacientů.

V subjektu subjektů Platón 199 podstoupily testování plicních funkcí bez ohledu na to, zda uváděly dušnost. Neexistoval žádný náznak nepříznivého účinku na plicní funkci hodnocenou po jednom měsíci nebo po nejméně 6 měsících chronické léčby.

Pokud se pacient vyvine novou prodlouženou nebo zhoršenou dušnost, která se rozhodne, že souvisí s Brilinou, není nutná žádná specifická léčba; Pokud je to možné, pokračujte v Brilintě bez přerušení. V případě nesnesitelné dušnosti vyžadující přerušení Briliny zvažte předepisování jiného antiaplateletového činidla.

Bradyarrhythmias

Brilinta can cause ventricular pauses [see Nežádoucí účinky ]. Bradyarrhythmias including AV block have been reported in the postmarketing setting. Patients with a history of sick sinus syndrome 2 ^nd nebo 3 ^Rd Synkop související s Bradykardií, který není chráněn kardiostimulátorem, byla vyloučena z klinických studií a může být vyloučena vyloučena a může být vystavena zvýšenému riziku rozvoje bradyarhytmií s ticagrelorem.

Těžká jaterní poškození

Vyvarujte se používání briliny u pacientů s těžkým poškozením jater. Těžká jaterní poškození pravděpodobně zvýší koncentraci séra ticagreloru. Neexistují žádné studie pacientů s Brilinou s těžkým poškozením jater [viz Klinická farmakologie ].

Centrální spánková apnoe

Centrální spánková apnoe (CSA) včetně respirace Cheyne-Stokes (CSR) byla hlášena v prostředí po trhu u pacientů užívajících ticagrelor včetně recidivy nebo zhoršení CSA/CSR po opakování. Pokud je podezření, že centrální spánková apnoe zvažte další klinické posouzení.

Interference laboratorních testů

Falešně negativní funkční testy na heparin vyvolanou trombocytopenii (hit)

Brilinta has been reported to cause false negative results in platelet functional tests (including the heparin-induced platelet aggregation (HIPA) assay) for patients with Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT). This is related to inhibition of the P2Y ₁₂ -Receptor na zdravých krevních destičkách dárce v testu ticagrelorem v postiženém pacientově séru/plazmě. Informace o doprovodové léčbě s Brilinou jsou pro interpretaci funkčních testů HIT vyžadovány. Neočekává se, že na základě mechanismu interference Brilinty Brilinta bude mít vliv na testování protilátky PF4 na HIT.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Poraďte se, že pacienti denní dávky aspirinu by neměly překročit 100 mg a zabránit tomu, aby užívali jiné léky, které obsahují aspirin.

Radí pacientům, že:

• Bude krvácet a pohmo se snadněji
• Zastaví krvácení trvat déle než obvykle
• By měl nahlásit jakékoli neočekávané prodloužené nebo nadměrné krvácení nebo krev ve své stolici nebo moči.

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého lékaře, pokud zažijí neočekávanou dušnost, zejména pokud jsou vážné.

Poraďte pacientům, aby informovali lékaře a zubaře, že berou Brilinu před jakoukoli operací nebo zubním zákrokem.

Radí ženám, že kojení se nedoporučuje během léčby s Brilintou [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Ticagrelor nebyl karcinogenní u myši v dávkách až do 250 mg/kg/den nebo u samčí potkanů ​​v dávkách až 120 mg/kg/den (19 a 15krát a 15krát MRHD 90 mg dvakrát denně na základě AUC). Adenokarcinomy děložního adenokarcinomů a hepatocelulárních adenomů dělohy byly pozorovány u ženských potkanů ​​v dávkách 180 mg/kg/den (29krát maximálně doporučená dávka 90 mg denně na základě AUC), zatímco 60 mg/kg/den (8krát MRHD na AUC) nebyla u žen u žen).

Mutageneze

Ticagrelor neprokázal genotoxicitu, když byl testován v testu myší lymfomu Ames Bakteriální mutagenitu a testu mikronukleusů potkana. Aktivní O-demethylovaný metabolit neprokázal genotoxicitu v testu AMES a testu myší lymfom.

Poškození plodnosti

Ticagrelor neměl žádný účinek na mužskou plodnost při dávkách až 180 mg/kg/den nebo na ženskou plodnost při dávkách až 200 mg/kg/den (> 15krát MRHD na základě AUC). Dávky ≥ 10 mg/kg/den podávané ženským potkanům způsobily zvýšený výskyt nepravidelných cyklů estrusů (NULL,5krát MRHD na základě AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z případových zpráv s používáním Brilinty u těhotných žen neidentifikovaly riziko spojeného s drogami při potratu na vrozené vady nebo nepříznivé výsledky matky nebo plodu. Ticagrelor podávaný těhotným potkanům a těhotným králíkům během organogeneze způsobil strukturální abnormality u potomků v dávkách matky asi 5 až 7krát vyšší doporučenou lidskou dávku (MRHD) na základě povrchu těla. Když byl ticagrelor podáván potkanům během pozdního těhotenství a smrt štěňata a účinky na růst štěňata byla pozorována přibližně 10krát větší než MRHD (viz viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

