Zofran

Popis pro Zofran

Účinnou složkou v tabletách Zofran a ústním roztoku Zofran je Ondansetron Hydrochlorid jako dihydrátová racemická forma Ondansetronu a selektivní blokující činidlo serotoninu 5-HT-HT. ₃ Typ receptoru. Chemicky je to (±) 1 2 3 9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-karbazol-4-one monohydrochlorid dihydrát. Má následující strukturální vzorec:

Empirický vzorec je C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O · HCl · 2H ₂ O představující molekulovou hmotnost 365,9.

Dihydrát Ondansetron Hydrochlorid je bílý až bílý prášek, který je rozpustný ve vodě a normálním fyziologickém roztoku.

Aktivní složkou v ústně dezintegrujících tabletách Zofran ODT je ​​Ondansetron Base Racemic Forma of Ondansetron a selektivní blokující činidlo serotoninu 5-HT-HT ₃ Typ receptoru. Chemicky je to (±) 1 2 3 9Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl) methyl] -4H-karbazol-4-one. Má následující strukturální vzorec:

Empirický vzorec je C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O představující molekulovou hmotnost 293,4.

Každá 4-mg tableta Zofran pro perorální podání obsahuje dihydrát hydrochloridu hydrochloridu ekvivalentní 4 mg Ondansetron. Každá 8-mg tableta Zofran pro perorální podání obsahuje dihydrát hydrochloridu hydrochloridu ekvivalentní 8 mg Ondansetronu. Každá tableta také obsahuje neaktivní ingredience hypromelózový oxid železa žlutá (pouze 8-mg tableta) laktózová hořčík Stearát mikrokrystalický celulóza pregelatinizovaný škrobový triacetin a titanový oxid.

Každý 4-mg Zofran ODT orálně dezintegrující tablet pro perorální podání obsahuje 4 mg ondansetronové základny. Každý 8-mg Zofran ODT orálně dezintegrující tablet pro perorální podávání obsahuje 8 mg ondansetronové základny. Každý tablet Zofran ODT také obsahuje neaktivní ingredience aspartamové želatiny mannitol methylparaben sodný propylparaben sodík a jahodová chuť. Tablety Zofran ODT jsou lyomálně sušenou perorálně podávanou formulací Ondansetronu, která se rozpadne na jazyk a nevyžaduje vodu, aby pomohla rozpuštění nebo polykání.

Každý 5 ml perorálního roztoku Zofran obsahuje 5 mg ondansetronu hydrochloridu dihydrátu ekvivalentu 4 mg Ondansetron. Ústní roztok Zofran obsahuje neaktivní ingredience kyselina citronová bezvolná čištěná vodní voda sodný benzoát sodný citrát sortol a jahodovou chuť.

Použití pro Zofran

Zofran je indikován pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s:

• Vysoce emetogenní chemoterapie rakoviny včetně cisplatiny větší než nebo rovna 50 mg/m ²
• Počáteční a opakující se kurzy mírně emetogenní chemoterapie rakoviny
• Radioterapie u pacientů, kteří dostávají buď celkovou ozařování tělesné jednotky s vysokou dávkou na břicho nebo denní frakce do břicha

Zofran je také indikován pro prevenci pooperační nevolnosti a/nebo zvracení.

Dávkování pro Zofran

Dávkování

Doporučené režimy dávkování pro dospělé a dětské pacienty jsou popsány v tabulce 1 a tabulce 2.

Odpovídající dávky tablet zofran Zofran ODT ^® Orálně dezintegrující tablety a ústní roztok zofran mohou být použity zaměnitelně.

Tabulka 1: Doporučený režim dávkování pro prevenci nevolnosti a zvracení

Tabulka 2: Pediatrický doporučený režim dávkování pro prevenci nevolnosti a zvracení

Dávkování In Jaterní Impairment

U pacientů s těžkým poškozením jater (skóre dětského pugh 10 nebo vyšší) nepřesahují celkovou denní dávku 8 mg [viz Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie ].

Pokyny pro administrativu pro zofran ODT orálně rozpadající se tablety

Nepokoušejte se tlačit ústní dezintegrující tablety Zofran ODT skrz podložku fólie. Se suchými rukama oloupejte zpět fólii podložku 1 puchýře a jemně odstraňte tablet. Okamžitě umístěte na jazyk orálně rozpadající se tablet Zofran ODT orálně rozpadající se na jazyk, kde se během několika sekund rozpustí a pak spolkněte slinami. Podávání s kapalinou není nutné.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Tablety Zofran jsou oválné filmové tablety vyryté Zofran na jedné straně a jsou k dispozici v následujících silných stránkách:

• 4 mg - bílý tablet se 4 vyrytými na druhé straně.
• 8 mg - žlutá tableta s 8 vyrytými na druhé straně.

Zofran ODT orálně rozpadající se tablety jsou bílé kulaté a plano-konvexní tablety dostupné v následujících silných stránkách:

• 4 mg - Debossed s Z4 na jedné straně.
• 8 mg - Debossed s Z8 na jedné straně.

Zofran ústní roztok 4 mg/5 ml je čistý bezbarvý až světle žlutou kapalinu s charakteristickým jahodovým zápachem dostupným v 50 ml láhvi.

Skladování a manipulace

Tablety Zofran

• 4 mg (ondansetron hydrochlorid dihydrát ekvivalent 4 mg ondansetronu) jsou bílé oválné filmové tablety vyryté Zofran na jedné straně a 4 na druhé v lahvích 30 tabletů ( NDC 0078-0675-15).

Uložte mezi 2 ° C a 30 ° C (36 ° F a 86 ° F). Chránit před světlem. Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu, jak je definováno v USP.

• 8 mg (ondansetron hydrochlorid dihydrát ekvivalent 8 mg Ondansetron) jsou žluté oválné filmové potažené tablety vyryté Zofranem na jedné straně a 8 na druhé v lahvích 30 tabletů ( NDC 0078-0676-15).

