Altoprev

Popis pro altoprev

Tablety altoprev® lovastatin prodloužený uvolňování obsahují činidlo snižující cholesterol izolované z kmene Aspergillus . Po perorálním požití lovastatinu, který je neaktivní lakton, se hydrolyzován na odpovídající formu β-hydroxyacidu. Jedná se o hlavní metabolit a inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A (HMG-CoA) reduktázu. Tento enzym katalyzuje přeměnu HMGCOA na mevalonát, který je časným krokem omezujícím rychlost v biosyntéze cholesterolu.

Lovastatin je [1 s-[la (r*) 3 a7p8p (2 s*4 s*) 8ap]]-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8- [2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-Pyran-2-ephtalenyl-2-methylbutanote. Empirický vzorec lovastatinu je C ₂₄ H ₃₆ O ₅ a jeho molekulová hmotnost je 404,55. Jeho strukturální vzorec je:

Lovastatin je bílý nehygroskopický krystalický prášek, který je nerozpustný ve vodě a střídmě rozpustný v ethanolu methanolu a acetonitrilu. Rozpustný v ethanolu methanolu a acetonitrilu.

Tablety AltopRev® s rozšířeným uvolňováním jsou navrženy pro ústní podání jednou denně a dodávají 20 mg 40 mg nebo 60 mg lovastatinu. Kromě lovastatinu účinné látky každá tableta obsahuje následující neaktivní složky: acetyltributyl citrát; butylovaný hydroxy anisol; Candellila vosk; acetát celulózy; cukrářský cukr (obsahuje kukuřičný škrob); F d

Použití pro altoprev

ALTOPREV je označen:

• Snížení rizika infarktu myokardu nestabilní anginy a koronární revaskularizační postupy u dospělých s vysokým rizikem koronárních srdečních chorob.
• Jako doplněk k dietě ke snížení lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) a zpomalení progrese koronární aterosklerózy u dospělých s koronárním srdečním onemocněním.
• Jako doplněk k dietě ke snížení LDL-C u dospělých s primární hyperlipidemií včetně heterozygotní familiární hypercholesterolémie (HEFH).

Dávkování pro altoprev

Důležité informace o dávkování a správě

• Vezměte si altoprev orálně jednou denně večer.
• Maximální doporučená dávka altoprevu je 60 mg orálně jednou denně.
• Polykání tablety celé. Nerozdělujte rozdrcení nebo žvýkání tabletů s prodlouženým uvolňováním [viz Klinická farmakologie ].
• Pokud je, jak je dávka zmeškaná, vezměte co nejdříve zmeškanou dávku. Nezvojnásobte další dávku.
• Doporučené dávkování altoprev závisí na indikaci pacienta pro využití úrovně LDLC a individuálního rizika kardiovaskulárních příhod.
• U pacientů, kteří vyžadují statin s vysokou intenzitou nebo nejsou schopni dosáhnout svého cíle LDL-C, který přijímá Altoprev 60 mg denně předepisuje alternativní léčbu snižující LDL-C.
• Posoudit LDL-C, pokud je klinicky vhodná již 4 týdny po zahájení altopreva a v případě potřeby upravte dávkování.

Doporučené dávkování u dospělých pacientů

Doporučený rozsah dávkování altoprev je 20 až 60 mg jednou denně večer.

Doporučená dávka u pacientů s poruchou ledvin

• U pacientů s těžkým poškozením ledvin [clearance kreatininu (CLCR) <30 mL/min] consider if the benefits of increasing the dosage above 20 mg daily outweighs the increased risk of myopathy a rhabdomyolysis [vidět Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].
• Neexistují žádné doporučení pro úpravu dávkování pro pacienty s mírným nebo středním poškozením ledvin.

Modifikace dávkování v důsledku lékových interakcí

Současné použití altoprevu s následujícími léky vyžaduje modifikaci dávkování altoprev [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Pacienti, kteří užívají Danazol Diliasm Dronedarone nebo Verapamil

Nepřekračujte altoprev 20 mg denně.

Pacienti užívající amiodaron

Nepřekračujte altoprev 40 mg denně.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Altoprev Tablety s prodlouženým uvolňováním jsou k dispozici následovně:

Skladování a manipulace

Altoprev Tablety s prodlouženým uvolňováním jsou dodávány následovně:

Skladování

Uložte při 20-25 ° C (68-77 ° F) -výkyvy povolené na 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [Viz teplota místnosti s kontrolovanou USP]. Vyhněte se nadměrnému teplu a vlhkosti.

Vyrobeno pro: Covis Pharma Zug 6300 Švýcarsko. Revidováno: březen 2024.