V reprodukčních toxikologických studiích těhotné krysy dostaly ticagrelor během organogeneze v dávkách od 20 do 300 mg/kg/den. 20 mg/kg/den je přibližně stejné jako MRHD 90 mg dvakrát denně pro 60 kg člověka na mg/m ² základ. Nepříznivé výsledky u potomků se vyskytly v dávkách 300 mg/kg/den (NULL,5násobek MRHD na mg/m ² základ) a zahrnoval nadpřirozený jaterní lalok a žebra neúplná osifikace Sternebrae přemístěné artikulace pánve a mischapen/nesprávně zarovnaných Sternebrae. Při polovině dávky 100 mg/kg/den (NULL,5násobek MRHD na mg/m ² Základ) byl pozorován zpožděný vývoj jater a kostry. Když těhotné králíci dostávali ticagrelor během organogeneze v dávkách od 21 do 63 mg/kg/den vystavených nejvyšší dávce matek 63 mg/kg/den (NULL,8násobek MRHD na mg/m ² základ) měl zpožděný vývoj žlučníku a neúplný osifikace hyoidů pubis a sternebrae.

V prenatální/postnatální studii těhotné potkany dostaly ticagrelor v dávkách 10 až 180 mg/kg/den během pozdního těhotenství a laktace. Smrt a účinky štěňat na růst štěňat byly pozorovány při 180 mg/kg/den (přibližně 10násobek MRHD na mg/m ² základ). Relativně malé účinky, jako je zpoždění v pinně rozvíjející se a otevírání očích, se vyskytly v dávkách 10 a 60 mg/kg (přibližně polovina a 3,2násobek MRHD na mg/m ² základ).

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti ticagreloru nebo jeho metabolitů v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Ticagrelor a jeho metabolity byly přítomny ve mléce potkana ve vyšších koncentracích než v mateřské plazmě. Pokud je lék přítomen v zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék bude přítomen v lidském mléce. Kojení se během léčby s Brilinou nedoporučuje.

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Briliny. Účinnost nebyla prokázána v adekvátní a dobře kontrolované studii provedené u 101 pediatrických pacientů ošetřených Brilinou ve věku 2 až 2 až po 2 až <18 for reducing the rate of vaso-occlusive crises in sickle cell disease.

Geriatrické použití

Asi polovina pacientů v Plató Pegasus themis a Thales byla ve věku ≥ 65 let a nejméně 15% ve věku ≥ 75 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Poškození jater

Ticagrelor je metabolizován játry a zhoršená funkce jater může zvýšit rizika pro krvácení a další nežádoucí účinky. Vyvarujte se používání briliny u pacientů s těžkým poškozením jater. U pacientů se středním poškozením jater existuje omezená zkušenost s Brilintou; Zvažte rizika a výhody léčby zaznamenáváním pravděpodobného zvýšení expozice ticagreloru. U pacientů s mírným poškozením jater není zapotřebí žádné úpravy dávkování [viz VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není zapotřebí žádné úpravy dávky [viz Klinická farmakologie ].

Pacienti s onemocněním ledvin v konečném stádiu na dialýze

Studie klinické účinnosti a bezpečnosti s Brilintou nezapsaly pacienty s konečným stadinem onemocnění ledvin (ESRD) na dialýze. U pacientů s ESRD udržovaným na přerušované hemodialýze se očekává klinicky významný rozdíl v koncentracích ticagreloru a jeho metabolitu a inhibice destiček ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin [viz viz Klinická farmakologie ]. It is not known whether these concentrations will lead to similar efficacy a safety in patients with ESRD on dialysis as were seen in Platón Pegasus Themis a Thales.

Informace o předávkování pro Brilinu

V současné době neexistuje známá léčba, která by zvrátila účinky Brilinty a ticagrelor není dialyzabilní. Léčba předávkování by měla dodržovat místní standardní lékařskou praxi. Krvácení je očekávaný farmakologický účinek předávkování. Pokud dojde k krvácení, měla by být provedena vhodná podpůrná opatření.

Transfúze destiček nezměnila antiagregační účinek Brilinty u zdravých dobrovolníků a je nepravděpodobné, že by byla klinická přínos u pacientů s krvácením.

Další účinky předávkování mohou zahrnovat gastrointestinální účinky (zvracení nevolnosti) nebo komorové pauzy. Monitorujte EKG.

Kontraindikace pro Brilinu

Historie intrakraniálního krvácení

Brilinta is contraindicated in patients with a history of intracranial hemorrhage (ICH) because of a high risk of recurrent ICH in this population [see Klinické studie ].

Aktivní krvácení

Brilinta is contraindicated in patients with active pathological bleeding such as peptic ulcer or intracranial hemorrhage [see VAROVÁNÍS ANd PRECAUTIONS a Nežádoucí účinky ].

Přecitlivělost

Brilinta is contraindicated in patients with hypersensitivity (e.g. angioedema) to Ticagrelor or any component of the product.

Klinická farmakologie for Brilinta

Mechanismus působení

Ticagrelor a jeho hlavní metabolit reverzibilně interagují s destičkami P2Y12 ADP-receptorem, aby se zabránilo transdukci signálu a aktivaci destiček. Ticagrelor a jeho aktivní metabolit jsou přibližně ekvipotentní.

Farmakodynamika

Inhibice agregace destiček (IPA) pomocí ticagreloru a klopidogrelu byla porovnána v 6týdenní studii, která zkoumala jak akutní, tak chronické inhibiční účinky inhibice destiček v reakci na 20 uM ADP jako agregační agonista destiček.

