Avodart

Popis pro Avodart

Avodart je syntetická 4-azasteroidní sloučenina, která je selektivním inhibitorem izoforem typu 1 a 2 typu steroid 5 alfa-reduktázy intracelulárního enzymu, který převádí testosteron na DHT.

Dutasterid je chemicky označen jako (5 a17p)-N-{25 bis (trifluoromethyl) fenyl} -3-oxo-4- azaandrost-1-ene-17-karboxamid. Empirický vzorec dutasteridu je C ₂₇ H ₃₀ F ₆ N ₂ O ₂ představující molekulovou hmotnost 528,5 s následujícím strukturálním vzorcem:

Dutasterid je bílý až světle žlutý prášek s bodem tání 242 ° až 250 ° C. Je rozpustný v ethanolu (44 mg/ml) methanolu (64 mg/ml) a polyethylenglykolu 400 (3 mg/ml), ale je nerozpustný ve vodě.

Každá avodart měkká želatinová kapsle podávaná orálně obsahuje 0,5 mg dutasteridu rozpuštěného ve směsi mono-di-glyceridů kaprylové/kapitrové kyseliny a butylovaného hydroxytoluenu. Neaktivní pomocné látky ve skořápce tobolek jsou oxid železitý (žlutý) želatina (z certifikovaných zdrojů bovin bez BSE) glycerin a oxid titaničitý. Měkké želatinové tobolky jsou vytištěny jedlým červeným inkoustem.

Použití pro Avodart

Monoterapie

Avodart (dutasterid) měkké želatinové tobolky jsou indikovány pro léčbu symptomatické benigní hyperplázie prostaty (BPH) u mužů se zvětšenou prostatou na:

• zlepšit příznaky
• snížit riziko akutní retence moči (AUR) a
• Snižte riziko potřeby chirurgického zákroku související s BPH.

Kombinace s alfa-adrenergním antagonistou

Avodart v kombinaci s alfa-adrenergním antagonistou tamsulosinem je indikován pro léčbu symptomatického BPH u mužů se zvětšenou prostatou.

Omezení použití

Avodart není schválen pro prevenci rakoviny prostaty.

Dávkování pro Avodart

Tobolky by měly být spolknuty celé a ne žvýkat nebo otevřít, protože kontakt s obsahem kapsle může vést k podráždění sliznice orofaryngeální. Avodart může být podáván s jídlem nebo bez něj.

Monoterapie

Doporučená dávka Avodartu je 1 tobolka (NULL,5 mg) odebraná jednou denně.

Kombinace s alfa-adrenergním antagonistou

Doporučená dávka Avodartu je 1 kapsle (NULL,5 mg) odebraná jednou denně a tamsulosin 0,4 mg odebrána jednou denně.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

0,5-mg neprůhledné matné žluté želatinové tobolky potištěné GX CE2 červeným inkoustem na jedné straně.

Skladování a manipulace

Avodart měkké želatinové tobolky 0,5 mg jsou podlouhlé neprůhledné matné žluté želatinové tobolky potištěné GX CE2 s červeným jedlým inkoustem na jedné straně zabalené v lahvích 30 ( NDC 0173-0712-15) a 90 ( NDC 0173-0712-04) s uzavřením odolných proti dětem.

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Dutasterid je absorbován kůží. Avodart tobolky by neměly být zpracovány ženami, které jsou těhotné nebo které by mohly otěhotnět kvůli potenciálu absorpce dutasteridu a následnému potenciálnímu riziku pro vyvíjející se mužský plod [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Vyrobeno pro: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Revidováno: leden 2020

Vedlejší účinky for Avodart

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinické studii jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Z klinických studií s Avodartem jako monoterapií nebo v kombinaci s tamsulosinem:

• Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u subjektů, které dostávaly avodart, byly impotence snížené poruchy libido prsu (včetně zvětšení a něhy prsu) a poruch ejakulace. Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u subjektů, které dostávaly kombinované terapii (Avodart plus tamsulosin), byly impotence sníženy poruchy libido prsu (včetně zvětšení prsu a něžné) poruchy a závratě. Ejakulační poruchy se vyskytly výrazně více u subjektů, které dostávaly kombinovanou terapii (11%) ve srovnání s těmi, které dostávaly Avodart (2%) nebo tamsulosin (4%) jako monoterapie.
• Zkustiční stažení v důsledku nežádoucích účinků došlo u 4% subjektů, které dostávaly Avodart, a 3% subjektů, kteří dostávali placebo v placebem kontrolovaných pokusech s Avodartem. Nejběžnější nežádoucí reakcí vedoucí k odběru studie byla impotence (1%).
• V klinické studii, která hodnotila odběr kombinované terapie v důsledku nežádoucích účinků, došlo u 6% subjektů, kteří dostávali kombinované terapii (Avodart plus tamsulosin), a 4% subjektů, které dostávaly avodart nebo tamsulosin jako monoterapii. Nejběžnějším nežádoucím reakcí ve všech léčebných ramenech vedoucími k odběru zkušebního studia byla erektilní dysfunkce (1% až 1,5%).

Monoterapie

Více než 4300 mužských subjektů s BPH bylo náhodně přiřazeno k přijímání placebo nebo 0,5 mg denních dávek Avodartu ve 3 identických dvouletých dvouletých studiích s dvojitou léčbou fáze 3, po nichž následovala 2leté prodloužení otevřené značky. Během dvojitě slepého období léčby bylo 2167 mužských subjektů vystaveno Avodartovi, včetně 1772 exponovaných po dobu 1 roku a 1510 exponovaných po dobu 2 let. Při zahrnutí prodloužení s otevřenou značkou bylo 1009 mužských subjektů vystaveno avodartovi po dobu 3 let a 812 bylo vystaveno po dobu 4 let. Populace byla ve věku 47 až 94 let (průměrný věk: 66 let) a více než 90% bílých. Tabulka 1 shrnuje klinické nežádoucí účinky uváděné u alespoň 1% subjektů, kteří dostávají Avodart a při vyšším výskytu než subjekty, které dostávají placebo.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky uvedené u ≥1% subjektů po dobu 24 měsíců a častěji ve skupině, která přijímá Avodart, než skupina placeba (randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokusy sdružené) v době nástupu

Dlouhodobá léčba (až 4 roky)

Vysoce kvalitní rakovina prostaty

Studie redukce byla randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie, která zapsala 8231 mužů ve věku 50 až 75 let se sérovou PSA 2,5 ng/ml až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty během předchozích 6 měsíců. Subjekty byly randomizovány, aby dostávaly placebo (n = 4126) nebo 0,5 mg denní dávky avodartu (n = 4105) po dobu až 4 let. Průměrný věk byl 63 let a 91% bylo bílé. Subjekty podstoupily plánované biopsie prostaty pověřené protokolem po 2 a 4 letech léčby nebo měly biopsie pro příčinu v neplánovaných časech, pokud jsou klinicky uvedeny. Vyšší výskyt Gleason Score Gleason Skóre 8-10 rakoviny prostaty u mužů, kteří dostávali Avodart (NULL,0%) ve srovnání s muži na placebu (NULL,5%) [viz viz Indikace a použití Varování a preventivní opatření ]. In a 7-year plaTentobo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canTentor were observed (finasteride 1,8% versus plaTentobo 1,1%).

U pacientů s rakovinou prostaty léčených Avodartem nebyl prokázán žádný klinický přínos.

Reprodukční a poruchy prsu

Ve 3 klíčových placebem kontrolovaných studiích BPH s Avodartem každé 4 roky v době trvání neexistoval žádný důkaz o zvýšených sexuálních nežádoucích účincích (impotence snížila libido a poruchu ejakulace) nebo poruchy prsu se zvýšenou dobou trvání léčby. Mezi těmito 3 studie byl 1 případ rakoviny prsu ve skupině Dutasterid a 1 případ ve skupině s placebem. Žádné případy rakoviny prsu nebyly hlášeny v žádné léčebné skupině ve čtyřleté bojové studii nebo ve čtyřleté redukční studii.