Vedlejší účinky for Altoprev

Následující závažné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Myopatie a rhabdomyolýza [viz Varování a preventivní opatření ]
• Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie [viz Varování a preventivní opatření ]
• Jaterní dysfunkce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra [viz Varování a preventivní opatření ]

Klinické studie nežádoucí účinky

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V klinických studiích bylo 467 pacientů léčeno ALTOPREV s průměrnou expozicí přibližně 11,6 týdnů. Průměrný věk populace byl 56 let 43% populace byly ženy 86% byly bílé 6% byly černé nebo afroameričané 1% byly asijské a 7% bylo další závody [viz viz Klinické studie ]. Adverse reactions occurring in ≥5% of patients in any treatment group are shown in Table 2 below.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky, které se vyskytují ≥ 5% u pacientů ošetřených lovastatinem ze sdružených studií

Zvýšení testů jaterních enzymů

Ve studii AFCAPS/TEXCAPS bylo 6605 pacientů léčeno lovastatinem okamžitým uvolňováním (n = 3304) nebo placebem (n = 3301). Pacienti s po sobě jdoucím zvýšením buď alaninové aminotransferázy (ALT) nebo aspartátu aminotransferázy (AST) (> 3krát ULN) během mediánu 5,1 let sledování se mezi skupinami lovastatinu a placebem významně nelišili. Zvýšené transaminázy vedly k přerušení 6 (NULL,2%) pacientů z terapie ve skupině s okamžitým uvolňováním lovastatinu a 4 (NULL,1%) ve skupině s placebem.

Ve studii Excel byl výskyt přetrvávajícího nárůstu sérových transamináz po 48 týdnech 0,1% u placeba 0,1% při 20 mg denně 0,9% při 40 mg denně a 1,5% při 80 mg denně u pacientů léčených okamžitým uvolňováním lovastatinu (nikoli schválenou dávkou altoprevu) [viz viz) [Viz) Dávkování a podávání ].

Zážitek z postmarketingu

Během použití altoprevu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Skelet: Svalová křeče myopatie rabdomyolýza. S využitím statinu byly spojeny vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii.

Neurologický: Dysfunkce určitých kraniálních nervů (včetně změny zhoršení chuti extrakulárního pohybu obličejové parézy) Tremor Vertigo Parestézie Periferní neuropatie Periferní nervy Palsy Psychické poruchy úzkost Insomnia Deprese.

Byly spojeny vzácné zprávy o kognitivním poškození (např. Ztráta zmáčování amnézie z paměti paměti paměti) spojené s používáním statinu. Tyto kognitivní problémy byly hlášeny pro všechny statiny. Zprávy jsou obecně neskutečné a reverzibilní po přerušení statinu s variabilními časy na nástup symptomů (1 den až roky) a rozlišení symptomů (medián 3 týdnů). Byly vzácné zprávy o novém nástupu nebo exacerbaci myasthenia gravis včetně oční myasthenia a zpráv o recidivě, když byl podán stejný nebo jiný statin.

Reakce přecitlivělosti: Zjevný syndrom přecitlivělosti byl hlášen jen zřídka, který zahrnoval jeden nebo více z následujících rysů: anafylaxe angioedema lupus erythematózní syndrom Syndrom Polymyalgická a anemii svrínská artritita trombopenia trombo-trombo-tmropenia leukopenie leukopenia leukopenia leukopenia leukopenia leukopenia aarthitida artritita artritita artritita artritisti Zmlazení horečky Splachová malátnost Dyspnea Toxic Epidermální nekrolýza Erythema Multiforme včetně Stevens-Johnsonova syndromu.

Gastrointestinal: pankreatitida hepatitida včetně chronické aktivní hepatitidy cholestatická žloutenka mastná změna v játrech; a zřídka cirhóza fulminační jaterní nekróza a hepatom; anorexie zvracení fatálního a nefatálního jaterního selhání.

Kůže : Alopecia Pruritus lichen planus. Byla popsána řada změn kůže (např. Uzly zbarvení suchosti kůže/sliznic změn vlasů/nehtů).

Reprodukční: Ztráta gynekomastie libido erektilní dysfunkce.

Oko: Progresi katarakty (opacity čočky) Ophthalmoplegie.

Laboratorní abnormality: alkalická fosfatáza y-glutamyl transpeptidáza a bilirubin; Abnormality funkce štítné žlázy.

Respirační: Intersticiální onemocnění plic.

Lékové interakce for Altoprev

Lékové interakce That Increase The Risk Of Myopatie a rhabdomyolýza With Altoprev

Tabulka 3 Zahrnuje seznam léků, které zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy, pokud jsou použity souběžně s altoprevem a pokyny pro jejich prevenci nebo správu [viz viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Tabulka 3: Lékové interakce that Increase the Risk of Myopathy a Rhabdomyolysis with Altoprev

Altoprev Effects on Other Léks

Tabulka 4 uvádí účinek ALTOPREV na další léky a pokyny k jejich prevenci nebo řízení.