Počátek IPA byl vyhodnocen v den 1 studie po zatížení dávek 180 mg ticagreloru nebo 600 mg klopidogrelu. Jak je znázorněno na obrázku 5 IPA, byla ve skupině Ticagrelor vyšší ve všech časových bodech vyšší. Maximální účinek IPA ticagreloru byl dosažen asi 2 hodiny a byl udržován po dobu nejméně 8 hodin.

Offset IPA byl zkoumán po 6 týdnech na Ticagrelor 90 mg dvakrát denně nebo klopidogrel 75 mg denně v reakci na 20 uM ADP.

Jak je znázorněno na obrázku 6, průměrná maximální IPA po poslední dávce ticagreloru byla 88% a 62% pro klopidogrel. Vložka na obrázku 6 ukazuje, že po 24 hodinách IPA ve skupině Ticagrelor (58%) byla podobná IPA ve skupině clopidogrel (52%), což naznačuje, že pacienti, kteří postrádají dávku ticagreloru Po 5 dnech byla IPA ve skupině Ticagrelor podobná IPA ve skupině s placebem. Není známo, jak krvácení riziko nebo trombotické rizikové stopy s IPA pro Ticagrelor nebo klopidogrel.

Obrázek 5: Průměrná inhibice agregace destiček (± SE) po jednotlivých perorálních dávkách placeba 180 mg ticagrelor nebo 600 mg klopidogrelu

Obrázek 6: Průměrná inhibice agregace destiček (IPA) po 6 týdnech na placebo ticagrelor 90 mg dvakrát denně nebo klopidogrel 75 mg denně

Výhody heřmánku a vedlejší účinky

Přechod z klopidogrelu na Brilinu mělo za následek absolutní nárůst IPA o 26,4% a z Brilinty na klopidogrel vedl k absolutnímu poklesu IPA o 24,5%. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na Brilinu bez přerušení antiagregačního efektu [viz viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

TICAGRELOR demonstruje proporcionální farmakokinetiku dávky, která je podobná u pacientů a zdravých dobrovolníků.

Vstřebávání

Brilinta can be taken with or without food. Vstřebávání of Ticagrelor occurs with a median tmax of 1.5 h (range 1.0â€4.0). The formation of the major circulating metabolite AR-C124910XX (active) from Ticagrelor occurs with a median tmax of 2.5 h (range 1.5-5.0).

Průměrná absolutní biologická dostupnost ticagreloru je asi 36%(rozmezí 30%-42%). Požití jídla s vysokým obsahem tuku nemělo žádný účinek na CMAX Ticagrelor, ale vedlo k 21% nárůstu AUC. CMAX jeho hlavního metabolitu byl snížen o 22% bez změny AUC.

Brilinta as crushed tablets mixed in water given orally or administered through a nasogastric tube into the stomach is bioequivalent to whole tablets (AUC a Cmax within 80-125% for Ticagrelor a AR-C124910XX) with a median tmax of 1.0 hour (range 1.0 †4.0) for Ticagrelor a 2.0 hours (range 1.0 â€8.0) for AR-C124910XX.

Rozdělení

Objem distribuce ticagreloru v ustáleném stavu je 88 L. ticagrelor a aktivní metabolit je rozsáhle vázán na lidské plazmatické proteiny (> 99%).

Metabolismus

CYP3A4 je hlavní enzym zodpovědný za metabolismus ticagrelorů a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu. Ticagrelor a jeho hlavní aktivní metabolit jsou slabé substráty a inhibitory P-glykoproteinu. Systémová expozice aktivnímu metabolitu je přibližně 30-40% expozice ticagreloru. Ticagrelor je inhibitor BCRP.

Vylučování

Primární cestou eliminace ticagreloru je metabolismus jater. Při podávání radioaktivně značeného ticagreloru je průměrné zotavení radioaktivity přibližně 84% (58% ve stolici 26% v moči). Zotavení ticagreloru a aktivního metabolitu v moči byly méně než 1% dávky. Primárním způsobem eliminace hlavního metabolitu ticagreloru je s největší pravděpodobností biliární sekrece. Průměrná T½ je přibližně 7 hodin pro ticagrelor a 9 hodin pro aktivní metabolit.

Konkrétní populace

Účinky zhoršení renálních renálních etnicity a mírného poškození jater na farmakokinetiku ticagreloru jsou uvedeny na obrázku 7. Účinky jsou skromné ​​a nevyžadují nastavení dávky.

Pacienti s onemocněním ledvin v konečném stádiu na hemodialýze

U pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu na hemodialýze AUC a CMAX Brilinta 90 mg podávaných den bez dialýzy byly 38% a 51% vyšší ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin. Podobné zvýšení expozice bylo pozorováno, když byl Brilinta podáván bezprostředně před dialýzou, což ukazuje, že Brilinta není dialyzovatelná. Expozice aktivního metabolitu se zvýšila v menší míře. Účinek IPA Brilinty byl nezávislý na dialýze u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stádiu a podobný zdravým dospělým s normální funkcí ledvin.

