Zometa

Popis pro zometa

Zometa obsahuje kyselinu zoledronovou kyselinu bisfosfonovou, která je inhibitorem resorpce osteoklastické kosti. Kyselina zoledronová je chemicky označena (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-fosfonoethyl) fosfonová kyselina monohydrát a její strukturální vzorec je:

Kyselina zoledronová je bílý krystalický prášek. Jeho molekulární vzorec je C ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • H. ₂ O a jeho molární hmota je 290,1 g/mol. Kyselina zoledronová je vysoce rozpustná v roztoku hydroxidu sodného 0,1N, roztokně rozpustný ve vodě a 0,1N kyseliny chlorovodíkové a prakticky nerozpustné v organických rozpouštědlech. PH 0,7% roztoku kyseliny zoledronové ve vodě je přibližně 2,0. Zometa je k dispozici ve 100 ml lahví jako sterilní roztok kapaliny připravené k použití pro intravenózní infuzi a v 5 ml lahviček jako sterilní roztok koncentrátu kapalného koncentrátu pro intravenózní infuzi.

• Každá lahve 100 ml připravená k použití obsahuje monohydrát 4,264 mg kyseliny zoledronové, což odpovídá 4 mg kyselině zoledronové na bezvodém základě 5100 mg vodě Mannitol USP pro injekci a 24 mg citrátu sodíku USP.
• Každá 5 ml koncentrátová lahvička obsahuje 4,264 mg kyseliny zoledronové monohydrát odpovídající 4 mg kyselině zoledronové na bezvodém základě 220 mg Mannitol USP vody pro injekci a 24 mg sodíku citrátu USP.

Neaktivní ingredience : Mannitol USP jako voda s objemnou látkou pro injekci a citrát sodný USP jako vyrovnávací činidlo.

Použití pro zometa

HyperCalcemie malignity

Zometa je indikována pro léčbu hyperkalcémie malignity definované jako vápník korigovaný albumin (CCA) větší než nebo roven 12 mg/dl [3,0 mmol/l] pomocí vzorce: CCA v Mg/dl = CA v Mg/dl 0,8 (NULL,0 g/dl -putient album [g/dl]).

Mnohočetné a kostní metastázy pevných nádorů

Zometa je indikována pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem a pacienty s zdokumentovanými kostními metastázami z pevných nádorů ve spojení se standardní antineoplastickou terapií. Rakovina prostaty měla postupovat po léčbě alespoň jednou hormonální terapií.

Důležité omezení použití

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost zometa při léčbě hyperkalcémie spojené s hyperparatyreózou nebo s jinými podmínkami souvisejícími s nenumorem.

Dávkování pro zometa

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.

Metronidazol Ostatní drogy ve stejné třídě

HyperCalcemie malignity

Maximální doporučená dávka zometa v hyperkalcemii malignity (sérový vápník korigovaný albuminem větší nebo rovný 12 mg/dl [3,0 mmol/l]) je 4 mg. 4 mg dávka musí být podávána jako jednodávková intravenózní infuze nejméně 15 minut. Pacienti, kteří dostávají zometa, by měl mít před každou léčbou hodnoceno sérový kreatinin.

Úpravy dávky Zometa nejsou nutné při léčbě pacientů pro hyperkalcémii malignity, která se před zahájením terapie vyskytuje mírnou až středním poškozením ledvin (sérový kreatinin menší než 400 μmol/l nebo méně než 4,5 mg/dl).

Pacienti by měli být dostatečně rehydratováni před podáváním Zometa [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Při zvažování použití zometa by se mělo zvážit závažnost a příznaky hyperkalcémie vyvolané nádorem. Intenzivní hydratace fyziologického roztoku Nedílnou součástí terapie hyperkalcemií by měla být zahájena rychle a měl by být proveden pokus obnovit výkon moči na asi 2 l/den během léčby. Mírná nebo asymptomatická hyperkalcémie může být ošetřena konzervativními opatřeními (tj. Hydratací fyziologického roztoku s nebo bez smyčky smyčky). Pacienti by měli být během léčby adekvátně hydratováni, ale je třeba se zabránit nad nadměrnou hydratací, zejména u pacientů, kteří mají srdeční selhání. Diuretická terapie by neměla být používána před korekcí hypovolémie.

Pokud se sérový vápník nevrátí k normálu nebo po počátečním ošetření, může být zváženo, pokud se sérový vápník nevrátí k normálu nebo nezůstává normální, může být zvážena útlum 4 mg Zometa 4 mg. Před ústupem se doporučuje, aby uplynula minimálně 7 dní, aby se umožnila plná odezva na počáteční dávku. Funkce ledvin musí být pečlivě sledována u všech pacientů, kteří dostávají Zometa a sérový kreatinin musí být vyhodnocen před ústupem Zometa [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Mnohočetný myelom a metastatické kostní léze pevných nádorů

Doporučená dávka zometa u pacientů s mnohočetným myelomem a metastatickými kostními lézemi z pevných nádorů u pacientů s clearance kreatininu (CRCL) větší než 60 ml/min je 4 mg infundovaná po dobu nejméně 15 minut každé 3 až 4 týdny. Optimální trvání terapie není známo.

Po zahájení léčby jsou doporučené dávky zometa u pacientů se sníženou funkcí ledvin (mírné a střední poškození ledvin) uvedeny v tabulce 1. Tyto dávky se vypočítají tak, aby dosáhly stejné oblasti pod křivkou (AUC), které bylo dosaženo u pacientů s kreatininem 75 ml/min. CRCL se počítá pomocí vzorce Cockcroft-Gault [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Tabulka 1: Snížené dávky u pacientů s výchozím hodnotou CRCL menší nebo rovna 60 ml/min

Během léčby by měl být kreatinin séra měřen před každou dávkou zometa a ošetření by měla být

U pacientů s normálním výchozím zvýšením kreatininu o 0,5 mg/dl

U pacientů s abnormálním zvýšením výchozího kreatininu o 1,0 mg/dl

V klinických studiích byla léčba Zometa obnovena pouze tehdy, když se kreatinin vrátil na 10% od základní hodnoty. Zometa by měla být znovu zahájena ve stejné dávce jako před přerušením léčby.

Pacienti by měli mít také podávání perorálního doplňku vápníku 500 mg a více vitamínu obsahujícího 400 mezinárodních jednotek vitamínu D denně.

Příprava roztoku

Zometa nesmí být smíchána s vápníkem nebo jinými divalentními infuzními roztoky obsahujícími kationty, jako je Lactated Ringerův roztok, a měl by být podáván jako jediný intravenózní roztok v linii oddělené od všech ostatních léků.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Lahve Zometa Ready-to-Wein Ready-to-Wein Infusion obsahují přeplnění umožňující podávání 100 ml roztoku (ekvivalentní 4 mg kyselině zoledronové). Toto řešení je připraveno k použití a může být podáváno přímo pacientovi bez další přípravy. Pouze pro jedno použití.

Pro přípravu snížených dávek pro pacienty s výchozím hodnotou CRCL menší nebo rovné 60 ml/min odejděte specifikovaný objem roztoku Zometa z láhve (viz tabulka 2) a nahradit stejným objemem sterilních 0,9% USP sodíku nebo 5% dextrózy injekce USP. Podávejte nově připravený roztok upravené dávce pro pacienta infuzí. Sledujte správnou aseptickou techniku. Správně zahoďte dříve stažený objem řešení připraveného k použití-ne ukládá ani znovu použití.

