Zofranská injekce

Popis injekce Zofran

Účinnou složkou injekce Zofran je Ondansetron Hydrochlorid Selektivní blokovací činidlo serotoninu 5-HT-HT ₃ Typ receptoru. Jeho chemický název je (±) 1 2 3 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-karbazol-4-one monohydrochlorid dihydrát. Má následující strukturální vzorec:

Empirický vzorec je C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O • HCI • 2H ₂ O představující molekulovou hmotnost 365,9.

Ondansetron HCl je bílý až bílý prášek, který je rozpustný ve vodě a normálním fyziologickém roztoku.

Každý 1 ml vodného roztoku ve 20 ml multidosové lahvičky obsahuje 2 mg Ondansetronu jako dihydrát hydrochloridu; 8,3 mg chloridu sodného USP; 0,5 mg kyseliny citronové monohydrát USP a 0,25 mg dihydrátu sodného citranu USP jako pufrů; a 1,2 mg methylparabenu NF a 0,15 mg propylparabenu jako konzervačních látek ve vodě pro injekční USP.

Injekce Zofran je čistý bezbarvý nepyrogenní sterilní roztok pro intravenózní použití. PH injekčního roztoku je 3,3 až 4,0.

Použití pro injekci Zofran

Prevence nevolnosti a zvracení spojené s počátečními a opakovanými kurzy emetogenní chemoterapie rakoviny

Zofran ^® Injekce je indikována pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s počátečními a opakovanými kurzy emetogenní chemoterapie rakoviny včetně cisplatiny s vysokou dávkou [viz viz Klinické studie ].

Zofran is approved fnebo patients aged 6 months and older.

Prevence pooperační nevolnosti a/nebo zvracení

Zofran Injection is indicated fnebo the prevention of postoperative nausea and/nebo vomiting. As with other antiemetics routine prophylaxis is not recommended fnebo patients in whom there is little expectation that nausea and/nebo vomiting will occur postoperatively. In patients in whom nausea and/nebo vomiting must be avoided postoperatively Zofran Injection is recommended even when the incidence of postoperative nausea and/nebo vomiting is low. Fnebo patients who do not receive prophylactic Zofran Injection and experience nausea and/nebo vomiting postoperatively Zofran Injection may be given to prevent further episodes [see Klinické studie ].

Zofran is approved fnebo patients aged 1 month and older.

Dávka pro injekci zofran

Prevence nevolnosti a zvracení spojené s počátečními a opakovanými kurzy emetogenní chemoterapie

Zofran Injection should be diluted in 50 mL of 5% Dextrose Injection nebo 0.9% Sodium Chlneboide Injection befneboe administration.

Dospělí

Doporučená intravenózní dávka Zofran dospělých je tři dávky 0,15 mg/kg až do maximálně 16 mg na dávku [viz viz Klinická farmakologie ]. The first dose is infused over 15 minutes beginning 30 minutes befneboe the start of emetogenic chemoterapie. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran.

Pediatrie

U pediatrických pacientů ve věku 6 měsíců do 18 let je intravenózní dávka Zofranu tři dávky 0,15 mg/kg až do maximálně 16 mg na dávku [viz viz Klinické studie Klinická farmakologie ]. The first dose is to be administered 30 minutes befneboe the start of moderately to highly emetogenic chemoterapie. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Zofran. The drug should be infused intravenously over 15 minutes.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení

Zofran Injection should not be mixed with solutions fnebo which physical and chemical compatibility have not been established. In particular this applies to alkaline solutions as a precipitate may formulář.

Dospělí

Doporučená intravenózní dávka Zofranu dospělých je 4 mg nezředěný Intravenózně se podává za nejméně 30 sekund, nejlépe po dobu 2 až 5 minut bezprostředně před indukcí anestézie nebo po operaci, pokud pacient nedostal profylaktickou antiemetiku a zažívá nevolnost a/nebo zvracení, ke kterým dochází během 2 hodin po operaci. Alternativně 4 mg nezředěný může být podávána intramuskulárně jako jediná injekce pro dospělé. Zatímco bylo doporučeno jako pevná dávka pro pacienty o hmotnosti více než 40 kg, málo pacientů nad 80 kg bylo studováno. U pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly pooperační nevolnosti a zvracení po jediné profylaktické preintukci intravenózní dávky ondansetronu 4 mg podávání druhé intravenózní dávky 4 mg ondansetron po operaci neposkytuje další kontrolu nad nevolností a zvracení.

Pediatrie

U pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce do 12 let je dávka jedinou dávkou 0,1 mg/kg u pacientů vážících 40 kg nebo méně nebo jednu 4 mg dávku pro pacienty o hmotnosti více než 40 kg. Míra podávání by neměla být menší než 30 sekund, nejlépe po dobu 2 až 5 minut bezprostředně před nebo po indukci anestezie nebo po operaci, pokud pacient nedostal profylaktickou antiemetiku a zažíval nevolnost a/nebo zvracení, ke které dochází krátce po operaci. Prevence další nevolnosti a zvracení byla studována pouze u pacientů, kteří nedostali profylaktický zofran.

Stabilita a manipulace

Po zředění se nepoužívejte po 24 hodinách. Ačkoli injekce Zofran je chemicky a fyzicky stabilní, když je zředěna podle doporučených sterilních preventivních opatření, protože ředidla obecně neobsahují konzervační látky.

Zofran Injection is stable at room temperature under nnebomal lighting conditions fnebo 48 hours after dilution with the following intravenous fluids: 0.9% Sodium Chlneboide Injection 5% Dextrose Injection 5% Dextrose and 0.9% Sodium Chlneboide Injection 5% Dextrose and 0.45% Sodium Chlneboide Injection and 3% Sodium Chlneboide Injection.