Tabulka 4: Účinky altoprev na jiné léky

Varování pro Altoprev

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Altoprev

Myopatie a rhabdomyolýza

Altoprev may cause myopathy a rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria a rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis with statins including Altoprev.

Rizikové faktory pro myopatii

Mezi rizikové faktory pro myopatii patří věk 65 let nebo větší nekontrolovanou hypothyreoidismus narušení ledvin Současné použití s ​​některými jinými léky (včetně jiných terapií snižujících lipidy) a vyšší dávkování altoprev [viz viz Lékové interakce ].

Kroky k prevenci nebo snížení rizika myopatie a rabdomyolýzy

Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 s altoprev je kontraindikováno. Je-li nutná krátkodobá léčba silnými inhibitory CYP3A4, dočasně suspend altoprev během trvání silné léčby inhibitorem CYP3A4. Současné použití altopreva s Gemfibrozilem nebo cyklosporinem se nedoporučuje [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ].

Altoprev dosage modifications are recommended for patients taking amiodarone danazol diltiazem dronedarone a verapamil [vidět Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Dávky modifikující lipidy (> 1 gram/den) niacinu fibráty kolchicinu a ranolazinu mohou také zvýšit riziko myopatie a rhabdomyolýzy [viz viz Lékové interakce ].

Použití grapefruitové šťávy se při užívání altoprev nedoporučuje [viz Lékové interakce ].

Přerušte altoprev, pokud dojde k výrazně zvýšené hladině CK nebo pokud je diagnostikována nebo podezření na myopatii. Pokud je altoprev přerušen, mohou se vyřešit svalové příznaky a zvýšení CK. Dočasně přerušit altoprev u pacientů, kteří trpí akutním nebo vážným stavem s vysokým rizikem vzniku selhání ledvin sekundární k rabdomyolýze (např. Sepse; šok; těžká hypovolémie; hlavní chirurgie; trauma; těžká metabolická endokrinní nebo elektrolytová disidery; nebo nekontrolovaná epilepsie).

Informujte pacienty o riziku myopatie a rabdomyolýzy při spuštění nebo zvýšení dávky Altoprev. Poskytněte pacientům, aby okamžitě hlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou.

Imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie

Existují vzácné zprávy o imunitně zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) autoimunitní myopatie spojená s použitím statinu, včetně zpráv o recidivě, když byl podán stejný nebo jiný statin. IMNM je charakterizován proximální slabostí svalu a zvýšenou kreatinovou kinázou v séru, která přetrvává navzdory přerušení ošetření statinu; pozitivní anti-HMGCOA reduktázová protilátka; Svalová biopsie vykazující nekrotizující myopatii; a zlepšení imunosupresivních látek. Může být nutné další neuromuskulární a sérologické testování. Může být vyžadována léčba imunosupresivními látkami. Ukončete altoprev, pokud je podezření na IMNM.

Jaterní dysfunkce

Zvýšení transamináz v séru došlo u Altoprevu [viz Nežádoucí účinky ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms a resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Persistent increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1.9% of patients receiving Altoprev in clinical studies. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Altoprev. There have been rare post marketing reports of fatal a non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Altoprev.

Pacienti, kteří konzumují značné množství alkoholu a/nebo mají anamnézu onemocnění jater, mohou být zvýšené riziko poškození jater.

Zvažte testování jaterních enzymů před iniciací ALTOPREV a poté, co se klinicky ukáže. Altoprev je kontraindikován u pacientů s akutním selháním jater nebo dekompenzovanou cirhózou [viz Kontraindikace ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms a/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs promptly discontinue Altoprev.

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Zvýšení hladiny glukózy v séru HbA1c a nalačno bylo hlášeno u statinů včetně altoprevu. Optimalizujte opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá zdravé potraviny.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

V 21měsíční karcinogenní studii u myší s okamžitým uvolňováním lovastatinu došlo ke statisticky významnému nárůstu výskytu hepatocelulárních karcinomů a adenomů u mužů i žen při 500 mg/kg/den. Tato dávka vytvořila celkovou expozici léčiva v plazmě 3 až 4krát vyšší než u lidí, která byla dána nejvyšší doporučenou dávkou okamžitého uvolňování lovastatinu (expozice léčiva byla měřena jako celková inhibiční aktivita inhibice HMG-CoA reduktázy v extrahované plazmě). Zvýšení nádoru nebylo pozorováno ve 20 a 100 mg/kg/den, které způsobovaly léčivé expozice 0,3 až 2krát vyšší než u lidí při dávce s okamžitým uvolňováním 80 mg/den. Statisticky významný nárůst plicních adenomů bylo pozorováno u žen myší při přibližně 4násobku expozice léčiva s okamžitým uvolňováním. [Ačkoli myši byly podávány 300krát vyšší než lidská dávka (HD) na mg/kg tělesné hmotnosti plazmatické hladiny celkové inhibiční aktivity byly u myší pouze 4krát vyšší než u lidí, které byly podány 80 mg lovastatinu okamžitého uvolňování.