Uložte mezi 2 ° C a 30 ° C (36 ° F a 86 ° F). Chránit před světlem. Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu, jak je definováno v USP.

Zofran ODT orálně rozpadající se tablety

• 4 mg (jako 4 mg základny Ondansetron) jsou bílé kulaté a plano-konvexní tablety odničené Z4 na jedné straně v jednotkových dávkových balíčcích po 30 tabletech ( NDC 0078-0679-19).
• 8 mg (jako 8 mg Ondansetron Base) jsou bílé kulaté a plano-konvexní tablety odničené Z8 na jedné straně v jednotkových dávkových balíčcích po 30 tabletech ( NDC 0078-0680-19).

Uložte mezi 2 ° C a 30 ° C (36 ° F a 86 ° F).

Ústní roztok zofran

• Čistý bezbarvá až světle žlutá kapalina s charakteristickým jahodovým zápachem obsahuje 5 mg ondansetronu hydrochloridu dihydrátu ekvivalentní 4 mg ondansetron na 5 ml v jantarových skleněných lahvích 50 ml s uzávěry odolných dětí ( NDC 0078-0677-22).

Ukládejte vzpřímeně mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Chránit před světlem. Skladujte lahve vzpřímeně v kartonech.

Distribuováno od: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Revidováno: Říjen 2021

Vedlejší účinky for Zofran

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Prodloužení Qt [viz Varování a preventivní opatření ]
• Serotonův syndrom [viz Varování a preventivní opatření ]
• Ischemie myokardu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Maskování progresivního ileus a destinze žaludku [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s rychlostí v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích u pacientů léčených ondansetronem aktivní složkou Zofran. V mnoha případech byl kauzální vztah k terapii se Zofran nejasný.

Prevence nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u větší nebo rovna 4% ze 300 dospělých, kteří dostávají jednu 24 mg dávku Zofran orálně ve 2 pokusech pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s vysoce emetogenní chemoterapií (cisplatin větší než 50 mg/m mg/m ² ) byly: bolest hlavy (11%) a průjem (4%).

co vidět v Helsinkách

Nejběžnější nežádoucí účinky uvedené ve 4 studiích u dospělých pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s mírně emetogenní chemoterapií (primárně režimy na bázi cyklofosfamidu) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nejčastější nežádoucí účinky u dospělých ^a Pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s mírně emetogenní chemoterapií [primárně cyklofosfamidové režimy] nežádoucí reakce

Méně běžné nežádoucí účinky

Centrální nervový systém

Extrapyramidální reakce (méně než 1% pacientů).

Jaterní

Hodnoty aspartáte transaminázy (AST) a/nebo alanin transaminázy (ALT) překročily dvojnásobek horní hranice normální u přibližně 1% až 2% ze 723 pacientů, kteří dostávali chemoterapii na bázi zfranu a cyklofosfamidu v amerických klinických studiích. Zvýšení bylo přechodné a nezdálo se, že by souviselo s dávkou nebo trváním terapie. Při opakované expozici se podobné přechodné zvýšení hodnot transaminázy vyskytlo v některých kurzech, ale nedošlo k symptomatickému jaternímu onemocnění. Role chemoterapie rakoviny v těchto biochemických změnách je nejasná.

Selhání jater a smrt byla hlášena u pacientů s rakovinou, kteří dostávali souběžné léky, včetně potenciálně hepatotoxické cytotoxické chemoterapie a antibiotik. Etiologie selhání jater je nejasná.

Výrůstky

Vyrážka (přibližně 1% pacientů).

Ostatní (méně než 2%)

Anafylaxe bronchospasm tachycardia angina hypokalemia electrocardiographic alterations vascular occlusive events and grand mal seizures. Except for bronchospasm and anaphylaxis the relationship to Zofran is unclear.

Prevence nevolnosti a zvracení vyvolaná zářením

Nejběžnější nežádoucí účinky (větší nebo rovna 2%) uváděné u pacientů, kteří dostávali zofran a souběžnou radioterapii, byly podobné těm, které byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali zofran a souběžnou chemoterapii a byli zácpa bolesti hlavy a průjem.

Prevence pooperační nevolnosti a/nebo zvracení

Nejběžnější nežádoucí účinky uváděné u dospělých ve studii (y) prevence pooperační nevolnosti a zvracení jsou uvedeny v tabulce 4. U těchto studií pacientům dostávali více souběžných perioperačních a pooperačních léků v obou léčených skupinách.

Tabulka 4: Nejčastější nežádoucí účinky u dospělých ^a pro prevenci pooperační nevolnosti a zvracení

Ve studii crossoveru byla u 6 subjektů podávaných ufran ODT orálně rozpadající se tablet s vodou (24%) ve srovnání se 2 subjekty podávanými Zofran ODT orálně rozpadající se tablet bez vody (8%).

Zážitek z postmarketingu

Během postgrapovačního používání Ondansetronu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Kardiovaskulární

Arytmie (včetně komorových a supraventrikulárních tachykardií předčasných komorových komorových komorových kontrikulárních kontrikulárních kontrakcí a fibrilace síní) Bradycardia elektrokardiografické změny (včetně intervalu QT/QTC v druhém stupni prodloužení a deprese segmentu) a synkopa) a synkopa). Byly hlášeny zřídka a převážně s intravenózními přechodnými změnami EKG, včetně prodloužení intervalu QT.

Ischémie myokardu byla hlášena převážně s intravenózní podáváním [viz Varování a preventivní opatření ].

Generál

Spláchnutí

Byly také popsány vzácné případy hypersenzitivní reakcí někdy závažné (např. Anafylaktické reakce angioedéma bronchospasm duchovní hypotenze hypotenze hrtanového edému stridoru).

Šok z hrtanu a kardiopulmonální zastavení se objevil během alergických reakcí u pacientů, kteří dostávali injekční ondansetron.