Vztah mezi dlouhodobým používáním dutasteridu a neoplazie prsu samce není v současné době neznámý.

Kombinace s terapií alfa-blokátoru (boj)

Více než 4800 mužských subjektů s BPH bylo náhodně přiřazeno k přijetí 0,5 mg avodart 0,4 mg tamsulosinu nebo kombinované terapie (NULL,5 mg avodart plus 0,4 mg tamsulosinu) podávané jednou denně ve čtyřleté dvojitě zaslepené studii. Celkově 1623 subjektů dostalo monoterapii s Avodartem; 1611 subjektů obdrželo monoterapii s tamsulosinem; a 1610 subjektů dostalo kombinované terapii. Populace byla ve věku 49 až 88 let (průměrný věk: 66 let) a 88% bylo bílé. Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky uvedené u alespoň 1% subjektů v kombinované skupině a při vyšším výskytu než subjekty, které dostávaly monoterapii s avodartem nebo tamsulosinem.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v průběhu 48 měsíců u ≥ 1% subjektů a častěji ve skupině spolupráce než skupiny, které dostávají monoterapii s avodartem nebo tamsulosinem (boj) v době postupu

Srdeční selhání

V boji po 4 letech léčby byl výskyt složeného termínu srdečního selhání ve skupině kombinované terapie (12/1610; 0,7%) vyšší než ve skupině monoterapie: Avodart 2/1623 (NULL,1%) a Tamsulosin 9/1611 (NULL,6%). Kompozitní srdeční selhání bylo také zkoumáno v samostatné čtyřleté placebem kontrolované studii hodnotící Avodart u mužů ohrožených vývojem rakoviny prostaty. Incidence srdečního selhání u subjektů užívajících Avodart byl 0,6% (26/4105) ve srovnání s 0,4% (15/4126) u subjektů na placebu. Většina subjektů se srdečním selháním v obou studiích měla komorbidity spojené se zvýšeným rizikem srdečního selhání. Proto není známa klinický význam numerické nerovnováhy při srdečním selhání. Nebyl stanoven žádný kauzální vztah mezi samotným avodartem nebo v kombinaci s tamsulosinem a srdečním selháním. Při výskytu celkových kardiovaskulárních nežádoucích účinků v obou pokusech nebyla pozorována žádná nerovnováha.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Avodartu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Tyto reakce byly vybrány pro zařazení kvůli kombinaci jejich vážné frekvence hlášení nebo potenciální kauzální spojení s Avodartem.

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce včetně vyrážka Pruritus urticaria lokalizované edém vážné kožní reakce a angioedém.

Neoplazmy

Mužská rakovina prsu.

Psychiatrické poruchy

Depresivní nálada.

Reprodukční systém a poruchy prsu

Testikulární bolest a otok varlat.

Lékové interakce for Avodart

Inhibitory cytochromu P450 3A

Dutasterid je rozsáhle metabolizován u lidí cytochromem P450 (CYP) 3A4 a CYP3A5 isoenzymy. Účinek silných inhibitorů CYP3A4 na dutasterid nebyl studován. Vzhledem k potenciálu interakcí léčiva léčiva buďte opatrní při předepisování avodartu pacientům, kteří užívají silné chronické inhibitory enzymu CYP3A4 (např. Ritonavir) [viz viz Klinická farmakologie ].

Alfa-adrenergní antagonisté

Podávání Avodartu v kombinaci s tamsulosinem nebo terazosinem nemá žádný účinek na farmakokinetiku v ustáleném stavu buď alfa-adrenergního antagonisty. Účinek podávání tamsulosinu nebo terazosinu na farmakokinetické parametry dutasteridu nebyl vyhodnocen.

Antagonisty vápníkového kanálu

Společná podávání verapamilu nebo diltiazem snižuje clearance dutasteridu a vede ke zvýšené expozici dutasteridu. Změna expozice dutasteridu se nepovažuje za klinicky významnou. Nedoporučuje se žádné úpravy dávky [viz Klinická farmakologie ].

Cholestyramin

Podávání jedné 5 mg dávky Avodartu následovalo o 1 hodinu později o 12 g cholestyraminu neovlivňuje relativní biologickou dostupnost dutasteridu [viz viz Klinická farmakologie ].

Digoxin

Avodart does not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin when administered concomitantly at a dose of 0.5 mg/day for 3 weeks [see Klinická farmakologie ].

Warfarin

Současné podávání avodart 0,5 mg/den po dobu 3 týdnů s warfarinem nemění farmakokinetiku v ustáleném stavu izomerů S-nebo R-Warfarinu nebo mění účinek warfarinu na protrombinový čas [viz viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Avodart

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Avodart

Účinky na antigen specifický pro prostatu (PSA) a použití PSA při detekci rakoviny prostaty

V klinických studiích avodart snížil koncentraci séra PSA přibližně o 50% během 3 až 6 měsíců od léčby. Tento pokles byl předvídatelný v celém rozsahu hodnot PSA u subjektů se symptomatickým BPH, i když se může lišit u jedinců. Avodart může také způsobit snížení PSA v séru v přítomnosti rakoviny prostaty. Pro interpretaci sériových PSA u mužů, kteří užívají Avodart, by měla být stanovena nová základní linie PSA nejméně 3 měsíce po zahájení léčby a PSA se poté pravidelně monitoruje. Jakékoli potvrzené zvýšení z nejnižší hodnoty PSA, zatímco na Avodartu, může signalizovat přítomnost rakoviny prostaty a mělo by být vyhodnoceno, i když jsou hladiny PSA stále v normálním rozmezí pro muže, kteří neužívají inhibitor 5 alfareduktázy. Nedodržení avodartu může také ovlivnit výsledky testů PSA.

Interpretovat izolovanou hodnotu PSA u člověka léčeného avodartem po dobu 3 měsíců nebo více hodnoty PSA by se měla pro srovnání s normálními hodnotami zdvojnásobit u neléčených mužů. Svobodný tototický poměr PSA (procento volných PSA) zůstává konstantní i pod vlivem Avodartu. Pokud se kliničtí lékaři rozhodnou používat procento volných PSA jako pomůcku při detekci rakoviny prostaty u mužů, kteří dostávají avodart, se nezdá nutné.

Souběžné podávání dutasteridu a tamsulosinu vedlo k podobným změnám jako PSA v séru jako monoterapii dutasteridu.

Zvýšené riziko rakoviny prostaty vysoce kvalitní

U mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií pro rakovinu prostaty a základní PSA mezi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml a avodart ve čtyřletém snížení dutasteridem rakoviny prostaty (redukce) Studie byla zvýšená incidence gleason skóre 810 rakoviny prostaty prostaty, ve srovnání s muži, které se staví (avodartová 1,0%) [Viz 10%) [Viz 10%) [Viz 10%) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz 0,5%) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz). Indikace a použití Nežádoucí účinky ]. In a 7-year plaTentobo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate canTentor were observed (finasteride 1,8% versus plaTentobo 1,1%).

5 inhibitorů alfa-reduktázy může zvýšit riziko vývoje rakoviny prostaty s vysokým stupněm. Nebyly stanoveny účinek 5 inhibitorů alfa-reduktázy za účelem snížení objemu prostaty nebo faktorů souvisejících s pokusem o výsledky těchto studií.

Hodnocení jiných urologických onemocnění

Před zahájením léčby avodartovým zvážením by mělo být věnováno jiným urologickým podmínkám, které mohou způsobit podobné příznaky. Kromě toho může koexistovat koexistence rakoviny BPH a prostaty.

Transdermální expozice avodartu u těhotných žen pro mužské plody

Avodart capsules should not be handled by women who are pregnant or may be pregnant. Dutasteride can be absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure and potential risk to a male fetus. If a pregnant woman comes in contact with leaking dutasteride capsules the contact area should be washed immediately with soap and water [see Použití v konkrétních populacích ]. Dutasteride can be absorbed through the skin based on animal studies [see Neklinická toxikologie ].

Dárcovství krve

Muži, kteří jsou léčeni avodartem, by neměli darovat krev, dokud po jejich poslední dávce neuběhne nejméně 6 měsíců. Účelem tohoto odloženého období je zabránit podávání dutasteridu k těhotné ženské transfuzi.