Došlo k nárůstu výskytu papilomu v neglandulární sliznici žaludku myší začínajících při expozicích 1 až 2krát vyšší než u lidí, které se dalo bezprostředně uvolnit lovastatin. Glandulární sliznice nebyla ovlivněna. Lidský žaludek obsahuje pouze glandulární sliznici.

Ve 24měsíční studii karcinogenity u potkanů ​​byl u mužů u mužů při expozicích léčiva mezi 2-7násobkem expozice při expozici lidské expozice při 8 30 a 180 mg/kg/den).

Zdá se, že zvýšený výskyt novorozenců štítné žlázy u potkanů ​​se zdá být reakcí, která byla pozorována u jiných inhibitorů reduktázy HMG-CoA.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid-and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid-and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid-and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Při mikrobiálním mutagenovém testu nebyl pozorován žádný důkaz mutagenity s bezprostředním uvolňováním lovastatinu s použitím mutantních kmenů salmonelly typhimurium s aktivací metabolické metabolické jater nebo bez myší. Kromě toho nebyl v AN zaznamenán žádný důkaz o poškození genetického materiálu in vitro Alkalický eluční test pomocí krysí nebo myší hepatocyty A V-79 savčí buňky vpřed Studie A An in vitro studie aberace chromozomů v buňkách CHO nebo nadarmo Test chromozomální aberace v kostní dřeni myší.

Uspermatocytární degenerace a obří buněčná tvorba spermatogeneze spermatogeneze spermatogeneze a tvorba obřích buněk byla pozorována u psů počínaje 20 mg/kg/kg/den 11krát vícekrát expozice povrchu těla (mg/m spermatogeneze spermatogeneze (mg/m obří. ² ) with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight 4 times human exposure by body surface area (mg/m ² ) ačkoli tento účinek nebyl pozorován v následné studii plodnosti, když byla stejná dávka podávána po dobu 11 týdnů (celý cyklus spermatogeneze včetně epididymální zrání). U potkanů ​​ošetřených stejným inhibitorem reduktázy při 180 mg/kg/den 29krát expozice člověka povrchem těla (mg/m ² ) byla pozorována degenerace semináře (nekróza a ztráta spermatogenního epitelu). Ve varlatech potkanů ​​z jedné studie nebyly pozorovány žádné mikroskopické změny. Klinický význam těchto zjištění je nejasný.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Přerušte altoprev, když je těhotenství rozpoznáno. Alternativně zvažte probíhající terapeutické potřeby jednotlivého pacienta. Altoprev snižuje syntézu cholesterolu a možná i jiných biologicky účinných látek odvozených z cholesterolu; Proto může Altoprev způsobit poškození plodu při podání těhotným pacientům na základě mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Ateroskleróza is a chronic process a the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

viděly vedlejší účinky Palmetto a Pygeum

Dostupné údaje ze sérií případů a prospektivní a retrospektivní observační kohortové studie po desetiletí používání se statiny u těhotných žen neidentifikovaly riziko závažných vrozených malformací spojené s drogami. Zveřejněné údaje z prospektivních a retrospektivních observačních kohortových studií s používáním lovastatinu u těhotných žen nejsou dostatečné k určení, zda existuje riziko potratu spojené s drogami (viz viz Data ). In animal reproduction studies no teratogenic effects were observed in pregnant rats mice or rabbits orally administered lovastatin at doses that resulted in up to 25 5 and 4 times respectively the human exposure at the maximum human dose of 80 mg lovastatin immediate-release based on body surface area (mg/m ² ) (viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Lidská data

Studie kohortového vazebního spojení Medicaid u těhotných žen vystavených statinu ve srovnání s 886996 kontrolami nezjistila významný teratogenní účinek z užívání statinů matek v prvním trimestru těhotenství po úpravě o potenciální zmatky-s využitím metod doručiny-sólovaného skóre. Relativní riziko vrozených malformací mezi skupinou s použitím statinu a skupinou bez použití statinu v prvním trimestru bylo 1,07 (95% interval spolehlivosti 0,85 až 1,37) po kontrole na zmatky zvláště existující diabetes mellitus. Rovněž nedošlo k žádnému statisticky významnému zvýšení žádné z orgánově specifických malformací, které byly hodnoceny po účtování zmatků. Ve většině těhotenství byla léčba statinu zahájena před těhotenstvím a v určitém okamžiku v prvním trimestru byl v určitém okamžiku ukončen, když bylo těhotenství identifikováno. Mezi omezení studie patří spoléhání se na kódování lékaře, aby se definovala přítomnost malformačního nedostatku kontroly u některých zmatků, jako je index tělesné hmotnosti indexu výdeje na předpis jako ověření pro použití statinu a nedostatek informací o neživých porodech.

