Zovirax

Popis pro zovirax

Souhrnné informace o produktu

Látka drogy

Vlastní jméno: Acyclovir

Chemický název: 9-[(2-hydroxyethoxy) methyl] guanin

Další jméno: Acycloguanosin

Molekulární vzorec: C ₈ H ₁₁ N ₅ 0 ₃

Molekulární hmota: 225.2 Strukturální vzorec:

Fyzikálně -chemické vlastnosti: Acyclovir je bílý krystalický prášek s maximální rozpustností ve vodě 1,3 mg/ml při 25 ° C.

Použití pro zovirax

Indikace And Clinical Use

Zovirax® (Acyclovir) je označen pro následující podmínky:

• Léčba počátečních epizod herpes gentalis.
• Potlačení neobvykle častých recidiv herpes gentalis (6 nebo více epizod za rok).
• Akutní ošetření herpes zoster (šindele) a varicella (plané neštovice).

Výsledky klinických studií naznačují, že někteří pacienti s opakujícím se herpesem mohou získat klinický prospěch z podávání perorálního Zovirax®, pokud je odebrán při prvním známce hrozící epizody. Nejpravděpodobněji budou mít prospěch pacienti, kteří zažívají závažné prodloužené recidivy; Taková přerušovaná terapie může být vhodnější než potlačující terapie, pokud jsou tyto recidivy vzácné.

Včasná léčba akutního herpes zoster (šindele) u imunokompetentních jedinců s perorálním zovirax® vedla ke snížení virového uvolňování; zkrácený čas na uzdravení; menší šíření; a zmírnění akutní bolesti.

Léčba varicelly (plané neštovice) u imunokompetentních pacientů s perorálním Zovirax® snížila celkový počet lézí zrychlilo progresi lézí na kruté a uzdravené stádia a snížila počet zbytkových hypopigmentovaných lézí. Kromě toho Zovirax® snížila horečku a ústavní příznaky spojené s platnými neštovicemi.

Profylaktické použití acykloviru v planých neštovicích nebylo stanoveno.

Geriatrie (≥ 65 let): Použití v geriatrické populaci může být spojeno s rozdíly v bezpečnosti v důsledku změn funkce ledvin souvisejících s věkem a v příslušných částech lze nalézt krátkou diskusi (viz viz Varování a OPATŘENÍ ).

Pediatrie ( <2 Years Old): Nejsou k dispozici žádná data.

Dávkování for Zovirax

Zvažování dávkování

• U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin by mělo být sníženo dávkování zovirax® (acyklovir).
• Terapie by měla být zahájena co nejdříve po diagnóze planých neštovic nebo herpes zoster nebo při prvním znaku nebo příznacích ohniska genitálního herpesu.
• Doporučená dávka a trvání použití závisí na indikaci.

Doporučené nastavení dávky a dávkování

Léčba počáteční infekce herpes gentalis: 200 mg (jedna 200 mg tableta nebo jedna lžička suspenze [5 ml]) každé 4 hodiny 5krát denně po dobu 10 dnů celkem 1 g denně. Terapie by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a symptomů.

Potlačující terapie pro opakující se herpes gentalis

Počáteční doporučená dávka je 200 mg (jedna 200 mg tablety nebo jedna čajová lžička suspenze [5 ml]) třikrát denně. To může být zvýšeno, pokud dojde k průlomu až do dávkování jedné 200 mg tabletu nebo jedné lžičky [5 ml] suspenze pětkrát denně. V případě potřeby lze zvážit dávku 400 mg (dva 200 mg tablety nebo dva čajové lžičky [10 ml]), které jsou dvakrát denně, vzhledem k tomu, že dvakrát denně. Doporučuje se pravidelné přehodnocení potřeby terapie.

Podávání Zovirax® pro přerušovanou terapii je 200 mg (jeden tablet 200 mg nebo jeden čajový lžička [5 ml] suspenze) každé 4 hodiny 5krát denně po dobu 5 dnů. Terapie by měla být zahájena při nejranějším znaku nebo příznaku (prodromu) recidivy.

Léčba herpes zoster

800 mg perorálního zovirax® každé 4 hodiny 5krát denně po dobu 7 až 10 dnů. Léčba by měla být zahájena do 72 hodin od nástupu lézí. V klinických studiích došlo k největšímu přínosu, když byla léčba zahájena do 48 hodin od nástupu lézí.

Léčba neštovic

20 mg/kg (nepřesahující 800 mg) orálně 4krát denně po dobu 5 dnů. Terapie by měla být zahájena do 24 hodin od výskytu vyrážky.

Pacienti s akutním nebo chronickým poškozením ledvin

Upozornění se doporučuje při podávání acykloviru pacientům se zhoršenou funkcí ledvin. Měla by být udržována adekvátní hydratace.

Komplexní farmakokinetické studie byly dokončeny po intravenózních infuzích acykloviru u pacientů s poruchou ledvin.

Na základě těchto studií jsou úpravy dávkování doporučeny v tabulce 5 pro indikace herpes a herpes zoster.

Tabulka 5: Modifikace dávkování pro poškození ledvin

Hemodialýza

U pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, je průměrná plazmatický poločas acykloviru během hemodialýzy přibližně 5 hodin. To má za následek 60% snížení plazmatických koncentrací po šestihodinové dialýze. Proto by měl být rozvrh dávkování pacienta upraven tak, aby se po každé dialýze podávala další dávka.

Peritoneální dialýza

Po nastavení dávkovacího intervalu se zdá být nezbytná žádná dávka doplňku.

Zmeškaná dávka

Pokud je vynechána dávka Zovirax®, měl by být pacient doporučen, aby si ji vzal, jakmile si pamatuje, a poté pokračujte s další dávkou ve správném časovém intervalu.

Jak dodáno

Skladování a stabilita

Tablety Zovirax® by měly být uloženy při kontrolované teplotě místnosti (15 až 25 ° C) na suchém místě a chráněny před světlem.

Suspenze Zovirax® by měla být uložena při kontrolované teplotě místnosti (15 až 25 ° C).

Dávkování Forms Composition And Packaging

Suspenze: Každá čajová lžička (5 ml) suspenze Zovirax® obsahuje 200 mg acyklovir a nemedicinální ingredience banánové chuť celulózy glycerin methylparaben propylparaben sorbitol vanillin a voda.

Tablety: Každý tablet Zovirax® 200 obsahuje 200 mg acyklovir a nemedicinální ingredience celulóza indigotin laktóza hořčíku stearátem a glykolát škrobu sodíku.

Suspenze Zovirax® je k dispozici v lahvích 125 ml* a 475 ml. Každá čajová lžička (5 ml) off-bílé suspenze s příchutí banánů obsahuje 200 mg acyklovir.

*125 ml láhev není k dispozici v Kanadě

Tablety Zovirax® 200 jsou k dispozici v lahvích po 100 tabletech. Každá komprimovaná tableta zkosená zkosená z modrých štítů obsahuje 200 mg acyklovir a je potištěna zovirax na jedné straně a trojúhelníkem na zadní straně.

GlaxoSmithKline Inc. 7333 Mississauga Road Mississauga Ontario L5N 6L4 1-800-387-7374. Revidováno: 10. listopadu 2014

Vedlejší účinky for Zovirax

Přehled nepříznivých reakcí na léčiva

Nejčastější nežádoucí účinky spojené s použitím Zovirax® (Acyclovir) jsou bolesti hlavy a nevolnost.

Neurologické vedlejší účinky byly také hlášeny ve vzácných případech. Starší pacienti a pacienti s anamnézou zhoršení ledvin jsou vystaveny zvýšenému riziku rozvoje těchto účinků. V hlášených případech byly tyto reakce obecně reverzibilní při přerušení léčby (viz Varování a OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky Nepříznivé reakce na drogy po trhu ).

Klinické studie Nepříznivé reakce léků

Protože jsou klinické studie prováděny ve velmi specifických podmínkách, nemusí nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích odrážet rychlosti pozorované v praxi a neměly by být porovnány s mírou v klinických studiích jiného léčiva. Nepříznivé informace o reakci na léčivo z klinických studií jsou užitečné pro identifikaci nežádoucích účinků souvisejících s léčivem a pro přibližné rychlosti.

Ošetření herpes simplex

Krátkodobé podávání (5-10 dní): Nejčastější nežádoucí účinky uváděné během klinických studií léčby genitálního herpesu perorálním Zovirax® u 298 pacientů jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích léčby genitálního herpesu s acyklovirem

Potlačení herpes simplex

Dlouhodobé podávání: Nejčastější nežádoucí účinky uvedené v klinické studii pro prevenci recidiv s nepřetržitým podáváním 400 mg (dva 200 mg tobolek) 2krát denně jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky uvedené v klinické studii pro prevenci recidivy genitálního herpesu s acyklovirem

Důkazy zatím od klinických studií naznačují, že závažnost a frekvence nežádoucích účinků pravděpodobně nevyžaduje přerušení terapie.

Herpes Zoster

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené během tří klinických studií léčby herpes zoster (šindele) s 800 mg perorálního zovirax® 5krát denně po dobu 7 nebo 10 dnů nebo placeba jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích léčby herpes zoster

Plané neštovice

Nejčastější nežádoucí účinky hlášené během tří klinických studií o léčbě plané neštovice s perorálním Zovirax® nebo placebem jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích léčby plané neštovic

Méně běžné klinické studie nepříznivé reakce léků ( <1%)

Další nežádoucí účinky hlášené u méně než 1% pacientů, kteří dostávali Zovirax® v jakékoli klinické studii, zahrnovala: břišní bolest anorexie závratě edém únava nadýmání, adenopatie Insumnia Bolest Bolest Lékař ochutnat kožní vyrážku na krk krku spárového krku Spasmodic Hand Pohyb a titiciarie.

Abnormální nálezy hematologické a klinické chemie

V klinických studiích nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v laboratorních hodnotách pro léčbu plastých neštovic a zoster a pro léčbu a potlačení genitálního herpesu pomocí Zovirax®.

Nepříznivé reakce na drogy po trhu

Následující události byly hlášeny dobrovolně během používání Zovirax® v klinické praxi po trhu. Tyto události byly vybrány pro zařazení z důvodu jejich frekvence vážnosti při hlášení potenciálního kauzálního spojení s zovirax® nebo kombinací těchto faktorů. Nepříznivé účinky po trhu jsou hlášeny spontánně z populace neznámé velikosti, takže odhady frekvence nelze provést.

Generál: Bolest bolesti hlavy a periferní edém.

Nervový: Byly hlášeny závratě parestezie agitační zmatek Tremor ataxie dysartria halucinations Psychotické symptomy Encefalopatie a kóma. Tyto události jsou obecně reverzibilní a obvykle uvádějí u pacientů s poškozením ledvin nebo s jinými predispozičními faktory (viz Varování a OPATŘENÍ ). These symptoms may be marked particularly in older adults.