Vliv na charakteristiky spermatu

Účinky dutasteridu 0,5 mg/den na charakteristiky spermatu byly hodnoceny u zdravých mužů po dobu 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech ve srovnání s léčbou placebo dutasteridu mělo za následek průměrné snížení celkového objemu spermatu a pohyblivosti spermií; Účinky na celkový počet spermií nebyly po 24 týdnech sledování reverzibilní. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny a průměrné hodnoty pro všechny parametry spermatu zůstaly v normálním rozmezí ve všech časových bodech. Klinický význam účinku dutasteridu na vlastnosti spermatu pro plodnost jednotlivého pacienta není známa [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Monitorování PSA

Informujte pacienty, že avodart snižuje hladiny PSA v séru přibližně o 50% do 3 až 6 měsíců od terapie, i když se může lišit pro každého jednotlivce. U pacientů podstupujících screening PSA může zvýšení hladin PSA při léčbě s Avodartem signalizovat přítomnost rakoviny prostaty a měla by být hodnocena poskytovatelem zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Zvýšené riziko rakoviny prostaty vysoce kvalitní

Informujte pacienty, že u mužů léčených 5 inhibitory alfa-reduktázy (které jsou indikovány pro léčbu BPH), včetně Avodartu, ve srovnání s avodart ve srovnání s těmi, které se v pokusech zabývají použitím rizika rakoviny prostaty, došlo k nárůstu rakoviny prostaty s vysokým stupněm u mužů léčených 5 inhibitory alfa reduktázy [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz [ Indikace a použití Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky ].

Transdermální expozice avodartu v těhotných nebo potenciálně těhotných ženách pro mužské plody

Informujte pacienty, že avodart tobolky by neměly být zpracovávány ženami, které jsou těhotné nebo mohou být potenciálně těhotné kvůli potenciálu absorpce dutasteridu a následnému potenciálnímu riziku pro vyvíjející se mužský plod. Dutasterid může být absorbován kůží a může vést k nezamýšlené expozici plodu. Pokud těhotná nebo potenciálně těhotná žena přijde do styku s únikem avodart tobolek, měla by být kontaktní oblast okamžitě omytá mýdlem a vodou [viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Účinky na parametry spermatu

Radí mužům, že avodart může ovlivnit charakteristiky spermií, ale účinek na plodnost není znám [Viz Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Dárcovství krve

Informujte muže léčené Avodartem, že by neměli darovat krev až nejméně 6 měsíců po jejich poslední dávce, aby zabránili těhotným ženám v přijímání dutasteridu prostřednictvím transfúze krve [Viz Varování a preventivní opatření ]. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends [see Klinická farmakologie ].

Avodart is a trademark owned by or liTentonsed to the GSK group of companies.

Dalšími uvedenými značkami jsou ochranné známky vlastněné nebo licencovány svým příslušným majitelům a nejsou vlastněny nebo licencovány skupině společností GSK. Tvůrci těchto značek nejsou spojeni a neschvalují skupinu společností GSK nebo jejích produktů.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U myší B6C3F1 byla provedena dvouletá studie karcinogenity v dávkách 3 35 250 a 500 mg/kg/den pro muže a 3 35 a 250 mg/kg/den pro ženy; Zvýšený výskyt benigních hepatocelulárních adenomů byl zaznamenán při 250 mg/kg/den (290krát MRHD 0,5 mg denní dávky) pouze u samic myší. U myší byly detekovány dva ze 3 hlavních lidských metabolitů. Expozice těmto metabolitům u myší je buď nižší než u lidí, nebo není známa.

Ve dvouleté studii karcinogenity u potkanů ​​Han Wistar v dávkách 1,5 7,5 a 53 mg/kg/den u mužů a 0,8 6,3 a 15 mg/kg/den u žen došlo k nárůstu adenomů Leydig buněk ve varlatech při 135násobném násobku Mrhd (53 mg/kg/den). Zvýšený výskyt hyperplázie buněk Leydig byl přítomen po 52krát MRHD (dávky samčí potkana 7,5 mg/kg/den a větší). Pozitivní korelace mezi proliferativními změnami v Leydigových buňkách a zvýšením hladin cirkulujícího luteinizujícího hormonu byla prokázána u 5 inhibitorů alfa-reduktázy a je v souladu s účinku na hypothalamicko-hypofýza-testicóza po 5 inhibici alfa-reduktázy. Při tumorigenních dávkách byly hladiny luteinizující hormony u potkanů ​​zvýšeny o 167%. V této studii byly hlavní lidské metabolity testovány na karcinogenitu při přibližně 1 až 3násobek očekávané klinické expozice.

Mutageneze

Dutasterid byl testován na genotoxicitu v testu bakteriální mutageneze (Ames test) chromozomální aberační test v buňkách vaječníků čínského křečka a testu mikronukleu u potkanů. Výsledky nenaznačovaly žádný genotoxický potenciál mateřského léčiva. Dva hlavní lidské metabolity byly také negativní v testu Ames nebo zkráceným testem Ames.

Poškození plodnosti

Léčba sexuálně zralých samčích potkanů ​​s dutasteridem při 0,1násobku MRHD (zvířecí dávky 0,05 mg/kg/den nebo vyšší po dobu až 31 týdnů) na základě průměrné koncentrace v séru vedla k dávce a časově závislému snížení plodnosti při všech dávkách; snížený počet epididymálních (absolutních) spermií Cauda, ​​ale ne koncentrace spermií (při 50 a 500 mg/kg/den); snížené hmotnosti prostaty a semenných vezikul epididymis; a mikroskopické změny (cytoplazmatická vakuolace tubulárního epitelu v epididymidech a/nebo sníženém cytoplazmatickém obsahu epitelu konzistentní se sníženou sekreční aktivitou v prostatě a semenných vezikulách) v reprodukčních orgánech ve všech dávkách při nepřítomnosti toxicity otcovství. Účinky plodnosti byly zvráceny 6. týdnem zotavení ve všech dávkách a počet spermií byl na konci 14týdenního zotavení normální. Mikroskopické změny již nebyly přítomny při regeneraci 14. týdne v 0,1násobku MRHD a byly částečně získány ve zbývajících léčebných skupinách. V séru neošetřených ženských potkanů ​​se spářily s léčenými muži (10 až 500 mg/kg/kg/den po dobu 29 až 30 týdnů), což je 16 až 110krát MRHD na základě průměrné koncentrace séra, které byly spojeny s léčenými muži (10 až 500 mg/kg/kg/den), což je 16 až 110krát MRHD na základě průměrné koncentrace séra. U samců potomků neošetřených ženských potkanů ​​se spojila s léčenými samčími potkanů, i když u ženských potkanů ​​nebyly pozorovány žádné feminizace.

Ve studii plodnosti u samic potkanů ​​s dávkováním 4 týdny před pářením prostřednictvím raného těhotenství orální podávání dutasteridu v dávkách 0,05 2,5 12,5 a 30 mg/kg/den vedlo ke snížené velikosti vrhu v důsledku zvýšené resorptions a feminizace mužských fetusů (snížená anogenitární vzdálenost) při 2 až 10krát až 10 krát 2,5 mg/den) a na penzionu) na základě pence/kg/den) na základě průměrného séra/kg/den) na základě průměrné séra/kg/den) na 2 až 10krát. v přítomnosti toxicity matky (snížený přírůstek tělesné hmotnosti). Tělesné hmotnosti plodu byly také sníženy při přibližně 0,02násobek MRHD (dávka potkana 0,05 mg/kg/den nebo vyšší) na základě průměrné koncentrace séra bez úrovně bez účinku v nepřítomnosti mateřské toxicity.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Avodart is contraindicated for use in pregnancy because it may cause harm to the male fetus [see Kontraindikace ]. Avodart is not indicated for use in women.