nejlevnější země k návštěvě z USA

Údaje o zvířatech

In pregnant rats given oral gavage doses of 100 200 400 800 mg/kg/day lovastatin from gestation days 6 through 20 during the period of organogenesis reduced fetal body weights were observed at all doses and skeletal malformations were observed at ≥400 mg/kg/day corresponding to 50 times the 80 mg/day -release maximum human dose based on body surface area (mg/m ² ).

In pregnant mice given oral gavage doses of 8 80 800 mg/kg/day lovastatin from gestation days 6 through 15 during the period of organogenesis reduced fetal body weights were observed at ≥80 mg/kg/day and skeletal malformations were observed at 800 mg/kg/day corresponding to 5 and 50 times the 80 mg/day lovastatin immediate-release maximum human dose based on body surface area (Mg/m ² ).

U těhotných králíků vzhledem k perorální dávce sonda 15 mg/kg/den lovastatin z dnů těhotenství 6 až 18 během období organogeneze nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Dávky byly čtyřikrátkrát lovastatinem 80 mg/den, kdy se maximální lidská dávka na základě povrchu těla (mg/m (mg/m (mg/m ² ).

U těhotných potkanů ​​podávaných perorální sondovací dávky 2 20 200 mg/kg/den lovastatin lovastatin perorální sondou od 15. dne do 15. den do 21. den (odstavení) zvýšená úmrtnost potomků byla pozorována při ≥ 20 mg/kg/kg a byla pozorována při maximálním dni a denně byla pozorována v den, kdy bylo vnímáno, a přibližně v den, kdy bylo vnímáno, humán. dávka na základě plochy povrchu těla (mg/m ² ).

Laktace

Shrnutí rizika

There is no information about the presence of lovastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including Altoprev decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

Kvůli potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte založeného na mechanismu účinku radí pacientům, že kojení se nedoporučuje během léčby altoprevem [viz viz Těhotenství a Klinická farmakologie ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Altoprevu.

Geriatrické použití

Ze 467 pacientů, kteří dostávali Altoprev v klinických studiích, bylo 18% 65 let a starší. V klinických studiích provedených s okamžitým uvolňováním lovastatinu (Excel a AFCAPS/Texcaps) 21% (3094/14850) pacientů bylo ve věku ≥ 65 let. Ve farmakokinetických studiích s lovastatinem okamžitě uvolňoval průměrnou plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA reduktázy přibližně o 45% vyšší u starších pacientů ve věku 70-78 let ve srovnání s pacienty ve věku 18–30 let [viz viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [viz věku [ Klinická farmakologie ].

Pokročilý věk (≥ 65 let) je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu spojenou s ALTOPREV. Výběr dávky pro staršího pacienta by měl být opatrný rozpoznávat větší frekvenci snížené funkce renálních nebo srdečních funkcí v játrech a souběžné onemocnění nebo jiné léčebné terapii a vyšší riziko myopatie. Monitorujte geriatrické pacienty, kteří dostávají altoprev, aby se zvýšilo riziko myopatie [viz Varování a preventivní opatření ].

Poškození ledvin

Ve studii pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 10–30 ml/min) byly koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Poškození ledvin je rizikovým faktorem pro myopatii a rabdomyolýzu. Monitorujte všechny pacienty s poruchou ledvin pro rozvoj myopatie. U pacientů s těžkým poškozením ledvin zvažte, zda výhody zvýšení dávky nad 20 mg denně převáží zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy [viz Dávkování a podávání Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Altoprev is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis [vidět Kontraindikace a Varování a preventivní opatření ].

Informace o předávkování pro Altoprev

Nejsou známy žádné specifické antidoty pro Altoprev. V případě předávkování ALTOPREV zvažte kontaktování linky o jedovaté nápovědě (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro další doporučení pro řízení předávkování.

Kontraindikace pro altoprev

Altoprev is contraindicated in the following conditions:

• Současné podávání silných inhibitorů CYP3A a erytromycinu [viz Lékové interakce ].
• Akutní selhání jater nebo cirhóza dekompenzované [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hypersenzitivita na lovastatin nebo jakékoli pomocné látky v altoprevu. Byly hlášeny reakce přecitlivělosti včetně anafylaxe angioedému a Stevens-Johnsona [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Altoprev

Mechanismus působení

Lovastatin je laktonový proléčivo, které je hydrolyzováno nadarmo k jeho aktivnímu p-hydroxyacidu tvoří inhibitor HMG-CoA reduktázy enzym omezující rychlost, který převádí HMG-CoA na mevalun prekurzoru cholesterolu.