Hepatobiliář

Abnormality jaterních enzymů.

Dolní dýchací cesty

Škytavky.

Neurologie

Oculogyric Crisis se objevuje sama a také s dalšími dystonickými reakcemi.

Kůže

Syndrom Urticaria Stevens-Johnson a toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy očí

Byly hlášeny případy přechodné slepoty převážně během intravenózního podání. Byly hlášeny tyto případy přechodné slepoty během několika minut až 48 hodin.

Lékové interakce for Zofran

Serotonergní léky

Syndrom serotoninu (včetně změněného mentálního stavu autonomní nestabilita a neuromuskulární symptomy) byl popsán po souběžném použití 5-HT-HT ₃ Antagonisté receptoru a další serotonergní léčiva včetně SSRIS a SNRIS. Monitorujte vznik serotoninového syndromu. Pokud dojde k příznakům, přesahujte zofran a zahájí podpůrnou léčbu [viz Varování a preventivní opatření ].

Léky ovlivňující enzymy cytochromu P-450

Zdá se, že Ondansetron není vyvolán nebo inhibuje enzymový systém metabolizujícího cytochrom P-450 v játrech [viz viz Klinická farmakologie ]. Because ondansetron is metabolized by hepatic cytochrome P450 drug-metabolizing enzymes (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) inducers or inhibitors of these enzymes may change the clearance and hence the half-life of ondansetron. In patients treated with potent inducers of CYP3A4 (i.e. phenytoin carbamazepine and rifampin) the clearance of ondansetron was significantly increased and ondansetron blood concentrations were decreased. However on the basis of available data no dosage adjustment for Zofran is recommended for patients on these drugs [see Klinická farmakologie ].

Tramadol

Ačkoli žádná farmakokinetická interakce léčiva mezi Ondansetron a Tramadol nebyla pozorována data ze 2 malých studií naznačují, že při použití společně může Zofran zvýšit podávání tramadolu řízeného pacientem. Sledujte pacienty, abyste zajistili adekvátní kontrolu bolesti, když je Ondansetron podáván s tramadolem.

Chemoterapie

Carmustine etoposid a cisplatina neovlivňují farmakokinetiku Ondansetron.

V crossover studii u 76 pediatrických pacientů intravenózní ondansetron nezvýšil systémové koncentrace vysokodávkového methotrexátu.

Alfentanil a Atracurium

Zofran nemění respirační depresivní účinky produkované alfentanilem nebo stupněm neuromuskulární blokády produkované Atracurium. Interakce s obecnou nebo lokální anestetikou nebyly studovány.

Zneužívání a závislost drog

Studie na zvířatech ukázaly, že Ondansetron není diskriminován jako benzodiazepin, ani nenahrazuje benzodiazepiny v přímých studiích závislosti.

Varování pro Zofran

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Zofran

Reakce přecitlivělosti

U pacientů, kteří vykazovali přecitlivělost na jiné selektivní selektivní 5-HT-HT, byly hlášeny reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe a bronchospasmu ₃ Antagonisté receptoru. Pokud dojde k hypersenzitivní reakci, které se vyskytují použití zofran; Okamžitě zacházejte podle standardu péče a monitorujte, dokud se neuspokojí znaky a příznaky [viz Kontraindikace ].

Prodloužení Qt

U pacientů, kteří dostávali Ondansetron, byly pozorovány změny elektrokardiogramu (EKG) včetně prodloužení intervalu QT. Kromě toho byly u pacientů používající ZOFRAN hlášeny případy ponorkování Torsade de Pointes. Vyvarujte se zofran u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT. Monitorování EKG se doporučuje u pacientů s abnormalitami elektrolytů (např. Hypokalémie nebo hypomagnesiemii) městnavé srdeční selhání bradyarhytmií nebo pacientů užívajících jiné léčivé produkty, které vedou k prodloužení QT [viz viz [viz viz QT Klinická farmakologie ].

Serotonův syndrom

Vývoj syndromu serotoninu byl hlášen s 5-HT ₃ Antagonisté receptoru sami. Většina zpráv byla spojena se souběžným užíváním serotonergních léků (např. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIS) a inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu (inhibitory monoamin -oxidázy). Některé z hlášených případů byly fatální. Byl také hlášen serotoninový syndrom, který se vyskytuje s předávkováním Zofranem. Většina zpráv o serotoninovém syndromu se týkala 5-HT ₃ Použití antagonisty receptoru došlo v jednotky péče o anestézii nebo v infuzním centru.

Příznaky spojené se serotoninovým syndromem mohou zahrnovat následující kombinaci příznaků a symptomů: změny duševního stavu (např. Agitační halucinace delirium a kóma) Autonomická nestabilita (např. Tachykardie labilní krevní tlak Schémata Hypertermie) Neuromuskulární symptomy (E.G. Tremor Hyperreflexe) SEZIZIVITA) příznaky (např. Zvracení nevolnosti). Pacienti by měli být monitorováni z hlediska vzniku serotoninového syndromu, zejména se současným užíváním zofran a jiných serotonergních léků. Pokud dojde k příznakům serotoninového syndromu, přeruší se zofran a zahájí podpůrnou léčbu. Pacienti by měli být informováni o zvýšeném riziku syndromu serotoninu, zejména pokud je zofran používán souběžně s jinými serotonergními léky [viz viz Lékové interakce PŘEDÁVKOVAT ].

Ischemie myokardu

Ischemie myokardu byla hlášena u pacientů léčených Ondansetronem. V některých případech převážně během intravenózního podání se příznaky objevily Zofran® (Ondansetron hydrochlorid) bezprostředně po podání, ale vyřešeny s rychlou léčbou. Zdá se, že křeč koronární tepny je nejčastější základní příčinou. Po perorálním podání zofran proto monitorujte nebo informujte pacienty o příznacích nebo příznacích ischemie myokardu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Maskování progresivního ileu a žaludečního distanze

Použití zofran u pacientů po břišní chirurgii nebo u pacientů s chemoterapií vyvolanou nevolností a zvracení může maskovat progresivní ileus a/nebo žaludeční distenzi. Monitorujte sníženou aktivitu střev, zejména u pacientů s rizikovými faktory pro gastrointestinální obstrukci.