Avodart is a 5 alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) a hormone neTentossary for normal development of male genitalia. Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequenTento of inhibition of this conversion. These results are similar to observations in male infants with genetic 5 alpha-reductase deficiency.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Ve studiích reprodukce zvířat inhiboval dutasterid normální vývoj vnějších genitálií u mužských potomků, když byl podáván potkanům nebo králíkům během organogeneze při menší než maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 0,5 mg denně v nepřítomnosti mateřské toxicity. Při 15násobném prodloužení těhotenství MRHD snížila hmotnosti reprodukčních orgánů a u potkanů ​​byla pozorována zpožděná puberta u potomků mužů s nižší hladinou efektivních účinků než MRHD 0,5 mg denně. Zvýšené placentární hmotnosti u králíků byly také pozorovány s hladinami bez účinku nižší než MRHD 0,5 mg denně (viz viz Data ).

Ačkoli je dutasterid vylučován do lidského spermatu, koncentrace léku u lidského ženského partnera je přibližně 100krát menší než koncentrace, které vytvářejí abnormality mužských genitálií ve studiích na zvířatech (viz viz Data ). In monkeys dosed during organogenesis at blood conTentontrations comparable to or above levels to which a human female partner is estimated to be exposed male offspring external genitalia was not adversely affected. No feminization occurred in male offspring of untreated female rats mated to treated male rats even though detectable blood levels of dutasteride were observed in the female rats [see Neklinická toxikologie ].

Data

Lidská data

Nejvyšší měřená koncentrace spermatu u ošetřených mužů byla 14 ng/ml. Ačkoli je detekován dutasterid v spermatu za předpokladu, že expozice 50 kg ženy až 5 ml spermatu a 100% absorpce, očekávaná koncentrace krve v spermatu ženě by byla asi 0,0175 ng/ml. Tato koncentrace je přibližně 100krát menší než koncentrace krve, které způsobují abnormality mužských genitálií ve studiích na zvířatech. Dutasterid je vysoce protein vázán v lidském spermatu (větší než 96%), který může snížit množství dutasteridu dostupného pro vaginální absorpci.

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u potkanů ​​ústní podávání dutasteridu v 10krát méně než MRHD 0,5 mg denně (na základě průměrných hladin krve u mužů) vedla k feminizaci mužských genitálií u plodu (snížená anogenitární vzdálenost při 0,05 mg/den/den s nedostatkem neefektivní úrovně). Kromě toho se vývoj bradavců hypospadií a distandovaných prepotiálních žláz vyskytovaly u plodů přehrad ošetřených v dávkách 2,5 mg/kg/den nebo větší (přibližně 15násobek MRHD). Při expozici matek přibližně 15krát vyšší než MRHD (dávka 2,5 mg/kg/kg/den nebo vyšší nebo vyšší) byla pozorována snížená tělesná hmotnost plodu a přidružená zpožděná osifikace v přítomnosti toxicity matky (snížený přírůstek tělesné hmotnosti). Zvýšení mrtvých štěňat byla pozorována u přehrad ošetřených při 30 mg/kg/den (přibližně 111krát MRHD) s hladinou bez účinku 12,5 mg/kg/den.

V dávkách studie o vývoji embryo-fetálního vývoje embryo-fetálních 28krát větší než MRHD (dávky 30 mg/kg/den nebo vyšší) byly na základě průměrných hladin krve u mužů podávány orálně v den těhotenství 7 až 29 (během organogeneze a pozdního období vývoje vnějších genitálií). Histologické hodnocení genitální papily plodů odhalilo důkazy o feminizaci mužského plodu a také fúzované kosti lebky a zvýšené placentární hmotnosti při všech dávkách v nepřítomnosti mateřské toxicity. Druhá studie o vývoji embryí-fetálního vývoje u králíků dávkovaná během těhotenství (organogeneze a pozdější období vývoje vnějších genitálií [den těhotenství 6 až 29]) při 0,3násobku MRHD (dávky 0,05 mg/kg/den nebo vyšší bez efektivní úrovně) také dokladaly o fenitanitě v mužském plodině a při všech nestánkách v maximálně v mužském plodině a v každém případě v mužském plodině v mužském plodině.

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje byly těhotné opice rhesus intravenózně vystaveny během organogeneze (gestační dny 20 až 100) na hladinu krevní krve srovnatelné s nebo nad odhadovanou expozicí lidského ženského partnera. Dutasterid byl podáván ve dnech těhotenství 20 až 100 (během organogeneze) v dávkách 400 780 1325 nebo 2010 Ng/den (12 opic/skupiny). Nebyla pozorována žádná feminizace vnějších genitálií mužů opic. Při nejvyšší testované dávce bylo pozorováno snížení hmotností plodu nadledvin ve hmotnostech prostaty plodu a zvýšení hmotnosti ovariálů plodu a varlat. Na základě nejvyšší měřené koncentrace spermatu u ošetřených mužů (14 ng/ml) tyto dávky v opici představují až 16krát větší maximální expozice 50 kg lidské ženy až 5 ml spermatu denně od povolatelského samce za předpokladu 100% absorpce. Hladiny dávky (na ng/kg) podávané opicům v této studii jsou 32 až 186krát nominální (Ng/kg) dávka, do které by žena byla potenciálně vystavena pomocí spermatu. Není známo, zda králíci nebo opice rhesus produkují některý z hlavních lidských metabolitů.

V perorální pre-a postnatální vývojové studii u potkanů ​​byla pozorována feminizace mužských genitálií. Snížená anogenitává vzdálenost byla pozorována při 0,05násobek MRHD a větší (NULL,05 mg/kg/den) s nedostatkem úrovně bez účinku na základě průměrné hladiny krve u mužů jako odhad AUC. Vývoj hypospadií a bradavek byl pozorován při 2,5 mg/kg/den nebo větší (14krát MRHD nebo vyšší s hladinou bez účinku při 0,05 mg/kg/den). Dávky 2,5 mg/kg/den a větší také vedly k prodlouženému těhotenství u rodičovských žen se zvýšením času na balano-predenční separaci u potomků samců zkrácení na vaginální průchodnost u ženských potomků a pokles prostaty a seminální váhy u potomků samců. Zvýšené mrtvě poroty a snížená životaschopnost novorozenců u potomků byla zaznamenána při 30 mg/kg/den (102krát vyšší než MRHD v přítomnosti toxicity matky [snížená tělesná hmotnost]).

Laktace

Shrnutí rizika

Avodart is not indicated for use in women. There is no information available on the presenTento of dutasteride in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Muži

Účinky dutasteridu 0,5 mg/den na charakteristiky spermatu byly hodnoceny u normálních dobrovolníků ve věku 18 až 52 let (n = 27 dutasteridu n = 23 placebo) během 52 týdnů léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo průměrné procentní snížení z výchozího počtu spermií spermatu a pohyblivost spermií 23% 26% a 18% ve skupině Dutasterid, když byla upravena o změny ze základní linie ve skupině s placebem. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování zůstala průměrná procenta změny v celkovém počtu spermií ve skupině Dutasterid o 23% nižší než základní linie. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry spermatu ve všech časových bodech zůstaly v normálních rozsazích a nesplňovaly předdefinovaná kritéria pro klinicky významnou změnu (30%) 2 subjekty ve skupině dutasteridu snížení počtu spermií o více než 90% z výchozí hodnoty po 52 týdnech s částečným zotavením při 24týdenním sledování. Klinický význam účinku dutasteridu na charakteristiky spermatu pro plodnost jednotlivého pacienta není známa [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Dětské použití

Avodart is not indicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Geriatrické použití

Z 2167 mužských subjektů léčených Avodartem ve 3 klinických studiích bylo 60% ve věku 65 let a starších a 15% ve věku 75 let a starších. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s poruchou ledvin není nutná žádná úprava dávky [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Účinek jaterního poškození na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Protože dutasterid je rozsáhle metabolizovaná expozice, by mohla být vyšší u hepaticky narušených pacientů. V klinické studii však, kde 60 subjektů dostávalo 5 mg (10násobek terapeutické dávky) denně po dobu 24 týdnů, nebyly pozorovány žádné další nežádoucí účinky ve srovnání s těmi pozorovanými při terapeutické dávce 0,5 mg [viz viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Avodart

V dobrovolnických pokusech byly jednotlivé dávky dutasteridu až do 40 mg (80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů podávány bez významných bezpečnostních obav. V klinické studii byly denní dávky 5 mg (10násobek terapeutické dávky) podávány 60 subjektům po dobu 6 měsíců bez dalších nepříznivých účinků na ty, které byly pozorovány při terapeutických dávkách 0,5 mg.