Tabulka 2: Příprava redukovaných dávek-Zometa připravená k použití

Pokud se nepoužije okamžitě po zředění infuzními médii pro mikrobiologickou integritu, měl by být roztok chlazeno při 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). Chlazený roztok by pak měl být před podáním ekvilibrován na teplotu místnosti. Celkový čas mezi skladováním ředění v chladničce a koncem podávání nesmí překročit 24 hodin.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Vials koncentrátu Zometa pro infuzi obsahují přeplnění umožňující stažení 5 ml koncentrátu (ekvivalentní 4 mg kyselině zoledronové). Tento koncentrát by měl být okamžitě zředěn ve 100 ml sterilního 0,9% chloridu sodného USP nebo 5% injekci dextrózy USP po správné aseptické technice a podáván pacientovi infuzí. Nepřikládejte neředěný koncentrát v stříkačce, aby nedošlo k neúmyslnému injekci.

Pro přípravu snížených dávek pro pacienty s výchozím linií CRCL menší nebo rovna 60 ml/min odstraňte specifikovaný objem koncentrátu zometa z lahvičky pro požadovanou dávku (viz tabulka 3).

Tabulka 3: Příprava snížených dávek - Zometa koncentrát

Stažený koncentrát musí být zředěn ve 100 ml sterilního 0,9% chloridu sodného USP nebo 5% injekce dextrózy USP.

Pokud se nepoužije okamžitě po zředění infuzními médii pro mikrobiologickou integritu, měl by být roztok chlazeno při 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F). Chlazený roztok by pak měl být před podáním ekvilibrován na teplotu místnosti. Celkový čas mezi skladováním ředění v chladničce a koncem podávání nesmí překročit 24 hodin.

Metoda podávání

Vzhledem k riziku klinicky významného zhoršení funkcí ledvin, které může postupovat k selhání ledvin, by jednotlivé dávky zometa neměly překročit 4 mg a doba trvání infuze by měla být nejméně 15 minut [viz viz Varování a OPATŘENÍ ]. In the trials a in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure a dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Skladování a manipulace

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Karton 1 Bottlelu ..................... NDC 0078-0590-61

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Karton 1 lahvičky ..................... NDC 0078-0387-25

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Výlety povoleny na 15-30 ° C (59-86 ° F) [viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: březen 2016

Vedlejší účinky for Zometa

Zkušenosti klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

HyperCalcemie malignity

Bezpečnost Zometa byla studována u 185 pacientů s hyperkalcémií malignity (HCM), kteří dostali buď Zometa 4 mg dané jako 5minutová intravenózní infúze (n = 86) nebo pamidronát 90 mg podávaná jako 2-hodinová intravenózní infuze (n = 103). Populace byla ve věku 33–84 let 60% mužů a 81% bělošského s plicní hlavou a rakovinou renálních a ledvin jako nejběžnější formy malignity. Poznámka: Pamidronát 90 mg byl podáván jako dvouhodinová intravenózní infuze. Relativní bezpečnost pamidronátu 90 mg dané jako dvouhodinová intravenózní infuze ve srovnání se stejnou dávkou danou jako 24hodinová intravenózní infuze nebyla v kontrolovaných klinických studiích dostatečně studována.

Toxicita ledvin

Ukázalo se, že podávání Zometa 4 mg dané jako 5minutová intravenózní infuze má za následek zvýšené riziko toxicity ledvin, měřeno zvýšením kreatininu v séru, které může postupovat k selhání ledvin. Výskyt renální toxicity a selhání ledvin byl prokázán, že se sníží, když je Zometa 4 mg podáván jako 15minutová intravenózní infuze. Zometa by měla být podávána intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 minut [viz Varování a OPATŘENÍ Dávkování a podávání ].

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly zácpa horečky anémie a dušnosti (viz tabulka 4).

Tabulka 4 poskytuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny 10% nebo více z 189 pacientů léčených zometa 4 mg nebo pamidronát 90 mg od dvou HCM studií. Nežádoucí účinky jsou uvedeny bez ohledu na předpokládanou kauzalitu ke studiu léku.

Tabulka 4: Procento pacientů s nežádoucími účinky ≥ 10% hlášeno v hyperkalcémii malignity klinických studií tělesným systémem

Následující nežádoucí účinky ze dvou kontrolovaných multicentrů HCM studií (n = 189) byly hlášeny větším procentem pacientů léčených zometa 4 mg než u pamidronátu 90 mg a vyskytovaly se s frekvencí větší než nebo rovné 5%, ale méně než 10%. Nežádoucí účinky jsou uvedeny bez ohledu na předpokládanou kauzalitu ke studiu léčiva: Asthenia na hrudi bolest nohou Edém mukozitis dysfagie granulocytopenie trombocytopenie Pancytopenia Nespecifická infekce hypokalcemie Dehydratace arthalgias hlavy hlavy.

Po léčbě Zometa byly hlášeny vzácné případy vyrážkového svědění a bolesti na hrudi.

Akutní fázová reakce

Během tří dnů po podání zometa byla hlášena reakce akutní fáze u pacientů se symptomy včetně bolesti únavy pyrexie a/nebo artralgií myalgií a chřipkových nemocí. Tyto příznaky se obvykle během několika dnů vylučují. Pyrexia byla nejčastěji souvisejícím příznakem vyskytujícím se u 44% pacientů.

Abnormality minerálních a elektrolytů

Abnormality elektrolytu Nejčastěji hypokalcemií hypofosfatémie a hypomagneziémie mohou dojít při použití bisfosfonátu.

Laboratorní abnormality stupně 3 a stupně 4 pro fosfor sérové ​​sérové ​​sérové ​​sérové ​​a sérové ​​hořčík pozorované ve dvou klinických studiích zometa u pacientů s HCM jsou uvedeny v tabulce 5 a 6.

Tabulka 5: Laboratorní abnormality stupně 3 pro fosfor sérové ​​sérové ​​sérové ​​sérové ​​a hořčík ve dvou klinických studiích u pacientů s HCM

Tabulka 6: Laboratorní abnormality stupně 4 pro fosfor sérové ​​sérové ​​sérové ​​sérové ​​a hořčík ve dvou klinických studiích u pacientů s HCM

Reakce místa injekce

Lokální reakce v místě infuze, jako je zarudnutí nebo otok, byly pozorovány zřídka. Ve většině případů není nutná žádná specifická léčba a příznaky ustupují po 24-48 hodinách.

Oční nežádoucí účinky

Při použití bisfosfonátu může dojít k očnímu zánětu, jako je uveitida a skleritida, včetně zometa. Během těchto klinických studií nebyly hlášeny žádné případy skleritidy iritis nebo uveitidy. Při použití postmarketingu však byly pozorovány případy [viz Nežádoucí účinky ].