Farmakodynamika

Inhibice HMG-CoA reduktázy lovastatinem urychluje expresi LDL-receptorů následovanou absorpcí LDL-C z krve do jater, což vede ke snížení plazmatického LDL-C a celkového cholesterolu. Trvalá inhibice syntézy cholesterolu v játrech také snižuje hladiny lipoproteinů s velmi nízkou hustotou. Maximální redukce LDL-C lovastatinu je obvykle dosaženo 4 týdny a poté se udržuje.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Farmakokinetická studie provedená s Altoprev zahrnovala měření systémových koncentrací lovastatinové (pro-drog) lovastatinové kyseliny (aktivní léčivo) a celkových a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Farmakokinetické parametry u 12 subjektů s hypercholesterolémií v ustáleném stavu po 28 dnech léčby Altoprev 40 mg jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Altoprev ^® vs. Lovastatin Okamžité uvolňování (IR) (farmakokinetické parametry v ustáleném stavu v den 28)

Vlastnosti Altopreva se vyznačují prodlouženou absorpční fází, která má za následek delší TMAX a nižší CMAX pro lovastatin (prodlug) a její hlavní metabolitovou lovastatinovou kyselinu ve srovnání s okamžitou lovastatinem.

Při 40 mg dávce byla biologická dostupnost lovastatinu (pro-drog) měřená pomocí AUC0-24HR větší pro altoprev ve srovnání s lovastatinem okamžitým uvolňováním (měřeno chemickým testem), zatímco biologická dostupnost celkového a aktivního inhibitorů HMG-CoA reduktázy (měřeno jako usatelnost enzyřiného usazení).

Altoprev appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Účinek jídla

Když byl Altoprev podáván po jídle v plazmatickém koncentracích lovastatinu a lovastatinové kyseliny bylo asi 0,5 - 0,6násobku, které byly nalezeny, když byl Altoprev podáván ve stavu půstu, což naznačuje, že potraviny snižuje biologickou dostupnost altoprevu. Po jídle existovala souvislost mezi biologickou dostupností altoprevu a dávkováním. Biologická dostupnost byla snížena za následujících podmínek (z vyšší biologické dostupnosti na nižší biologickou dostupnost) v následujícím pořadí: za podmínek přes noc před spaním před spaním a s vysokou tukovou snídaní. U pacientů s multicentrickou randomizovanou paralelní skupinou bylo podáno 40 mg altoprevu ve třech různých časech; před snídaní po večeři a před spaním. Ačkoli neexistoval žádný statistický rozdíl v rozsahu změny lipidů mezi těmito třemi skupinami, došlo k numericky většímu snížení LDL-C a TG a zvýšení HDL-C, když byl Altoprev podáván před spaním. Výsledky této studie jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Altoprev 40 mg (nejmenší čtverce průměrné procento změn z výchozího bodu na koncový bod po 4 týdnech léčby*)

Rozdělení

Lovastatin i jeho metabolit β-hydroxyacidy jsou vysoce vázány (> 95%) na lidské plazmatické proteiny. Studie na zvířatech prokázaly, že lovastatin protíná hematoence a placentární bariéry.

Odstranění

Metabolismus

Lovastatin je lakton, který je snadno hydrolyzován nadarmo na odpovídající β-hydroxyacid a inhibitor HMG-CoA reduktázy. Inhibice HMG-CoA reduktázy je základem pro test ve farmakokinetických studiích metabolitů β-hydroxyacidů (aktivních inhibitorů) a po podání lovastatinu po podání lovastatinu po podání lovastatinu.

Hlavními aktivními metabolity přítomné v lidské plazmě jsou β-hydroxyacid lovastatinu jeho 6'Hydroxy derivát a dva další metabolity.

Vylučování

V jedné dávkové studii s Altoprev bylo množství lovastatinové a lovastatinové kyseliny vylučované v moči pod dolní hranici kvantifikace testu (NULL,0 ng/ml), což naznačuje, že zanedbatelným vylučováním altoprev dochází skrz ledvinu.