Neexistuje žádný specifický antidot pro dutasterid. V případě podezření na podezření na symptomatickou a podpůrnou léčbu by proto měly být podávány jako vhodné s ohledem na dlouhý poločas dutasteridu.

Kontraindikace pro Avodart

Avodart is contraindicated for use in:

• Těhotenství. Dutasteride use is contraindicated in women who are pregnant. In animal reproduction and developmental toxicity studies dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore Avodart may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].
• Pacienti s dříve prokázanou klinicky významnou hypersenzitivitou (např. Angioedém s kožními reakcemi) na Avodart nebo jiné 5 inhibitorů alfa-reduktázy [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Avodart

Mechanismus působení

Dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na DHT. DHT je androgen primárně zodpovědný za počáteční vývoj a následné zvětšení prostaty. Testosteron je přeměněn na DHT enzymem 5 alfa-reduktázou, která existuje jako 2 izoformy typu 1 a typu 2.. Isoenzym typu 2 je primárně aktivní v reprodukčních tkáních, zatímco izoenzym typu 1 je také zodpovědný za konverzi testosteronu v kůži a játrech.

Dutasterid je konkurenčním a specifickým inhibitorem isoenzymů alfa-reduktázy typu 1 a 2 typu 5, se kterými tvoří stabilní enzymový komplex. Disociace z tohoto komplexu byla hodnocena za podmínek in vitro a in vivo a je extrémně pomalá. Dutasterid se neváže na lidský androgenní receptor.

Farmakodynamika

Účinek na 5 alfa-dihydrotestosteronu a testosteronu

Maximální účinek denních dávek dutasteridu na snížení DHT je závislý na dávce a je pozorován během 1 až 2 týdnů. Po 1 a 2 týdnech denního dávkování s dutasteridem 0,5 mg středního sérového DHT koncentrace DHT byly sníženy o 85% a 90%. U pacientů s BPH léčeným dutasteridem 0,5 mg/den po dobu 4 let byl střední snížení DHT v séru 94% při 1 roce 93% po 2 letech a 95% za 3 a 4 roky. Střední nárůst testosteronu v séru byl 19% v 1 a 2 letech 26% po 3 letech a 22% po 4 letech, ale průměrná a střední hladiny zůstaly ve fyziologickém rozmezí.

U pacientů s BPH ošetřeným 5 mg/den dutasteridu nebo placeba po dobu až 12 týdnů před transuretrální resekcí prostaty průměrné koncentrace DHT v prostatické tkáni byly významně nižší ve skupině s placebem (784 a 5793 pg/g respektive P respektive P. <0.001). Mean prostatic tissue conTentontrations of testosterone were significantly higher in the dutasteride group compared with plaTentobo (2073 and 93 pg/g respectively P <0.001).

Dospělí muži s geneticky zděděným nedostatkem typu 2 5 alfa-reduktázy také snížili hladiny DHT. Těchto 5 mužů s deficitem alfa-reduktázy má po celý život malou prostatu a nevyvíjí BPH. S výjimkou souvisejících urogenitálních defektů přítomných při narození nebyly u těchto jedinců pozorovány žádné jiné klinické abnormality související s 5 nedostatkem alfa-reduktázy.

Účinky na jiné hormony

U zdravých dobrovolníků 52 týdnů léčby dutasteridem 0,5 mg/den (n = 26) nevedlo k žádné klinicky významné změně ve srovnání s placebem (n = 23) u pohlavního hormonálního globulinu estradionu luteinizujícího hormonálního folikulu tyroxinu (volný T4) a volný T4) a volný T4). Statisticky významné průměrné zvýšení upravené základní linií ve srovnání s placebem bylo pozorováno u celkového testosteronu po 8 týdnech (NULL,1 ng/dl P <0.003) and thyroid-stimulating hormone at 52 weeks (0.4 mcIU/mL P <0.05). The median perTentontage changes from baseline within the dutasteride group were 17.9% for testosterone at 8 weeks and 12.4% for thyroid-stimulating hormone at 52 weeks. After stopping dutasteride for 24 weeks the mean levels of testosterone and thyroid-stimulating hormone had returned to baseline in the group of subjects with available data at the visit. In subjects with BPH treated with dutasteride in a large randomized double-blind plaTentobo-controlled trial there was a median perTentont increase in luteinizing hormone of 12% at 6 months and 19% at both 12 and 24 months.

Další efekty

Plazmatický lipidový panel a hustota minerálů kostí byly hodnoceny po 52 týdnech dutasteridu 0,5 mg jednou denně u zdravých dobrovolníků. Nebyla žádná změna hustoty minerálů kostních měřena měřenou rentgenovou absorpci s dvojitou energií ve srovnání s placebem nebo základní linií. Kromě toho plazmatický lipidový profil (tj. Celkový cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinů s vysokou hustotou lipoproteiny lipoproteiny) nebyl ovlivněn dutasteridem. V populaci podskupiny (n = 13) 1-leté zdravé dobrovolnické studie nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v odpovědí na adrenokortikotropní hormony (ACTH).

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po podání jediné 0,5 mg dávky doby měkké želatinové tobolky do vrcholu sérových koncentrací (TMAX) dutasteridu dochází během 2 až 3 hodin. Absolutní biologická dostupnost u 5 zdravých subjektů je přibližně 60% (rozmezí: 40% až 94%). Když je lék podáván s potravinami, maximální koncentrace v séru byly sníženy o 10% na 15%. Tato redukce nemá žádný klinický význam.

Rozdělení

Farmakokinetická data po jednotlivých a opakovaných perorálních dávkách ukazují, že dutasterid má velký distribuci (300 až 500 l). Dutasterid je vysoce vázán na plazmatický albumin (NULL,0%) a glykoprotein kyseliny alfa-1 (NULL,6%).

Ve studii zdravých subjektů (n = 26) přijímání dutasteridu 0,5 mg/den po dobu 12 měsíců koncentrace spermatu Dutateride byly průměrovaly 3,4 ng/ml (rozmezí: 0,4 až 14 ng/ml) po 12 měsících a podobné séru dosáhly koncentrace ustáleného stavu po 6 měsících. V průměru po 12 měsících 11,5% koncentrací sérového dutasteridu rozděleného do spermatu.

Metabolismus a eliminace

Dutasterid je u lidí rozsáhle metabolizován. Studie in vitro ukázaly, že dutasterid je metabolizován izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Obě tyto isoenzymy produkovaly 4'-hydroxydutasterid 6-hydroxydutasterid a 64'-dihydroxydutasterid metabolity. Kromě toho byl metabolit 15-hydroxydutasterid tvořen CYP3A4. Dutasterid není metabolizován in vitro lidským cytochromem P450 isoenzymy CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP2E1. V lidském séru po dávkování do ustáleného stavu nezměněné dutasterid 3 hlavní metabolity (4'-hydroxydutasterid 12-dihydrodutasterid a 6-hydroxydutasterid) a 2 drobné metabolity (64'-dihydroxydutasterid a 15-hydroxydutasteride) byly hodnoceny hmotnostním spektrometem. Absolutní stereochemie hydroxylových přírůstků v 6 a 15 pozicích není známa. In vitro 4'-hydroxydutasterid a 12-dihydrodutasteridové metabolity jsou mnohem méně účinné než dutasterid proti oběma izoforem lidské 5 alfa-reduktázy. Aktivita 6β-hydroxydutasteridu je srovnatelná s aktivitou dutasteridu.

Dutasterid a jeho metabolity byly vylučovány hlavně ve stolici. Jako procento dávky došlo přibližně 5% nezměněného dutasteridu (~ 1% až ~ 15%) a 40% jako metabolity související s dutasteridem (~ 2% až ~ 90%). V moči byla nalezena pouze stopová množství nezměněného dutasteridu ( <1%). Therefore on average the dose unaccounted for approximated 55% (range: 5% to 97%).