Poznámka : Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to povolí roztok a nádoby.

Opatření

Ondansetron občas se sráží na rozhraní zátky/lahvičky v lahvičkách uložených ve vzpřímené poloze. Účinnost a bezpečnost nejsou ovlivněny. Pokud je sraženina pozorována resolubilizující tím, že si intenzivně třese lahvička.

Dávkování Adjustment Fnebo Patients With Impaired Jaterní Function

U pacientů s těžkým poškozením jater (skóre dětského pughu 10 nebo vyšší) jedna maximální denní dávka 8 mg infundovaná po 15 minutách začínající 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie se doporučuje. U těchto pacientů neexistuje žádná zkušenost mimo správu Ondansetronu [viz [viz Klinická farmakologie ].

Jak dodáno

Dávkování Fneboms And Strengths

Zofran Injection 2 mg/mL is a clear colneboless nonpyrogenic sterile solution available as a 20-mL multidose vial.

Skladování a manipulace

Zofran Injection 2 mg/mL is supplied as follows:

NDC 0173-0442-00 20-ml multidosových lahviček (singly)

Skladování : Ukládejte lahvičky mezi 2 ° a 30 ° C (36 ° a 86 ° F). Chránit před světlem.

Vyrobeno: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revidováno: září 2014

Vedlejší účinky fnebo Zofran Injection

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nepříznivých reakcí pozorovaných v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů léčených ondansetronem aktivní složkou intravenózního zofranu v celé řadě dávek. Příčinný vztah k terapii s Zofran (Ondansetron) byl v mnoha případech nejasný.

Nevolnost a zvracení vyvolaná chemoterapií

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené u> 5% dospělých pacientů, kteří dostávali ondansetron při dávce tří dávek 0,15 mg/kg

Kardiovaskulární

Byly hlášeny vzácné případy anginy (bolest na hrudi) elektrokardiografické změny a tachykardie.

Gastrointestinal

Zácpa byla hlášena u 11% chemoterapeutických pacientů, kteří dostávali vícedenní ondansetron.

Jaterní

Ve srovnávacích studiích u pacientů s cisplatinou chemoterapie s normálními základními hodnotami aspartátu transaminázy (AST) a alanin transaminázy (ALT) bylo popsáno, že tyto enzymy přesahují dvojnásobek horní hranice normální u přibližně 5% pacientů. Zvýšení bylo přechodné a nezdálo se, že by souviselo s dávkou nebo trváním terapie. Při opakované expozici se podobné přechodné zvýšení hodnot transaminázy vyskytlo v některých kurzech, ale nedošlo k symptomatickému jaternímu onemocnění.

Výrůstky

Vyrážka se vyskytla u přibližně 1% pacientů, kteří dostávali Ondansetron.

Neurologický

U pacientů, kteří dostávali injekci zofranu, a vzácných případech velkého MAL záchvatu, existovaly vzácné zprávy, ale nikoli diagnostiku extrapyramidových reakcí.

Ostatní

Byly hlášeny vzácné případy hypokalémie.

Pooperační nevolnost a zvracení

Nežádoucí účinky v tabulce 2 byly hlášeny u ≥2% dospělých, kteří dostávali ondansetron při dávce 4 mg intravenózních po dobu 2 až 5 minut v klinických studiích.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené u ≥2% (a s větší frekvencí než u placebo skupiny) dospělých pacientů, kteří dostávali Ondansetron při dávce 4 mg intravenózních po dobu 2 až 5 minut

Dětské použití

Míra nežádoucích účinků byla podobná jak u skupin Ondansetronu, tak u pediatrických pacientů, kteří dostávali odansetron (jediná dávka 0,1 mg/kg, pro pediatrické pacienty vážící 40 kg nebo méně nebo 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg), podané intravenózně. Průjem byl pozorován častěji u pacientů užívajících zofran (2%) ve srovnání s placebem ( <1%) in the 1-month to 24-month age-group. These patients were receiving multiple concomitant perioperative and postoperative medications.

k čemu se používá lamictal xr

Zážitek z postmarketingu

Během použití Ondansetronu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Reakce byly vybrány pro zařazení kvůli kombinaci jejich vážné frekvence hlášení nebo potenciální kauzální spojení s Ondansetron.

Kardiovaskulární

Arytmie (včetně komorových a supraventrikulárních tachykardií předčasných komorových komorových komorových kontrikulárních kontrikulárních kontrakcí a fibrilace síní) Bradycardia elektrokardiografické změny (včetně intervalu QT/QTC v druhém stupni prodloužení a deprese segmentu) a synkopa) a synkopa). Byly hlášeny zřídka a převážně s intravenózními přechodnými změnami EKG, včetně prodloužení intervalu QT/QTC [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Generál

Spláchnutí. Rovněž byly hlášeny vzácné případy hypersenzitivní reakce někdy závažné (např. Anafylaktické reakce Angioedéma Bronchospasm Kardiopulmonální zatčení hypotenze hrtanovo šoková šokovanost dechového stridoru). Byl popsán pozitivní test transformace lymfocytů na Ondansetron, který naznačuje imunologickou citlivost na Ondansetron.

Hepatobiliář

Byly hlášeny abnormality jaterních enzymů. Selhání jater a smrt byla hlášena u pacientů s rakovinou, která dostává souběžné léky, včetně potenciálně hepatotoxické cytotoxické chemoterapie a antibiotik.

Místní reakce

Zarudnutí bolesti a pálení v místě injekce.

Dolní dýchací cesty

Škytavky.

Neurologický

Oculogyric Crisis se objevuje sama a také s dalšími dystonickými reakcemi. Přechodná závratě během nebo krátce po intravenózní infuzi.