Obrázek 7: Dopad vnitřních faktorů na farmakokinetiku ticagreloru

Účinky jiných léků na Brilinu

CYP3A4 je hlavní enzym zodpovědný za metabolismus ticagrelorů a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu. Účinky jiných léčiv na farmakokinetiku ticagreloru jsou uvedeny na obrázku 8 jako změna vzhledem k tikagreloru samostatně (test/reference). Silné inhibitory CYP3A (např. Ketokonazol itrakonazol a klarithromycin) podstatně zvyšují expozici ticagreloru. Mírné inhibitory CYP3A mají menší účinky (např. Diltiazem). Induktory CYP3A (např. Rifampin) podstatně snižují hladiny krve ticagreloru. Inhibitory P-GP (např. Cyklosporin) zvyšují expozici tikagreloru.

Společné podávání 5 mg intravenózního morfinu s dávkou zatížení ticagreloru 180 mg snížilo průměrnou expozici ticagreloru až o 25% u zdravých dospělých a až 36% u pacientů s ACS podstupující PCI. TMAX byl zpožděn o 1-2 hodiny. Expozice aktivního metabolitu se v podobném rozsahu snížila. Společné podávání morfinu nezdřiželo ani nesnížilo inhibici destiček u zdravých dospělých. Průměrná agregace destiček byla vyšší až 3 hodiny po zatížení dávky u pacientů s ACS, která byla podávána morfinem.

Společné podávání intravenózního fentanylu s dávkou zatížení ticagreloru 180 mg u pacientů s ACS podstupující PCI vedlo k podobným účinkům na expozici ticagreloru a inhibici destiček.

Obrázek 8: Účinek spolupracovních drog na farmakokinetiku ticagreloru

*Vidět Dávkování a podávání

Účinky Brilinty na jiné drogy

Studie metabolismu in vitro ukazují, že ticagrelor a jeho hlavní aktivní metabolit jsou slabými inhibitory potenciálních aktivátorů CYP3A4 CYP3A5 a inhibitorů transportéru P-GP. Studie metabolismu in vitro to ukazují. Ticagrelor je inhibitor BCRP. Bylo prokázáno, že Ticagrelor a AR-C124910XX nemají inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2 CYP2C19 a CYP2E1. Pro specifické in vivo účinky na farmakokinetiku simvastatin atorvastatinu ethinylestradiol levonorgestesterol tolbutamid digoxin a cyklosporin viz obrázek 9.

Obrázek 9: Dopad Briliny na farmakokinetiku spolupracovních drog

Farmakogenomika

V genetické substaditní kohortě Platónu byla míra trombotických CV událostí v rameni Brilinta závislá na ztrátě stavu CYP2C19.

Klinické studie

Akutní koronární syndromy a sekundární prevence po infarktu myokardu

Platón

Platón (NCT00391872) was a raomized double-blind study comparing Brilinta (N = 9333) to clopidogrel (N = 9291) both given in combination with aspirin a other staaRd therapy in patients with acute coronary syndromes (ACS) who presented within 24 hours of onset of the most recent episode of chest pain or symptoms. The study’s primary endpoint was the composite of first occurrence of caRdiovascular smrt non-fatal MI (excluding silent MI) or non-fatal stroke.

Pacienti, kteří již byli léčeni klopidogrelem, by mohli být zapsáni a randomizováni do buď studijní léčby. Byli vyloučeni pacienti s předchozím intrakraniálním krvácením gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců nebo se známou krvácení nebo poruchou koagulace. Pacienti užívající antikoagulancia byli vyloučeni z účasti a pacienti, kteří se během studie vyvinuli indikaci pro antikoagulaci během studie. Pacienti by mohli být zahrnut, zda existuje záměr léčit ACS lékařsky nebo invazivně, ale trpělivá randomizace nebyla tímto záměrem stratifikována.

Všichni pacienti randomizovaní do Briliny dostali dávku zatížení 180 mg následovanou dávkou údržby 90 mg dvakrát denně. Pacienti v klopidogrelu byli léčeni počáteční zatížení dávky klopidogrelu 300 mg, pokud dosud nebyla podána terapie klopidogrelu. Pacienti podstupující PCI by mohli získat dalších 300 mg klopidogrelu podle uvážení vyšetřovatele. Byla doporučena denní dávka aspirinu 75-100 mg, ale podle místního úsudku byly povoleny vyšší dávky aspirinu s vyšší údržbou. Pacienti byli léčeni po dobu nejméně 6 měsíců a až 12 měsíců.

Plato pacienti byli převážně mužský (72%) a kavkazský (92%). Asi 43% pacientů bylo> 65 let a 15% bylo> 75 let. Střední expozice studijnímu léčivu byla 276 dní. Asi polovina pacientů dostávala klopidogrel před studiem a asi 99% pacientů dostávalo aspirin během Platóna. Asi 35% pacientů dostávalo statin na začátku a 93% obdrželo statin někdy během Platónu.

Tabulka 7 ukazuje výsledky studie pro primární složený koncový bod a příspěvek každé složky do primárního koncového bodu. Pro celkový výskyt úmrtí CV MI a mrtvice a celkové úmrtnosti jsou uvedeny samostatné sekundární analýzy koncových bodů.

Tabulka 7: Pacienti s výslednými událostmi (Platón)

Kaplan-Meierova křivka (obrázek 10) ukazuje čas do prvního výskytu primárního koncového koncového bodu CV smrti nefatální MI nebo nefatální mrtvice v celkové studii.

Obrázek 10: Čas do prvního výskytu smrti CV MI nebo mrtvice (Platón)

Křivky se oddělují o 30 dní [relativní snížení rizika (RRR) 12%] a nadále se liší v průběhu 12měsíčního léčebného období (RRR 16%).