Poločas eliminace terminálu je přibližně 5 týdnů v ustáleném stavu. Průměrná koncentrace sérového dnasteridu v ustáleném stavu byla 40 ng/ml po 0,5 mg/den po dobu 1 roku. Po denním dávkování dalisteridových sérových koncentrací dosahuje 65% koncentrace v ustáleném stavu po 1 měsíci a přibližně 90% po 3 měsících. V důsledku dlouhého poločasu koncentrací dutasteridového séra zůstávají detekovatelné (větší než 0,1 ng/ml) po dobu až 4 až 6 měsíců po přerušení léčby.

Konkrétní populace

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika Dutasteride nebyla u subjektů mladších 18 let vyšetřována.

Geriatričtí pacienti

U seniorů není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika a farmakodynamika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku mezi 24 a 87 lety po podání jediné 5 mg dávky dutasteridu. V této jednorázové zkoušce se dla v poločase s věkem zvýšil (přibližně 170 hodin u mužů ve věku 20 až 49 let přibližně 260 hodin u mužů ve věku 50 až 69 let a přibližně 300 hodin u mužů starších 70 let). Z 2167 mužů léčených dutasteridem ve 3 klíčových studiích 60% bylo věk 65 let a více než 15% věk 75 a více let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Pacienti s muži a ženy

Avodart is contraindicated in pregnancy and is not indicated for use in women [see Kontraindikace Varování a preventivní opatření ]. The pharmacokinetics of dutasteride in women have not been studied.

Rasové a etnické skupiny

Účinek rasy na farmakokinetiku Dutateride nebyl studován.

Pacienti s poškozením ledvin

Účinek poškození ledvin na farmakokinetiku farmakokinetiky dutasteridu nebyl studován. V lidské moči se však získává menší než 0,1% dávky dutateridu 0,5 mg v ustáleném stavu, takže u pacientů s poruchou ledvin se neočekává žádná úprava dávky.

Pacienti s poškozením jater

Účinek jaterního poškození na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Protože dutasterid je rozsáhle metabolizovaná expozice, by mohla být vyšší u hepaticky narušených pacientů.

Studie interakce léčiva

Inhibitory cytochromu P450

Nebyly provedeny žádné klinické interakční studie na léčivo pro vyhodnocení dopadu inhibitorů enzymu CYP3A na farmakokinetiku farmakokinetiky Dutateridu. Avšak na základě in vitro datových krevních koncentrací dutasteridu se může zvýšit v přítomnosti inhibitorů CYP3A4/5, jako je ritonavir ketoconazol verapamil diltiazem cimetidin troleandomycin a ciprofloxacin.

Dutasterid neinhibuje in vitro metabolismus modelových substrátů pro hlavní izoenzymy lidského cytochromu P450 (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4) při koncentraci 1000 ng/ml 25krát vyšší než ustáleného sérového sérového séru u lidí.

Alfa-adrenergní antagonisté

V pokusu o crossover s jedním sekvencí u zdravých dobrovolníků nemělo podávání tamsulosinu nebo terazosinu v kombinaci s Avodartem žádný vliv na farmakokinetiku v ustáleném stavu buď alfa-adrenergního antagonisty. Ačkoli účinek podávání tamsulosinu nebo terazosinu na farmakokinetické parametry dutasteridu nebyl vyhodnocen, že procentuální změna v koncentracích DHT byla podobná pro Avodart ve srovnání s kombinovaným ošetřením.

Antagonisty vápníkového kanálu

V populační analýze farmakokinetiky bylo zaznamenáno snížení clearance clearance clearance of Dutasterid, když se společně podávaly s inhibitory CYP3A4 verapamil (-37% n = 6) a diltiazemem (-44% n = 5). Naproti tomu nebylo pozorováno žádné snížení clearance, když amlodipin jiný antagonista vápníkového kanálu, který není inhibitorem CYP3A4, byl podváděn souběžně s dutasteridem (7% n = 4).

Snížení clearance a následné zvýšení expozice dutasteridu v přítomnosti verapamilu a diltiazem není považováno za klinicky významné. Nedoporučuje se žádné nastavení dávky.

Cholestyramin

Podávání jedné 5 mg dávky Avodartu následovalo o 1 hodinu později o 12 g cholestyraminu neovlivnilo relativní biologickou dostupnost dutasteridu u 12 normálních dobrovolníků.

Digoxin

Ve studii 20 zdravých dobrovolníků Avodart nezměnil farmakokinetiku digoxinu v ustáleném stavu, když byla podána současně v dávce 0,5 mg/den po dobu 3 týdnů.

Warfarin

Ve studii s 23 zdravými dobrovolníky 3 týdny léčby avodartem 0,5 mg/den nezměnily farmakokinetiku v ustáleném stavu izomerů S-nebo R-Warfarinu nebo změnily účinek warfarinu na čas protrombinu při podávání s warfarinem.

Jiná souběžná terapie

Ačkoli specifické interakční studie nebyly provedeny s jinými sloučeninami přibližně 90% subjektů ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných bezpečnostních a účinných studiích, které přijímaly Avodart, přijaly další léky současně. No clinically significant adverse interactions could be attributed to the combination of AVODART and concurrent therapy when AVODART was coadministered with anti-hyperlipidemics angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors beta-adrenergic blocking agents calcium channel blockers corticosteroids diuretics nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) phosphodiesterase Inhibitory typu V a chinolonová antibiotika.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Studie toxikologie centrálního nervového systému

U potkanů ​​a psů opakoval ústní podávání dutasteridu k tomu, že některá zvířata vykazovala známky nespecifické reverzibilní reverzibilní toxicity zprostředkované bez přidružených histopatologických změn při expozicích 425 a 315krát očekávaná klinická expozice (rodičovského léčiva).

Králičí dermální absorpce

V králičí dermální farmakokinetice studie dermální absorpce dutasteridu v kapmulu (glyceryl oleate) u králíků vedla k koncentracím séra 2,7 až 40,5 mcg/h/ml pro dávky 1 až 20 mg/ml nebo 56% na 100% aplikovaných dlacisteridů za účelem a prodloužené podmínky. Avodart měkké želatinové tobolky podávané orálně obsahují 0,5 mg dutasteridu rozpuštěné ve směsi mono-di-glyceridů kaprylové/kapitrové kyseliny a butylované hydroxytoluen. Dutasterid ve vodě byl minimálně absorbován u králíků (2000 mg/kg).

Klinické studie

Monoterapie

Avodart 0.5 mg/day (n = 2167) or plaTentobo (n = 2158) was evaluated in male subjects with BPH in three 2-year multiTentonter plaTentobo-controlled double-blind trials each with 2-year open-label extensions (n = 2340). More than 90% of the trial population was white. Subjects were aged at least 50 years with a serum PSA ≥1.5 ng/mL and <10 ng/mL and BPH diagnosed by medical history and physical examination including enlarged prostate (≥30 cc) and BPH symptoms that were moderate to severe according to the American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). Most of the 4325 subjects randomly assigned to reTentoive either dutasteride or plaTentobo completed 2 years of double-blind treatment (70% and 67% respectively). Most of the 2340 subjects in the trial extensions completed 2 additional years of open-label treatment (71%).

Vliv na skóre symptomů

Příznaky byly kvantifikovány pomocí dotazníku AUA-SI A, který vyhodnocuje příznaky moči (neúplná frekvence vyprazdňování, která je naléhavá naléhavá napínání a nokturia) hodnocením na stupnici 0 až 5 pro celkové možné skóre 35 s vyššími numerickými celkovými skóre symptomů představující větší závažnost symptomů. Základní skóre AUA-SI ve 3 pokusech bylo v obou léčebných skupinách přibližně 17 jednotek.