Kůže

Syndrom Urticaria Stevens-Johnson a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy očí

Byly hlášeny případy přechodné slepoty převážně během intravenózního podání. Byly hlášeny tyto případy přechodné slepoty během několika minut až 48 hodin. Rovněž bylo hlášeno přechodné rozmazané vidění v některých případech spojených s abnormalitami ubytování.

Lékové interakce fnebo Zofran Injection

Léky ovlivňující enzymy cytochromu P-450

Nezdá se, že Ondansetron indukuje nebo inhibuje cytochrom p-450 léčivo metabolizující enzymový systém jater. Protože je odansetron metabolizován enzymy metabolizujícími léky metabolizujícím hepatický cytochrom P-450 (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) induktory nebo inhibitory těchto enzymů mohou změnit vůli, a odtud poločas ondansetronu [viz viz [viz poločas ondansetronu [viz poločas Ondansetronu [viz poločas ondansetronu [viz poločas ondansetronu [ Klinická farmakologie ]. On the basis of limited available data no dosage adjustment is recommended fnebo patients on these drugs.

Apomorfin

Na základě zpráv o hluboké hypotenzi a ztrátě vědomí, když byl apomorfin podáván s Ondansetronem, je kontraindikováno souběžné použití apomorfinu s Ondansetron [Viz viz Kontraindikace ].

Fenytoin karbamazepin a rifampin

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (tj. Fenytoin karbamazepin a rifampin) byla clearance ondansetronu významně zvýšena a koncentrace odansetronu byla snížena. Na základě dostupných údajů se však u pacientů na těchto lécích nedoporučuje úprava dávkování pro Ondansetron [viz viz Klinická farmakologie ].

Tramadol

Ačkoli neexistují žádné údaje o farmakokinetických lékových interakcích mezi údaji Ondansetron a Tramadol ze dvou malých pokusů naznačují, že souběžné použití ondansetronu může vést ke snížení analgetické aktivity tramadolu. Pacienti na souběžném Ondansetronu samostatně podávají tramadol častěji v těchto studiích, což vede ke zvýšené kumulativní dávce při podávání pacienta (PCA) tramadolu.

Serotonergní léky

Syndrom serotoninu (včetně změněného mentálního stavu autonomní nestabilita a neuromuskulární symptomy) byl popsán po souběžném použití 5-HT-HT ₃ Antagonisté receptoru a jiná serotonergní léčiva včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání zpětného zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRIS) [viz viz Varování a OPATŘENÍ ].

Chemoterapie

U lidí Carmustine etoposid a cisplatina neovlivňují farmakokinetiku Ondansetron.

V crossover studii u 76 pediatrických pacientů intravenózní ondansetron nezvýšil hladinu krve vysoké dávky methotrexátu.

Temazepam

Společná podávání Ondansetron nemělo žádný účinek na farmakokinetiku a farmakodynamiku temazepamu.

Alfentanil a Atracurium

Ondansetron nemění respirační depresivní účinky produkované alfentanilem nebo stupněm neuromuskulární blokády produkované Atracurium. Interakce s obecnou nebo lokální anestetikou nebyly studovány.

Zneužívání a závislost drog

Studie na zvířatech ukázaly, že Ondansetron není diskriminován jako benzodiazepin, ani nenahrazuje benzodiazepiny v přímých studiích závislosti.

Varování pro injekci Zofran

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatřenís fnebo Zofran Injection

Reakce přecitlivělosti

U pacientů, kteří vykazovali hypersenzitivitu na jiné selektivní 5-HT-HT, byly hlášeny reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe a bronchospasmu ₃ Antagonisté receptoru.

Prodloužení Qt

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce [viz Klinická farmakologie ]. In addition postmarketing cases of Tnebosade de Pointes have been repneboted in patients using ondansetron. Avoid Zofran in patients with congenital long QT syndrome. ECG monitneboing is recommended in patients with electrolyte abnnebomalities (e.g. hypokalemia nebo hypomagnesemia) congestive heart failure bradyarrhythmias nebo patients taking other medicinal products that lead to QT prolongation.

Serotonův syndrom

Vývoj syndromu serotoninu byl hlášen s 5-HT ₃ Antagonisté receptoru. Most repnebots have been associated with concomitant use of serotonergic drugs (e.g. selective serotonin reuptake inhibitnebos (SSRIs) serotonin and nneboepinephrine reuptake inhibitnebos (SNRIs) monoamine oxidase inhibitnebos mirtazapine fentanyl lithium tramadol and intravenous methylene blue). Some of the repneboted cases were fatal. Serotonin syndrome occurring with overdose of Zofran alone has also been repneboted. The majneboity of repnebots of serotonin syndrome related to 5-HT ₃ Použití antagonisty receptoru došlo v jednotky péče o anestézii nebo v infuzním centru.

Příznaky spojené se serotoninovým syndromem mohou zahrnovat následující kombinaci příznaků a symptomů: změny duševního stavu (např. Agitační halucinace delirium a kóma) Autonomická nestabilita (např. Tachykardie labilní krevní tlak Schémata Hypertermie) Neuromuskulární symptomy (E.G. Tremor Hyperreflexe Incoints) příznaky (např. Zvracení nevolnosti). Pacienti by měli být monitorováni z hlediska vzniku serotoninového syndromu, zejména se současným užíváním zofran a jiných serotonergních léků. Pokud dojde k příznakům serotoninového syndromu, přeruší se zofran a zahájí podpůrnou léčbu. Pacienti by měli být informováni o zvýšeném riziku syndromu serotoninu, zejména pokud je zofran používán souběžně s jinými serotonergními léky [viz viz Lékové interakce PŘEDÁVKOVAT Informace o pacientu ].