Lovastatin podléhá rozsáhlé extrakci prvního průchodu v játrech v jeho primárním místě účinku s následným vylučováním ekvivalentů léčiva ve žluči.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Ve studii s okamžitým uvolňováním Lovastatin, která zahrnovala 16 starších pacientů ve věku 70-78 let, kteří dostali lovastatin s okamžitým uvolňováním 80 mg/den (nikoli schválená dávka altoprevu) [viz viz Dávkování a podávání ] Průměrná plazmatická hladina inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA byla zvýšena přibližně 45% ve srovnání s 18 pacienty ve věku 18–30 let [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s muži a ženy

V jedné dávkové farmakokinetické studii s Altoprev neexistovaly statisticky významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi muži (n = 12) a samicemi (n = 10), ačkoli expozice měla tendenci být u mužů vyšší než ženy.

Poškození ledvin

Ve studii pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu 10-30 ml/min) byly koncentrace celkových inhibitorů po jedné dávce lovastatinu přibližně dvakrát vyšší než u zdravých dobrovolníků.

Lék Interaction Studies

Riziko myopatie je zvýšeno vysokou hladinou inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA v plazmě. Silné inhibitory CYP3A mohou zvýšit plazmatickou hladinu inhibiční aktivity inhibiční reduktázy HMG-CoA a zvýšit riziko myopatie [viz viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Lovastatin je substrát pro CYP3A4 [viz Lékové interakce ]. Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A a can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days a an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with a 30 a 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in mean increases in the concentration of lovastatin a its betahydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold a 5-fold respectively (as measured using a chemical assay – liquid chromatography/taem mass spectrometry). In a second study 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days a a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active a total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) a after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34fold a 1.36-fold respectively a of lovastatin a its β-hydroxyacid metabolite (measured using a chemical assay – liquid chromatography/taem mass spectrometry) of 1.94-fold a 1.57-fold respectively. Účinek množství grapefruitové šťávy mezi těmi, které se používají v těchto dvou studiích o lovastatinové farmakokinetice, nebyl studován.

Tabulka 7 Vliv jiných léků na expozici lovastatinu, když byly oba podány

Digoxin

U pacientů s hypercholesterolémií doprovázelo podávání lovastatinu a digoxinu k žádnému účinku na koncentrace digoxinu v plazmě.

Orální hypoglykemická činidla

Ve farmakokinetických studiích s okamžitým uvolňováním lovastatinu u hypercholesterolemických diabetických pacientů závislých na inzulínu nedošlo k žádné interakci s glipizidem nebo s chlorpropamidem.

Klinické studie

Primární hyperlipidémie u dospělých

Altoprev has been shown to reduce Total-C LDL-C a TG a increase HDL-C in patients with hyperlipidemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment a the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

V 12týdenní multicentrické placebem kontrolované dvojitě slepé studie u dospělých mužů a žen ve věku 21 až 70 let s primární hyperlipidemií jednou denně podávání altoprev 20 až 60 mg ve večerních hodinách bylo porovnáno s placebem. ALTOPREV produkovala snížení související s dávkou v LDLC a Total-C. V tabulce 8 se zobrazí lipidová změny s ošetřením AltopRev v této studii z výchozí hodnoty na koncový bod.

Tabulka 8 Altoprev vs. placebo (průměrná procenta změny oproti základní linii po 12 týdnech)*

Rozsah odpovědí LDL-C je graficky znázorněn na následujícím obrázku (obrázek 2):

Obrázek 2 Altoprev vs. placebo LDL-C procenta se změní oproti základní linii po 12 týdnech

Distribuce odpovědí LDL-C je graficky reprezentována boxsploty na obrázku 2. Spodní řádek krabice představuje 25. percentil a horní linii 75. percentil. Vodorovná čára v krabici představuje medián a šedá oblast je 95% interval spolehlivosti pro medián. Rozsah odpovědí je znázorněn ocasy a odlehlými hodnotami.

Rozšířené klinické hodnocení studie Lovastatinu s okamžitým vydáním (Excel)

Lovastatin okamžité uvolňování bylo porovnáno s placebem u 8245 pacientů s hyperlipidemií [celkově C 240 až 300 mg/dl LDL-C> 160 mg/dl] v randomizované dvojitě slepé paralelním 48weekovém excelu. Všechny změny v měření lipidů (viz tabulka 9) pozorované u pacientů s podávaným lovastatinem byly okamžité uvolnění dávky a významně se lišily od placeba (p <0,001). Tyto výsledky byly udržovány během zkoušky.

Tabulka 9 Lovastatin Okamžité uvolňování (IR) vs. placebo (procento změn od základních hodnot mezi týdnemi 12 až 48)

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dospělých

Lovastatin okamžité uvolnění has been shown to be effective in reducing Total-C a LDL-C in heterozygous familial a non-familial forms of primary hypercholesterolemia. A response was seen within 2 weeks a the maximum response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy.