Zofran není lék, který stimuluje žaludeční nebo střevní peristaltiku. Neměl by být používán místo nasogastrického sání.

plánování cesty do belize

Fenlketoniaria

Fenylketonuričtí pacienti by měli být informováni, že zofran ODT orálně dezintegrující tablety obsahují fenylalanin (složka aspartamu). Každý 4 mg a 8-mg perorálně rozpadající se tablet obsahuje méně než 0,03 mg fenylalaninu.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogenní účinky nebyly pozorovány ve dvouletých studiích u potkanů ​​a myší s perorálními dávkami ondansetronu až do 10 mg/kg denně a 30 mg/kg za den (přibližně 4 a 6krát vyšší než maximální doporučená perorální dávka 24 mg denně na základě BSA).

Ondansetron nebyl mutagenní ve standardních testech na mutagenicitu.

Perorální podávání Ondansetronu do 15 mg/kg denně (přibližně 6krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka 24 mg denně na základě BSA) neovlivnilo plodnost ani obecnou reprodukční výkon mužů a ženských potkanů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Zveřejněné epidemiologické studie o asociaci mezi používáním Ondansetronu a hlavními vrozenými vadami uváděly nekonzistentní zjištění a mají důležitá metodologická omezení, která vylučují závěry o bezpečnosti používání ondansetronu v těhotenství (viz viz Data ). Dostupné údaje o postmarketingu neidentifikovaly riziko potratu nebo nepříznivých mateřských výsledků. Reprodukční studie u potkanů ​​a králíků neprokázaly důkazy o poškození plodu, když byl Ondansetron podáván během organogeneze při přibližně 6 a 24krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka 24 mg/den na základě plochy těla (BSA) (viz viz (viz BSA) (viz viz (viz BSA) (viz viz (viz BSA) Data ).

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko potratů vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratů u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Lidská data

Dostupné údaje o používání Ondansetronu u těhotných žen z několika publikovaných epidemiologických studií vylučují posouzení rizika spojeného s léčivem nepříznivých výsledků plodu v důsledku důležitých metodologických omezení, včetně nejistoty, zda ženy, které naplnily předpis, ve skutečnosti vzaly léky, které doprovázelo jiné léčby nebo ošetření, které si vzpomínají na jiné léčby nebo jiné neastradiště.

Expozice Ondansetronu v děloze nebyla spojena s celkovými hlavními vrozenými malformacemi v agregovaných analýzách. Jedna velká retrospektivní kohortová studie zkoumala ženy z roku 1970, které během těhotenství obdržely předpis pro Ondansetron a nehlásila žádnou souvislost mezi expozicí ondansetronu a hlavními vrozenými malformacemi potrat mrtvého porodu předčasně porodnosti kojenců s nízkou porodní hmotností nebo kojenci malými pro gestační věk.

Dvě velké retrospektivní kohortové studie a jedna případová kontrolní studie vyhodnotily expozici Ondansetronu v prvním trimestru a riziko kardiovaskulárních defektů s nekonzistentními nálezy. Relativní rizika (RR) se pohybovala od 0,97 (95% CI 0,86 do 1,10) do 1,62 (95% CI 1,04 2,54). Analýza podmnožiny v jedné z kohortových studií pozorovala, že ondansetron byl specificky spojen s defekty srdečního septa (RR 2,05 95% CI 1,19 3,28); Tato asociace však nebyla potvrzena v jiných studiích.

Několik studií hodnotilo Ondansetron a riziko ústní rozštěpů s nekonzistentními nálezy. Retrospektivní kohortová studie o 1,8 milionu těhotenství v americké databázi Medicaid ukázala zvýšené riziko ústní rozštěpů mezi těhotenstvími 88467, u nichž byla v prvním trimestru předepsána orální ondansetron (RR 1,24 95% CI 1,03 1,48), ale žádný takový asociaci nebyl hlášen s intravenózním nadantnosti (RR 1,24 953% CI (NULL,639595959595959 59595959 595959595959 5959 5959, RR 1,24 95% CI 1,03 1,48). 1.43). V podskupině žen, které obdržely obě formy podávání, byla RR 1,07 (95% CI 0,59 1,93). Dvě studie případových kontrol využívajících údaje z programů dozoru vrozených vad vykazovaly protichůdné souvislosti mezi používáním mateřského používání Ondansetronu a izolovaným rozštěpem patra (nebo 1,6 [95% CI 1,1 2,3] a 0,5 [95% CI 0,3 1,0]). Není známo, zda se v případě rozštěpu patra došlo v době tvorby patra kdansetronové v děloze v případech rozštěpu (patro se tvoří mezi 6. a 9. týdny těhotenství).

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje u potkanů ​​a králíků těhotná zvířata dostávala perorální dávky Ondansetronu až do 15 mg/kg/den a 30 mg/kg/den v období organogeneze. S výjimkou mírného poklesu přírůstku tělesné hmotnosti matek u králíků neexistovaly žádné významné účinky ondansetronu na mateřská zvířata nebo rozvoj potomků. Při dávkách 15 mg/kg/den u potkanů ​​a 30 mg/kg/den u králíků byla marže expozice matek přibližně 6 a 24krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka 24 mg/den na základě BSA.

co dělat v Aténách

Ve studii pre-a postnatální vývojové toxicity těhotné potkany dostávaly perorální dávky ondansetronu až do 15 mg/kg/kg/den od 17. dne těhotenství do 21. dne. S výjimkou mírného snížení přírůstku tělesné hmotnosti matek nebyly žádné účinky na těhotné krysy a před a postnatálním vývojem jejich offpringu. Při dávce 15 mg/kg/den u potkanů ​​byla rozpětí expozice matek přibližně 6krát vyšší než maximální doporučená lidská perorální dávka 24 mg/den na základě BSA.