Maskování progresivního ileu a žaludečního distanze

Použití Zofran u pacientů po chirurgii břicha nebo u pacientů s chemoterapií vyvolanou nevolností a zvracení může maskovat progresivní ileus a destentici žaludku.

Účinek na peristaltiku

Zofran is not a drug that stimulates gastric nebo intestinal peristalsis. It should not be used instead of nasogastric suction.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenní účinky nebyly pozorovány ve dvouletých studiích u potkanů ​​a myší s perorálními dávkami ondansetronu až do 10 mg/kg denně (přibližně 3,6 a 5,4krát více doporučená intravenózní dávka lidské intravenózní dávky 0,15 mg/kg podávané třikrát denně na základě plochy těla). Ondansetron nebyl mutagenní ve standardních testech na mutagenicitu.

Orální podávání Ondansetronu do 15 mg/kg denně (přibližně 3,8násobek doporučené lidské intravenózní dávky založené na povrchu těla) neovlivnilo plodnost ani obecnou reprodukční výkon samců a ženských potkanů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Categneboy B

Reprodukční studie byly provedeny u těhotných potkanů ​​a králíků v intravenózních dávkách až do 4 mg/kg denně (přibližně 1,4 a 2,9krát vyšší než doporučená lidská intravenózní dávka 0,15 mg/kg podávaná třikrát denně na základě povrchu těla) a neodhalily žádné důkazy o narušené plodnosti nebo poškození plodnosti způsobilému odonsesetnu. U těhotných žen však neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči reakci člověka, který by měl být tento lék použit během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Ošetřovatelské matky

Ondansetron se vylučuje v mateřském mléce potkanů. Není známo, zda je Ondansetron vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce opatrnosti by mělo být uplatněno, když je Ondansetron podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

K dispozici je jen málo informací o používání Ondansetronu u pediatrických chirurgických pacientů mladších než 1 měsíc. [Vidět Klinické studie ] Je k dispozici jen málo informací o používání ondansetronu u pacientů s dětskou rakovinou mladší než 6 měsíců. [Vidět Klinické studie Dávkování a podávání ]

Odbavení Ondansetronu u pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce až 4 měsíce je pomalejší a poločas je ~ 2,5krát delší než pacienti, kteří jsou ve věku> 4 až 24 měsíců. Jako preventivní opatření se doporučuje, aby byli pacienti mladší než 4 měsíce přijímání tohoto léku pečlivě sledováni. [Vidět Klinická farmakologie ]

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů zapsaných do chemoterapie indukované chemoterapií a pooperační nevolností a zvracení klinických studií kontrolovaných USA a cizích regulovaných 862 bylo ve věku 65 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Úpravy dávkování není nutné u pacientů starších 65 let [viz Klinická farmakologie ].

Jaterní Impairment

U pacientů s těžkým poškozením jater (skóre dítěte-pugh 10 nebo vyšší) se sníží a zjevný objem distribuce se zvyšuje s výsledným zvýšením poločasu plazmy [viz viz Klinická farmakologie ]. In such patients a total daily dose of 8 mg should not be exceeded [see Dávkování a podávání ].

Poškození ledvin

Přestože je u pacientů s těžkým poškozením ledvin snížena plazmatická clearance (clearance kreatininu (clearance kreatininu <30 mL/min) no dosage adjustment is recommended [see Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro injekci Zofran

Neexistuje žádný specifický protijed pro předávkování Ondansetron. Pacienti by měli být léčeni přiměřenou podpůrnou terapií. Jednotlivé intravenózní dávky až 150 mg a celkové denní intravenózní dávky tak velké jako 252 mg byly neúmyslně podávány bez významných nežádoucích účinků. Tyto dávky jsou více než desetinásobkem doporučené denní dávky.

Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly uvedeny následující události v nastavení předávkování Ondansetronem: náhlá slepota (amauróza) trvání 2 až 3 minut plus těžkou zácpa se vyskytla u jednoho pacienta, která byla podána 72 mg ondansetronu intravenózně. Hypotenze (a slabost) se vyskytla u jiného pacienta, který zabíral 48 mg tabletů odansetronu hydrochloridu. Po infúzi 32 mg během pouhých 4 minutových období byla pozorována vazovagální epizoda s přechodným srdečním blokem druhého stupně. Ve všech případech se události zcela vyřešily.

Pediatrické případy konzistentní se serotoninovým syndromem byly hlášeny po neúmyslném orálním předávkování ondansetronu (přesahující odhadované požití 5 mg/kg) u malých dětí. Hlášené příznaky zahrnovaly somnolence agitace tachykardie tachypnea hypertenze propláchnutí mydriasis diaforézy myoklonické pohyby horizontální nystagmus hyperreflexie a záchvaty. Pacienti vyžadovali podpůrnou péči včetně intubace v některých případech s úplným zotavením bez následků během 1 až 2 dnů.

Kontraindikace pro injekci zofran

Zofran Injection is contraindicated fnebo patients known to have hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to this product nebo any of its components. Anaphylactic reactions have been repneboted in patients taking ondansetron. [See Nežádoucí účinky ]

Současné použití apomorfinu s Ondansetron je kontraindikováno na základě zpráv o hluboké hypotenzi a ztrátě vědomí, když byl apomorfin podáván s Ondansetron.

Klinická farmakologie fnebo Zofran Injection

Mechanismus působení

Ondansetron je selektivní 5-HT ₃ Antagonista receptoru. I když Ondansetronův mechanismus účinku nebyl plně charakterizován, nejedná se o antagonista dopaminu-receptoru.