U 11289 pacientů s PCI, kteří dostávali jakýkoli stent během Platóna, došlo k nižšímu riziku trombózy stentu (NULL,3% pro rozhodnuté) než u klopidogrelu (NULL,9%) (HR 0,67 95% CI 0,50-0,91; P = 0,009). Výsledky byly podobné pro eluting léčiva a holé kovové stenty.

Byla zkoumána široká škála demografických souběžných léků a dalších rozdílů v léčbě z hlediska jejich vlivu na výsledek. Některé z nich jsou uvedeny na obrázku 11. Takové analýzy musí být interpretovány opatrně, protože rozdíly mohou odrážet hru náhody mezi velkým počtem analýz. Většina analýz ukazuje účinky v souladu s celkovými výsledky, ale existují dvě výjimky: zjištění heterogenity podle regionu a silný vliv na udržovací dávku aspirinu. Ty jsou považovány za dále níže.

Většina zobrazených charakteristik jsou základní charakteristiky, ale některé odrážejí stanovení post-randomizace (např. Použití dávky aspirinu u PCI).

Obrázek 11: Analýzy podskupin (Plató)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž většina jsou základní charakteristiky a většina z nich byla předem specifikována. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

Regionální rozdíly

Výsledky ve zbytku světa ve srovnání s účinky v Severní Americe (USA a Kanada) ukazují menší účinek v Severní Americe numericky nižší než kontrola a poháněni americkou podmnožinou. Statistický test pro srovnání USA/mimo USA je statisticky významný (p = 0,009) a stejný trend je přítomen jak pro CV smrt, tak pro nefatální MI. Jednotlivé výsledky a nominální hodnoty p, jako jsou všechny analýzy podmnožiny, vyžadují opatrnou interpretaci a mohou představovat náhodné zjištění. Konzistence rozdílů v úmrtnosti CV a nefatálních komponentách MI však podporuje možnost, že nález je spolehlivý.

Byla zkoumána široká škála základních a procedurálních rozdílů mezi USA a ne-USA (včetně zamýšleného invazivního vs. plánovaného lékařského managementu inhibitorů GPIIB/IIIA užívání léčiva vs. holé kovové stenty), aby se zjistilo, zda by se mohly zohlednit pro regionální rozdíly, ale s výjimkou aspirin se zdálo, že se tyto rozdíly nevedou k rozdílům ve výsledku ve výsledku.

Dávka aspirinu

Protokol Platón zanechal výběr dávky údržby aspirinu až po vyšetřovatele a vzorce použití se lišily v amerických místech od webů mimo USA. Asi 8% vyšetřovatelů mimo USA podávalo dávky aspirinu nad 100 mg a asi 2% podávané dávky nad 300 mg. V USA dostávalo 57% pacientů dávky nad 100 mg a 54% dostávalo dávky nad 300 mg. Celkové výsledky upřednostňovaly Brilinu, když byly použity s nízkými dávkami údržby (≤ 100 mg) aspirinu a výsledky analyzované dávkou aspirinu byly v USA a jinde podobné. Obrázek 10 ukazuje celkové výsledky mediánu aspirinové dávky. Obrázek 12 ukazuje výsledky podle oblasti a dávky.

Obrázek 12: CV Death Mi Stroke s údržbou dávky aspirinu v USA a mimo USA (Platón)

Stejně jako jakákoli neplánovaná analýza podmnožiny, zejména analýza, zejména pokud tato charakteristika není skutečná základní charakteristika (ale může být určena obvyklou praxí vyšetřovatele), musí být výše uvedené analýzy zacházeno s opatrností. Je však pozoruhodné, že dávka aspirinu předpovídá výsledek v obou regionech s podobným vzorem a že vzorec je podobný pro dvě hlavní složky primárního koncového bodu CV smrti a nefatální MI.

Navzdory potřebě léčit takové výsledky opatrně se zdá, že existuje dobrý důvod k omezení dávky údržby aspirinu doprovázející ticagrelor na 100 mg. Vyšší dávky nemají v nastavení ACS zavedený přínos a existuje silný návrh, že použití takových dávek snižuje účinnost Brilinty.

Pegasus

Studie PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) byla randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná paralelní skupina randomizovaná randomizovaná dvojitě slepá placebem. Dvě dávky ticagreloru buď 90 mg dvakrát denně nebo 60 mg dvakrát denně společně podávané 75 â150 mg aspirinu byly porovnány samotnou aspirinovou terapií u pacientů s anamnézou MI. Primárním koncovým bodem byl složení prvního výskytu smrti CV nefatální MI a nefatální mrtvice. Smrt CV a úmrtnost na příčinu byly hodnoceny jako sekundární koncové body.