Laktace

Shrnutí rizika

Není známo, zda je Ondansetron přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné údaje o účincích ZOFRAN na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Bylo však prokázáno, že Ondansetron je přítomen v mléce potkanů. Pokud je lék přítomen v zvířecím mléce, je pravděpodobné, že lék bude přítomen v lidském mléce.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro zofran a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě ze Zofran nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

U pediatrických pacientů byla stanovena bezpečnost a účinnost orálně podávaného Zofranu 4 roky a starší pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s mírně emetogenní chemoterapií rakoviny. Použití ZOFRAN v těchto věkových skupinách je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií ZOFRAN u dospělých s dalšími údaji z 3 otevřených nekontrolovaných ne-US pokusů u 182 pediatrických pacientů ve věku 4 až 18 let s rakovinou, kterým byla dána různé cisplatiny nebo necisplatinové režimy [viz viz [viz necisplatinové režimy [viz [viz necisplatinové režimy [viz necisplatinové režimy nebo Dávkování a podávání Klinické studie ].

Další informace o používání Ondansetronu u pediatrických pacientů mohou být nalezeny v informacích o injekci Zofran.

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost orálně podávaného ZOFRANu:

• Prevence nevolnosti a zvracení spojené s vysoce emetogenní chemoterapií rakoviny
• Prevence nevolnosti a zvracení spojené s radioterapií
• Prevence pooperační nevolnosti a/nebo zvracení

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů zapsaných do chemoterapie indukované chemoterapií a pooperační nevolnost a zvracení v amerických klinických studiích, u nichž došlo k analýzám podskupin 938 (19%), bylo ve věku 65 let a starší.

Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi subjekty ve věku 65 let a starších a mladšími subjekty. U pacientů starších než 75 let ve srovnání s mladšími subjekty bylo pozorováno snížení clearance a zvýšení poločasu eliminace [viz [viz Klinická farmakologie ]. There were an insufficient number of patients older than 75 years of age and older in the clinical trials to permit safety or efficacy conclusions in this age group. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. No dosage adjustment is needed in elderly patients.

Jaterní Impairment

U pacientů s mírným nebo středním jaterním poškozením není zapotřebí žádné úpravy dávky.

U pacientů se závažnou jaterní poškození se sníží a zjevný objem distribuce se zvyšuje, což vede k významnému zvýšení poločasu Ondansetron. Nepřesáhněte proto celkovou denní dávku 8 mg u pacientů s těžkým poškozením jater (skóre dítěte 10 nebo vyšší) [viz viz Dávkování a podávání Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s jakýmkoli stupněm poškození ledvin (mírný středně nebo těžký) se nedoporučuje úpravy dávky. Neexistuje žádná zkušenost mimo správu prvního dne Ondansetron [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování Zofran

Neexistuje žádný specifický protijed pro předávkování Ondansetron. Pacienti by měli být léčeni přiměřenou podpůrnou terapií.

Kromě nežádoucích účinků uvedených výše byly uvedeny následující nežádoucí účinky v nastavení předávkování Ondansetronem: u jednoho pacienta, která byla podána 72 mg ondansetronu, se objevila náhlá slepota (amauróza) 2 až 3 minuty. Hypotenze (a slabost) se vyskytla u pacienta, který zabíral 48 mg tablet Zofran. Po infúzi 32 mg během pouhých 4 minutových období byla pozorována vazovagální epizoda s přechodným srdečním blokem druhého stupně. Ve všech případech se nepříznivé účinky úplně vyřešily.

Pediatrické případy konzistentní se serotoninovým syndromem byly hlášeny po neúmyslném orálním předávkování ondansetronu (přesahující odhadované požití 5 mg na kg) u malých dětí. Hlášené příznaky zahrnovaly somnolence agitace tachykardie tachypnea hypertenze propláchnutí mydriasis diaforézy myoklonické pohyby horizontální nystagmus hyperreflexie a záchvaty. Pacienti vyžadovali podpůrnou péči včetně intubace v některých případech s úplným zotavením bez následků během 1 až 2 dnů.

Kontraindikace pro Zofran

Zofran je kontraindikován u pacientů:

• je známo, že má přecitlivělost (např. Anafylaxe) na Ondansetron nebo některou ze složek formulace [viz viz Nežádoucí účinky ]
• Přijímání souběžného apomorfinu kvůli riziku hluboké hypotenze a ztráty vědomí

Klinická farmakologie for Zofran

Mechanismus působení

Ondansetron je selektivní 5-HT ₃ Antagonista receptoru. Přestože jeho mechanismus účinku nebyl plně charakterizován, že Ondansetron není dopamin-receptorovým antagonistou. Serotoninové receptory 5-HT ₃ Typ je přítomen jak periferně na terminálech vagálních nervů, tak centrálně ve spouštěcí zóně chemoreceptoru v oblasti Porema. Není jisté, zda je Ondansetronův antiemetický účinek zprostředkován centrálně periferně nebo na obou místech. Zdá se však, že cytotoxická chemoterapie je spojena s uvolňováním serotoninu z enterochromaffinových buněk tenkého střeva. U lidských moči se vylučování 5-hydroxyindoleacetovo kyseliny (5-HIAA) zvyšuje po podání cisplatiny paralelně s nástupem zvracení. Uvolněný serotonin může stimulovat vagální aferenty prostřednictvím 5-HT ₃ receptory a iniciují zvracení reflexu.