Mnohočetné a kostní metastázy pevných nádorů

Bezpečnostní analýza zahrnuje pacienty léčené v jádrových a prodlužovacích fázích studií. Analýza zahrnuje 2042 pacientů léčených zometa 4 mg pamidronátem 90 mg nebo placebo ve třech kontrolovaných multicentrických kostních metastáz, včetně 969 pacientů, kteří dokončili fázi účinnosti studie, a 619 pacientů, kteří pokračovali ve fázi prodloužení bezpečnosti. Fáze prodloužení dokončilo pouze 347 pacientů a bylo sledováno 2 roky (nebo 21 měsíců u ostatních pacientů s pevným nádorem). Střední doba trvání expozice pro analýzu bezpečnosti pro zometa 4 mg (jádro plus prodloužení) bylo 12,8 měsíce pro rakovinu prsu a mnohočetný myelom 10,8 měsíce pro rakovinu prostaty a 4,0 měsíce pro další solidní nádory.

Tabulka 7 popisuje nežádoucí účinky, které hlásily 10% nebo více pacientů. Nežádoucí účinky jsou uvedeny bez ohledu na předpokládanou kauzalitu ke studiu léku.

Tabulka 7: Procento pacientů s nežádoucími účinky ≥ 10% hlášeno ve třech kostních metastáz klinické studie podle systému těla

Stupeň 3 a Stupeň 4 laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus a serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 a 9.

Tabulka 8: Laboratorní abnormality třídy 3 pro sérový sérový sérový fosfor a sérový hořčík ve třech klinických studiích u pacientů s kostními metastázami

Tabulka 9: Laboratorní abnormality stupně 4 pro fosfor vápníkové sérové ​​sérové ​​sérové ​​a sérové ​​hořčík ve třech klinických studiích u pacientů s kostními metastázami

Mezi méně často se vyskytujícími nežádoucími účinky (méně než 15% pacientů) přísné hypokalémie chřipkovité nemoci a hypokalcemie vykazovaly trend pro více událostí s podáním bisfosfonátu (Zometa 4 mg a pamidronátové skupiny) ve srovnání se skupinou placeba.

Méně běžné nežádoucí účinky hlášené častěji u Zometa 4 mg než pamidronát zahrnoval sníženou hmotnost, která byla hlášena u 16% pacientů ve skupině Zometa 4 mg ve srovnání s 9% ve skupině pamidronátu. Snížená chuť k jídlu byla hlášena u o něco více pacientů ve skupině Zometa 4 mg (13%) ve srovnání se skupinami pamidronátu (9%) a placebem (10%), ale klinický význam těchto malých rozdílů není jasný.

Toxicita ledvin

V pokusech kostních metastáz bylo zhoršení ledvin definováno jako nárůst o 0,5 mg/dl u pacientů s normálním výchozím kreatininem (méně než 1,4 mg/dl) nebo zvýšení o 1,0 mg/dl u pacientů s abnormálním výchozím kreatininem (větší než nebo rovný 1,4 mg/dl). Níže jsou uvedeny údaje o incidenci zhoršení ledvin u pacientů, kteří dostávali zometa 4 mg po dobu 15 minut v těchto pokusech (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Procento pacientů s zhoršením renálních funkcí s léčbou a zhoršováním léčby základním kreatininem v séru*

Zdálo se, že riziko zhoršení ve funkci ledvin souvisí s časem studie, zda pacienti dostávali zometa (4 mg po 15 minutách) placebo nebo pamidronát.

Ve studiích a v postmarketingových zkušenostech došlo u pacientů s normální a abnormální základní renální funkcí, včetně pacientů léčených 4 mg infundovanými po dobu 15 minut. Došlo k příkladům, ke kterým došlo po počáteční dávce Zometa.

Zážitek z postmarketingu

Během použití zometa byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Protože tyto zprávy pocházejí z populace nejisté velikosti a podléhají matoucím faktorům, není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici drog.

Osteonekróza čelisti

Případy osteonekrózy (primárně zahrnující čelist, ale také jiných anatomických míst včetně kyčelního femuru a vnějšího zvukového kanálu) byly hlášeny převážně u pacientů s rakovinou léčených intravenózními bisfosfonáty včetně zometa. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy, což může být rizikovým faktorem pro ONJ. Upozornění se doporučuje, když je Zometa podávána s antiangiogenními léky, protože při souběžném užívání těchto léků byl pozorován zvýšený výskyt ONJ. Data naznačují větší frekvenci zpráv ONJ u určitých rakovin, jako je pokročilá rakovina prsu a mnohočetný myelom. Většina hlášených případů je u pacientů s rakovinou po invazivních zubních postupech, jako je extrakce zubů. Je proto rozumné vyhnout se invazivním zubním postupům, protože zotavení může být prodlouženo [Viz Varování a OPATŘENÍ ].

Akutní fázová reakce

Během tří dnů po podání Zometa byla hlášena akutní fázová reakce se symptomy včetně bolesti kosti pyrexie a/nebo artralgií myalgií chřipky chřipky a artritidy s následným otokem kloubů; Tyto příznaky se obvykle vyřeší do tří dnů od nástupu, ale rozlišení by mohlo trvat až 7 až 14 dní. Bylo však popsáno, že některé z těchto příznaků přetrvávají po delší dobu.

Muskuloskeletální Pain

Při použití bisfosfonátu byla hlášena závažná a příležitostně zneškodňující kostní kloub a/nebo bolest svalů [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny

Při terapii bisfosfonátu byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny, včetně zometa [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Oční nežádoucí účinky

Během postmarmartingového používání byly hlášeny případy epizody uveitis skleritis epicleritis iritis a orbitální zánět včetně orbitálního edému. V některých případech symptomy vyřešily lokální steroidy.

Reakce přecitlivělosti

Byly došlo k vzácným zprávám o alergické reakci s intravenózní kyselinou zoledronovou včetně angioedému a bronchokonstrikce. Byly hlášeny velmi vzácné případy anafylaktické reakce/šoku. Byly také hlášeny případy Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Mezi další nežádoucí účinky uvedené při používání postmarketingu patří:

CNS: Chuť rušení hyperestezie Tremor; Speciální smysly: rozmazané vidění; uveitida; Gastrointestinal: sucho v ústech; Kůže: Zvýšené pocení; Muskuloskeletální: svalové křeče; Kardiovaskulární: Hypertenze hypotenze hypertenze bradykardie (spojená se synkopa nebo kolapsem oběhu primárně u pacientů se základními rizikovými faktory); Respirační: Bronchospasmy Intersticiální plicní onemocnění (ILD) s pozitivním opakováním; Renal: Hematuria proteinurie; Obecné poruchy a správní stránky: Zvyšuje se onemocnění chřipky podobné hmotnosti (únava nebo malátnost Pyrexia Astenia) přetrvávající po dobu delší než 30 dnů; Laboratorní abnormality: Hypernalémie hypernatremie hypokalcemie (srdeční arytmie a neurologické nežádoucí účinky včetně záchvatů a necitlivost byly hlášeny v důsledku těžké hypokalcemie).

Lékové interakce for Zometa

In vitro Studie ukazují, že vazba na plazmatický protein kyseliny zoledronové je nízká, přičemž nevázaná frakce se pohybuje od 60% - 77%. Studie in vitro také ukazují, že kyselina zoledronová neinhibuje mikrosomální enzymy CYP450. Nadarmo Studie ukázaly, že kyselina zoledronová není metabolizována a vylučuje se do moči jako intaktní léčivo.