Farmakodynamika

Prodloužení intervalu QTC bylo studováno v dvojitě slepé intravenózní dávce placebo a pozitivní kontrolované crossover studie u 58 zdravých subjektů. Maximální průměrný rozdíl (95% vázaný na horní spolehlivosti) v QTCF z placeba po korekci základní linie byl 19,5 (NULL,8) ms a 5,6 (NULL,4) ms po 15minutovém intravenózních infuzích 32 mg a 8 mg Zofran. Mezi koncentrací Ondansetronu a AQTCF byl identifikován významný vztah reakce na expozici. Použitím zavedeného vztahu expozice-reakce 24 mg intravenózně během 15 minut měl průměrný předpovězený (95% interval horní predikce) δQTCF 14,0 (NULL,3) ms. Naproti tomu 16 mg infuzi intravenózně po 15 minutách pomocí stejného modelu mělo průměrný předpovídaný (95% horní predikční interval) AQTCF 9,1 (NULL,2) ms.

U normálních dobrovolníků neměly jednotlivé intravenózní dávky 0,15 mg/kg Ondansetronu žádný účinek na motilitu motility jícnu nižší tlak svěrače jícnu nebo doba tranzitu tenkého střeva. V další studii u šesti normálních mužských dobrovolníků byla dávka 16 mg infundovaná po dobu 5 minut nevykazovala žádný účinek léčiva na krevní tlak na srdeční výdej srdeční frekvence nebo elektrokardiogram (EKG). Bylo prokázáno, že vícedenní správa Ondansetron zpomaluje tranzit tlustého střeva v běžných dobrovolnících. Ondansetron nemá žádný vliv na koncentrace prolaktinu v plazmě. V genderově vyvážené farmakodynamické studii (n = 56) Ondansetron 4 mg byl podáván intravenózně nebo intramuskulárně dynamicky podobný při prevenci nevolnosti a zvracení pomocí ipecacuanha modelu emesis.

Farmakokinetika

U normálních dospělých dobrovolníků byla stanovena následující průměrná farmakokinetická data po jediné 0,15 mg/kg intravenózní dávce.

Tabulka 3. farmakokinetika u normálních dospělých dobrovolníků

Vstřebávání

Studie byla provedena u normálních dobrovolníků (n = 56) k vyhodnocení farmakokinetiky jedné 4-mg dávky podávané jako 5minutová infuze ve srovnání s jedinou intramuskulární injekcí. Systémová expozice měřená průměrnou AUC byla ekvivalentní s hodnotami 156 [95% CI: 136 180] a 161 [95% CI: 137 190] ng • H/ML pro intravenózní a intramuskulární skupiny. Průměrné maximální plazmatické koncentrace byly 42,9 [95% CI: 33,8 54,4] ng/ml po 10 minutách po intravenózní infuzi a 31,9 [95% CI: 26,3 38,6] ng/ml 41 minut po intramuskulární injekci.

Rozdělení

Měřená vazba na proteiny plazmatických proteinů in vitro byl 70% až 76% oproti farmakologické koncentraci 10 až 500 ng/ml. Cirkulační léčivo se také distribuuje do erytrocytů.

Metabolismus

Ondansetron je rozsáhle metabolizován u lidí, přičemž přibližně 5% radioaktivně značené dávky se vrátila jako rodičovská sloučenina z moči. Primární metabolickou cestou je hydroxylace na indolovém kroužku následovaná následnou konjugací glukuronidu nebo síranu.

Ačkoli některé nekonjugované metabolity mají farmakologickou aktivitu, nenacházejí se v plazmě v koncentracích, které pravděpodobně významně přispějí k biologické aktivitě Ondansetron. Metabolity jsou pozorovány v moči.

In vitro Studie metabolismu ukázaly, že Ondansetron je substrát pro více enzymů lidského jaterního cytochromu P-450 včetně CYP1A2 CYP2D6 a CYP3A4. Z hlediska celkového obratu Ondansetron hraje CYP3A4 převládající roli při tvorbě hlavní nadarmo Metabolity jsou zjevně zprostředkovány CYP1A2. Role CYP2D6 v Ondansetron nadarmo Metabolismus je relativně malý.

Farmakokinetika intravenózního Ondansetronu se nelišila mezi subjekty, které byly špatnými metabolizátory CYP2D6, a těmi, kteří byli rozsáhlými metabolizátory CYP2D6, dále podporovali omezenou roli CYP2D6 v dispozici odansetronu dále nadarmo .

Odstranění

U pacientů s rakovinou dospělých byl průměrný poločas eliminace ondansetronu 4,0 hodin a v multidosové farmakokinetice během čtyřdenního období nebyl žádný rozdíl. V studijní expozici v dávce proporcionalitu nebyla expozice 32 mg Ondansetronu úměrná dávce měřena porovnáním hodnot AUC normalizovaných dávkou s dávkou 8 mg. To je v souladu s malým snížením systémové clearance se zvyšujícím se plazmatickým koncentrací.

Geriatrie

U pacientů ve věku 75 let se pozoruje snížení clearance a zvýšení poločasu eliminace. V klinických studiích s bezpečností a účinností pacientů s rakovinou byly podobné u pacientů ve věku 65 let a u pacientů mladších 65 let; V této věkové skupině bylo dostatečný počet pacientů starších 75 let, aby umožnili závěry. U starších osob se nedoporučuje žádné nastavení dávky.