Farmakodynamika

U zdravých subjektů neměly jednotlivé intravenózní dávky 0,15 mg/kg ondansetronu žádný účinek na motilitu motility jícnu nižší tlak svěrače jícnu nebo doba tranzitu tenkého střeva. Bylo prokázáno, že vícedenní podávání Ondansetron zpomaluje tranzit tlustého střeva u zdravých subjektů. Ondansetron nemá žádný vliv na koncentrace plazmaprolaktinu.

Srdeční Electrophysiology

Prodloužení intervalu QTC bylo studováno v dvojitě slepé jednokoravenózní dávce placebo a pozitivní kontrolované crossover studie u 58 zdravých subjektů. Maximální průměrný (95% vázaný na horní spolehlivosti) rozdíl v QTCF z placeba po korekci základní linie byl 19,5 (NULL,8) milisekund a 5,6 (NULL,4) milisekundy po 15 minutách intravenózní infuze 32 mg a 8 mg ondansetronové injekce. Mezi koncentrací Ondansetronu a AQTCF byl identifikován významný vztah reakce na expozici. Použitím zavedeného vztahu expozice-reakce 24 mg intravenózně během 15 minut měl průměrný předpovězený (95% interval horní predikce) ΔAQTCF 14,0 (NULL,3) milisekundy. Naproti tomu 16 mg infuzi intravenózně po 15 minutách pomocí stejného modelu mělo průměrný předpovídaný (95% horní predikční interval) AQTCF 9,1 (NULL,2) milisekund. V této studii byla dávka 8 mg infundovaná během 15 minut prodloužila QT interval v žádném klinicky relevantním rozsahu.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Ondansetron je absorbován z gastrointestinálního traktu a podléhá nějakému metabolismu prvního průchodu. Průměrná biologická dostupnost u zdravých subjektů po podání jediného 8-mg tabletu je přibližně 56%.

Systémová expozice Ondansetron se úměrně nezvyšuje dávce. Oblast pod křivkou (AUC) z 16-mg tabletu byla 24% větší, než je předpovězena z 8 mg tabletové dávky. To může odrážet určité snížení metabolismu prvního průchodu při vyšších perorálních dávkách.

Účinky potravin

Biologická dostupnost je také mírně zvýšena přítomností jídla.

Rozdělení

Měřená vazba na proteiny plazmatických proteinů in vitro bylo 70% až 76% v rozmezí koncentrace 10 až 500 ng/ml. Cirkulační léčivo se také distribuuje do erytrocytů.

Odstranění

Metabolismus a vylučování

Ondansetron je rozsáhle metabolizován u lidí, přičemž přibližně 5% radioaktivně značené dávky se vrátila jako rodičovská sloučenina z moči. Metabolity jsou pozorovány v moči. Primární metabolickou cestou je hydroxylace na indolovém kroužku následovaná následnou konjugací glukuronidu nebo síranu.

In vitro Studie metabolismu ukázaly, že Ondansetron je substrát pro enzymy lidského jaterního cytochromu P-450 včetně CYP1A2 CYP2D6 a CYP3A4. Z hlediska celkového obratu Ondansetron CYP3A4 hrála dominantní roli. Kvůli mnohonásobnosti metabolických enzymů schopných metabolizovat ondansetron je pravděpodobné, že inhibice nebo ztráta jednoho enzymu (např. CYP2D6 Genetical Deficience) bude kompenzována ostatními a může vést k malé změně celkové míry eliminace ondansetronu.

Ačkoli některé nekonjugované metabolity mají farmakologickou aktivitu, nenacházejí se v plazmě v koncentracích, které pravděpodobně významně přispějí k biologické aktivitě Ondansetron.

Konkrétní populace

Stáří

Geriatrická populace

U pacientů starších než 75 let je ve srovnání s mladšími subjekty viz snížení clearance a zvýšení poločasu eliminace [viz [viz Použití v konkrétních populacích ].

Sex

Genderové rozdíly byly prokázány v dispozici Ondansetron podávané jako jediná dávka. Rozsah a míra absorpce jsou u žen větší než u mužů. Pomalejší clearance u žen Menší zjevný objem distribuce (upravený o hmotnost) a vyšší absolutní biologická dostupnost vedla k vyšší plazmové koncentraci ondansetronu v plazmě. Tyto vyšší plazmatické koncentrace mohou být částečně vysvětleny rozdíly v tělesné hmotnosti mezi muži a ženami. Není známo, zda tyto rozdíly související s pohlavím byly klinicky důležité. Podrobnější farmakokinetické informace jsou obsaženy v tabulkách 5 a 6.

Tabulka 5: Farmakokinetika u zdravých mužů a žen po jediné dávce 8-mg tabletu Zofran

Tabulka 6: Farmakokinetika u mužských a ženských zdravých subjektů po jedné dávce tabletu Zofran 24mg

Poškození ledvin

Neočekává se, že snížení ledvin bude významně ovlivnit celkovou clearance Ondansetronu, protože renální clearance představuje pouze 5% celkové clearance. Průměrná plazmatická clearance ondansetronu byla však u pacientů se závažným poškozením ledvin snížena asi o 50% (clearance kreatininu menší než 30 ml/min). Snížení clearance bylo variabilní a ne v souladu se zvýšením poločasu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jaterní Impairment

U pacientů s mírným až středním odklizením jaterního poškození se sníží o 2krát a průměrný poločas se zvýší na 11,6 hodin ve srovnání s 5,7 hodinami u zdravých subjektů. U pacientů s těžkým poškozením jater (skóre dítěte 10 nebo vyšší) se sníží o 2krát až 3krát a zjevný objem distribuce se zvyšuje s výsledným zvýšením poločasu na 20 hodin [viz viz Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích ].

Studie interakce léčiva

Induktory CYP 3A4

Eliminace ondansetronu může být ovlivněna induktory cytochromu P-450. Ve farmakokinetické studii u 16 epileptických pacientů udržoval chronicky na induktorech CYP3A4 karbamazepin nebo fenytoinu snížení AUC CMAX a T T a T _½ byl pozorován Ondansetron. To mělo za následek významné zvýšení clearance ondansetronu. Toto zvýšení však není považováno za klinicky relevantní [viz Lékové interakce ].