Subjekty, které dostávaly dutasterid, dosáhli statisticky významného zlepšení symptomů oproti placebu do 3 měsíce v 1 pokusu a do 12 v ostatních 2 klíčových studiích. V 12. měsíci byl průměrný pokles z výchozí hodnoty v celkovém skóre symptomů Aua -Si ve 3 pokusech sdruženými -3,3 jednotkami pro dutasterid a -2,0 jednotek pro placebo s průměrným rozdílem mezi dvěma léčebnými skupinami -1,3 (rozmezí: -1,1 až -1,5 jednotek v každé ze 3 pokusů P <0.001) and was consistent across the 3 trials. At Month 24 the mean decrease from baseline was -3.8 units for dutasteride and -1.7 units for plaTentobo with a mean differenTento of -2.1 (range: -1.9 to -2.2 units in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 1. The improvement in BPH symptoms seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Tyto studie byly prospektivně navrženy tak, aby vyhodnotily účinky na symptomy založené na velikosti prostaty na začátku. U mužů s objemy prostaty ≥ 40 cm bylo průměrné snížení -3,8 jednotek pro dutasterid a -1,6 jednotek pro placebo s průměrným rozdílem mezi dvěma léčebnými skupinami -2,2 v 24. měsíci. U mužů s objemy prostaty objemy prostaty. <40 cc the mean decrease was -3.7 units for dutasteride and -2.2 units for plaTentobo with a mean differenTento between the 2 treatment groups of -1.5 at Month 24.

Obrázky 1: AUA-SI skóre ^a Změna z výchozí hodnoty (randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované pokusy spojené)

^a Skóre AUA-SI se pohybuje od 0 do 35.

Účinek na akutní retenci moči a potřeba chirurgického zákroku související s BPH

Účinnost byla také hodnocena po 2 letech léčby incidencí AUR vyžadující katetrizaci a urologický chirurgický zásah související s BPH. Ve srovnání s placebem byl Avodart spojen se statisticky významně nižším výskytem AUR (NULL,8% pro Avodart versus 4,2% pro placebo p <0.001; 57% reduction in risk [95% CI: 38% to 71%]) and with a statistically significantly lower incidenTento of surgery (NULL,2% for Avodart versus 4.1% for plaTentobo P <0.001; 48% reduction in risk [95% CI: 26% to 63%]). See Figures 2 and 3.

Obrázek 2: Procento subjektů vyvíjejících akutní retence moči po dobu 24 měsíců (randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované pokusy sdružené)

Obrázek 3: Procento subjektů, které mají chirurgický zákrok na benigní hyperplázii prostaty po dobu 24 měsíců (randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie sdružené)

Vliv na objem prostaty

Pro zkušební vstup byl vyžadován objem prostaty nejméně 30 cc měřený transrektálním ultrazvukem. Průměrný objem prostaty při vstupu do zkušenosti byl přibližně 54 cc.

Statisticky významné rozdíly (Avodart versus placebo) byly zaznamenány při nejranějším měření objemu prostaty po ošetření v každé pokusech (měsíc 1 měsíc 3 nebo měsíc 6) a pokračovaly do 24. měsíce v měsíci 12 průměrná procenta objemu prostaty napříč 3 pokusy byla pro datusterid a -3,4% pro placebo; Průměrný rozdíl (dutasterid mínus placebo) byl -21,3% (rozmezí: -21,0% až -21,6% v každé ze 3 pokusů p <0.001). At Month 24 the mean perTentont change in prostate volume across the 3 trials pooled was -26.7% for dutasteride and -2,2% for plaTentobo with a mean differenTento of -24,5% (range: -24,0% to -25.1% in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 4. The reduction in prostate volume seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Obrázek 4: Objem prostaty Procentní změna z výchozí hodnoty (randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované pokusy sdružené)

Vliv na maximální průtok moči

Pro zkušební vstup byl vyžadován průměrný maximální průtok moči (QMAX) ≤15 ml/s. Qmax byl přibližně 10 ml/s na začátku 3 klíčových pokusů.

Rozdíly mezi těmito dvěma skupinami byly statisticky významné z výchozí hodnoty ve 3 měsíci ve všech 3 pokusech a byly udržovány do 12. měsíce. V měsíci 12 bylo průměrné zvýšení QMAX ve 3 pokusech sdružených 1,6 ml/s pro Avodart a 0,7 ml/s pro placebo; Průměrný rozdíl (dutasterid mínus placebo) byl 0,8 ml/s (rozmezí: 0,7 až 1,0 ml/s v každé ze 3 pokusů p <0.001). At Month 24 the mean increase in Qmax was 1.8 mL/sec for dutasteride and 0.7 mL/sec for plaTentobo with a mean differenTento of 1.1 mL/sec (range: 1.0 to 1.2 mL/sec in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 5. The increase in maximum urine flow rate seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Obrázek 5: Změna QMAX z výchozí hodnoty (randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované pokusy sdružené)

Shrnutí klinických hodnocení

Data from 3 large well-controlled efficacy trials demonstrate that treatment with Avodart (0.5 mg onTento daily) reduTentos the risk of both AUR and BPH-related surgical intervention relative to plaTentobo improves BPH-related symptoms decreases prostate volume and increases maximum urinary flow rates. These data suggest that Avodart arrests the disease proTentoss of BPH in men with an enlarged prostate.

Kombinace s terapií alfa-blokátoru (boj)

Účinnost kombinované terapie (avodart 0,5 mg/den plus tamsulosin 0,4 mg/den n = 1610) byla porovnána se samotným Avodartem (n = 1623) nebo samotným tamsulosinem (n = 1611) ve čtyřleté multicentrické randomizované dvojitě slepé studii. Kritéria vstupu do pokusu byla podobná dvojitě slepým placebem kontrolovaným studiím s monoterapií popsané v části 14.1. Osmdesát osm procent (88%) přihlášené zkušební populace bylo bílé. Přibližně 52% subjektů mělo předchozí expozici 5 inhibitoru alfa-reduktázy nebo alfa-adrenergní antagonistické léčbě. Ze 4844 subjektů náhodně přiřazených k léčbě 69% subjektů ve kombinované skupině 67% ve skupině, která dostávala Avodart, a 61% ve skupině tamsulosinu dokončily 4 roky dvojitě zaslepené.

Vliv na skóre symptomů

Příznaky byly kvantifikovány pomocí prvních 7 otázek mezinárodního skóre symptomů prostaty (IPSS) (totožné s AUA-SI). Základní skóre bylo přibližně 16,4 jednotek pro každou léčenou skupinu. Kombinovaná terapie byla statisticky lepší než každá z monoterapeutických léčebných postupů při snižování skóre symptomů ve 24 měsících primárním časovým bodem pro tento koncový bod. V 24. měsíci 24 byly průměrné změny z výchozí hodnoty (± SD) v celkovém skóre příznaků IPSS -6,2 (± 7,14) pro kombinaci -4,9 (± 6,81) pro Avodart a -4,3 (± 7,01) pro tamsulosin s průměrným rozdílem mezi kombinací a avodartem -1,3 jednotky (P (P (P (P (P (P (P P (P (P (P P (P <0.001; [95% -1.69 -0.86]) and between combination and tamsulosin of -1.8 units (P <0.001; [95% -2.23 -1.40]). A significant differenTento was seen by Month 9 and continued through Month 48. At Month 48 the mean changes from baseline (±SD) in IPSS total symptom scores were -6.3 (±7.40) for combination -5.3 (±7.14) for Avodart and -3.8 (±7.74) for tamsulosin with a mean differenTento between combination and Avodart of -0.96 units (P <0.001; [95% -1.40 -0.52]) and between combination and tamsulosin of -2.5 units (P <0.001; [95% -2.96 -2.07]). See Figure 6.

Obrázek 6: Mezinárodní skóre symptomů prostaty se změní z výchozí hodnoty v průběhu 48 měsíců (randomizovaná dvojitě zaslepená studie paralelní skupiny [bojová pokus])

Účinek na akutní retenci moči nebo potřeby chirurgického zákroku související s BPH

Po 4 letech léčebné kombinované terapie s Avodartem a tamsulosinem neposkytovala přínos při monoterapii s Avodartem při snižování výskytu chirurgie související s AUR nebo BPH.