Pacienti byli způsobilí k účasti, pokud jim bylo ≥ 50 let s anamnézou MI 1 až 3 roky před randomizací a měli alespoň jeden z následujících rizikových faktorů pro trombotické kardiovaskulární příhody: věk ≥ 65 let diabetes mellitus vyžadující léčbu alespoň jeden další předchozí důkaz MI nebo kreaderní onemocnění nebo kreaderní onemocnění nebo kreaderní onemocnění nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaderu nebo kreaterinu <60 mL/min. Patients could be raomized regaRdless of their prior ADP receptor blocker therapy or a lapse in therapy. Patients requiring or who were expected to require renal dialysis during the study were excluded. Patients with any previous intracranial hemorrhage gastrointestinal bleeding within the past 6 months or with known bleeding diathesis or coagulation disoRder were excluded. Patients taking anticoagulants were excluded from participating a patients who developed an indication for anticoagulation during the trial were discontinued from study drug. A small number of patients with a history of stroke were included. Based on information external to Pegasus 102 patients with a history of stroke (90 of whom received study drug) were terminated early a no further such patients were enrolled.

Pacienti byli léčeni po dobu nejméně 12 měsíců a až 48 měsíců se střední dobou sledování 33 měsíců.

Pacienti byli převážně mužský (76%) bělošský (87%) s průměrným věkem 65 let a 99,8%pacientů dostávalo před aspirinovou terapií.

Kaplan-Meierova křivka (obrázek 13) ukazuje čas do prvního výskytu primárního koncového koncového bodu CV smrti nefatální MI nebo nefatální mrtvice.

Obrázek 13: Čas do prvního výskytu smrti CV MI nebo mrtvice (Pegasus)

= ticarerror bid ci = interval spolehlivosti; HR = poměr rizika; km = kaplan-meier; N = počet pacientů.

Jak 60 mg, tak 90 mg režimů Brilinty v kombinaci s aspirinem byly lepší než aspirin při snižování výskytu CV smrti MI nebo mrtvice. Absolutní snížení rizika pro Brilintu plus aspirin vs. aspirin samotné bylo 1,27% a 1,19% pro režimy 60 a 90 mg. Ačkoli profily účinnosti obou režimů byly podobné, nižší dávka měla nižší rizika krvácení a dušnosti.

Tabulka 8 ukazuje výsledky pro 60 mg plus aspirinový režim vs. samotný aspirin.

Tabulka 8: Incidence primárních složek koncového koncového koncového koncového koncového koncového bodu a sekundárních koncových bodů (PEGASUS)

U Pegasus byla relativní snížení rizika (RRR) pro složený koncový bod od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů a dále (16% RRR) podobné.

Účinek léčby Brilinty 60 mg oproti aspirinu se zdál podobný ve většině předdefinovaných podskupin viz obrázek 14.

Obrázek 14: Podskupinové analýzy ticagreloru 60 mg (Pegasus)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky a většina z nich byla předem specifikována. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

Onemocnění koronárních tepen, ale žádná předchozí mrtvice nebo infarkt myokardu

Themis

Studie TEMIS (NCT01991795) byla dvojitě zaslepená paralelní skupinová studie, ve které pacienti s CAD a diabetes mellitus CAD a 2. typu (T2DM), ale žádná anamnéza MI nebo mrtvice nebyla randomizována na dvakrát denně Brilinta nebo placebo na pozadí 75–150 mg aspirinu. Primárním koncovým bodem byl složení prvního výskytu CV Death MI a mrtvice. CV Death MI Ischemic Cempion a All-the-the-the-the-the-the-the-the-the-the the-the-the-the-smrt byly hodnoceny jako sekundární koncové body.

Pacienti byli způsobilí k účasti, pokud jim bylo ≥ 50 let, s CAD definovaným jako anamnéza PCI nebo CABG nebo angiografického důkazu ≥ 50% lumen stenózy alespoň 1 koronární tepny a T2DM léčeno po dobu nejméně 6 měsíců s léčbou glukózy. Pacienti s předchozím intracerebrálním krvácením gastrointestinálního krvácení během posledních 6 měsíců bylo vyloučeno známé krvácení a porucha koagulace. Pacienti užívající antikoagulanty nebo antagonisty receptoru ADP byli vyloučeni z účasti a pacienti, kteří se vyvinuli indikaci pro tyto léky během studie, byli vysazeni ze studijního léčiva.

Vedlejší účinky na kontrolu porodnosti

Pacienti byli léčeni po dobu 33 měsíců a až 58 měsíců.

Pacienti byli převážně muži (69%) s průměrným věkem 66 let. Na začátku 80% mělo anamnézu revaskularizace koronární tepny; 58% podstoupilo PCI 29% podstoupilo CABG a 7% podstoupilo obojí. Podíl pacientů studovaných v USA byl 12%. Pacienti v Themis stanovili CAD a další rizikové faktory, které je vystavily vyššímu kardiovaskulárnímu riziku.

Brilinta was superior to placebo in reducing the incidence of CV smrt MI or stroke. The effect on the composite endpoint was driven by the individual components MI a stroke; see Table 9.

Tabulka 9: Komponenty primárního koncového bodu primárního koncového bodu a sekundární koncové body (TheMIS)

Kaplan-Meierova křivka (obrázek 15) ukazuje čas do prvního výskytu primárního koncového koncového bodu CV smrti MI nebo mrtvice.

Obrázek 15: Čas do prvního výskytu smrti CV MI nebo mrtvice (TheMis)

T = ticagrelor; P = placebo; N = počet pacientů.

Léčebný účinek Brilinty se zdál podobný napříč podskupinami pacientů viz obrázek 16.