Aminoglykosidy a kalcitonin

Upozornění se doporučuje, když jsou bisfosfonáty podávány s aminoglykosidy nebo kalcitoninem, protože tato činidla mohou mít aditivní účinek ke snížení hladiny vápníku v séru po delší dobu. Tento účinek nebyl hlášen v klinických studiích Zometa.

Diuretika smyčky

Upozornění by mělo být také posouzeno, když se zometa používá v kombinaci s diuretikou smyčky kvůli zvýšenému riziku hypokalcemie.

Nefrotoxická léčiva

Upozornění je indikováno, když se zometa používá s jinými potenciálně nefrotoxickými léky.

Thalidomid

Při souhrnném podávání s thalidomidem není zapotřebí úpravy dávky pro zometa 4 mg. Ve farmakokinetické studii 24 pacientů s vícenásobným myelomem zometa 4 mg byl podáván jako 15minutová infuze buď samostatně nebo s thalidomidem (100 mg jednou denně ve dnech 1-14 a 200 mg jednou denně ve dnech 15-28). Společná podávání thalidomidu s Zometa významně nezměnila farmakokinetiku kyseliny zoledronové nebo kreatininové clearance.

Varování pro Zometa

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Zometa

Léky se stejnou aktivní složkou nebo ve stejné třídě léčiva

Zometa obsahuje stejnou aktivní složku, jakou se nachází v Reclast® (kyselina zoledronová). Pacienti léčeni zometou by neměli být léčeni reclast nebo jinými bisfosfonáty.

Monitorování hydratace a elektrolytů

Pacienti s hyperkalcémií malignity musí být před podáním Zometa adekvátně rehydratováni. Diuretika smyčky by se neměla používat, dokud nebude pacient adekvátně rehydratován a měl by být používán s opatrností v kombinaci se Zometa, aby se zabránilo hypokalcemii. Zometa by měla být používána s opatrností s jinými nefrotoxickými léky.

Standardní metabolické parametry související s hyperkalcemií, jako jsou hladiny fosfátu vápenatého a hořčíku séra a kreatinin v séru, by měly být pečlivě sledovány po zahájení terapie zometa. Pokud může být nutná hypocalcémie hypofosfatémie nebo hypomagnesiemie.

Poškození ledvin

Zometa je vylučována intaktní primárně prostřednictvím ledvin a riziko nežádoucích účinků, zejména nežádoucích nežádoucích účinků, může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Bezpečnost a farmakokinetická data jsou u pacientů s těžkým poškozením ledvin omezena a riziko zhoršení ledvin se zvyšuje [viz Nežádoucí účinky ]. Preexisting renal insufficiency a multiple cycles of Zometa a other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified a managed if possible.

co dělat v Gironě

Léčba Zometa u pacientů s hyperkalcémií malignity s těžkým poškozením ledvin by měla být zvážena až po vyhodnocení rizik a přínosů léčby [viz viz Dávkování a podávání ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Léčba Zometa se nedoporučuje u pacientů s kostními metastázami se závažným poškozením ledvin. V klinických studiích byli vyloučeni pacienti s kreatininem v séru větší než 265 μmol/l nebo větší než 3,0 mg/dl a bylo zde pouze 8 z 564 pacientů léčeno zometa 4 mg 15minutovou infuzí s výchozím kreatininem větší než 2 mg/dl. U pacientů s kreatininem menší než 30 ml/min [viz viz omezené farmakokinetické údaje [viz Klinická farmakologie ].

Osteonekróza čelisti

Osteonekróza čelisti (ONJ) ​​byla hlášena převážně u pacientů s rakovinou léčených intravenózními bisfosfonáty včetně zometa. Mnoho z těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy, což může být rizikovými faktory pro ONJ. Riziko ONJ se může zvýšit s dobou expozice bisfosfonátům.

Zkušenosti s postmarketingem a literatura naznačují větší frekvenci zpráv ONJ založené na typu nádoru (pokročilý rakovina prsu mnohonásobná myelom) a zubního stavu (zubní extrakce periodontální onemocnění lokální trauma včetně špatně montážního protézy). Mnoho zpráv o ONJ zahrnovalo pacienty se známkami místní infekce včetně osteomyelitidy.

Pacienti s rakovinou by si měli udržovat dobrou ústní hygienu a měli by mít dentální vyšetření s preventivní stomatologií před léčbou bisfosfonáty.

Při léčbě by se tito pacienti měli vyhnout invazivním zubním postupům, pokud je to možné. U pacientů, kteří se vyvíjejí ONJ při bisfosfonátové terapii, může zubní chirurgie prohloubit stav. U pacientů vyžadujících zubní postupy nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonátem snižuje riziko ONJ. Klinický úsudek ošetřujícího lékaře by měl vést plán řízení každého pacienta na základě individuálního posouzení přínosů/rizik [viz Nežádoucí účinky ].

Muskuloskeletální Pain

U postmarketingového zážitku byla u pacientů užívajících bisfosfonáty včetně zometa hlášena těžká a příležitostně zneškodňující kostní kloub a/nebo bolest svalů. Čas na nástup příznaků se lišil od jednoho dne do několika měsíců po zahájení léčiva. Pokud se rozvinou vážné příznaky, přestaňte používat. Většina pacientů měla po zastavení úlevu od příznaků. Podmnožina měla recidivu příznaků, když se znovu objevila stejným lékem nebo jiným bisfosfonátem [viz Nežádoucí účinky ].

Atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny

U pacientů, kteří dostávali bisfosfonátovou terapii, byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzální zlomeniny, včetně zometa. K těmto zlomeninám může dojít kdekoli v femorální hřídeli z těsně pod menším trochanterem k těsně nad vzplanutím supracondylar a jsou příčné nebo krátké šikmé v orientaci bez důkazů o rozkládání. Tyto zlomeniny se vyskytují po minimálním nebo bez traumatu. Pacienti mohou trvat bolest stehen nebo slabin týdny až měsíce před přítomností dokončené zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často bilaterální; Proto by kontralaterální femur měla být zkoumána u pacientů ošetřených bisfosfonátem, kteří udržovali zlomeninu femorální hřídele. Bylo také hlášeno špatné uzdravení těchto zlomenin. Řada kazuistik poznamenala, že pacienti také dostávali léčbu glukokortikoidy (jako je prednison nebo dexamethason) v době zlomeniny. Kauzalita s terapií bisfosfonátu nebyla stanovena.

Každý pacient s anamnézou expozice bisfosfonátu, který představuje bolest stehna nebo třísla v nepřítomnosti traumatu, by měl být podezřelý z atypické zlomeniny a měl by být vyhodnocen. Ukončení terapie zometa u pacientů podezřelých z atypické zlomeniny stehenní kosti by mělo být považováno za nevyřízené hodnocení pacienta na základě hodnocení rizika jednotlivých přínosů. Není známo, zda riziko atypické zlomeniny stehenní kosti pokračuje po zastavení terapie.

Pacienti s astmatem

Přestože nebylo pozorováno v klinických studiích se Zometou, byly zprávy o bronchokonstrikci u pacientů citlivých na aspirin, kteří dostávali bisfosfonáty.