Prevence koronárních srdečních chorob

Studie prevence Air Force/Texas Coronary Ateroskleróza (AFCAPS/TEXCAPS) dvojitě zaslepená randomizovaná studie primární prevence s kontrolou placebem prokázala, že léčba s lovastatinem okamžitě uvolňovala míru akutních hlavních koronárních událostí (složený koncový koncový body myokardiálního infarktu nestabilního angického angina a náhlých srdečních smrtů) během průměrného sledování prých let. Účastníky byli muži (ve věku 45 až 73 let) a ženy (věk 55 až 73) bez symptomatického kardiovaskulárního onemocnění s průměrem až středně zvýšenou celkovou C a LDL-C pod průměrem HDL-C a které byly vystaveny vysokému riziku na základě zvýšeného celkového C/HDL-C. Kromě věku 63% účastníků mělo alespoň jeden další rizikový faktor (základní hodnota HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking a diabetes).

AFCAPS/TEXCAPS Zapsal 6605 účastníků (5608 mužů 997 žen) na základě následujících kritérií vstupu lipidů: celkový rozsah C 180 až 264 mg/dl LDL-C rozmezí 130 až 190 mg/dl-c pro SAM a ≤ 47 mg/dl a tlg a tg/dl-mg/dl pro SAM a ≤ 47 mg/dl ů ů ů ů ů ů ů ů a tg/dl. Účastníci byli léčeni standardní péčí včetně stravy a buď lovastatinu s okamžitým uvolňováním 20 mg až 40 mg denně (n = 3304) nebo placebo (n = 3301). Přibližně 50% účastníků léčených okamžitým uvolňováním lovastatinu bylo titrováno na 40 mg denně, když jejich LDL-C zůstala> 110 mg/dl při 20-mg počáteční dávce.

Lovastatin okamžité uvolnění reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 3). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) a of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across males a females smokers a non-smokers hypertensives a non-hypertensives a older a younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) a coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Obrázek 3 Akutní hlavní koronární události (primární koncový bod)

Ateroskleróza

V kanadské intervenční studii aterosklerózy koronární aterosklerózy (CCAIT) byl účinek terapie s lovastatinem okamžitým uvolněním na koronární aterosklerózu hodnocen koronární angiografií u hyperlipidemických pacientů. V této randomizované dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii byli pacienti léčeni konvenčními měřeními (obvykle strava a 325 mg aspirinu každý druhý den) a buď lovastatin s okamžitým uvolňováním 20 mg až 80 mg denně nebo placeba (80 mg dávka není schválena pro Altoprev [viz viz [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz Dávkování a podávání ]). Angiogramy byly hodnoceny na začátku a ve dvou letech počítačovou kvantitativní koronární angiografií (QCA). Lovastatin okamžité uvolňování významně zpomalovalo progresi lézí měřeno průměrnou změnou na pacienta v minimálním průměru lumenu (primární koncový bod) a procentuální průměr stenózy a snížil proporce pacientů kategorizovaných s progresí onemocnění (33% vs. 50%) a s novými lézemi (16% vs. vs. 32%).

Informace o pacientovi pro altoprev

Myopatie a rhabdomyolýza

Poraďte pacientům, že altoprev může způsobit myopatii a rabdomyolýzu. Informujte pacienty, že riziko se také zvyšuje při užívání určitých typů léků nebo konzumující grapefruitovou šťávu a měli by diskutovat o všech lécích jak na předpis, tak o přepážce se svým poskytovatelem zdravotní péče. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakoukoli nevysvětlitelnou citlivost nebo slabost bolesti svalů, zejména pokud jsou doprovázeni malátností nebo horečkou [viz Varování a preventivní opatření a Lékové interakce ].

Jaterní dysfunkce

Informujte pacienty, že altoprev může způsobit zvýšení enzymu jater a možná selhání jater. Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili únavu anorexie pravé horní břicho nepohodlí tmavé moči nebo žloutenku [viz Varování a preventivní opatření ].

Zvýšení hladiny glukózy HbA1c a nalačno séra

Informujte pacienty, že zvýšení hladiny glukózy HbA1c a hladiny glukózy nalačno se může objevit u Altoprevu. Povzbuďte pacienty, aby optimalizovali opatření na životní styl, včetně pravidelného cvičení, které udržuje zdravou tělesnou hmotnost a vybírá se zdravé potraviny [Viz [Viz Varování a preventivní opatření ].

Těhotenství

Poraďte se těhotným pacientům a pacientům, kteří mohou otěhotnět o potenciálním riziku plodu. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství, aby diskutovali, zda by měl být Altoprev ukončen [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Radí pacientům, že kojení se nedoporučuje během léčby altoprevem [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškaná dávka

Poskytněte pacientům, aby si vzali altoprev pouze podle předepsaného. Pokud je vynechána dávka, měla by se brát co nejdříve. Doporučujte pacientům, aby neodpovídali další dávku.