Zažívací: Průjem gastrointestinal distress a nevolnost.

Hematologický a lymfatický: Lymfadenopatie a trombocytopenie anémie.

může prednison způsobit vysoký krevní tlak

Hypersenzitivita a kůže: Alopecia erythema Multiforme Stevens-Johnsonův syndrom Toxický epidermální nekrolýza vyrážka včetně fotosenzitivity Pruritus kolísání dyspnoea angioedéma a anafylaxe.

Hepatobiliární trakt a pankreas: Zprávy o reverzibilní hyperbilirubinémii a zvýšených jaterních enzymech. Hepatitida a žloutenka.

Muskuloskeletální: Myalgia.

Speciální smysly: Vizuální abnormality.

Urogenital: Zvýšený kreatinin krve a krevní močovinu dusík (bun). Byla hlášena akutní renální selhání ledvin a hematurie. Bolest ledvin může být spojena s selháním ledvin (viz Varování a OPATŘENÍ ).

Lékové interakce for Zovirax

Interakce léčiva

Nebyly identifikovány žádné klinicky významné interakce.

Acyclovir je eliminován především nezměněn v moči aktivním renálním tubulární sekrecí. Jakékoli léky podávané souběžně, které konkurují tomuto mechanismu, mohou zvýšit plazmatické koncentrace acykloviru. Probenecid a cimetidin zvyšují plochu pod křivkou (AUC) acykloviru tímto mechanismem a snižují renální clearance acykloviru. Podobně se zvyšuje v plazmatických ACYCLOVIR a neaktivní metabolit mykofenolátového mofetilu imunosupresivní činidlo používané u pacientů s transplantací, bylo prokázáno, když jsou léky podávány. Z důvodu širokého terapeutického indexu acykloviru však není nutné žádné nastavení dávky.

Interakce s drogami

Neexistuje žádná známá interakce s jídlem (viz Akce a klinická farmakologie Farmakokinetika ).

Interakce léčiva HERB

Interakce s bylinnými produkty nebyly stanoveny.

Interakce laboratorních testů

Interakce s laboratorními testy nebyly stanoveny.

Varování pro Zovirax

Tablety a suspenze Zovirax (acyclovir) jsou určeny pouze pro perorální požití. Při acyklovirové terapii bylo v některých případech pozorováno selhání ledvin, které mělo za následek smrt (viz Nežádoucí účinky : Pozorováno během klinické praxe a Předávkování ). Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome (TTP/HUS) which has resulted in death has occurred in immunocompromised patients receiving Acyclovir therapy.

Opatření pro zovirax

Dávkování adjustment is recommended when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients with renal impairment (see Dávkování a podávání ). Caution should also be exercised when administering ZOVIRAX (Acyclovir) to patients receiving potentially nephrotoxic agents since this may increase the risk of renal dysfunction a/or the risk of reversible central nervous system symptoms such as those that have been reported in patients treated with intravenous Acyclovir. Adequate hydration should be maintained.

Herpes Zoster: Neexistují žádné údaje o léčbě iniciované více než 72 hodin po nástupu Zoster vyrážky. Pacienti by měli být doporučeni, aby po diagnóze herpes zoster zahájili léčbu co nejdříve.

Infekce genitálního herpesu: Pacienti by měli být informováni, že zovirax (acyklovir) není léčbou genitálního herpesu. Neexistují žádné údaje, které by hodnotily, zda zovirax (acyklovir) zabrání přenosu infekce na ostatní. Protože genitální herpes je sexuálně přenosná onemocnění Pacienti by se měli vyhýbat kontaktu s lézemi nebo stykem, pokud jsou přítomny léze a/nebo příznaky, aby se zabránilo infikování partnerů. Genitální herpes může být také přenášen v nepřítomnosti symptomů asymptomatickým uvolňováním viru. Pokud je indikováno lékařské řízení recidivy genitálního herpesu, by mělo být u pacientů doporučeno zahájit terapii při prvním příznaku nebo příznaku epizody.

Plané neštovice: Plané neštovice in otherwise healthy children is usually a self-limited disease of mild to moderate severity. Adolescents a adults tend to have more severe disease. Treatment was initiated within 24 hours of the typical plané neštovice rash in the controlled studies a there is no information regarding the effects of treatment begun later in the disease course.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Níže uvedená data zahrnují odkazy na maximální koncentraci v plazmě v ustáleném stavu v ustáleném stavu acykloviru pozorované u lidí ošetřených 800 mg podávaným orálně 5krát denně (dávkování vhodné pro léčbu herpes zoster) nebo 200 mg podávané orálně 5krát denně (dávkování vhodný pro léčbu genitálního herpesu). Koncentrace léčiva v plazmě ve studiích na zvířatech jsou vyjádřeny jako násobky lidské expozice acykloviru při vyšších a nižších dávkovacích plánech (viz viz Klinická farmakologie : Farmakokinetika ).

Acyclovir byl testován v celoživotních biologických testech u potkanů ​​a myší v jednotlivých denních dávkách až 450 mg/kg podávaných sondou. Nebyl statisticky významný rozdíl ve výskytu nádorů mezi léčenými a kontrolními zvířaty ani acyklovir nezkrátil latenci nádorů. Maximální plazmatické koncentrace byly 3 až 6krát vyšší úrovně v biologickém testu myši a 1 až 2krát lidské úrovně v biologickém testu potkana.

Acyclovir byl testován v 16 in vitro a nadarmo Testy genetické toxicity. Acyclovir byl pozitivní v 5 testech.

Acyclovir nezhoršil plodnost nebo reprodukci u myší (450 mg/kg/den p.o.) nebo u potkanů ​​(25 mg/kg/den s.c.). Ve studii myší byly plazmatické hladiny 9 až 18krát lidské hladiny, zatímco ve studii potkana byla 8 až 15krát více lidských hladin. Při vyšších dávkách (50 mg/kg/den s.c.) u potkanů ​​a králíků (11 až 22 a 16 až 16 až 31násobek hladiny člověka) byla snížena implantační účinnost, ale nikoli velikost vrhu. V peri- a postnatální studii potkana při 50 mg/kg/den s.c. Došlo k statisticky významnému snížení průměrného počtu skupinových míst Corpora Lutea celkově implantační místa a živé plody.

U psů nebyly pozorovány žádné abnormality varlatů, které byly podávány 50 mg/kg/den IV po dobu 1 měsíce (21 až 41krát lidské úrovně) nebo u psů podávaných 60 mg/kg/den perorálně po dobu 1 roku (6 až 12krát lidské úrovně). Testikulární atrofie a aspermatogeneze byla pozorována u potkanů ​​a psů při vyšších hladinách dávky.

Těhotenství

Teratogenní účinky: Těhotenství Category B. Acyc lovir administered during organogenesis was not teratogenic in the mouse (450 mg/kg/day p.o.) rabbit (50 mg/kg/day s.c. a IV) or rat (50 mg/kg/day s.c.). These exposures resulted in plasma levels 9 a 18 16 a 106 a 11 a 22 times respectively human levels.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Prospektivní epidemiologický registr užívání acykloviru byl během těhotenství založen v roce 1984 a byl dokončen v dubnu 1999. U žen vystavených systémovým acykloviru došlo k 756 výsledkům. Míra výskytu vrozených vad se aproximuje, které se nacházejí v běžné populaci. Malá velikost registru však není dostatečná k vyhodnocení rizika méně běžných vad nebo k umožnění spolehlivých nebo definitivních závěrů týkajících se bezpečnosti acykloviru u těhotných žen a jejich rozvíjejících se plodů. Acyclovir by se měl používat během těhotenství, pouze pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Koncentrace acyklovirů byly dokumentovány u mateřského mléka u 2 žen po perorálním podávání Zovirax (acyklovir) a pohybovaly se od 0,6 do 4,1krát odpovídajících plazmatických hladin. Tyto koncentrace by potenciálně vystavily ošetřovatelské dítě dávce acykloviru až do 0,3 mg/kg/den. Zovirax (acyclovir) by měl být podáván ošetřovatelské matce s opatrností a pouze pokud je to uvedeno.

Dětské použití

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost ústních formulací acykloviru u pediatrických pacientů mladších než 2 let.

Geriatrické použití

Z 376 subjektů, které obdržely Zovirax (acyklovir) v klinické studii léčby herpes zoster u imunokompetentních subjektů ¡ý 50 let ve věku 244 let bylo 65 a více, zatímco 111 bylo 75 a více. Mezi geriatrickými subjekty a mladšími dospělými subjekty nebyly hlášeny žádné celkové rozdíly v účinnosti pro ukončení nových tvorby lézí nebo času hojení. Doba trvání bolesti po uzdravení byla delší u pacientů 65 a více let. U starších subjektů byla hlášena zvracení a závratě nevolnosti a závratě. Starší pacienti mají větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin a vyžadují snížení dávky. Starší pacienti mají také častěji mít nežádoucí účinky ledvin nebo CNS. S ohledem na nežádoucí účinky CNS pozorované během klinické praxe byly u starších pacientů hlášeny zmatek halucinace a kómatu (viz viz Klinická farmakologie Nežádoucí účinky : Pozorováno během klinické praxe a Dávkování a podávání ).

Informace o předávkování Zovirax

Pro správu podezřelého předávkování drogami kontaktujte své regionální středisko pro kontrolu jedu.

Aktivované uhlí může být podáno, aby se napomohlo při odstraňování neabsorbovaného léčiva. Doporučuje se obecná podpůrná opatření.

Acyklovir je v gastrointestinálním traktu absorbován pouze částečně. Pacienti požili až 20 g acykloviru při jedné příležitosti bez neočekávaných nepříznivých účinků. V klinických studiích byla nejvyšší plazmatická koncentrace pozorovaná u jednoho pacienta v těchto dávkách 10,0 μg/ml. Náhodné opakované předávkování orálním acyklovirem během několika dnů byly spojeny s gastrointestinálními účinky (jako je nevolnost a zvracení) a neurologické účinky (bolest hlavy a zmatek).

Intravenózní dávky podávané lidem byly až 1200 mg/m² (28 mg/kg) 3krát denně po dobu až 2 týdnů. Vrcholové plazmatické koncentrace dosáhly 80 μg/ml. Předávkování intravenózního acykloviru vedlo ke zvýšení kreatininové krve v séru močovina dusík a následné selhání ledvin. Neurologické účinky včetně zmatení halucinace agitační záchvaty a kóma byly popsány ve spojení s intravenózní předávkou.

Pacienti by měli být úzce pozorováni pro známky toxicity. Hemodialýza významně zvyšuje odstranění acykloviru z krve, a proto může být považována za možnost řízení v případě symptomatického předávkování. Pokud je překročena rozpustnost (NULL,5 mg/ml) v intratubulární tekutině v intratubulární tekutině v intratubulární tekutině, může dojít k srážení acykloviru. V případě selhání ledvin a anurie může pacient těžit z hemodialýzy, dokud nebude obnovena funkce ledvin (viz viz Dávkování a podávání ).