Poškození jater

K dispozici jsou pouze omezené klinické údaje pro použití zometa k léčbě hyperkalcémie malignity u pacientů s jaterní nedostatečností a tato data nejsou dostatečná k poskytování pokynů pro výběr dávky nebo jak bezpečně používat zometa u těchto pacientů.

Použití v těhotenství

Bisfosfonáty, jako je Zometa, jsou začleněny do kostní matrice, odkud se postupně uvolňují v období týdnů až let. Může existovat riziko poškození plodu (např. Kosterní a jiné abnormality), pokud žena otěhotní po dokončení průběhu bisfosfonátové terapie.

Zometa může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. V reprodukčních studiích u těhotných potkanů ​​subkutánní dávky ekvivalentní 2,4 nebo 4,8násobku lidské systémové expozice vedly ke ztrátám před a postimplantací snižování životaschopných plodů a fetálních kosterních viscerálních a vnějších malformací. U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání tohoto léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Hypokalcemie

Hypokalcemie has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias a neurologic adverse events (seizures tetany a numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [vidět Lékové interakce ]. Serum calcium should be measured a hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium a vitamin D.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

U myší a potkanů ​​byly prováděny standardní životnost Biotesty karcinogenity. Myši byly podávány perorální dávky kyseliny zoledronové 0,1 0,5 nebo 2,0 mg/kg/den. Ve všech léčebných skupinách došlo ke zvýšenému výskytu adenomů hardeské žlázy u mužů a žen (v dávkách ≥ 0,002krát lidská intravenózní dávka 4 mg na základě srovnání relativních povrchových oblastí těla). Potkány byly podávány perorální dávky kyseliny zoledronové 0,1 0,5 nebo 2,0 mg/kg/den. Nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt nádorů (v dávkách ≤ 0,2násobek lidské intravenózní dávky 4 mg na základě srovnání relativních povrchových ploch těla).

Kyselina zoledronová nebyla genotoxická v testu bakteriální mutagenity Ames v testu vaječníku čínského křečka nebo v testu mutace genu čínského křečka s metabolickou aktivací nebo bez ní. Kyselina zoledronová nebyla genotoxická v nadarmo test mikronukleusů potkana.

Ženy potkanů ​​byly podávány subkutánní dávky kyseliny zoledronové 0,01 0,03 nebo 0,1 mg/kg/den, které začaly 15 dní před pářením a pokračováním těhotenstvím. Účinky pozorované ve skupině s vysokou dávkou (se systémovou expozicí 1,2násobku lidské systémové expozice po intravenózní dávce 4 mg na základě srovnání AUC) zahrnovaly inhibici ovulace a snížení počtu těhotných potkanů. Účinky pozorované jak ve skupině střední dávky (se systémovou expozicí 0,2násobku lidské systémové expozice po intravenózní dávce 4 mg na základě srovnání AUC), a skupina s vysokou dávkou zahrnovalo zvýšení ztrát preimplantací a snížení počtu implantací a živých plodů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category D [vidět Varování a OPATŘENÍ ]

U těhotných žen neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie zometa. Zometa může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. Bisfosfonáty, jako je Zometa, jsou začleněny do kostní matrice a postupně se uvolňují po dobu týdnů až let. Rozsah inkorporace bisfosfonátu do kosti pro dospělé, a proto množství dostupné pro uvolnění zpět do systémového oběhu přímo souvisí s celkovou dávkou a trváním používání bisfosfonátu. Ačkoli neexistují žádné údaje o riziku plodu u lidí bisfosfonáty způsobují poškození plodu u zvířat a údaje o zvířatech naznačují, že absorpce bisfosfonátů do fetální kosti je větší než do mateřské kosti. Proto existuje teoretické riziko poškození plodu (např. Kosterní a jiné abnormality), pokud žena otěhotní po dokončení průběhu bisfosfonátové terapie. Dopad proměnných, jako je čas mezi ukončením bisfosfonátového terapie, aby pojel konkrétního použitého bisfosfonátu a trasa podávání (intravenózní versus orální) na toto riziko nebyla stanovena. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání nebo po užívání tohoto léčiva, měl by být pacient obeznámen z potenciálního nebezpečí pro plod.

Je Silvadene Cream recept?

In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

U těhotných potkanů ​​vzhledem k subkutánní dávce kyseliny zoledronové 0,1 0,2 nebo 0,4 mg/kg/den během těhotenství byly pozorovány nepříznivé fetální účinky ve středně a vysokodávkách (se systémovými expozicemi 2,4 a 4,8krát respektive u lidské systémové expozice po porovnání 4 mg). Tyto nepříznivé účinky zahrnovaly zvýšení před a postimplantačních ztrát snižování životaschopných plodů a fetálních kosterních viscerálních a vnějších malformací. Fetální kosterní účinky pozorované ve skupině s vysokou dávkou zahrnovaly neosoběné nebo neúplně osifikované kosti zesílené zakřivené nebo zkrácené kosti vlnité žebra a zkrácená čelist. Mezi další nepříznivé účinky plodu pozorované ve skupině s vysokou dávkou patřily sníženou redukci čočky základní cerebellum nebo absence redukce jaterních laloků redukce plicních laloků dilatace cév rozštěp a otoky. Kosterní variace byly také pozorovány ve skupině s nízkou dávkou (se systémovou expozicí 1,2násobku lidské systémové expozice po intravenózní dávce 4 mg na základě srovnání AUC). Ve skupině s vysokou dávkou byly pozorovány příznaky toxicity matky a zahrnovaly sníženou tělesnou hmotností a spotřebu potravy, což naznačuje, že v této studii bylo dosaženo maximálních expozičních úrovní.

U těhotných králíků podávaných subkutánními dávkami kyseliny zoledronové 0,01 0,03 nebo 0,1 mg/kg/den během těhotenství (≤ 0,5násobek lidské intravenózní dávky 4 mg na základě srovnání relativních povrchových oblastí těla) nebyly pozorovány žádné nežádoucí fetální účinky. Úmrtnost matek a potrat se vyskytla ve všech léčebných skupinách (v dávkách ≥ 0,05násobek lidské intravenózní dávky 4 mg na základě srovnání relativních povrchových oblastí těla). Nepříznivé účinky matek byly spojeny a mohly být způsobeny hypokalcemií vyvolanou lékem.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je kyselina zoledronová vylučována v lidském mléce. Protože mnoho léků je vylučováno v lidském mléce a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u kojeneckých kojenců ze Zometa by mělo být rozhodnuto, aby se ukončilo ošetřovatelství nebo k přerušení léku s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku. Kyselina zoledronová se dlouhodobě váže na kosti a může být uvolňována po týdny až roky.

Dětské použití

Zometa není indikována pro použití u dětí.