Obrázek 16: Podskupinové analýzy ticagreloru (TheMis)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

Akutní ischemický úder nebo přechodný ischemický útok (TIA)

Thales

Studie Thales (NCT03354429) byla 11016-pacientní randomizovaná dvojitě zaslepená paralelní skupina studie Brilinta 90 mg dvakrát denně oproti placebu u pacientů s akutní ischemický mozkem nebo přechodným ischemickým útokem (TIA). Primárním koncovým bodem byl první výskyt složení mrtvice a smrti do 30 dnů. Ischemická mrtvice byla hodnocena jako jeden z sekundárních koncových bodů.

Pacienti byli způsobilí k účasti, pokud jim bylo ≥ 40 let s nekardioembolickou akutní ischemickou mrtvicí (skóre NIHSS ≤ 5) nebo vysoce rizikovou TIA (definované jako ABCD ² Skóre ≥6 nebo ipsilaterální aterosklerotické stenózy ≥ 50% ve vnitřní karotidě nebo intrakraniální tepně). Pacienti, kteří dostávali trombolýzu nebo trombektomii do 24 hodin před randomizací, nebyli způsobilí.

Pacienti byli randomizováni do 24 hodin od nástupu akutní ischemické mrtvice nebo TIA, aby dostali 30 dní buď Brilinty (90 mg dvakrát denně s počáteční zatížení dávkou 180 mg) nebo placebo na pozadí aspirinu zpočátku 300-325 mg denně denně. Střední doba léčby byla 31 dní.

Brilinta was superior to placebo in reducing the rate of the primary endpoint (composite of stroke a smrt) corresponding to a relative risk reduction (RRR) of 17% a an absolute risk reduction (ARR) of 1.1% (Table 10). The effect was driven primarily by a significant reduction in the stroke component of the primary endpoint (19% RRR 1.1% ARR).

Tabulka 10: Incidence primárních složek koncového koncového koncového koncového koncového bodu a sekundárního koncového bodu (Thales)

Kaplan-Meierova křivka (obrázek 17) ukazuje čas do prvního výskytu primárního koncového bodu mrtvice a smrti.

Obrázek 17: Čas do prvního výskytu mrtvice nebo smrti (Thales)

Km%: Kaplan-Meier percentage evaluated at Day 30; T=Ticagrelor; P=placebo; N=Number of patients

Brilinta’s treatment effect on stroke a on smrt accrued over the first 10 days a was sustained at 30 days. Although not studied this suggests that shorter treatment could result in similar benefit a reduced bleeding risk.

Účinek léčby Brilinty byl obecně konzistentní napříč předdefinovanými podskupinami (obrázek 18).

Obrázek 18: Podskupinové analýzy ticagreloru 90 mg (Thales)

Poznámka: Výše ​​uvedený obrázek představuje účinky v různých podskupinách, z nichž všechny jsou základní charakteristiky a byly předem specifikovány. 95% limity spolehlivosti, které jsou uvedeny, nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodráží účinek konkrétního faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory. Zjevná homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být přesazena.

V 30. den došlo k absolutnímu snížení o 1,2% (95% CI: -2,1% -0,3%) ve výskytu nehemorragické mrtvice a smrti (s výjimkou fatálního krvácení) upřednostňující ticagrelor (294 událostí: 5,3%) oproti placebu (359 událostí: 6,5%) v populaci úmyslu. U stejné populace došlo k absolutnímu nárůstu o 0,4% (95% CI: 0,2% 0,6%) ve výskytu přísného krvácení, které je nepříznivé pro ticagrelorové rameno (28 událostí: 0,5%) ve srovnání s ramenem s placebem (7 událostí: 0,1%).

Informace o pacientech pro Brilinu

Brilinta ^®
(Brih-lin-tah)
(thisgrelor) tablety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Brilintě?

Brilinta is used to lower your chance of having or dying from a heart attack or stroke. Brilinta (a similar drugs) can cause bleeding that can be serious a sometimes lead to smrt . V případech vážného krvácení, jako je vnitřní krvácení, může krvácení vést k potřebě krevních transfuzí nebo chirurgického zákroku. Zatímco berete Brilintu:

• můžete snáze modřiny a krvácení
• s větší pravděpodobností budete mít krvácení z nosu
• Zastavení krvácení bude trvat déle než obvykle

Okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některé z těchto příznaků nebo příznaků krvácení při užívání Brilinty:

• krvácení, které je těžké nebo že nemůžete ovládat
• růžová červená nebo hnědá moč
• zvracení krve nebo zvracet vypadá jako káva
• Červená nebo černá stolička (vypadá jako dehet)
• kašeling up blood or Krevní sraženiny

Nepřestávejte brilinu brát, aniž byste mluvili s poskytovatelem zdravotní péče, který ji předepisuje. Lidé, kteří jsou léčeni se stentem a přestanou brát Brilinu příliš brzy, mají vyšší riziko, že ve stentu dostanou krevní sraženinu, která má infarkt nebo umírá. Pokud zastavíte Brilinu kvůli krvácení nebo z jiných důvodů, vaše riziko infarktu nebo mrtvice se může zvýšit.

Váš poskytovatel zdravotní péče vám může nařídit, abyste přestali brilinu brát 5 dní před operací. To pomůže snížit vaše riziko krvácení při operaci nebo postupu. Váš poskytovatel zdravotní péče by vám měl sdělit, kdy začít brilinu znovu brát co nejdříve po operaci.