Pediatrie

Farmakokinetické vzorky byly odebrány od 74 pacientů s rakovinou ve věku 6 až 48 měsíců, kteří dostávali dávku 0,15 mg/kg intravenózního ondansetronu každé 4 hodiny pro 3 dávky během pokusu o bezpečnost a účinnost. Tato data byla kombinována se sekvenčními farmakokinetickými údaji od 41 pacientů s chirurgickým zákrokem ve věku 1 měsíce do 24 měsíců, kteří dostali jednu dávku 0,1 mg/kg intravenózního ondansetronu před chirurgickým zákrokem s obecnou anestezií a populační farmakokinetická analýza byla provedena populační farmakokinetická analýza. Výsledky této analýzy jsou zahrnuty v tabulce 4 a jsou porovnány s farmakokinetickými výsledky u pacientů s rakovinou ve věku 4 až 18 let.

Tabulka 4. farmakokinetika u pacientů s dětskou rakovinou ve věku 1 měsíce až 18 let

Na základě populační farmakokinetické analýzy pacienti s rakovinou ve věku 6 až 48 měsíců, kteří dostávají dávku 0,15 mg/kg intravenózního ondansetronu každé 4 hodiny pro 3 dávky, by se dosáhlo systémové expozice (AUC) v souladu s expozicí dosaženou u předchozích pediatrických pokusů u pacientů s rakovinou (4 až 18 let) při podobných dávkách.

Ve studii s 21 pediatrickými pacienty (3 až 12 let), kteří podstoupili chirurgický zákrok vyžadující anestezii po dobu 45 minut až 2 hodiny, byla podána jediná intravenózní dávka ondansetronu 2 mg (3 až 7 let) nebo 4 mg (8 až 12 let) bezprostředně před indukcí anestezie. Průměrná clearance a objemové hodnoty distribuce u těchto dětských chirurgických pacientů byly podobné těm, které byly dříve hlášeny u mladých dospělých. Průměrný poločas terminálu byl u pediatrických pacientů mírně snížen (rozmezí: 2,5 až 3 hodiny) ve srovnání s dospělými (rozmezí: 3 až 3,5 hodiny).

Ve studii 51 pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíce až 24 měsíců), kteří podstoupili chirurgický zákrok, vyžadoval obecnou anestézii, byla před chirurgickým zákrokem podána jediná intravenózní dávka Ondansetron 0,1 nebo 0,2 mg/kg. Jak je uvedeno v tabulce 5, 41 pacientů s farmakokinetickými údaji bylo rozděleno do 2 pacientů ve skupinách ve věku 1 měsíce až 4 měsíce a pacienty ve věku 5 až 24 měsíců a jsou porovnány s pediatrickými pacienty ve věku 3 až 12 let.

Tabulka 5. Farmakokinetika u pacientů s dětskou chirurgií ve věku 1 měsíce až 12 let

Obecně chirurgičtí a rakovinné pediatričtí pacienti mladší 18 let mají tendenci mít vyšší clearance onansetronu ve srovnání s dospělými vedoucími k kratším poločasu u většiny pediatrických pacientů. U pacientů ve věku 1 měsíce až 4 měsíce byl pozorován delší poločas v důsledku vyššího objemu distribuce v této věkové skupině.

Ve studii s 21 pacienty s dětským rakovinou (ve věku 4 až 18 let), kteří dostávali tři intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu ve 4hodinových intervalech, pacienti starší než 15 let vykazovali ondansetron farmakokinetické parametry podobné těm dospělých.

Poškození ledvin

Neočekávalo se, že by se kvůli velmi malému příspěvku (5%) renální clearance k celkovému poškození ledvin likvidace významně ovlivnilo celkovou clearance ondansetronu. Průměrná plazmatická clearance Ondansetron však byla snížena asi o 41% u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu (kreatinin <30 mL/min). This reduction in clearance is variable and was not consistent with an increase in half-life. No reduction in dose nebo dosing frequency in these patients is warranted.

Jaterní Impairment

U pacientů s mírným až středním odklizením jaterního poškození se sníží o 2krát a průměrný poločas se zvýší na 11,6 hodin ve srovnání s 5,7 hodinami u pacientů bez jaterního poškození.

U pacientů se závažným poškozením jater (skóre dítěte-pugh 10 nebo vyšší) se sníží o 2krát až 3krát a zjevný objem distribuce se zvyšuje s výsledným zvýšením poločasu na 20 hodin. U pacientů s těžkým poškozením jater by neměla být překročena celková denní dávka 8 mg.

Klinické studie

Klinická účinnost Ondansetronu hydrochloridu Účinná látka zOFRAN byla hodnocena v klinických studiích, jak je popsáno níže.

Nevolnost a zvracení vyvolaná chemoterapií

Dospělí

V dvojitě slepé studii se třemi různými dávkovými režimy injekce Zofran 0,015 mg/kg 0,15 mg/kg a 0,30 mg/kg, každý podroben třikrát v průběhu chemoterapie rakoviny byl účinnější než 0,015 mg/kg dávkovací režim. Nebylo ukázáno, že režim dávkování 0,30 mg/kg je účinnější než režim dávkování 0,15 mg/kg.

Chemoterapie na bázi cisplatiny

Ve dvojitě slepé studii u 28 pacientů byla injekce Zofran (tři dávky 0,15 mg/kg) významně účinnější než placebo při prevenci nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií na bázi cisplatiny. Terapeutická odpověď byla uvedena v tabulce 6.