Bezpečnost a účinnost kyseliny zoledronové byla studována v jednoleté aktivní kontrole 152 pediatrických subjektů (74 přijímání kyseliny zoledronové). Zapsaná populace byla subjekty se závažnou osteogenezí Imperfecta ve věku 1-17 let 55% mužů 84% bělošského s průměrnou hustotou minerálních kostí v páteři (BMD) 0,431 gm/cm², což je 2,7 standardní odchylky pod průměrem pro věkované kontroly (BMD Z-skóre -2,7). V jednom roce bylo pozorováno zvýšení BMD ve skupině s léčbou kyseliny zledronové. Změny v BMD u jednotlivých pacientů se závažnou osteogenezí Imperfecta však nemusí nutně korelovat s rizikem zlomeniny nebo výskytem nebo závažností chronické bolesti kostí. Nežádoucí účinky pozorované u používání zometa u dětí nezvyšovaly žádné nové bezpečnostní nálezy nad rámec těch, které byly dříve vidět u dospělých léčených pro hyperkalcémii malignity nebo kostních metastáz. Avšak nežádoucí účinky, které jsou vidět častěji u pediatrických pacientů, však zahrnovaly pyrexii (61%) artralgii (26%) hypokalcemie (22%) a bolest hlavy (22%). K těmto reakcím vylučujícím artralgii došlo nejčastěji do 3 dnů po první infuzi a staly se méně běžné při opakovaném dávkování. Kvůli dlouhodobé retenci v kostní zometě by se u dětí měla používat pouze tehdy, pokud potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem.

Údaje o koncentraci kyseliny zledronové kyseliny zledronové byly získány od 10 pacientů se závažnou osteogenezí Imperfecta (4 ve věkové skupině 3-8 let a 6 ve věkové skupině 9-17 let) infundovaných dávkou 0,05 mg/kg po 30 minutách. Průměrný CMAX a AUC (0-LAST) byly 167 ng/ml a 220 ng • H/ml. Časový profil plazmatické koncentrace kyseliny zoledronové u pediatrických pacientů představuje multi-exponenciální pokles, jak je pozorován u pacientů s rakovinou dospělých při přibližně ekvivalentní dávce Mg/kg.

Geriatrické použití

Klinické studie zometa v hyperkalcemii malignity zahrnovaly 34 pacientů, kteří byli ve věku 65 let nebo starší. U geriatrických pacientů, kteří dostávali zometa ve srovnání s mladšími pacienty, nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v míře odezvy nebo nežádoucích účinků. Kontrolovaná klinická studie zometa při léčbě mnohonásobného myelomu a kostních metastáz solidních nádorů u pacientů starších 65 let odhalila podobnou účinnost a bezpečnost u starších a mladších pacientů. Protože ke snížení funkce ledvin dochází častěji v seniorské zvláštní péči, aby monitorovala funkce ledvin.

Informace o předávkování Zometa

Klinické zkušenosti s akutním předávkováním Zometa jsou omezené. Dva pacienti dostávali Zometa 32 mg po dobu 5 minut v klinických studiích. Žádný pacient nezažil žádnou klinickou nebo laboratorní toxicitu. Předávkování může způsobit klinicky významnou hypokalcemickou hypofosfatémii a hypomagneziému. Klinicky relevantní snížení hladin sérového fosforu a hořčíku by mělo být opraveno intravenózním podáváním glukonátového draslíku vápenatého nebo fosfátu sodného a síranu hořečnatého.

V otevřené studii kyseliny zoledronové 4 mg u pacientů s rakovinou prsu, pacientka dostávala jednu 48 mg dávku kyseliny zoledronové omylu. Dva dny po předávkování pacient zažil jednu epizodu hypertermie (38 ° C), která se vyřešila po léčbě. Všechna ostatní hodnocení byla normální a pacient byl propuštěn sedm dní po předávkování.

Pacient s non-Hodgkinovým lymfomem dostával kyselinu zoledronovou 4 mg denně ve čtyřech následujících dnech pro celkovou dávku 16 mg. Pacient vyvinul parestezii a abnormální testy jaterních funkcí se zvýšeným GGT (téměř 100 U/l každé neznámé hodnoty). Výsledek tohoto případu není znám.

V kontrolovaných klinických studiích bylo prokázáno, že podávání Zometa 4 mg jako intravenózní infuze po dobu 5 minut zvyšuje riziko renální toxicity ve srovnání se stejnou dávkou podávanou jako 15minutová intravenózní infuze. V kontrolovaných klinických studiích bylo prokázáno, že Zometa 8 mg je spojena se zvýšeným rizikem toxicity ledvin ve srovnání s Zometa 4 mg, i když je podáno jako 15minutová intravenózní infuze a nebyla spojena s dalším přínosem u pacientů s hyperkalcémií malignity [viz viz [viz [viz [viz [viz Dávkování a podávání ].

Kontraindikace pro zometa

Hypersenzitivita na kyselinu zoledronovou nebo jakékoli komponenty Zometa

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně vzácných případů kopce a angioedému a velmi vzácných případů anafylaktické reakce/šoku [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Zometa

Mechanismus působení

Hlavním farmakologickým působením kyseliny zoledronové je inhibice kostní resorpce. Ačkoli antiresorptivní mechanismus není zcela pochopen, že k této akci přispívá několik faktorů. In vitro Kyselina zoledronová inhibuje osteoklastickou aktivitu a indukuje apoptózu osteoklastů. Kyselina zoledronová také blokuje osteoklastickou resorpci mineralizované kosti a chrupavky prostřednictvím své vazby na kosti. Kyselina zoledronová inhibuje zvýšenou osteoklastickou aktivitu a uvolňování vápníku kosterního indukovaného různými stimulačními faktory uvolňovanými nádory.

Farmakodynamika

Klinické studie u pacientů s hyperkalcémií malignity (HCM) ukázaly, že jednorázové infuze zometa jsou spojeny se snížením sérového vápníku a fosforu a zvýšením exkrece vápníku a fosforu.

Osteoklastická hyperaktivita, která má za následek nadměrnou resorpci kosti, je základní patofyziologická narušení v hyperkalcemii malignity (HCM nádorově indukovaná hyperkalcémie) a metastatické onemocnění kostí. Nadměrné uvolňování vápníku do krve, protože kosti je resorbována, vede k polyurii a gastrointestinálním poruchám s progresivní dehydratací a snižováním rychlosti glomerulární filtrace. To zase vede ke zvýšené resorpci renálního resorpce vápníku, který nastavuje cyklus zhoršující se systémové hyperkalcemie. Snížení nadměrné resorpce kostí a udržování přiměřeného podávání tekutin je proto nezbytné pro léčbu hyperkalcémie malignity.

Pacienti, kteří mají hyperkalcemii malignity, lze obecně rozdělit do dvou skupin podle zapojeného patofyziologického mechanismu: humorální hyperkalcemie a hyperkalcémie v důsledku invaze nádoru do kosti. U humorální hyperkalcemie se aktivují osteoklasty a resorpce kostí je stimulována faktory, jako je protein související s paratyroidním hormonem, které jsou propracovány nádorem a systémově cirkulují. Humorální hyperkalcémie se obvykle vyskytuje u malignit v plicích nebo hlavě a krku nebo v genitourinárních nádorech, jako je karcinom renálních buněk nebo rakovina vaječníků. Skeletální metastázy mohou u těchto pacientů chybět nebo minimální.

Rozsáhlá invaze kosti nádorovými buňkami může také vést k hyperkalcémii v důsledku místních nádorových produktů, které stimulují resorpci kostí osteoklasty. Nádory běžně spojené s lokálně zprostředkovanou hyperkalcémií zahrnují rakovinu prsu a mnohočetný myelom.