Kontraindikace pro zovirax

Zovirax® (Acyclovir) is contraindicated for patients who develop hypersensitivity or who are hypersensitive to Acyclovir valAcyclovir or any other components of the formulations of Zovirax®. For a complete listing see Dávkování Forms Složení a balení sekce of the product monograph .

Klinická farmakologie for Zovirax

Akce a klinická farmakologie

Mechanismus působení

Zovirax® (Acyclovir) a synthetic acyclic purine nucleoside analog is a substrate with a high degree of specificity for opar simplex a varicella-zoster specified thymidine kinase. Acyclovir is a poor substrate for host cell-specified thymidine kinase. Herpes simplex a varicella-zoster specified thymidine kinase transform Acyclovir to its monophosphate which is then transformed by a number of cellular enzymes to Acyclovir diphosphate a Acyclovir triphosphate. Acyclovir triphosphate is both an inhibitor of a a substrate for oparvirus-specified DNA polymerase. Although the cellular α-DNA polymerase in infected cells may also be inhibited by Acyclovir triphosphate this occurs only at concentrations of Acyclovir triphosphate which are higher than those which inhibit the oparvirus-specified DNA polymerase. Acyclovir is selectively converted to its active form in oparvirus-infected cells a is thus preferentially taken up by these cells. Acyclovir has demonstrated a very much lower toxic potential in vitro for normal uninfected cells because: 1) less is taken up; 2) less is converted to the active form; a 3) cellular α-DNA polymerase has a lower sensitivity to the action of the active form of the drug. A combination of the thymidine kinase specificity inhibition of DNA polymerase a premature termination of DNA synthesis results in inhibition of opar virus replication. No effect on latent non-replicating virus has been demonstrated. Inhibition of the virus reduces the period of viral shedding limits the degree of spread a level of pathology a thereby facilitates healing. During suppression there is no evidence that Acyclovir prevents neural migration of the virus. It aborts episodes of recurrent opar due to inhibition of viral replication following reactivation.

Farmakokinetika

Farmakokinetika acykloviru po perorálním podání byla hodnocena v 6 klinických studiích zahrnujících 110 dospělých pacientů.

Vstřebávání

V jedné studii 35 imunokompromitovaných pacientů s herpes simplex nebo infekcí varicella-zoster vzhledem k tobolkám Zovirax® v dávkách 200 až 1000 mg každých 4 hodiny 6krát denně po dobu 5 dnů byla biologická dostupnost odhadována na 15 až 20%. V této studii byly do druhého dne dávkování dosaženy hladiny plazmy v ustáleném stavu. Průměrné koncentrace píku a korytu v ustáleném stavu po poslední dávce 200 mg byly 0,49 μg/ml (NULL,47 až 0,54 μg/ml) a 0,31 μg/ml (NULL,18 až 0,41 μg/ml) a 1,3 až 3,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,8 μg/ml) a 1,3 až 3,1 μg/ml) a 1,3 až 3,1 μg/ml) a 1,3 až 3,1 μg/ml) a 1,3 až 3,1 μg/ml) a 1,3 μg/ml) a po posledních 800 mg/ml). μg/ml). V další studii 20 imunokompetentní pacienti s recidivujícími genitálními herpes simplex infekcemi vzhledem k tobolkám Zovirax® v dávce 800 mg každých 6 hodin 4krát denně po dobu 5 dnů byl průměrný koncentrace píku v ustáleném stavu 1,4 μg/ml (NULL,66 až 1,8 μg/ml) a 0,55 μg/ml (NULL,14 až 1 μg/ml).

Ve studii křížení s více dávkami, kde 23 dobrovolníků obdrželo Zovirax® jako jedna 200 mg kapsle jedna 400 mg tabletu a jedna 800 mg tablety 6krát denně absorpce se snížila se zvyšující se dávkou a odhadovaná biologická schopnost acykloviru byla 20 15 a 10%. Pokles biologické dostupnosti je považován za funkci dávky a nikoli dávkové formy. Bylo prokázáno, že acyklovir není dávka úměrná v rozmezí dávkování 200 až 800 mg. V této studii byly koncentrace vrcholu a koryta v ustáleném stavu acykloviru 0,83 a 0,46 μg/ml 1,21 a 0,63 μg/ml a 1,61 a 0,83 μg/ml pro režimy 200 400 a 800 mg.

V jiné studii u 6 dobrovolníků nebyl vliv potravy na absorpci acykloviru zřejmý.

Jedna studie o biologické dostupnosti perorální dávky u 23 normálních dobrovolníků ukázala, že kapsle Zovirax® 200 mg jsou bioekvivalentní do 200 mg acykloviru ve vodném roztoku. V samostatné studii u 20 dobrovolníků bylo ukázáno, že zavěšení Zovirax® je pro tobolky Zovirax® bioeekvivalentní. V jiné studii biologické dostupnosti/ biologické dostupnosti/ biologické dostupnosti v 24 dobrovolnících byl prokázán, že jeden tablet Zovirax® 800 mg je bioekvivalentní ke čtyřem tobolkám Zovirax® 200 mg.

Rozdělení

Vazba proteinu v plazmě je relativně nízká (9 až 33%) a interakce léčiva zahrnující přemístění vazebného místa se neočekávají.

Odstranění

Po perorálním podání se průměrný poločas plazmatických poločasů acykloviru u dobrovolníků a pacientů s normální funkcí ledvin pohyboval od 2,5 do 3,3 hodiny. Průměrná renální vylučování nezměněného léčiva představuje 14,4% (NULL,6 až 19,8%) perorálně podávané dávky. Jediný metabolit moči (identifikovaný vysoce výkonnou kapalinovou chromatografií) je 9-[(karboxymethoxy) methyl] guanin.

Speciální populace a podmínky

Pediatrie

Obecně je farmakokinetika acykloviru u dětí podobná dospělým. Průměrný poločas po perorálních dávkách 300 a 600 mg/m² u dětí ve věku 7 měsíců až 7 let byl 2,6 hodiny (rozmezí 1,59 až 3,74 hodin).

Ústníly administered Acyclovir in children less than 2 years of age has not yet been fully studied.

Geriatrie

U seniorů celková čistka těla klesá se zvyšujícím se věkem spojeným se snížením clearance kreatininu, ačkoli v poločase plazmy terminálu došlo k malé změně. U geriatrických pacientů se sníženou funkcí ledvin může být vyžadováno snížení dávky (viz viz Dávkování a podávání ).

Renální nedostatečnost

Poločas a celková čištění těla acykloviru jsou závislé na funkci ledvin.

U pacientů se sníženou funkcí ledvin se doporučuje nastavení dávky (viz viz Dávkování a podávání ).

Klinické studie

Počáteční genitální herpes

Dvojité slepé placebo kontrolované studie prokázaly, že orálně podávaný Zovirax® významně snížil dobu trvání akutní infekce a trvání hojení lézí. Doba trvání bolesti a tvorba nových lézí byla v některých skupinách pacientů snížena.

Opakující se genitální herpes

Ve studii pacientů, kteří dostávali Zovirax® 400 mg dvakrát denně po dobu 3 let 45 52 a 63% pacientů, zůstaly bez recidivy v prvním druhém a třetím roce. Sériové analýzy 3 měsíců míry recidivy u pacientů ukázaly, že 71 až 87% bylo v každém čtvrtletí bez recidivy.

Herpes Zoster Infections

V dvojitém slepém placebem kontrolovaném studii imunokompetentních pacientů s lokalizovanou kožní infekcí Zoster Zovirax® (800 mg 5krát denně po dobu 10 dnů) zkrátila časy na léčbu hojení a úplné ukončení bolesti a doba trvání virového prolévání a trvání nové tvorby lézí.

V podobné studii s dvojitou slepým placebem Zovirax® (800 mg 5krát denně po dobu 7 dnů) zkrátila časy, aby se dokončilo hojení lézí a ukončení bolesti a zkrátilo dobu tvorby nové léze.

místa k pobytu v Římě

Léčba byla zahájena do 72 hodin od nástupu vyrážky a byla nejúčinnější, pokud byla zahájena během prvních 48 hodin. Dospělí delší než 50 let vykazovali větší přínos.

Plané neštovice

U 993 pediatrických pacientů ve věku 2 až 18 let u placených neštovicí byly provedeny tři randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie. Všichni pacienti byli léčeni do 24 hodin po nástupu vyrážky. Ve dvou pokusech byl Zovirax® podáván při 20 mg/kg čtyřikrát denně (až 3200 mg denně) po dobu 5 dnů. Ve třetích pokusech byly dávky 10 15 nebo 20 mg/kg podávány čtyřikrát denně po dobu 5 až 7 dnů. Léčba Zovirax® zkrátila čas na 50% hojení snížilo maximální počet lézí snížilo střední počet vezikul snížil střední počet zbytkových lézí v den 28 a snížil podíl pacientů s anorexií a letargií v den 2. V den 2. měsíce. Po 1 měsíci nebo 1 měsíci neovlivnilo varicelskou virus virus.

Podrobná farmakologie

Vidět Akce a klinická farmakologie.

Virologie

Kvantitativní vztah mezi in vitro Citlivost viru herpes simplex (HSV) a varicella-zoster virů (VZV) na acyklovir a klinická odpověď na terapii nebyla stanovena při testování citlivosti na viru a citlivost viru nebyla standardizována. Výsledky testování citlivosti vyjádřené jako koncentrace léčiva potřebného k inhibici o 50% růstu viru v buněčné kultuře (ID50) se velmi liší v závislosti na konkrétním testu použitém typu buněk a laboratoře provádějící test. ID50 acykloviru proti izolátům HSV-1 se může pohybovat od 0,02 μg/ml (redukce plaku v buňkách Vero) do 5,9-13,5 μg/ml (redukce plaku v buňkách ledvin zelené opice [GMK]). ID50 proti HSV-2 se pohybuje od 0,01 do 9,9 μg/ml (redukce plaku v buňkách Vero a GMK).

Použití metody tvarování barviva ve Vero buňkách, která dává ID50 hodnot přibližně 5 až 10krát vyšší než testy redukce plaku 1417 HSV izolátů (553 HSV-1 a 864 HSV-2) od přibližně 500 pacientů bylo zkoumáno po dobu 5 let. Tyto testy zjistily, že 90% izolátů HSV-1 bylo citlivých na ≤ 0,9 μg/ml acykloviru a 50% všech izolátů bylo citlivých na ≤ 0,2 μg/ml acyklovir. U izolátů HSV-2 bylo 90% citlivé na ≤ 2,2 μg/ml a 50% všech izolátů bylo citlivé na ≤ 0,7 μg/ml acykloviru. Izoláty s výrazně sníženou citlivostí byly nalezeny u 44 pacientů. Je třeba zdůraznit, že ani pacienti ani izoláty nebyli náhodně vybráni, a proto nepředstavují obecnou populaci. Většina méně citlivých klinických izolátů HSV byla relativně nedostatečná u virové thymidin kinázy (TK). Byly také hlášeny kmeny se změnami virové TK nebo virové DNA polymerázy.