Tabulka 6. Terapeutická reakce při prevenci nevolnosti vyvolané chemoterapií a zvrací v jednodenní cisplatinové terapii ^a u dospělých

Injekce ondansetronu (NULL,15 mg/kg x 3 dávky) byla porovnána s metoklopramidem (2 mg/kg x 6 dávky) v jednom slepé studii u 307 pacientů dostávajících cisplatina ≥ 100 mg/m ² s jinými chemoterapeutickými látkami nebo bez něj. Pacienti dostávali první dávku ondansetronu nebo metoklopramidu 30 minut před cisplatinou. O 4 a 8 hodin později byly podány dvě další dávky Ondansetronu nebo pět dalších dávek metoklopramidu bylo podáno 2 4 7 10 a 13 hodin později. Cisplatina byl podáván po dobu 3 hodin nebo méně. Epizody zvracení a retchingu byly tabulky po dobu 24 hodin po cisplatině. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7. Terapeutická odpověď při prevenci zvracení vyvolaného cisplatinou (≥ 100 mg/m ² ) Jednodenní terapie ^a u dospělých

Chemoterapie na bázi cyklofosfamidu

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii injekce Zofran (tři dávky 0,15 mg/kg) u 20 pacientů dostávajících cyklofosfamid (500 až 600 mg/m mg/m ² ) injekce chemoterapie Zofran byla významně účinnější než placebo při prevenci nevolnosti a zvracení. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8. Terapeutická reakce při prevenci nevolnosti vyvolané chemoterapií a zvracení v jednodenní cyklofosfamidové terapii ^a u dospělých

Opětovné ošetření

hostely v Londýně

V nekontrolovaných studiích 127 pacientů dostávajících cisplatina (střední dávka 100 mg/m ² ) a Ondansetron, kteří měli dvě nebo méně emetických epizod, byly znovu ošetřeny Ondansetronem a chemoterapií hlavně cisplatinou pro celkem 269 kurzů opětovného léčby (medián: 2; rozmezí: 1 až 10). U 160 (59%) a dvě nebo méně emetických epizod se nevyskytly žádné emetické epizody u 217 (81%) opětovných kurzů.

Pediatrie

Byly provedeny čtyři nekomparativní (jeden americký tři cizí) studie s 209 pacienty s dětskou rakovinou ve věku 4 až 18 let s 209 pediatrickými rakovinami. Ve třech zahraničních studiích se počáteční dávka injekce Zofran pohybovala od 0,04 do 0,87 mg/kg pro celkovou dávku 2,16 až 12 mg. Poté následovalo ústní podání Ondansetron v rozmezí 4 až 24 mg denně po dobu 3 dnů. V americkém pokusu byl Zofran podáván intravenózně (pouze) ve třech dávkách 0,15 mg/kg pro celkovou denní dávku 7,2 až 39 mg. V těchto studiích mělo 58% z 196 hodnotitelných pacientů úplnou odpověď (bez emetických epizod) v den 1. dne. Prevence zvracení u těchto pediatrických pacientů byla v podstatě stejná jako u pacientů starších 18 let.

U 75 pacientů s dětskou rakovinou ve věku 6 až 48 měsíců dostávalo alespoň jedno mírně nebo vysoce emetogenní chemoterapeutické činidlo, které dostávaly alespoň jedno mírně nebo vysoce emetogenní chemoterapeutické činidlo. Padesát sedm procent (57%) byly ženy; 67% bylo bílé 18% amerických hispánských a 15% byli černí pacienti. Zofran byl podáván intravenózně po 15 minutách ve třech dávkách 0,15 mg/kg. První dávka byla podána 30 minut před začátkem chemoterapie; Druhé a třetí dávky byly podány 4 a 8 hodin po první dávce. Osmnáct pacientů (25%) dostávalo rutinní profylaktický dexamethason (tj. Nedán jako záchranu). Ze 75 hodnotitelných pacientů měl 56% úplnou odpověď (bez emetických epizod) v den 1. dne. Prevence zvracení u těchto pediatrických pacientů byla srovnatelná s prevencí zvracení u pacientů ve věku 4 let a starších.

Prevence pooperační nevolnosti a/nebo zvracení

Dospělí

Dospělí chirurgičtí pacienti, kteří dostávali ondansetron bezprostředně před indukcí obecně vyvážené anestézie (Barbiturátu: thiopental Methohexital nebo thiamalal; opioid: alfentanil nebo fentanyl; dusící oxid; neuromuskulární blokáda: juckrinylcholin/kurare a/nebo vecuronium nebo atracurium; hodnoceno na dvakrát bumlán) byly hodnoceny v rámci dvacátého izofluranu). zahrnující 554 pacientů. Injekce Zofran (4 mg) intravenózně podávaná po dobu 2 až 5 minut byla výrazně účinnější než placebo. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 9.

Tabulka 9. Terapeutická odpověď při prevenci pooperační nevolnosti a zvracení u dospělých pacientů

Populace v tabulce 9 sestávaly hlavně ze žen podstupujících laparoskopické postupy.

V placebem kontrolované studii provedené u 468 mužů podstupujících ambulantní postupy Jediná 4-mg intravenózní dávka Ondansetron zabránila pooperační zvracení po dobu 24 hodin u 79% mužů přijímajících lék ve srovnání s 63% mužů, kteří dostávali placebo (P p (P (P P (P (P P (P (P P (P P <0.001).

Dvě další placebem kontrolované studie byly provedeny u 2792 pacientů podstupujících hlavních břišních nebo gynekologických operací k vyhodnocení jediné 4-mg nebo 8-mg intravenózní dávky ondansetron pro prevenci pooperační nevolnosti a zvracení po dobu 24 hodin. Při dávce 4 mg 59% pacientů dostávajících Ondansetron versus 45% přijímajících placebo v první studii (P <0.001) and 41% of patients receiving ondansetron versus 30% receiving placebo in the second trial (P = 0.001) experienced no emetic episodes. No additional benefit was observed in patients who received intravenous ondansetron 8 mg compared with patients who received intravenous ondansetron 4 mg.