Celkový serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose a follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [vidět Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Farmakokinetická data u pacientů s hyperkalcémií nejsou k dispozici.

Rozdělení

Jednotlivé nebo více (q 28 dní) 5minutové nebo 15minutové infuze 2 4 8 nebo 16 mg zometa byly podány 64 pacientům s rakovinou a kostními metastázami. Pokles koncentrace kyseliny zoledronové v plazmě po infuzi byl konzistentní s trifázovým procesem vykazujícím rychlý pokles z maximálních koncentrací na konci infuze na méně než 1% CMAX 24 hodin po infuzi s populací poločasů T-0,24 hodin a T½p 1,87 hodin pro časné dispoziční fáze léčiva. Fáze eliminace terminálu u kyseliny zoledronové byla prodloužena s velmi nízkými koncentracemi v plazmě mezi 2 a 28. 28. po infuzi a terminálním eliminací poločasu T ½y 146 hodin. Oblast pod plazmatickou koncentrací versus časová křivka (AUC0-24H) kyseliny zoledronové byla dávka úměrná od 2-16 mg. Akumulace kyseliny zoledronové měřené ve třech cyklech byla nízká s průměrnými poměry AUC0-24H pro cykly 2 a 3 oproti 1 1,13 ± 0,30 a 1,16 ± 0,36.

In vitro a studie ex vivo ukázaly nízkou afinitu kyseliny zoledronové pro buněčné složky lidské krve s průměrným poměrem koncentrace krve k plazmě 0,59 v koncentračním rozmezí 30 ng/ml až 5000 ng/ml. In vitro Vazba plazmatického proteinu je nízká s nevázanou frakcí v rozmezí od 60% při 2 ng/ml do 77% při 2000 ng/ml kyseliny zoledronové.

Metabolismus

Kyselina zoledronová neinhibuje lidské enzymy P450 in vitro. Kyselina zoledronová nepodléhá biotransformaci nadarmo . Ve studiích na zvířatech bylo méně než 3% podávané intravenózní dávky nalezeno ve stolici s rovnováhou buď obnovenou v moči, nebo se kostí, což naznačuje, že léčivo je eliminováno neporušenou ledvinou. Po intravenózní dávce 20 NCI ¹⁴ Kyselina c-zledronová u pacienta s rakovinou a kostními metastázami pouze jeden radioaktivní druhy s chromatografickými vlastnostmi identickými s mateřskými léčivo byla získána močí, což naznačuje, že kyselina zoledronová není metabolizována.

Vylučování

U 64 pacientů s průměrem s rakovinou a metastázami kostí (± SD) 39 ± 16% podávané dávky kyseliny zoledronové bylo v moči získáno do 24 hodin s pouze stopovým množstvím léčiva nalezeného v moči po 2. moči. Rovnováha léčiva, která se nezotavila v moči po dobu 0-24 hodin představující lék, se pravděpodobně vázané na kosti pomalu uvolňuje zpět do systémového oběhu, což vede k pozorovaným prodlouženým nízkým plazmatickým koncentracím. 0-24 hodin renální clearance kyseliny zoledronové byla 3,7 ± 2,0 l/h.

Clearance kyseliny zledronové byla nezávislá na dávce, ale závislá na clearance kreatininu pacienta. Ve studii u pacientů s rakovinou a kostními metastázami zvyšuje doba infuze 4 mg dávky kyseliny zoledronové z 5 minut (n = 5) na 15 minut (n = 7), vedlo ke 34% snížení koncentrace kyseliny zoledronové na konci infuze ([průměrně ± SD] 403 ± 118 ng/ml/ml os 264 ± 86 Ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a 106 ng/ml) a 106 ng/ml) a 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml) a o 106 ng/ml/ml) a 106 ± 86 ± 86 ± 86 ± 86 ± 86. (378 ± 116 ng x h/ml versus 420 ± 218 ng x h/ml). Rozdíl mezi prostředky AUC nebyl statisticky významný.

Speciální populace

Pediatrie

Zometa není indikována pro použití u dětí [viz Použití v konkrétních populacích ].

Geriatrie

Farmakokinetika kyseliny zoledronové nebyla ovlivněna věkem u pacientů s rakovinou a kostními metastázami, kteří se pohybovali ve věku od 38 let do 84 let.

Rasa

Populační farmakokinetické analýzy nenaznačily žádné rozdíly ve farmakokinetice u japonských a severoamerických (kavkazských a afrických Američanů) s rakovinou a kostními metastázami.

Jaterní nedostatečnost

Nebyly provedeny žádné klinické studie za účelem vyhodnocení účinku poškození jater na farmakokinetiku kyseliny zoledronové.

Renální nedostatečnost

Farmakokinetické studie provedené u 64 pacientů s rakovinou představovaly typické klinické populace s normální až středně narušenou funkcí ledvin. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n = 37) pacienti s mírným poškozením ledvin (n = 15) vykazovaly průměrné zvýšení plazmy AUC o 15%, zatímco pacienti se středním poškozením ledvin (n = 11) vykazovali průměrný nárůst AUC plazmy 43%. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) jsou k dispozici omezené farmakokinetické údaje. Na základě populace PK/PD modelování se zdá, že riziko zhoršení ledvin se zvyšuje s AUC, která se zdvojnásobí při kreatininové vůli 10 ml/min. Clearance kreatininu se počítá podle vzorce Cockcroft-Gault:

Zometa systémová clearance u jednotlivých pacientů lze vypočítat z populační clearance Zometa Cl (L/H) = 6,5 (CRCL/90) ^0.4 . Tyto vzorce lze použít k predikci AUC Zometa u pacientů, kde CL = dávka/AUC0-∞. Průměrný AUC0-24 u pacientů s normální funkcí ledvin byl 0,42 mg • H/l a vypočítaná AUC0-∞ pro pacienta s clearancem kreatininu 75 ml/min byla 0,66 mg • H/l po 4 mg dávce zometa. Účinnost a bezpečnost upraveného dávkování na základě těchto vzorců však nebyla prospektivně posouzena [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Klinické studie

HyperCalcemie malignity

U 185 pacientů s hyperkalcémií malignity (HCM) byly provedeny dvě identické multicentrické randomizované randomizované dvojitě zaslepené dvojité figuríny Zometa 4 mg. Poznámka: Bylo prokázáno, že podávání Zometa 4 mg dané jako 5minutová intravenózní infuze má za následek zvýšené riziko renální toxicity, měřeno zvýšením kreatininu v séru, které může postupovat k selhání ledvin. Výskyt renální toxicity a selhání ledvin byl prokázán, že se sníží, když je Zometa 4 mg podáván jako 15minutová intravenózní infuze. Zometa by měla být podávána intravenózní infuzí po dobu nejméně 15 minut [viz Varování a OPATŘENÍ a Dávkování a podávání ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race a tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black a 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head a neck a renal.

V těchto studiích byla HCM definována jako korigovaná koncentrace vápníku v séru (CSC) větší nebo rovná 12,0 mg/dl (NULL,00 mmol/l). Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou odpovědí definovanou jako snížení CSC na menší nebo rovné 10,8 mg/dl (NULL,70 mmol/l) do 10 dnů po infuzi léčiva.