Chemoterapeutická činidla

Carmustine etoposid a cisplatina neovlivňují farmakokinetiku Ondansetron [viz Lékové interakce ].

Antacidy

Současné podávání antacid nemění absorpci ondansetronu.

Klinické studie

Prevence nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií

Vysoce emetogenní chemoterapie

Ve 2 randomizovaných dvojitě slepých monoterapiích byla jedna 24 mg perorální dávka zofran lepší než relevantní historická kontrola placeba v prevenci nevolnosti a zvracení spojené s vysoce emetogenní rakovinou chemoterapie včetně cisplatiny větší nebo roven 50 mg/m ² . Z těchto klinických studií bylo vyloučeno podávání steroidů. Více než 90% pacientů dostávajících dávku cisplatiny větší než nebo rovna 50 mg/m ² V komparátoru historického placebo došlo k zvracení v nepřítomnosti antiemetické terapie.

První studie porovnávala perorální dávky ondansetronu 24 mg jako jedné dávky 8 mg každých 8 hodin pro 2 dávky a 32 mg jako jediná dávka u 357 pacientů s rakovinou dospělých, kteří dostávají chemoterapeutické režimy obsahující cisplatin větší než nebo rovna 50 mg/m mg. ² . První nebo jediná dávka byla podána 30 minut před chemoterapií. Celkem 66% pacientů v Ondansetron 24-mg jednou denně skupině 55% ve skupině Ondansetron 8-mg dvakrát a 55% v Ondansetron 32-mg skupině jednou denně dokončila 24hodinovou zkušební dobu s 0 emetickými epizodami a bez záchrany antiemetických medikací primární účinnosti. Ukázalo se, že každá ze 3 léčebných skupin je statisticky významně lepší než historická kontrola placeba.

Ve stejné studii 56% pacientů, kteří dostávali jednu 24-mg perorální dávku ondansetronu, nezažilo během 24hodinového zkušebního období žádnou nevolnost ve srovnání s 36% pacientů v perorálním ondansetronovém 8-mg dvakrát denně (skupina dvakrát denně ( P = 0,001) a 50% v perorálním Ondansetron 32-mg jednou denně. Pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s vysoce emetogenní chemoterapií se nedoporučují režimy dávkování Zofran 8 mg dvakrát denně a 32 mg jednou denně se nedoporučují Dávkování a podávání ].

Ve druhé studii účinnost jediné 24-mg perorální dávky Zofran pro prevenci nevolnosti a zvracení spojené s vysoce emetogenní chemoterapií rakoviny včetně cisplatiny větší než nebo roven 50 mg/mm mg/m mg/m ² byl potvrzen.

Mírně emetogenní chemoterapie

Randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě slepá studie byla provedena v USA u 67 pacientů, kteří dostávali chemoterapeutický režim na bázi cyklofosfamidu obsahujícího doxorubicin. První 8 mg dávka ZOFRAN byla podána 30 minut před začátkem chemoterapie následnou dávkou 8 hodin po první dávce následované 8 mg Zofran dvakrát denně po dobu 2 dnů po dokončení chemoterapie. Zofran byl výrazně účinnější než placebo při prevenci zvracení. Reakce léčby byla založena na celkovém počtu emetických epizod během třídenního zkušebního období. Výsledky tohoto pokusu jsou shrnuty v tabulce 7.

Tabulka 7: Emetické epizody-Reakce léčby u pacientů, kteří dostávali mírně emetogenní chemoterapii (režim na bázi cyklofosfamidu obsahujícího doxorubicin)

V dvojitě zaslepené americké studii u 336 pacientů, kteří dostávali chemoterapeutický režim na bázi cyklofosfamidu obsahujícího buď methotrexát nebo doxorubicin zfran 8 mg podávaný dvakrát denně, byl stejně účinný jako Zofran 8 mg podávaný 3krát denně při prevenci nazea a zvracení. Zofran 8 mg třikrát denně není doporučeným režimem pro léčbu mírně emetogenní chemoterapie [viz Dávkování a podávání ].

Odezva léčby was based on the total number of emetic episodes over the 3-day trial period. See Table 8 for the details of the dosage regimens studied and results of this trial.

Tabulka 8: Emetické epizody - Reakce léčby po tabletách Zofran dvakrát denně a třikrát denně

cestovat po světě levně

Opětovné ošetření

V pokusech s jedním ramenem bylo 148 pacientů, kteří dostávali chemoterapii na bázi cyklofosfamidu, znovu ošetřeno Zofran 8 mg třikrát denně během následné chemoterapie celkem 396 kurzů opětovného léčby. V 314 (79%) kurzů opětovného léčby nedošlo k žádným emetickým epizodám a pouze 1 až 2 emetické epizody se vyskytly u 43 (11%) kurzů opětovného léčby.

Dětské zkoušky

Byly provedeny tři studie s otevřeným prstem s jednorámenem s 182 pediatrickými pacienty ve věku 4 až 18 let u rakoviny, kteří dostali různé režimy cisplatiny nebo necisplatiny. Počáteční dávka injekce Zofran se pohybovala od 0,04 do 0,87 mg na kg (celková dávka 2,16 mg do 12 mg) následovaná podáním perorálních dávek zofranů v rozmezí 4 do 24 mg denně po dobu 3 dnů. V těchto studiích mělo 58% ze 170 hodnotitelných pacientů úplnou odpověď (žádné emetické epizody) v den 1. dne. Ve 2 studiích byla míra odezvy na Zofran 4 mg třikrát denně u pacientů mladších 12 let podobná zofranům 8 mg třikrát denně 12 až 18 let. Prevence zvracení u těchto pediatrických pacientů byla v podstatě stejná jako u dospělých.