Brilinta s aspirinem

Brilinta is taken with aspirin unless your healthcare provider specifically tells you otherwise. Talk to your healthcare provider about the dose of aspirin that you should take with Brilinta. In most cases you should not take a dose of aspirin higher than 100 mg daily. Do not take doses of aspirin higher than what your healthcare provider tells you to take. Tell your healthcare provider if you take other medicines that contain aspirin a do not take new over-the-counter medicines with aspirin in them.

Co je to Brilinta?

Brilinta is a prescription medicine used to:

• Snižte riziko srdečního infarktu smrti a mrtvicí u lidí s blokováním průtoku krve do srdce (akutní koronární syndrom nebo ACS) nebo anamnézou infarktu. Brilinta může také snížit riziko krevních sraženin ve vašem stentu u lidí, kteří dostali stenty za léčbu ACS.
• Snižte riziko prvního srdečního infarktu nebo mrtvice u lidí, kteří mají stav, kdy se sníží průtok krve do srdce (koronární onemocnění tepen nebo CAD), kteří mají vysoké riziko infarktu nebo mrtvice.
• Snižte riziko mrtvice u lidí, kteří mají mrtvici (akutní ischemická mrtvice) nebo mini-tah (přechodný ischemický útok nebo Tia).

Není známo, zda je Brilinta u dětí bezpečná a efektivní.

Nebereme Brilinu, pokud:

• mít historii krvácení v mozku
• teď krvácí
• jsou alergičtí na ticagrelor nebo některá ze složek v Brilintě. Úplný seznam přísad v Brilinty naleznete na konci této medikační příručky.

Než vezmete Brilinu, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, pokud:

• měli v minulosti problémy s krvácením
• měli jakékoli nedávné vážné zranění nebo chirurgický zákrok
• plánujte operaci nebo zubní postup. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Brilintě?
• mít historii žaludečních vředů nebo polypů tlustého střeva
• mít plicní nebo dýchací problémy, jako je CHOPN nebo astma
• mít problémy s jatery
• mít historii mrtvice
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Brilinta poškodí vaše nenarozené dítě. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste se měli rozhodnout, zda si vezmete Brilinu.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Brilinta přejde do mateřského mléka. Během léčby Brilinou byste neměli kojit. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě během léčby Brilintou.

Řekněte všem svým poskytovatelům zdravotní péče a zubařům, že berete Brilinu. Měli by mluvit s poskytovatelem zdravotní péče, který vám předepsal Brilinu, než podstoupíte operaci nebo postup.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Brilinta may affect the way other Léky pracují a další léky mohou ovlivnit to, jak funguje Brilinta. Některé léky mohou zvýšit vaše riziko krvácení.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když získáte nový lék.

Jak mám brát Brilinu?

• Vezměte Brilinu přesně tak, jak předepsal váš poskytovatel zdravotní péče.
• Váš poskytovatel zdravotní péče vám řekne, kolik tablet Brilinty je třeba vzít a kdy je vzít.
• Vezměte Brilinu s aspirinem, pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče výslovně neřekne jinak. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Brilintě?
• Můžete brát Brilintu s jídlem nebo bez něj.
• Vezměte Brilinu dvakrát denně každý den přibližně ve stejnou dobu každý den.
• Pokud vám chybí naplánovaná dávka Brilinty, vezměte si další dávku v naplánovaném čase. Nebere 2 dávky současně, pokud vám to neřekne váš poskytovatel zdravotní péče.
• Pokud si vezmete příliš mnoho, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo místním střediskem pro kontrolu jednání nebo okamžitě jděte do nejbližší pohotovostní místnosti.

Pokud nejste schopni spolknout celek tablety Můžete rozdrtit tabletu Brilinta a smíchat ji s vodou. Okamžitě vypijte veškerou vodu. Naplňte sklenici vodou promíchejte a vypijte veškerou vodu.

Brilinta may also be given through certain nasogastric (NG) tubes . Ask your healthcare provider for instructions on how to take Brilinta through a NG tube.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Brilinty?

Brilinta can cause serious side effects including:

• Vidíte, jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Brilintě?

Dušnost. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nový zhoršující se nebo neočekávanou dušnost, když jste v noci v noci nebo když děláte jakoukoli činnost.

Pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus.

Nepravidelné dýchání. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vyvinete nepravidelné dýchací vzorce, když spíte nebo vzhůru, jako je zrychlení zpomalení nebo krátké pauzy v dýchání. Váš poskytovatel zdravotní péče rozhodne, zda potřebujete další hodnocení.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Brilinty.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Brilinu?

• Uložte Brilinu při pokojové teplotě mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte Brilinu a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Brilinty.

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Brilintu pro podmínku, pro kterou nebyla předepsána. Nedávejte Brilintu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Brilintě, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Brilintě?

Aktivní složka: Ticagrelor

90 mg tablet:

je dexilační inhibitor protonového čerpadla

Neaktivní ingredience: Mannitol dibasic vápenatý fosfát sodný Škrob Glykolát hydroxypropylcelulóza hořečnatý stearát hydroxypropylmethylcelulóza titaničitá oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid polyethylen glykol 400 a žlutý oxid ferric.

60 mg tablet:

Neaktivní ingredience: Mannitol dibasic vápenatý fosfát sodný Škrob glykolát hydroxypropylcelulóza hořečnatý stearát hydroxypropylmethylcelulóza titaničitá oxid polyethylenonglykol 400 oxid oxid ferric oxid červené.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.