ID50 proti VZV se pohybuje od 0,17-1,53 μg/ml (redukce výtěžku lidské předkožky fibroblasty) do 1,85-3,98 μg/ml (redukce ložisek lidských embryo fibroblastů [HEF]). Reprodukce genomu EBV je potlačena o 50% v superinfikovaných buňkách RAJI nebo P3HR-1 lymfoblastoidních buňkách 1,5 μg/ml acykloviru. Cytomegalovirus (CMV) je relativně rezistentní vůči acykloviru s hodnotami ID50 v rozmezí od 2,3-17,6 μg/ml (buňky redukce plaku) do 1,82-56,8 μg/ml (DNA hybridizační HEF buňky). Není známo, že latentní stav genomu kteréhokoli z lidských herpesvirů je citlivý na acyklovir.

Odpor

Prodloužená expozice HSV subinhibitovým koncentracím (NULL,1 μg/ml) acykloviru v buněčné kultuře vedla ke vzniku různých kmenů rezistentních na acyklovir. Předpokládá se, že vznik rezistentních kmenů dochází výběrem přirozeně se vyskytujících virů s relativně nízkou citlivostí na acyklovir. Tyto kmeny byly hlášeny v izolátech před terapií z několika klinických studií.

Byly popsány dva mechanismy rezistence zahrnující virovou thymidin kinázu (vyžadované pro aktivaci acykloviru). Jedná se o: (a) výběr mutantů s deficitem thymidin-kinázy, které po infekci indukují malou nebo žádnou enzymatickou aktivitu po infekci a (b) selekci mutantů, kteří mají thymidin kinázu změněné substrátové specificity, která je schopna fosforylovat přírodní nukleosid thymididin. Většina méně citlivých virů vznikajících in vitro jsou typu thymidin-kinázu s deficitem, který má sníženou infekčnost a patogenitu a menší pravděpodobnost vyvolávání latence u zvířat.

Bylo však zjištěno, že infekce HSV rezistentní na acyklovir v imunosupresované transplantaci transplantace kostní dřeně na prodlouženou terapii acyklovir je způsobena klinickým izolátem, který měl normální thymidin kinázu, ale změněnou DNA polymerázu. Tento třetí mechanismus rezistence zahrnující herpes simplex virus polymerázu je způsoben výběrem mutantů kódujících změněný enzym, který je rezistentní vůči inaktivaci acyklovirem trifosfátem.

Zdá se, že VZV projevuje rezistenci vůči acykloviru prostřednictvím mechanismů podobných těm, které jsou pozorovány v HSV.

Omezené klinické zkoumání však neodhalilo žádný důkaz o významné změně v in vitro Citlivost VZV s acyklovirovou terapií, i když rezistentní mutanty tohoto viru mohou být izolovány in vitro způsobem analogickým HSV. Analýza malého počtu klinických izolátů od pacientů, kteří dostávali perorální acyklovir nebo placebo pro akutní herpes zoster nadarmo Vznik rezistentního VZV se může objevit zřídka. Prodloužená léčba acyklovir s vysoce imunokompromitovanými pacienty se syndromem získané imunodeficience a těžkým VZV může vést k vzhledu rezistentního viru.

Dochází k křížové rezistenci k jiným antivirolům in vitro U mutantů rezistentních na acyklovir. HSV mutanty, které jsou rezistentní vůči acykloviru v důsledku nepřítomnosti virové thymidin kinázy, jsou zkříženě rezistentní vůči jiným látkám, která jsou fosforylovány herpesvirus thymidin kinázou, jako je bromovityldeoxyuridin, a 2'-fluoropyrimidin 2'-fluor-5-iodoarabinosyl-cytosin (FIAC).

Klinická odpověď na léčbu acykloviru byla obvykle dobrá pro pacienty s normální imunitou, od nichž HSV snížila citlivost na acyklovir, byla získána buď během nebo po terapii. Některé skupiny pacientů, jako jsou těžce imunokompromitované (zejména příjemci transplantace kostní dřeně, a ty, které podléhají chronickým potlačujícím režimům, byly však identifikovány jako nejčastěji spojené s vznikem rezistentních kmenů herpes simplex, které mohou nebo nemusí doprovázet špatnou reakci na lék. Při léčbě takových pacientů musí být rozpoznána možnost vzhledu méně citlivých virů a mělo by být podporováno monitorování klinických izolátů z těchto pacientů.

Stručně řečeno, kvantitativní vztah mezi in vitro citlivostí HSV a VZV na acyklovir a klinická odpověď na terapii nebyl u člověka jasně stanoven. Standardizované metody testování citlivosti na viru jsou nezbytné k umožnění přesnější korelace mezi citlivostí na viru in vitro a klinickou odpovědí na terapii acyklovir.

Toxikologie

Studie akutní toxicity

Dospělé myši a krysy : Akutní toxicita perorálního acykloviru byla stanovena, jak je uvedeno v tabulce 6.

Tabulka 6: Studie akutní toxicity

Novorozenecké nezralé a dospělé krysy

Skupiny 10 mužských a 10 ženských krys Charles River CD (Sprague-Dawley) dostaly jednotlivé velké dávky (5 různých hladin dávky) roztoku (pH 11,0) acykloviru subkutánní injekcí, když byly ve věku 3 10 28 a 71 dnů. Byly pozorovány po dobu 14 dnů po ošetření a hodnoty LD50 byly vypočteny metodou Litchfield a Wilcoxon (viz tabulka 7 níže). Tato studie byla provedena s cílem určit, zda věk při expozici ovlivňuje akutní toxicitu acykloviru; Neexistoval žádný důkaz, že mladí krysy byly citlivější než starší krysy na akutní toxické účinky acykloviru.

Tabulka 7: LD50 u potkanů

Po léčbě a věkem, kdy byla léčba podána, nebyl žádný zjevný vztah mezi délkou přežití. Klinické příznaky pro potkany ošetřené ve věku 3 a 10 dnů zahrnovaly červené a fialové kožní puchýře modré oblasti SCABS jizvy nekrotické a odlučované pokožky otevřené rány tělové třes a alopecie. Snížená aktivita Lacrimace uzavřená víčka červenohnědé nebo hnědý materiál kolem očí nos a ústa ataxie prostrační tělové třes moči skvrny moči kolem břicha nebo genitální oblasti skabované nebo nekrotické oblasti a alopecie byly pozorovány u potkanů ​​ošetřených ve věku 28 a 71 dnů.

Studie subchronické perorální toxicity

Myši

Čtyři skupiny, z nichž každá se skládala z 28 mužů a 28 žen Charles River CD-1 (ICR) (ICR) myší perorálně podána žaludeční trubicí po dobu 33 dnů se suspenzí acykloviru. Denní hladiny dávky byly 0 50 150 a 450 mg/kg. Měření hematologie a klinické chemie byla provedena na dalších 8 samkách a 8 ženských myších na skupinu (dávkované stejným způsobem) po prvním a čtvrtém týdnu dávkování a během 3. podoby týdne.

Koncentrace léčiva v plazmě byly měřeny ve společenských vzorcích z dalších 4 mužských a 4 ženských myší na skupinu v dnech dávky 1 15 a 30.

Na základě předběžných experimentů s potkany a myšími byla vybrána vysoká dávka 450 mg/kg, aby se vytvořila nejvyšší hladiny plazmy léčiva dosažitelné praktickým způsobem perorálním dávkováním u druhu hlodavců. Průměrné koncentrace plazmy léčiva se pohybovaly od přibližně 3,4 (při nízké dávce) do 11,0 (při vysoké dávce) μg/ml plazmy jednou hodinu po perorálním podání.

Došlo k žádné změnám v míře růstu zdraví a měření klinické chemie, které by mohly být určitě připisovány dávkování s acyklovirem. Hrubé a histopatologické vyšetření 16 mužských a 16 ženských potkanů ​​z vysokých dávek a kontrolních skupin na konci období dávky neodhalily nic pozoruhodného.

Studie chronické toxicity

Celoživotní perorální toxicita u potkanů ​​podávaná acyklovir pomocí intubace žaludku

Krysy Charles River CD (Sprague-Dawley) byly sondou podány pozastavení acykloviru. Při každé z následujících hladin dávky bylo 50 samců a 50 ženských potkanů: 0 50 150 a 450 mg/kg. Po 30 a 52 týdnech léčby bylo 10 mužů a 10 ženských potkanů ​​z každé skupiny nekropsováno. Zbývající krysy byly dávkovány každý den, dokud přirozená úmrtnost nesnížila velikost skupiny na přibližně 20% počtu zvířat tohoto pohlaví přítomného ve zkušebních skupinách, když byla studie zahájena. Když bylo dosaženo 20% mezního bodu, všechny zbývající krysy byly zabito a nekropsovány. To bylo během 110 týdnů pro samčí krysy a týden 122 pro ženské krysy. Tkáně z kontrolních potkanů ​​a tkání ve skupině s vysokou dávkou byly hodnoceny světelnou mikroskopií. Tkáně z potkanů ​​ve skupinách s nízkou a střední dávkou mající masy uzly nebo neobvyklé léze byly také zkoumány světelnou mikroskopií. Pevné tkáně z potkanů, které byly nalezeny mrtvé během prvních 52 týdnů studie, byly také hodnoceny světelnou mikroskopií.

Nebyly pozorovány žádné známky toxikosy. Vzorky plazmy byly odebrány 1,5 hodiny po dávkování ve dnech 7 90 209 369 771 (pouze muži) a 852 (pouze ženy). Průměrné hladiny plazmy nalezené u samců s vysokou dávkou (450 mg/kg/den) ve výše uvedených časech byly následující: 1,54 1,63 1,39 1,60 a 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 a 7,56 μm). Odpovídající průměrné plazmatické hladiny u žen s vysokou dávkou pro odpovídající časové období byly 1,76 2,38 2,12 1,71 a 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 a 8,03 μm). Plazmatické hladiny u mužů i žen při všech hladinách dávky po jednom roce léčby byly obecně srovnatelné s hladinami plazmy získaných při dřívějších vzorcích. Hodnoty pro laboratorní testy včetně hematologické klinické chemie a oftalmoskopie byly všechny v normálním rozmezí. Nebyly zjištěny žádné hrubé nebo mikroskopické léze vyvolané léky a neexistoval důkaz, že acyklovir ovlivnil přežití.