Pro posouzení účinků zometa versus účinky pamidronátu byly dvě multicentrické HCM studie kombinovány v předem naplánované analýze. Výsledky primární analýzy odhalily, že podíl pacientů, kteří měli normalizaci korigovaného sérového vápníku do 10. dne, byl 88% a 70% pro zometa 4 mg a pamidronát 90 mg (p = 0,002) (viz obrázek 1). V těchto studiích nebyl pozorován další přínos pro Zometa 8 mg oproti Zometa 4 mg; Riziko renální toxicity Zometa 8 mg však bylo významně větší než riziko pozorované u zometa 4 mg.

Obrázek 1

Sekundární proměnné účinnosti ze sdružených HCM studií zahrnovaly podíl pacientů, kteří měli normalizaci korigovaného sérového vápníku (CSC) do 4. dne; podíl pacientů, kteří měli normalizaci CSC do 7. dne; čas na relaps HCM; a trvání úplné odpovědi. Čas do relapsu HCM byl definován jako doba trvání (ve dnech) normalizace sérového vápníku z infuze studie léčiva až do poslední hodnoty CSC menší než 11,6 mg/dl (méně než 2,90 mmol/l). Pacienti, kteří neměli úplnou odpověď, byl přidělen čas na relaps 0 dnů. Délka úplné odezvy byla definována jako doba trvání (ve dnech) z výskytu úplné odpovědi až do posledního CSC ≤ 10,8 mg/dl (NULL,70 mmol/l). Výsledky těchto sekundárních analýz pro zometa 4 mg a pamidronát 90 mg jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Proměnné sekundární účinnosti ve sdružených studiích HCM

Klinické studie u mnoha myelomu a kostních metastáz solidních nádorů

Tabulka 12 popisuje přehled populace účinnosti ve třech randomizovaných Zometa studiích u pacientů s mnohonásobným myelomem a kostními metastázami solidních nádorů. Tyto studie zahrnovaly studii kontrolovanou pamidronátem kontrolovanou u rakoviny prsu a mnohočetného myelomu a placebem kontrolované studie u rakoviny prostaty a placebem kontrolovanou studii u jiných solidních nádorů. Studie rakoviny prostaty vyžadovala dokumentaci předchozích kostních metastáz a 3 po sobě jdoucích rostoucích PSA při hormonální terapii. Další studie solidního nádoru s kontrolou placebem zahrnovala pacienti s kostními metastázami z malignit jiných než rakovina prsu a rakoviny prostaty včetně rakoviny ledvinových buněk NSCLC s malými buňkami karcinom plic kolorektálního močového měchýře GI/genitourinární rakovina rakoviny a krku a další. Tyto studie se skládaly z základní fáze a fáze prodloužení. U rakoviny prsu pevného nádoru a pokusů o mnohonásobné myelom byla hodnocena pouze základní fáze z hlediska účinnosti, protože vysoké procento pacientů se nerozhodlo zúčastnit se fáze prodloužení. Ve studiích rakoviny prostaty byly hodnoceny jak jádro, tak fáze prodloužení na účinnost, která ukazuje účinek zometa během prvních 15 měsíců, byl udržován bez snížení nebo zlepšení po dobu dalších 9 měsíců. Návrh těchto klinických studií neumožňuje posouzení, zda je prospěšné více než jednoleté podávání Zometa. Optimální trvání podávání Zometa není známo.

Studie byly změněny dvakrát kvůli toxicitě ledvin. Doba infúze Zometa byla prodloužena z 5 minut na 15 minut. Poté, co byli všichni pacienti nashromážděni, ale zatímco dávkování a sledování pokračujících pacientů v rameni léčby 8 mg Zometa byl v důsledku toxicity přepnut na 4 mg. Do těchto analýz nejsou zahrnuti pacienti, kteří byli randomizováni do skupiny Zometa 8 mg.

Tabulka 12: Přehled populace účinnosti pro studie fáze III

Každá studie hodnotila kosterní události (SRE) definované jako některá z následujících: patologická lomová terapie pro chirurgii kostí na kompresi kostí nebo míchy. Změna v antineoplastické terapii v důsledku zvýšené bolesti byla pouze ve studii rakoviny prostaty. Plánované analýzy zahrnovaly podíl pacientů se SRE během studie a čas na první SRE. Výsledky dvou studií kontrolovaných Zometa placebem jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Zometa ve srovnání s placebem u pacientů s kostními metastázami z rakoviny prostaty nebo jiných solidních nádorů

U účinnosti rakoviny prsu a myelomu byla stanovena analýza neinferiority porovnávající Zometa s pamidronátem 90 mg pro podíl pacientů s SRE. Tato analýza vyžadovala odhad účinnosti pamidronátu. Historické údaje od 1128 pacientů ve třech studiích kontrolovaných pamidronátu placebem prokázaly, že pamidronát snížil podíl pacientů s SRE o 13,1% (95% CI = 7,3% 18,9%). Výsledky srovnání léčby s zometa ve srovnání s pamidronátem jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Zometa ve srovnání s pamidronátem u pacientů s mnohočetným myelomem nebo kostními metastázami z rakoviny prsu

Informace o pacientovi pro zometa

• Pacienti by měli být instruováni, aby sdělili svému lékaři, pokud mají problémy s ledvinami před tím, než dostanou Zometa.
• Pacienti by měli být informováni o důležitosti získání jejich krevních testů (sérový kreatinin) v průběhu terapie Zometa.
• Zometa by neměla být podávána, pokud je pacient těhotná nebo plánuje otěhotnět nebo pokud kojí.
• Pacienti by měli být doporučeni, aby před léčbou Zometou provedli zubní vyšetření a měli by se během léčby vyhnout invazivním zubním postupům.
• Pacienti by měli být informováni o důležitosti dobré rutinní péče o zubní hygienu a pravidelné dentální kontroly.
• Pacienti by měli být doporučeni, aby okamžitě vyprávěli svému lékaři o jakýchkoli ústním příznacích, jako je uvolnění otoku bolesti zubů nebo neléčení vředů nebo vypouštění během léčby Zometa.
• Pacienti s mnohočetným myelomem a kostí metastáza by mělo být doporučeno, aby si pevné nádory vzali perorální doplněk vápníku 500 mg a více vitamínu obsahujícího 400 mezinárodních jednotek vitamínu D denně.
• Pacienti by měli být upozorněni na to, aby nahlásili bolesti stehenní kyčle nebo slabiny. Není známo, zda riziko atypické zlomeniny stehenní kosti pokračuje po zastavení terapie.
• Pacienti by si měli být vědomi nejčastějších vedlejších účinků, včetně: zvracení zvracení anémie nevolí, únava horečky Slabost Horečka Slabost dolních edémů dolních končetin snižovala bolest kostí Myalgia Artralgia zad.
• U pacientů citlivých na aspirin, kteří dostávali bisfosfonáty, byly zprávy o bronchokonstrikci, včetně kyseliny zoledronové. Před podáváním pacientů s kyselinou zoledronovou by se měli pacienty s lékařem říct, zda jsou citliví na aspirin.