Pediatrie

Byly provedeny tři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie (jeden americký dvě cizí) u 1049 pacientů s muži a ženy (ve věku 2 až 12 let), které podstoupily obecnou anestézii s oxidem dusným. Chirurgické zákroky zahrnovaly tonzilektomii s nebo bez adenoidelektomie strabismu chirurgii herniorrhafie a orchidopexie. Pacienti byli randomizováni buď na jednotlivé intravenózní dávky ondansetronu (NULL,1 mg/kg u pediatrických pacientů vážících 40 kg nebo méně 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg) nebo placebo. Studijní lék byl podáván po dobu nejméně 30 sekund bezprostředně před nebo po indukci anestezie. Ondansetron byl výrazně účinnější než placebo při prevenci nevolnosti a zvracení. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10. Terapeutická reakce při prevenci pooperační nevolnosti a zvracení u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let

U 670 pediatrických pacientů ve věku 1 měsíce až 24 měsíců, kteří podstoupili rutinní chirurgii v celkové anestézii, byla provedena dvojitě slepá multicentrická placebem kontrolovaná studie. Sedmdesát pět procent (75%) byli muži; 64% bylo bílé 15% bylo černé 13% bylo amerických hispánských 2% bylo asijských a 6% bylo jiných pacientů s rasou. Jedna 0,1 mg/kg intravenózní dávka Ondansetronu podávaná do 5 minut po indukci anestezie byla statisticky významně výrazně účinnější než placebo při prevenci zvracení. Ve skupině s placebem 28% pacientů zažilo zvracení ve srovnání s 11% subjektů, kteří dostávali Ondansetron (P <0,01). Celkově 32 (10%) pacientů s placebem a 18 (5%) pacientů, kteří dostávali ondansetron, dostávalo antiemetické záchranné léky (léky) nebo předčasně odstoupilo ze studie.

Prevence další pooperační nevolnosti a zvracení

Dospělí

Dospělí chirurgičtí pacienti, kteří dostávají obecnou vyváženou anestézii (barbiturátu: thiopental methohexital nebo thiamalal; opioid: alfentanil nebo fentanyl; oxid dusný; neuromuskulární blokáda: sukcinylcholin/kurární a/nebo vecuronium nebo atracurium; a doplňkový isofluran), kteří zažili prophyl a na nanuuronium; a doplňkový isofluran) a prophyl a na nanuuronium; Zvracení do 2 hodin po operaci bylo hodnoceno ve dvou dvojitě zaslepených amerických studiích zahrnujících 441 pacientů. Pacienti, kteří zažili epizodu pooperační nevolnosti a/nebo zvracení, dostali intravenózně injekci Zofran (4 mg) po dobu 2 až 5 minut, což bylo výrazně účinnější než placebo. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11. Terapeutická odpověď při prevenci další pooperační nevolnosti a zvracení u dospělých pacientů

Populace v tabulce 11 se skládaly hlavně z žen podstupujících laparoskopické postupy.

Opakujte dávkování u dospělých

U pacientů, kteří nedosáhnou adekvátní kontroly pooperační nevolnosti a zvracení po jediné profylaktické preintukci intravenózní dávky ondansetron 4 mg podávání druhé intravenózní dávky ondansetron 4 mg po operaci neposkytuje další kontrolu nad nevolností a zvracení.

Pediatrie

Jedna dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná americká studie byla provedena u 351 mužských a ženských ambulantních pacientů (ve věku 2 až 12 let), kteří dostávali celkovou anestézii s oxidem dusnici a bez profylaktické antiemetiky. Chirurgické postupy byly neomezené. Pacienti, kteří zažili dvě nebo více emetických epizod do 2 hodin po přerušení oxidu dusného, ​​byli randomizováni na jednotlivé intravenózní dávky ondansetronu (NULL,1 mg/kg u dětských pacientů vážících 40 kg nebo méně 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg) nebo placebo podávané během nejméně 30 sekund. Ondansetron byl výrazně účinnější než placebo při prevenci dalších epizod nevolnosti a zvracení. Výsledky pokusu jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12. Terapeutická reakce při prevenci další pooperační nevolnosti a zvracení u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let

Informace o pacientovi pro injekci zofran

• Pacienti by měli být informováni, že zofran může způsobit vážné srdeční arytmie, jako je prodloužení QT. Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vnímají změnu své srdeční frekvence, pokud se cítí smazenou nebo pokud mají epizodu synkopalu.
• Pacienti by měli být informováni, že šance na rozvoj závažných srdečních arytmií, jako je prodloužení QT a Torsade de Points, jsou u následujících lidí vyšší:
  • Pacienti s osobní nebo rodinnou anamnézou abnormálních srdečních rytmů, jako je vrozený dlouhý QT syndrom;
  • Pacienti, kteří užívají léky, jako jsou diuretika, které mohou způsobit abnormality elektrolytu;
  • Pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezimí.

  Zofran should be avoided in these patients since they may be mneboe at risk fnebo cardiac arrhythmias such as QT prolongation and Tnebosade de Pointes.

• Poraďte pacientům o možnosti serotoninového syndromu se současným použitím zofran a další serotonergní činidlo, jako jsou léky k léčbě deprese a migrény. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud dojde k následujícím příznakům: Změny v mentálním stavu autonomní nestabilita neuromuskulární symptomy s gastrointestinálními příznaky nebo bez něj.
• Informujte pacienty, že zofran může způsobit hypersenzitivní reakce některé tak závažné jako anafylaxe a bronchospasmus. Pacient by měl hlásit jakékoli příznaky a příznaky reakcí přecitlivělosti, včetně vyrážky nebo dýchacích problémů s horečkou.
• Pacient by měl hlásit použití všech léků, zejména apomorfinu jejich poskytovateli zdravotní péče. Současné použití apomorfinu a zofran může způsobit významný pokles krevního tlaku a ztráty vědomí.
• Informujte pacienty, že zofran může způsobit horečku a průjem bolesti hlavy/sedační zácpy.