Studie celoživotní perorální karcinogenita u potkanů

U CD CD Charles River CD (Sprague-Dawley) (100 potkanů/skupiny sexu/dávky/dávky) nebyly podrobeny acykloviru perorální sondou při 50 150 a 450 mg/kg v celoživotní perorální karcinogenitě. Průměrné plazmatické hladiny získané u samců s vysokou dávkou 1,5 hodiny po dávkování v různých době odběru vzorků během studie byly následující: 1,54 1,63 1,39 1,60 a 1,70 μg/ml (NULL,84 7,26 6,17 7,10 a 7,56 μm) ve dnech 7 90 209 a 771. Odpovídající průměrné hodnoty pro ženy s vysokou dávkou byly 1,76 2,38 2,12 1,71 a 1,81 μg/ml (NULL,82 10,58 9,44 7,62 a 8,03 μm) ve dnech 7 90 209 369 a 852.

Hodnoty pro klinické laboratorní testy včetně hematologie Klinická chemie močová močová spotřeba potravy tělesné hmotnosti a oftalmoskopie byly v normálním rozsahu. Nebyly zjištěny žádné hrubé nebo mikroskopické léze vyvolané léčivem a neexistoval důkaz, že acyklovir ovlivnil časové vzorce přežití nádoru nebo počet nádorů pro benigní nebo maligní novotvary.

Většina z relativně málo potkanů ​​našla mrtvé nebo moribund během prvních 52 týdnů této studie utrpělo dávkové nehody, o čemž svědčí nálezy postmortem perforace jícnu, což způsobuje pneumonii pleurální výtoky nebo mediastinitidu.

Studie celoživotní perorální karcinogenita u myší

V myších CD-1 (ICR) Charles River (ICR) (115 myší/pohlaví/dávkovací skupiny) nebyly podrobeny acykloviru perorální sondou při 50 150 a 450 mg/kg/den v celoživotní perorální karcinogenitě. Průměrné plazmatické hladiny získané u samců s vysokou dávkou 1,5 hodiny po dávkování v různých době odběru vzorků během studie byly následující: 2,83 3,17 a 1,82 μg/ml (NULL,59 14,10 a 8,10 μm) v den 90 365 a 541. Odpovídající střední hodnoty pro ženy s vysokou dávkou byly 9,81 5,85 a 4,0 μg/ml (NULL,60 26,0 a 17,79 μm).

Hodnoty pro klinické laboratorní testy včetně hematologie tělesné hmotnosti a spotřeby potravin byly všechny v normálním rozsahu. Nebyly zjištěny žádné hrubé nebo mikroskopické léze vyvolané lékem. Samice myší podávané 150 a 450 mg/kg acyklovir přežily výrazně delší než kontrolní samice myší; Přežití léčených mužů bylo srovnatelné s přežitím kontrolních mužů. Vzory výskytu nádoru a počtu nádoru pro benigní nebo maligní novotvary nebyly ovlivněny léčbou acyklovirem.

Chronická 12měsíční studie o perorální toxicitě u psů

První dva týdny jednoleté studie dostali čistokrevnou beagle psů každý den 0 15 45 nebo 150 mg/kg/den acykloviru. V každé testovací skupině bylo 9 mužů a 9 ženských psů. Psi dostali želatinové tobolky, které obsahovaly vhodnou dávku. Byli léčeni T.I.D. Proto byly dávky podávané v každé ze tří stejně rozmístěných období dávky 0 5 15 a 50 mg/kg. Hladiny dávky 45 a 150 mg/kg indukovaly průjem zvracení snížil spotřebu potravy a úbytek hmotnosti u mužů i ženských psů během prvních dvou týdnů studie. Z tohoto důvodu během třetího týdne studie bylo rozhodnuto o snížení hladin střední a vysoké dávky na 30 a 60 mg/kg/den (10 a 20 mg/kg T.I.D.). Nízká dávka 15 mg/kg/den (5 mg/kg t.i.d.) se nezměnila. Psi podřízené 60 mg/kg/den občas zvraceni a občas měli průjem, ale po celou dobu testu a hodnoty pro přírůstek tělesné hmotnosti a spotřebu potravy byly srovnatelné s kontrolními hodnotami.

Během toxikosy indukované většími dávkami plazmatických hladin acykloviru byly pravděpodobně velmi vysoké (jak ukazuje počáteční průměrná hodnoty 24,0 μg/ml (NULL,6 μm) pro samce s vysokou dávkou a 17,4 μg/ml (NULL,2 μm) pro ženy s vysokou dávkou v den 1 dnů). Při měření v den 15 plazmatických hladin acykloviru u vysokodávkových psů (150 mg/kg/den) byly stále velmi vysoké, ale později se snížily, když byly dávky sníženy. Hodnoty pro hladiny plazmy po 12 měsících léčby byly obecně srovnatelné s hodnotami zaznamenanými po 1 3 a 6 měsících léčby. V důsledku chronické léčby tedy neexistoval žádný náznak zvýšeného metabolismu acykloviru.

Během 13. týdne měli někteří muži a samice psi na úrovni střední i vysoké dávky následující příznaky: něha při erozi nohou a lámání a uvolňování nehtů. Regenerace ztracených hřebíků začala o několik týdnů později. Nehty regenerované o 6 měsíců (když byly 3 muži a 3 ženy z každé skupiny zabito pro dočasnou oběť) a na konci studie byly obecně dobré kvality. Ve skupině s nízkou dávkou (15 mg/kg/den) nikdy nebyly žádné známky účinku na tlapy nebo nehty.

Je přijímáno, že poranění koriálního epitelu, které produkuje keratin nehtů, může vést k zatčené produkci keratinu a produkci abnormálního keratinu. Přechodná toxická toxickásti indukovaná velkými dávkami (45 a 150 mg/kg/den) acykloviru podávaného během prvních dvou týdnů studie může ovlivnit kooriální epitel. Pokud by došlo k přechodnému účinku na kooriální epitel (možná související s přímými účinky nebo sekundárním s onemocněním vyvolanou lékem během prvních dvou týdnů studie), později by mohla být následovací ztráta nehtu. Nebyly pozorovány žádné rozeznatelné účinky na jiné tkáně produkující keratin nebo keratinu. Je třeba zdůraznit, že se zdálo, že změny v nehtech souvisejí s přechodnou toxikositou vyvolanou hladinami dávky 50 a 150 mg/kg/den testovaných během prvních dvou týdnů studie a ne s 30 a 60 mg/kg/den následně testovány.

Nebyly zjištěny žádné důležité změny v hodnotách pro biochemické testy v séru a elektrokardiografické testy provedené ve vhodných intervalech během této studie. Hodnoty pro sérový albumin a celkový protein byly u psů mírně sníženy u 30 a 60 mg/kg/den po dobu 6 a 12 měsíců. Všechny hodnoty těchto parametrů však zůstaly v mezích akceptovaných jako normální.

S výjimkou zbytkových změn ve starém keratinu na špičkách drápů nebyly v žádné z tkání zkoumaných světelnou mikroskopií žádné známky účinku souvisejících s léčbou. Nebyly ani smysluplné změny hodnot pro orgány vážené při pitvě. Hladiny dávky až 60 mg/kg/den byly tedy dobře tolerovány po dobu jednoho roku. Hladina dávky bez dávky acykloviru byla 15 mg/kg/den (5 mg/kg t.i.d.); Jediné nepříznivé účinky při 30 nebo 60 mg/kg/den však byly změny v nehtech a nohou (30 a 60 mg/kg/den) a mírné gastrointestinální příznaky (60 mg/kg/den).

Reprodukční studie

Teratologie - krysy

Acyclovir byl podáván těhotným A.R.S. Ženy potkanů ​​Sprague-Dawley subkutánní injekcí během období organogeneze (6. až 15. den těhotenství) při dávkách 0,0 6,0 12,5 a 25,0 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně.

Kritéria vyhodnocená z důvodu složeného účinku zahrnovala tělesné hmotnosti matky na hmotnosti vzhled a míra přežití chování mění míra těhotenství a údaje o reprodukci. Rovněž byla hodnocena životaschopnost a vývoj potomků.

Kromě výše uvedených měření byla určená zvířata obětována 1 hodinu po první dávce v den 15, aby se shromažďovaly vzorky amniotiové tekutiny mateřské krve a plodů pro měření koncentrace léčiva. Průměrné hodnoty z těchto vzorků jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Koncentrace acykloviru v teratologické studii u potkanů

Hodnoty získané pro plazmu by představovaly asi 30% počátečních plazmatických hladin, jak je posouzeno poločas plazmy u hlodavců.

Ve srovnání hodnoty tělesné hmotnosti matek a míry přežití chování nebo účinnosti implantace nebyly zaznamenány žádné účinky způsobené podáváním acykloviru. Kromě toho nebyly zaznamenány žádné rozdíly v souvislosti s sloučeninou při hodnocení pohlaví a vývoje velikosti plodu.

Ačkoli incidence resorpce a životaschopnosti plodu byla v rozsahu normální variability ve všech skupinách mírně větší incidenty resorpcí u vysokodávkových zvířat obětovaných ve dnech 15 a 19 těhotenství; Jasné trendy související s dávkou se však nestavily.

Proto nebyl acyklovir považován za teratogenní nebo embryotoxický, když byl podáván potkanům při hladinách až 50,0 mg/kg tělesné hmotnosti denně během organogeneze.

Teratologie - králíci

Teratologická studie byla provedena u novozélandských bílých králíků s použitím v podstatě stejný experimentální design jako u potkanů, s výjimkou toho, že dávkování bylo od 6. do 18. dne 18. dne těhotenství. Také sběr plodů amniotových tekutin a vzorků krve matky se vyskytl v den 18 než 15. den.

V žádné dávce nebyly pozorovány žádné známky toxicity matek, ale došlo k statisticky významnému (P <0.05) lower implantation efficiency in the high-dose group. While there were a few terata observed in the study (in both control a treated animals) there was no apparent association with drug treatment. There was however an apparent dose-related response in the number of fetuses having supernumerary ribs. No similar effect was noted in the rat teratology study (see above) or in a reproduction-fertility experiment in mice.

Koncentrace acykloviru byly detekovány ve vzorcích plazmy a amniot tekutin, jakož i v homogenátech fetálních tkání. Všechny vzorky byly odebrány hodinu po první dávce v 18. den těhotenství. Koncentrace léčiva v amniotské tekutině byly podstatně vyšší než koncentrace plazmy (viz tabulka 9).

Tabulka 9: Koncentrace acykloviru v teratologické studii u králíků

Reprodukce - plodnost

Ukázalo se, že acyklovir nezhoršuje plodnost nebo reprodukci ve skupinách 15 mužských a 30 ženských myší ve studii plodnosti dvou generace. Myši v této studii byly podány acyklovir intubací žaludku při dávkových hladinách 50 150 a 450 mg/kg/den. Muži byli dávkováni po dobu 64 po sobě jdoucích dnů před pářením a samicemi po dobu 21 dnů před pářením.