Nevolnost a zvracení vyvolaná zářením

Celkové ozáření těla

V randomizované placebem kontrolované dvojitě slepé studii u 20 pacientů 8 mg Zofran podávalo 1,5 hodiny před každou zlomkem radioterapie Po dobu 4 dnů bylo výrazně účinnější než placebo při prevenci zvracení vyvolaného celkovým ozářením těla. Celkové ozáření těla sestávalo z 11 frakcí (120 cgy na zlomek) po dobu 4 dnů po dobu celkem 1320 CGY. Pacienti dostávali 3 frakce po dobu 3 dnů než 2 frakce v den 4.

Jednorázová radioterapie s vysokou dávkou

V aktivní kontrolované dvojitě slepé studii u 105 pacientů, kteří dostávali jednu vysokou dávkovou radioterapii (800 až 1000 CGY) na přední nebo zadní velikosti pole větší nebo rovné 80 cm ² Pro břicho zfran byl výrazně účinnější než metoklopramid s ohledem na úplnou kontrolu nad zvracení (0 emetických epizod). Pacienti dostávali první dávku zofran (8 mg) nebo metoklopramidu (10 mg) 1 až 2 hodiny před radioterapií. Pokud byla radioterapie podávána ráno, 8 mg zofran nebo 10 mg metoklopramidu bylo podáno v pozdním odpoledni a opakováno znovu před spaním. Pokud byla radioterapie podávána odpoledne, pacienti vzali 8 mg zofran nebo 10 mg metoklopramidu pouze jednou před spaním. Pacienti pokračovali v dávkách perorálních léků třikrát denně po dobu 3 dnů.

Denní frakcionovaná radioterapie

V aktivní kontrolované dvojitě slepé studii u 135 pacientů, kteří dostávali 1 až 4týdenní kurz frakcionované radioterapie (180 CGY dávky) na velikosti pole větší nebo rovné 100 cm ² Pro břišní zofran byl výrazně účinnější než prochlorperazin s ohledem na úplnou kontrolu nad zvracení (0 emetických epizod). Pacienti dostávali první dávku Zofran (8 mg) nebo prochlorperazinu (10 mg) 1 až 2 hodiny před první denní radioterapií s následnou 8 mg dávek přibližně každých 8 hodin v každém dni radioterapie.

Pooperační Nausea And/Or Vomiting

Ve 2 placebem kontrolovaných dvojitě slepých pokusech (jedno provedené v USA a druhé mimo USA) u 865 žen podstupujících lůžkové chirurgické zákroky zofran 16 mg jako jediná dávka nebo placebem byla podána jedna hodina před indukcí obecné vyvážené anestezie (barbiturátová opioidní neurózová odomunkánská nebo enfluran nebo enfluran nebo enfluran) zfluran nebo enfluran nebo enflumentan nebo enfluren nebo enflumentan nebo enflumentan nebo enflumentan nebo enflumentan nebo enflumentan nebo enflumentane). bylo významně účinnější než placebo při prevenci pooperační nevolnosti a zvracení.

U mužů nebyly provedeny žádné pokusy.

Informace o pacientovi pro zofran

Reakce přecitlivělosti

Informujte pacienty, že zofran může způsobit hypersenzitivní reakce některé tak závažné jako anafylaxe a bronchospasmus. Pokyn pacientům, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky a příznaky reakcí na přecitlivělost, včetně vyrážky na horečku nebo dýchací potíže s poskytovatelem zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Prodloužení Qt

Informujte pacienty, že zofran může způsobit vážné srdeční arytmie, jako je prodloužení QT. Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyprávěli svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vnímají změnu své srdeční frekvence, pokud se cítí ospalý nebo pokud mají epizodu syncopalu [viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce

• Poskytněte pacientovi, aby nahlásil používání všech léků, zejména apomorfinu, jejich poskytovateli zdravotní péče. Současné použití apomorfinu a zofran může způsobit významný pokles krevního tlaku a ztráty vědomí.
• Poraďte pacientům o možnosti serotoninového syndromu se současným použitím zofran a další serotonergní činidlo, jako jsou léky k léčbě deprese a migrény. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud dojde k následujícím příznakům: změny v mentálním stavu autonomní nestabilita neuromuskulární symptomy s gastrointestinálním příznaky nebo bez něj [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Ischemie myokardu

Informujte pacienty, že zofran může způsobit ischemii myokardu. Doporučujte pacientům, aby hledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se objeví nějaké příznaky naznačující ischemii myokardu, jako je náhlá bolest na hrudi nebo těsnost hrudníku [viz Varování a preventivní opatření ].

Maskování progresivního ileu a žaludečního distanze

Informujte pacienty po operaci břicha nebo pacientů s chemoterapií vyvolanou nevolností a zvracení, že Zofran může maskovat příznaky a příznaky obstrukce střeva. Pokyn pacientům, aby okamžitě nahlásili jakékoli známky nebo příznaky v souladu s potenciálním obstrukcí střeva jejich poskytovateli zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Správa Zofran ODT orálně rozpadající se tablety

Poskytněte pacientům, aby neofran neofran ODT orálně rozpadli tablety z puchýře až těsně před dávkováním.

• Nepokoušejte se tlačit ústní dezintegrující tablety Zofran ODT skrz podložku fólie.
• Se suchými rukama oloupejte zpět fólii podložku 1 puchýře a jemně odstraňte tablet.
• Okamžitě umístěte na jazyk orálně rozpadající se tablet Zofran ODT orálně rozpadající se na jazyk, kde se během několika sekund rozpustí a pak spolkněte slinami.
• Podávání s kapalinou není nutné.
• Opacké ilustrované samolepky jsou připevněny k kartonu produktu, který může být zajištěn s předpisem, aby bylo zajištěno správné použití a manipulaci s produktem.