Vliv na maximální průtok moči

Základní QMAX byla přibližně 10,7 ml/s pro každou léčenou skupinu. Kombinovaná terapie byla statisticky lepší než každé z monoterapeutických léčebných postupů při zvyšování QMAX v 24. měsíci primárním časovým bodem pro tento koncový bod. At Month 24 the mean increases from baseline (±SD) in Qmax were 2.4 (±5.26) mL/sec for combination 1.9 (±5.10) mL/sec for AVODART and 0.9 (±4.57) mL/sec for tamsulosin with a mean difference between combination and AVODART of 0.5 mL/sec (P = 0.003; [95% CI: 0.17 0.84]) and between combination and Tamsulosin 1,5 ml/s (str. <0.001; [95% CI: 1.19 1.86]). This differenTento was seen by Month 6 and continued through Month 24. See Figure 7.

Další zlepšení QMAX kombinované terapie oproti monoterapii s Avodartem již nebylo statisticky významné v měsíci 48.

Obrázek 7: Změna QMAX z výchozí hodnoty po dobu 24 měsíců (randomizovaná dvojitě slepá soubor paralelní skupiny [bojová zkouška])

Vliv na objem prostaty

Průměrný objem prostaty při vstupu do zkušenosti byl přibližně 55 cm. V měsíci 24 byly primárním časovým bodem pro tento koncový bod průměrné procento změn z výchozí hodnoty (± SD) v objemu prostaty -26,9% (± 22,57) pro kombinovanou terapii -28,0% (± 24,88) pro Avodart a 0% (± 31,14) pro Tamsulosin s průměrným rozdílem mezi 1,1% (P = NS; [95% CI: 4%; 2.8]) a mezi kombinací a tamsulosinem -26,9% (P <0.001; [95% CI: -28.9 -24.9]). Similar changes were seen at Month 48: -27.3% (±24.91) for combination therapy -28.0% (±25.74) for Avodart and +4.6% (±35.45) for tamsulosin.

Informace o pacientovi pro Avodart

Avodart
(O Dart)
(Dutasteride) tobolky

Avodart is for use by men only.

Než začnete brát Avodart a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tyto informace o pacientech. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru s poskytovatelem zdravotní péče o zdravotním stavu nebo ošetření.

Co je Avodart?

Avodart is a prescription medicine that contains Dutasteride. Avodart is used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to:

Jak provést okamžité vydání Concerta

• zlepšit příznaky
• Snižte riziko akutní retence moči (úplné zablokování průtoku moči)
• Snižte riziko potřeby chirurgického zákroku související s BPH.

Kdo by neměl brát Avodart?

Neberte si avodart, pokud jste:

• těhotná nebo by mohla otěhotnět. Avodart může poškodit vaše nenarozené dítě. Těhotné ženy by se neměly dotýkat avodartových tobolek. Pokud se žena, která je těhotná s mužským dítětem, dostane dostatek avodartu ve svém těle spolknutím nebo dotykem avodartu, může se mužské dítě narodit se sexuálními orgány, které nejsou normální. Pokud těhotná žena nebo žena s plodným potenciálem přijde do styku s únikem avodartových tobolek, měla by být kontaktní oblast okamžitě omytá mýdlem a vodou.
• dítě nebo teenager.
• alergické na dutasterid nebo některou ze složek v Avodartu. Úplný seznam složek v Avodartu naleznete na konci tohoto letáku.
• Alergické na další 5 inhibitorů alfa-reduktázy například tablety Proscar (Finasteride) ®.

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče, než si vezmu Avodart?

Než vezmete Avodart, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud:

• mít problémy s jatery

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte, včetně vitamínů na předpis a léčivých přípravků a bylinných doplňků. Avodart a další léky se mohou navzájem ovlivnit a způsobovat vedlejší účinky. Avodart může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit to, jak Avodart funguje.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když získáte nový lék.

Jak mám brát Avodart?

• Vezměte 1 avodart tobolku jednou denně.
• Polykání avodart tobolky celé. Nedržte žvýkání nebo neotevřete avodart tobolky, protože obsah kapsle může dráždit vaše rty v ústech nebo krku.
• Můžete si vzít avodart s jídlem nebo bez něj.
• Pokud vám chybí dávka, můžete ji vzít později ten den. Nevytvořte zmeškanou dávku tím, že další den užívejte 2 dávky.

Co bych se měl vyhnout při užívání Avodartu?

• Neměli byste darovat krev při užívání Avodartu nebo po dobu 6 měsíců poté, co jste zastavili Avodart. To je důležité pro zabránění těhotným ženám v přijímání avodartu prostřednictvím krevních transfuzí.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Avodartu?

Avodart may cause serious side effects including:

• Vzácné a vážné alergické reakce včetně:
  • Otok vašeho obličejového jazyka nebo krku
  • Vážné reakce na kůži, jako je loupání kůže

Pokud máte tyto vážné alergické reakce, získejte lékařskou pomoc.

• Vyšší šance na vážnější formu rakoviny prostaty.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Avodartu patří:

• potíže se získáváním nebo udržováním erekce (impotence)*
• Snížení sexuální touhy (libido)*
• Problémy s ejakulací*
• zvětšená nebo bolestivá prsa. Pokud si všimnete vypouštění prsních hrudek nebo bradavek, měli byste mluvit se svým poskytovatelem zdravotní péče.

*Některé z těchto událostí mohou pokračovat poté, co přestanete brát Avodart.

Depresivní nálada byla hlášena u pacientů, kteří dostávali Avodart.

Avodart has been shown to reduTento sperm count semen volume and sperm movement. However the effect of Avodart on male fertility is not known.

Test prostaty specifický antigen (PSA): Váš poskytovatel zdravotní péče vám může zkontrolovat další problémy s prostatou, včetně rakoviny prostaty, než začnete a zatímco si vezmete Avodart. Krevní test zvaný PSA (prostata-specifický antigen) se někdy používá k tomu, aby zjistil, zda byste mohli mít rakovinu prostaty. Avodart sníží množství PSA měřené v krvi. Váš poskytovatel zdravotní péče si je o tomto účinku vědom a stále může používat PSA, aby zjistil, zda byste mohli mít rakovinu prostaty. Zvýšení hladiny PSA při léčbě Avodartem (i když jsou hladiny PSA v normálním rozmezí), by mělo být vyhodnoceno poskytovatelem zdravotní péče.

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky s Avodartem. Pro více informací vás požádejte o poskytovatele zdravotní péče nebo lékárník.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Avodart?

• Ukládejte avodart tobolky při teplotě místnosti (59 ° F až 86 ° F nebo 15 ° C až 30 ° C).
• Avodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures.
• Nepoužívejte Avodart, pokud jsou vaše tobolky deformovány zbarvené nebo prosakující.
• Bezpečně zahodit lék, který již není potřeba.

Udržujte Avodart a všechny léky mimo dosah dětí.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely, než jsou ty, které jsou uvedeny v letáku pacienta. Nepoužívejte Avodart pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte avodartovi jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento informační leták s pacientem shrnuje nejdůležitější informace o Avodartu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Avodartu, který je psán pro zdravotnické pracovníky.

Další informace naleznete na adrese www.avodart.com nebo volejte na číslo 1-888-825-5249.

Jaké jsou ingredience v Avodartu?

Aktivní složka: Dutasteride.

Neaktivní ingredience: Butylovaný hydroxytoluenový oxid železitý (žlutý) želatina (z certifikovaných zdrojů BSE-bez bovin) glycerin mono-di-glyceridy kaprylové/kapitrové kyseliny titaničité oxid a jedlý červený inkoust.

Jak funguje Avodart?

Růst prostaty je způsoben hormonem v krvi zvanou dihydrotestosteron (DHT). Avodart snižuje produkci DHT v těle, což u většiny mužů vedlo ke zmenšení zvětšené prostaty. Zatímco někteří muži mají méně problémů a symptomů po 3 měsících léčby avodartem, je obvykle nutná doba léčby nejméně 6 měsíců, aby se zjistilo, zda pro vás bude Avodart pracovat.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.