Ve studii plodnosti krysy, kde skupiny 20 samců a 20 žen potkanů ​​byly podány 0 12,5 25,0 a 50,0 mg/kg/den podkožní injekcí Acyklovir, které neměly účinek na páření nebo plodnost. Samci byli dávkováni po dobu 60 dnů před pářením a dokud nebyl dokončen jejich rozvrh páření. Ženské krysy byly dávkovány po dobu 14 dnů před pářením a až do 7. dne těhotenství. Při 50 mg/kg/den S.C. Došlo k statisticky významnému zvýšení ztráty po implantaci, ale žádné doprovodné snížení velikosti vrhu.

U 25 ženských králíků léčených subkutánně s 50 mg/kg/den acyklovir ve dnech 6 až 18 těhotenství došlo ke statisticky významnému snížení účinnosti implantace, ale bez současného snížení velikosti vrhu. Ve všech skupinách ošetřených léčivem došlo také ke zvýšení počtu plodů souvisejících s dávkou. Toto zvýšení nebylo spojeno s dávkou, když byl zkoumán výskyt supernumerů žeber na vrh.

U 15 ženských králíků se intravenózně ošetřovalo 50 mg/kg/den acyklovir ve dnech 6 až 18 těhotenství, že neexistoval žádný účinek na účinnost implantace ani velikost vrhu.

V peri- a postnatální studii potkana (20 ženských potkanů ​​na skupinu) byl acyklovir podáván subkutánně při 0 12,5 25 a 50 mg/kg/den od 17 dnů těhotenství do 21 dnů po porodu. Při 50 mg/kg/den S.C. Ve generaci F1 došlo ke statisticky významnému snížení průměrného počtu skupinových průměrných počtu celkových implantačních míst Corpora Lutea a živých plodů. Ačkoli to nebylo statisticky významné, došlo také k poklesu průměrného počtu skupinových plodů a implantačních míst při dávce při 12,5 mg/kg/den a 25 mg/kg/den s.c.

Ve studii nalezení dávky s 5 ženskými králíky intravenózní podávání acykloviru v dávce 100 mg/kg/den od 6 do 8 těhotenství dávka, o které je známo, že způsobuje obstrukční nefropatii, způsobila významné zvýšení resorpcí plodu a odpovídající snížení velikosti odříku. Při maximální tolerované intravenózní dávce 50 mg/kg/den u králíků neexistovaly žádné reprodukční účinky související s léčivem.

Ve studii subchronické toxicity, kde skupiny 20 mužských a 20 ženských potkanů ​​byly podávány intraperitoneální dávky acykloviru při 0 20 80 nebo 320 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce a následovaly po jednoměsíční období podoby, došlo k testikulární atrofii. Některé histologické důkazy o regeneraci produkce spermií byly zřejmé 30 dní po daně podoby, ale to bylo nedostatečné prokázání plné reverzibility.

Skupině 25 samců a 25 ženských potkanů ​​byly podány intraperitoneální dávky acykloviru při 0 5 20 nebo 80 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Deset mužů a 10 ženských potkanů ​​v každé skupině bylo pokračováno nevodem po dobu 13 týdnů. Testikulární atrofie byla omezena na krysy s vysokou dávkou podání 80 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Údaje o hmotnosti orgánů a světelná mikroskopie definovala plnou reverzibilitu atrofie varlat do konce období zotavení po daně.

Ve 31denní studii psů (16 mužů a 16 žen na skupinu), kde byl acyklovir podáván intravenózně na hladinách 50 100 mg/kg/den varlata u psů při 50 mg/kg. Dávky 100 nebo 200 mg/kg/den způsobily smrt některých psů v důsledku cytostatických účinků (kostní dřeň a gastrointestinální epitel) a aspermické varlaty nebo varlata s rozptýlenými aspermickými tubuly. Nelze vyloučit, že změna varlat může být primární, ale podobné změny lze pozorovat sekundární k závažnému stresu u moribundských psů.

Studie vývojové toxicity

Novorozenecké krysy - subchronické studium

Acyklovir rozpuštěný v 0,4% sterilním fyziologickém roztoku byl podáván subkutánní injekcí na CD Charles River CD (Sprague-Dawley) novorozenecké krysy po dobu 19 po sobě jdoucích dnů začínající 3. po partu. Testované hladiny dávky byly 0 5 20 a 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Při každé úrovni dávky bylo 12 vrstev (z nich se skládalo z 5 mužských a 5 ženských novorozenců ošetřujících přirozenou přehradu). Přehrady nebyly ošetřeny. Novorozenci byli odstraněni z každé skupiny pro pitvu a mikroskopické hodnocení široké škály tkání včetně očí a více částí mozku poté, co byly ošetřeny po dobu 5 12 nebo 19 dnů a po 3týdenním období bez drog (kdy byly 45 dní věku). Po 16 dnech léčby byly provedeny testy hematologického (hemoglobinu nabaleného objemu buněk RBC WBC a počet diferenciálních buněk) a testy klinické chemie (BUN) byly provedeny a opakovaly 18 dní po poslední (19.) dávce.

Krev byla odebrána z některých novorozenců 30 minut po léčbě 1. den v den 9 a na konci doby dávky pro stanovení koncentrací acykloviru v plazmě. Největší koncentrace acykloviru v plazmě byla 99,1 μg/ml (NULL,5 μm) nalezená ve sdružené plazmě odebrané od 6 žen s vysokou dávkou (80 mg/kg) novorozence 30 minut po podání první dávky. Léčba acyklovirem nezvýšila úmrtnost v novorozeneckém období.

Krysas in the low-dose group gained as much body weight as the respective control rats. Significant (p <0.05) reductions in mean body weight values were observed in mid- a high-dose group male a female neonates during the treatment period. Krysas in the high-dose group partially compensated by gaining significantly more body weight than the controls during the postdose recovery period. There was a minimal but significant increase in BUN for male (p < 0.01) a female (p < 0.05) neonates in the high-dose group on dose day 16. This finding may be of biological importance because there were minimal accumulations of nuclear debris in renal collecting ducts a loops of Henle in kidney sekces taken from high-dose neonates after 19 days of treatment a examined by light microscopy. This was the only time period (a the kidney was the only organ) in which minimal effects on developing organ systems were detected. Thus 5 mg/kg was clearly a no effect dose level a 20 mg/kg caused only minimal decreases in body weight gain.

Oční vyšetření a světelná mikroskopie neodhalily nepříznivé účinky na oční vývoj. Je třeba zdůraznit, že neexistoval žádný morfologický nebo funkční důkaz nepříznivých účinků na rozvoj mozku nebo jiných částí centrálního nervového systému. Acyklovir je tedy výrazně odlišný od cytosin arabinosidu, o kterém se uvádí, že u novorozeneckých potkanů ​​produkuje významnou cerebelární a sítnicovou dysplázii.

Mutagenita a další krátkodobé studie

Acyclovir byl testován na mutagenní potenciál v řadě in vitro a nadarmo Systémy: 10. listopadu 2014 Strana 27 z 38

Mikrobiální

Acyclovir byl testován na mutagenní aktivitu v testu destičky Ames Salmonella; při preinkubační modifikaci testu Ames; v testu opravy RosenKrantz E. coli Pola /Pola-DNA; A v Eukaryote S. cerevisiae D-4. Všechny studie byly provedeny jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti exogenní metabolické aktivace savců. Acyclovir v žádném z těchto systémů nedal žádné pozitivní odpovědi.

Předchozí studie Salmonella byly rozšířeny na extrémně vysoké koncentrace, aby se dosáhlo toxicity. Nebyly pozorovány žádné pozitivní účinky ani v přítomnosti ani nepřítomnosti exogenní metabolické aktivace savců při koncentracích acykloviru až do 300 mg/destičky nebo 80 mg/ml.

Savské systémy

Acyclovir byl testován na mutagenní aktivitu v kultivovaných myších lymfomových buňkách L5178Y heterozygotní v lokusu thymidinové kinázy (TK) měřením rychlosti mutace dopředu na TK-deficienci (Tk /-→ Tk- /-; další studie byly prováděny v HGPRT lokusu a na této přítomnosti byly prováděny v této přítomnosti. Všechny studie byly prováděny v této přítomnosti. V nepřítomnosti exogenní metabolické aktivace byla testovací sloučenina v lokusu TK ve vysokých koncentracích (400 -2400 μg/ml) (porovnáním acyklovirové hladiny po ústním rozsahu byl negativní Výsledky byly získány s metabolickou aktivací i bez ní.

Nepřijatelné výsledky bez zjevné odpovědi související s dávkou byly získány, když byla studována mutagenita acykloviru na každém ze 3 lokusů (APRT HGPRT a Ouabain-rezistence) v čínských buňkách vaječníků (CHO) v přítomnosti i v nepřítomnosti exogenní metabolické aktivace.

Bylo prokázáno, že acyklovir při koncentraci 50 μg/ml (222 μm) pro 72hodinovou expozici způsobuje statisticky významné zvýšení výskytu morfologicky transformovaných ložisek, které vyplývá z léčby buněk BALB/C-3T3 in vitro Při absenci exogenní metabolické aktivace. Ukázalo se, že morfologicky transformované ložisky rostou jako nádory po transplantaci na imunosupresivní syngenní myši. Nádorové tkáně byly diagnostikovány jako nediferencované sarkomy nebo lymfosarkomy.

Acyklovir v koncentracích mezi 8 a 64 μg/ml po dobu 18 hodin nevyvolal žádné morfologicky transformované ložisky mezi ošetřenými buňkami C3H/10t ½ ošetřených buněk in vitro Při absenci exogenní metabolické aktivace.

Acyklovir při koncentracích 62,5 a 125 μg/ml pro 48hodinovou expozici nevyvolával žádné chromozomové aberace v kultivovaných lidských lymfocytech v nepřítomnosti exogenní metabolické aktivace. Při vyšších koncentracích 250 a 500 μg/ml po dobu 48 hodin expozice acyklovir způsobil významné zvýšení incidence poškození chromozomu. Rovněž došlo k významnému snížení mitotického indexu související s dávkou s expozicí acykloviru.

Acyclovir při dávkách 25 a 50 mg/kg/den i.p. Po dobu 5 po sobě jdoucích dnů nevyvolalo dominantní smrtící účinek u myší mužů BKA (CPLP). Dále neexistoval žádný důkaz o dominantním smrtelném účinku na samčí a samice myší Charles River CD-1 (ICR) léčených perorálně na hladinách dávky 50 150 a 450 mg/kg/den, jak je shrnuto pro dvě generační reprodukční/plodnost.

Acyklovir při jednotlivých intraperitoneálních dávkách 25 50 a 100 mg/kg nedokázal indukovat aberace chromozomů v buňkách kostní dřeně čínských křečků při zkoumání 24 hodin po dávkování. Při vyšších nefrotoxických dávkách (500 a 1000 mg/kg) byl pozorován blastogenní účinek. (Intraperitoneální dávka 500 mg/kg způsobuje střední hladiny plazmy píku u čínských křečků 611 μg/ml (NULL,72 mm), která je 680krát vyšší než horní hranice hladin plazmy lidského maxima při perorální dávkování 200 mg Q4H).

Acyklovir při jednotlivých intravenózních dávkách 25 50 a 100 mg/kg nedokázal indukovat aberace chromozomů v buňkách kostní dřeně samců a samic potkanů ​​při zkoumání 6 24 a 48 hodin po léčbě.

Všechny tyto studie tedy ukázaly, že acyklovir nezpůsobuje mutace s jedním genem, ale je schopen rozbít chromozomy.

Imunotoxikologické studie

Acyclovir byl podroben řadě in vitro a nadarmo immunological tests.

Ve dvou nadarmo Testy cytotoxicity zprostředkované lymfocyty a neutrofilní chemotaxe acyklovir neprokázaly žádné inhibiční účinky při koncentracích až 135 μg/ml (600 uM). Sloučenina inhibovala tvorbu rozety přibližně 50% při 0,9 μg/ml (4 μm).

Ve čtyřech nadarmo Testy u myší, které měřily buněčnou imunitu (buněčnou buněčnou cytotoxicitu závislou na komplementu nezávislé na buněčné cytotoxicitě zpožděné hypersenzitivitou a štěpu vs. reakce hostitele) acyklovir nevykazoval žádné inhibiční účinky při jednotlivých dávkách až do 200 mg/kg daných v den 2 po 2 po antigenní stimulaci.

Čtyři denní dávky 100 mg/kg/den neměly významný účinek na jerne hemolysinové plaky nebo cirkulující protilátku 7. den po antigenní stimulaci. Když byly jerne hemolysinové plaky a titry protilátek zkoumány čtyři dny po antigenní výzvě a jeden den po poslední dávce léčiva 100 mg/kg vykazovaly jen mírný potlačující účinek. Avšak 200 mg/kg však způsobilo určité úbytek hmotnosti (-2,2 g) mírné snížení počtu plaků jerne hemolysinu (PFC/slezina byla snížena na 33% kontroly PFC/107 WBC na 46,5% kontroly). Došlo však pouze k malému snížení titru cirkulujícího hemaglutininu (od 8,3 do 6,5) a titru cirkulujícího hemolysinu (od 9,5 do 8,3) při 200 mg/kg.

V experimentech u myší určených k testování, zda by acyklovir zesiloval imunosupresivní účinek azathioprinu na tvorbu protilátek, bylo zjištěno, že účinky obou léčiv nebyly více než aditivní. Pouze dávka 200 mg/kg acykloviru vykazovala zvýšenou potlačení protilátkové odpovědi, pokud je podáno v kombinaci s azathioprinem v dávkách nad 25 mg/kg.

Byly provedeny studie za účelem vyhodnocení vlivu acykloviru in vitro na funkci lidských lymfocytů. Inhibiční účinky na blastogenezi byly pozorovány pouze v testech zkoumajících špičkové koncentrace silných mitogenů fytohemagglutininu (pHA) a concanavalin A (CON A) a pouze při koncentracích léčiva nad 50 μg/ml (222 μm) a byly mnohem méně s moninalií a tetanus toxoidní antigeny, kde je charakteristicky méně nežádoucí. Na produkci cytotoxicity nebo LIF byl velmi malý účinek s výjimkou koncentrací 200 μg/ml (890 μm), kde již bylo prokázáno, že je přímý cytotoxický účinek. Tyto inhibiční koncentrace jsou mnohem více než očekávané úrovně z dávek vybraných pro klinickou aplikaci a více než 1000krát vyšší než koncentrace potřebná k inhibici multiplikace herpesvirus in vitro .

Byl měřen účinek acykloviru na lidské buňky. Koncentrace 11,2 - 22,5 μg/ml (50-100 μm) inhibuje dělení fibroblastů do variabilního rozsahu v závislosti na experimentálním designu a konfluenci monovrstvy. Velikost tohoto účinku byla menší než velikost způsobená adeninem arabinosidem nebo lidským leukocytovým interferonem, když byly tyto tři antivirové látky porovnány při klinicky relevantních koncentracích. Acyclovir také inhiboval inkorporaci thymidinu mononukleárními buňkami periferní krve stimulovaných PHA nebo třemi různými herpesvirovými antigeny. U těchto buněk byla pozorována lineární křivka reakce na dávku a jejich proliferace byla 50% inhibována 22,5 μg/ml (100 uM) acyklovir. Inhibice byla vyvíjena na proliferaci T-buněk bez zjevného účinku na uvolňování lymfokinů nebo na funkci monocytů.

Co se používá k léčbě ciclopirox

Je třeba také zmínit, že v podrobných subchronických a chronických testech na zvířatech pokryly dříve v tomto shrnutí, s výjimkou nadměrně vysokých dávek (50 až 100 mg/kg b.i.D.), kde došlo k výraznému hypoplázii na imunitě, neexistovaly žádné důkazy o imunitním systému.

Reference

1. Balfour HH Jr. Kelly JM Suarez CS Heussner RC Englund Ja Crane DD et al. Acyclovir Léčba varicelly u jinak zdravých dětí. J Pediatr 1990; 116 (4): 633-639.

2. Balfour HH Jr. Rotbart Ha Feldman S Dunkle LM Feder Hm Jr. Prober CG et al. Acyclovir Léčba varicelly u jinak zdravých adolescentů. Studijní skupina pro spolupráci acyklovir varicella. J Pediatr 1992; 120 (4 PT 1): 627-633.

3. Barry Dw Blum Mr. Antivirová Léky: Acyclovir v nedávném pokroku v klinické farmakologii. Turner P Shand DG (eds) Churchill Livingstone Edinburgh 1983.

4. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Virová rezistence v klinické praxi: shrnutí pětiletých zkušeností s acyklovirem. Farmakologické a klinické přístupy k herpesviru a viru Chemoterapie AISO Japan 10.-13. Září 1984.

5. Barry Dw Nusinoff-Lehrman S Ellis Mn Biron Kk Furman PA. Klinická zkušenost s virovou rezistencí. SCAND J Infect Dis Suppl 1985; 47: 155-164.

6. Barry DW Nusinoff-Lehrman S. Virová rezistence v klinické praxi: shrnutí pětiletých zkušeností s acyklovirem. Sborník mezinárodního sympozia o farmakologickém a klinickém přístupu k virům herpesu a chemoterapii viru jindever Amsterdam 1985; 269-270.

7. Biron KK Elion GB. Účinek acykloviru kombinovaný s jinými antihenpetickými látkami na virus Varicella zoster in vitro . Am J Med 1982; 73 (1A): 54-57.

8. Boelaert J Schurgers M Daneels r van Landuyt Hw Weatherley BC. Vícenásobná dávka farmakokinetika intravenózního acykloviru u pacientů na kontinuální ambulantní peritoneální dialýze. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (1): 69-76.

9. Bryson YJ Dillon M Lovett M Acuna G Taylor S Cherry Jd et al. Léčba prvních epizod infekce genitálního herpes simplex viru perorálním acyklovirem. Randomizovaná dvojitě slepá kontrolovaná studie u normálních subjektů. N Engl J Med 1983; 308 (16): 916-921.

10. Burns Wh Saral r Santos GW Laskin ol Lietman PS McLaren C et al. Izolace a charakterizace rezistentního viru herpes simplex po acyklovirové terapii. Lancet 1982; 1 (8269): 421-423.

11. Christophers J Sutton Rn. Charakterizace acyklovirových a citlivých klinických izolátů viru herpes simplex od imunokompromitovaného pacienta. J Antimicrob Chemother 1987; 20 (3): 389-398.

12. Virus Cole NL Balfour HH Jr. Varicella-Zoster se během terapie nestane rezistentnější vůči acykloviru. J Infect Dis 1986; 153 (3): 605-608.

13. Collins P Bauer DJ. Aktivita in vitro proti herpesovému viru 9- (2-hydroxyethoxymethyl) guaninu (acykloguanosin) nové antivirové činidlo. J Antimicrob Chemother 1979; 5 (4): 431-436.

14. Collins P Oliver Nm. Sledování citlivosti izolátů viru herpes simplex od pacientů, kteří dostávají acyklovir. J Antimicrob Chemother 1986; 18 Dodatek B: 103-112.

15. Collins P. Virová citlivost po zavedení acykloviru. Am J Med 1988; 85 (2a): 129-134.

16. Collins P Larder BA Oliver NM Kemp S Smith IW Darby G. Charakterizace mutantu DNA polymerázy viru herpes simplex viru od těžce imunokompromitovaného pacienta přijímajícího acyklovir. J Gen Virol 1989; 70 (Pt 2): 375-382.

17. Crumpacker CS Schnipper Le Zaia Ja Levin MJ. Inhibice růstu acykloguanosinem herpesvirů izolovaných z lidských infekcí. Antimicrob Agents Chemother 1979; 15 (5): 642-645.

18. Crumpacker CS Schnipper le Marlowe Si Kowalsky Pn Hershey BJ Levin MJ. Odolnost vůči antivirovým lékům viru herpes simplex izolovaná z pacienta léčeného acyklovirem. N Engl J Med 1982; 306 (6): 343-346.

19. Darby G Inglis Mm Larder BA. Mechanismy rezistence na inhibitory analogových nukleosidů viru herpes simplex. 6. int kongres Virol 1984; (Abstrakt

20. De Clercq e Descamps J Verhelst G Walker Rt Jones jako Torrence PF et al. Srovnávací účinnost léčiv antiherpů proti různým kmenům viru herpes simplex. J Infect Dis 1980; 141 (5): 563-574.

21. De Clercq E. Srovnávací účinnost léčiv antiherpů v různých buněčných liniích. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21 (4): 661-663.

22. Dekker C Ellis Mn McLaren C Hunter G Rogers J Barry Dw. Rezistence na viru v klinické praxi. J Antimicrob Chemother 1983; 12 Suppl B: 137-152.

23. Douglas JM Davis LG Remington ML Paulsen Ca Perrin Eb Goodman P et al. Dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie o účinku chronicky podávaného perorálního acykloviru na produkci spermií u mužů s často opakujícím se genitální herpes. J Infect Dis 1988 Mar; 157: 588-93.

24. Douglas JM Critchlow C Benedetti J Mertz GJ Connor Jd Hintz Ma et al. Dvojitě slepá studie orálního acykloviru pro potlačení recidivy infekce viru genitálního herpes simplex. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1551-1556.

25. Dunkle LM ARVIN AM WHITLEY RJ ROTBART HA FEDER HM Jr. FELDMAN S. Et al. Kontrolovaná studie s acyklovirem pro plané neštovice u normálních dětí. N Engl J Med 1991; 325 (22): 1539-1544.

26. Ellis Mn Keller PM Martin Jl Strauss Se Nusinoff-Lehrman s etal. Charakterizace klinického izolátu HSV-2 obsahujícího ACV rezistentní mutant, který produkuje thymidin kinázu se změnou specificity substrátu. Devátá int herpesvirus workshop Seattle Washington 24.-29. Srpna 1984.

27. Ellis Mn Keller PM Fyfe Ja Martin Jl Rooney Jf Straus SE et al. Klinický izolát viru herpes simplex typu 2, který indukuje thymidin kinázu se změnou specificity substrátu. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31 (7): 1117-1125.

28. Englund Ja Zimmerman Me Swierkosz Em Goodman Jl Scholl Dr Balfour HH Jr. Herpes Simplex Virus odolný vůči acykloviru. Studie ve středisku terciární péče. Ann Intern Med 1990; 112 (6): 416-422.

29. Erlich KS Jacobson MA Koehler Je Follansbee Se Drennan DP Gooze L et al. Foscarnetová terapie pro závažné infekce herpes simplex viru-2 rezistentní na acyklovir u pacientů se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Nekontrolovaný soud. Ann Intern Med 1989; 110 (9): 710-713.

30. Erlich KS Mills J CHATIS ​​P MERTZ GJ BUSCH DF FOLLANSBEE SE et al. Acyklovir-rezistentní infekce herpes simplex viru u pacientů se syndromem získané imunodeficience. N Engl J Med 1989; 320 (5): 293-296.

31. Pole HJ Darby G Wildy P. Izolace a charakterizace acyklovirových mutantů viru herpes simplex. J Gen Virol 1980; 49 (1): 115-124.

32. Pole HJ. Problém rezistence vyvolané léčivem u virů v problémech antivirové terapie. Stuart-Harris Ch Oxford J (eds) Academic Press London 1983.

33. FYFE K. Recidiva vzorců genitálního herpesu po ukončení více než 5 let chronického potlačení acykloviru. VIII INT CONF AIDS/III STD WRLD CONG 1992; (B240).

34. Huff JC Bean B Balfour HH Jr. Laskin ol Connor Jd Corey L et al. Terapie herpes zoster perorálním acyklovirem. Am J Med 1988; 85 (2a): 84-89.

35. Jacobson ma berger tg Fikrig s Besherer P Moohr JW Stanat Sc et al. Infekce viru acyklovir rezistentní na viricella zoster po chronické terapii orální acyklovir u pacientů se získanou imunodeficienční syndrom (AIDS). Ann Intern Med 1990; 112 (3): 187-191.

36. Kaplowitz LG Baker D Gelb L Blythe J Hale R Frost P et al. Prodloužená kontinuální léčba acyklovir u normálních dospělých s často opakující se infekcí viru herpes simplex genitle. Studijní skupina Acyclovir. JAMA 1991; 265 (6): 747-751.

37. KRASNY HC LIAO SH DE MIRANDA P LASKIN OL WHELTON A LIETMAN PS. Vliv hemodialýzy na acyklovirovou farmakokinetiku u pacientů s Chronické selhání ledvin . Am J Med 1982; 73 (1A): 202-204.

38. Kurtz T. Bezpečnost a účinnost dlouhodobé potlačující cyklovirové léčby často opakujících se genitálních herpes: 5. ročníku. 30. Intersci Conf AntimicRob Agents Chemother 1990; 270.

39. Laskin ol Longstreth Ja Whelton A Krasny HC Keeney Re Rocco L et al. Vliv selhání ledvin na farmakokinetiku acykloviru. Am J Med 1982; 73 (1A): 197-201.

40. Lau rj Emery Mg Galinsky re. Neočekávaná akumulace acykloviru v mateřském mléce s odhadem expozice kojenců. Porodt Gynecol 1987; 69 (3 Pt 2): 468-471.

41. Lehrman Sn Douglas JM Corey L Barry Dw. Opakující se genitální herpes a potlačující perorální acyklovirová terapie. Vztah mezi klinickým výsledkem a citlivostí na léčivo in-vitro. Ann Intern Med 1986; 104 (6): 786-790.

42. Marlowe s Douglas J Corey L Schnipper L Crampucker C. Citlivost hsv genitálních izolátů po perorálním acykloviru. 24. Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother Washington DC 8.-10. Října 1984.

43. Mattison HR Reichman RC Benedetti J Bolgiano D Davis Lg Bailey-Farchione a et al. Dvojitá slepá placebem kontrolovaná studie srovnávající dlouhodobé potlačení s krátkodobou perorální acyklovirovou terapií pro léčbu opakujících se herpesů opakujícího se genitály. Am J Med 1988; 85 (2A): 20-25.

44. McLaren C Sibrack CD Barry Dw. Spektrum citlivosti acykloviru klinických izolátů viru herpes simplex. Am J Med 1982; 73 (1A): 376-379.

45. McLaren C Ellis Mn Hunter GA. Kolorimetrický test pro měření citlivosti virů herpes simplex na antivirová látka. Antivirová res 1983; 3 (4): 223-234.

46. ​​McLaren C Corey L Covered C Barry Dw. In vitro Citlivost na acyklovir u genitálních herpes simplexních virů od pacientů ošetřených acyklovirem. J Infect Dis 1983; 148 (5): 868-875.

47. Mertz GJ Critchlow CW Benedetti J Reichman RC Dolin R Connor J et al. Dvojitá slepá placebem kontrolovaná studie orálního acykloviru v infekci viru genitálního herpes simplex první epizody. Jama 1984; 252 (9): 1147-1151.

48. Mertz GJ Jones CC Mills J Fife Kh Lemon SM Stapleton Jt et al. Dlouhodobé potlačení acykloviru často opakující se infekce viru herpes simplex genitle. Multicentrická dvojitě zaslepená pokus. Jama 1988; 260 (2): 201-206.

49. Mertz GJ Eron L Kaufman r Goldberg L Raab B Conant M et al. Prodloužená kontinuální versus intermitentní orální léčba acyklovir u normálních dospělých s často opakující se infekcí viru herpes simplex genity. Am J Med 1988; 85 (2A): 14-19.

50. Meyer LJ de Miranda P Sheth n Spruance S. Acyclovir v lidském mateřském mléce. Am J Obstet Gynecol 1988; 158 (3 PT 1): 586-588.

51. Mindel a Weller IV Faherty A Sutherland s Hindley D Fiddian Ap et al. Profylaktický orální acyklovir v opakujícím se genitálním herpesu. Lancet 1984; 2 (8394): 57-59.

52. Morton P Thomson An. Orální acyklovir při léčbě herpes zoster v obecné praxi. N z Med J 1989; 102 (863): 93-95.

53. Naib Zm Nahmias aj Josey We Zaki SA. Vztah cytohistopatologie infekce genitálního herpesviru k cervikální anaplasii. Cancer Res 1973; 33 (6): 1452-1463.

54. Nilsen ae Aasen t Halsos Am Kinge Br Tjotta ea Wikstrom K et al. Účinnost perorálního acykloviru při léčbě počátečního a opakujícího se genitálního herpesu. Lancet 1982; 2 (8298): 571-573.

Vitamin E olej pro vyrážku na plenu

55. Nusinoff-Lehrman s Hunter G Rogers J Corey L Davis G. in vitro Acyclovir sensitivity of oparvirus shed by patients receiving suppressive oral therapy. 24th Interscience Conf Antimicrob Ag Chemother Washington DC October 8-10 1984;(Abstract #1015).

56. O'Brien JJ Campoli-Richards DM. Acyclovir. Aktualizovaný přehled jeho antivirových aktivity farmakokinetické vlastnosti a terapeutické účinnosti. Drogy 1989; 37 (3): 233-309.

57. Pahwa S Biron K Lim W Swenson P Kaplan Mh Sadick N et al. Kontinuální infekce varicella-zoster spojená s rezistencí na acyklovir u dítěte s AIDS. Jama 1988; 260 (19): 2879-2882.

58. Parker AC Craig Ji Collins P Oliver N Smith I. Acyklovir-rezistentní virus infekce herpes simplex v důsledku změněné DNA polymerázy. Lancet 1987; 2 (8573): 1461.

59. Parris DS Harrington JE. V klinických izolátech existují varianty viru herpes simplex viru. Antimicrob Agents Chemother 1982; 22 (1): 71-77.

60. PreBlud Sr Arbeter am Proctor Ea Starr Se Plotkin SA. Citlivost kmenů vakcíny varicella-zoster viru na antivirové sloučeniny. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25 (4): 417-421.

61. Reichman RC Badger GJ Mertz GJ Corey L Richman DD Connor Jd et al. Léčba opakujících se genitálních herpes simplexních infekcí perorálním acyklovirem. Kontrolovaná pokus. Jama 1984; 251 (16): 2103-2107.

62. Shah GM Winer RL Krasny HC. Acyclovir farmakokinetika u pacienta na nepřetržité ambulantní peritoneální dialýze. Am J Kidney Dis 1986; 7 (6): 507-510.

63. SIBRACK CD GUTMAN LT WILFERT CM McLaren C ST CLAIR MH KELLER PM et al. Patogenita acyklovir-rezistentního viru herpes simplex typu 1 od imunodeficientního dítěte. J Infect Dis 1982; 146 (5): 673-682.

64. Straus Se Seidlin M Takiff H Jacobs D Bowen d Smith Ha. Orální acyklovir k potlačení opakujících se herpes simplex virů infekcí u imunodeficientních pacientů. Ann Intern Med 1984; 100 (4): 522-524.

65. Straus Se Takiff He Seidlin M. Bachrach S Lininger L Digiovanna JJ et al. Potlačení často opakujících se genitálních herpesů. Placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená pokus o perorální acyklovir. N Engl J Med 1984; 310 (24): 1545-1550.

66. Straus SE Croen Kd Sawyer Mh Freifeld Ag Felser Jm Dale JK et al. Potlačení acykloviru často opakujících se genitálních herpesů. Účinnost a snižování potřeby během následujících let léčby. Jama 1988; 260 (15): 2227-2230.

67. Vinckier F Boogaerts M de Clerck D de Clercq E. Chronická herpetická infekce u imunokompromitované pacienta: Zpráva o případu. J Oral Maxillofac Surg 1987; 45 (8): 723-728.

68. Wade JC Newton B McLaren C Flourloy n Keeney Re Meyers Jd. Intravenózní acyklovir k léčbě infekce viru mukokutánního herpes simplex po transplantaci dřeně: dvojitě slepá studie. Ann Intern Med 1982; 96 (3): 265-269.

69. Wade JC McLaren C Meyers Jd. Frekvence a význam acykloviru rezistentního viru herpes simplex izolovaného z pacientů s transplantací dřeně, kteří dostávali více kurzů léčby acyklovirem. J Infect Dis 1983; 148 (6): 1077-1082.

Informace o pacientovi pro zovirax

Pacienti jsou instruováni, aby konzultovali se svým lékařem, pokud zažívají závažné nebo nepříjemné nežádoucí účinky, otěhotní nebo mají v úmyslu otěhotnět, mají v úmyslu kojit při perorálně podávané Zovirax (Acyclovir) nebo mají jakékoli jiné otázky.

Pacienti by měli být doporučeni, aby si udrželi přiměřenou hydrataci.