Versezenio

Popis pro Vezenio

Abemaciclib je inhibitor kinázy pro perorální podání. Je to bílý až žlutý prášek s empirickým vzorcem C ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ a a molecular weight 506.59.

Chemický název pro abemaciclib je 2-pyrimidinamin N- [5-[(4-ethyl-1-piperazinyl) methyl] -2-pyridinyl] -5-fluor-4- [4fluoro-2-methyl-1- (1-methylethyl) -1H-benzimidazol-6-yl]-. Abemaciclib má následující strukturu:

Tablety Verzenio (abemaciclib) jsou poskytovány jako oválné bílé béžové nebo žluté tablety s okamžitým uvolňováním. Neaktivní složky jsou následující: pomocné látky-mikrokrystalická celulóza 102 mikrokrystalická celulóza 101 laktóza monohydrát croscarmellose sodný sodný sodný oxid křemík. Složky barevných směsí polyvinylalkohol Titaničitá oxid polyethylenglykol mast z oxidu železa žlutá a oxid železa červená.

Použití pro vezenio

Časná rakovina prsu

Versezenio ^® (abemaciclib) je označen

• v kombinaci s endokrinní terapií (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy) pro adjuvantní léčbu dospělých pacientů s hormonálním receptorem (HR)-pozitivním lidským epidermálním růstovým faktorem receptorem 2 (HER2)-negativní uzel v časném rakovině prsu s vysokým rizikem recidivy recidivy [viz viz recidiva [viz recidiva [viz recidiva [viz recidivy [ Klinické studie ].

Pokročilý nebo metastatický rakovina prsu

Versezenio (abemaciclib) je označen

• V kombinaci s inhibitorem aromatázy jako počáteční endokrinní terapie pro léčbu dospělých pacientů s hormonálním receptorem (HR)-pozitivním lidským epidermálním receptorem růstového faktoru 2 (HER2)-negativní nebo metastatický rakovina prsu.
• V kombinaci s fulvestrantem pro léčbu dospělých pacientů s hormonálním receptorem (HR)-pozitivním lidským epidermálním receptorem růstového faktoru 2 (HER2)-negativní pokročilý nebo metastatický karcinom prsu s progresí onemocnění po endokrinní terapii.
• Jako monoterapie léčby dospělých pacientů s HR-pozitivním HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s progresí onemocnění po endokrinní terapii a předchozí chemoterapii v metastatickém prostředí.

Dávkování pro Verszenio

Doporučená dávka a naplánování

• Při použití v kombinaci s fulvestrant tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy je doporučená dávka verzenia 150 mg užívána perorálně dvakrát denně. Doporučenou dávku fulvestrant tamoxifenu nebo inhibitoru aromatázy naleznete v úplném předepisování.
• Pre/Perimenopauzální ženy a muži léčené kombinací Verzenio plus inhibitorem aromatázy by měly být ošetřeny gonadotropinem uvolňujícím hormonální agonista (GNRH) podle současných standardů klinické praxe.
• Ženy před/perimenopauzálními ženami ošetřené kombinací kombinace Verzenio plus fulvestrant by měly být léčeny GNRH podle současných standardů klinické praxe
• Při použití jako monoterapie je doporučená dávka Verzenio 200 mg užívána perorálně dvakrát denně.
• Pro časný rakovina prsu pokračujte ve verzeniu až do dokončení 2 let léčby nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
• Pro pokročilý nebo metastatický karcinom prsu pokračuje v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Versezenio may be taken with or without food [see Klinická farmakologie ].

Poskytněte pacientům, aby si vzali své dávky verzenia přibližně ve stejnou dobu každý den.

Pokud pacient zvrací nebo postrádá dávku Verzenio, nařídí pacientovi, aby vzal další dávku v plánovaném čase. Poskytněte pacientům, aby polykali tablety Verzenio celé a před polykáním nehledali tablety rozdrtit nebo rozdělit. Poskytněte pacientům, aby nepřijali tablety Verzenio, pokud jsou rozbité nebo jinak neporušené.

Modifikace dávky

Modifikace dávkys For Adverse Reactions

Doporučené modifikace dávky Verzenio pro nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulkách 1-7. Přerušte verzenio pro pacienty, kteří nejsou schopni tolerovat 50 mg dvakrát denně.

Tabulka 1: Modifikace dávky Versezenio - reakce inzerenta

Tabulka 2: Modifikace a řízení dávky Verzenio - hematologická toxicita ^a

Tabulka 3: Modifikace a správa dávky Verzenio - průjem

Tabulka 4: Modifikace a řízení dávky Verzenio - hepatotoxicita

Tabulka 5: Modifikace a řízení dávky Verzenio - intersticiální plicní choroba/pneumonitida

Tabulka 6: Modifikace a správa dávky Verzenio - žilní tromboembolické události (VTES)

Tabulka 7: Modifikace a správa dávky Verzenio - další toxicita ^a

Viz úplné předepisovací informace o spolupráci s cílem podávání fulvestrant tamoxifenu nebo inhibitoru aromatázy pro modifikace dávky a další relevantní bezpečnostní informace.

Modifikace dávky For Use With Strong And Mírné inhibitory CYP3A

Vyhněte se souběžnému použití silného inhibitoru CYP3A ketokonazol.

Při současném použití silných inhibitorů CYP3A jiné než ketokonazol u pacientů s doporučenými počátečními dávkami 200 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně snižte dávku Verzenio na 100 mg dvakrát denně. U pacientů, kteří měli snížení dávky na 100 mg dvakrát denně v důsledku nežádoucích účinků, dále snižují dávku Verzenio na 50 mg dvakrát denně. Pokud pacient užívající Verzenio přeruší, inhibitor CYP3A zvýší dávku Verzenio (po 3-5 poločasech inhibitoru) na dávku, která byla použita před zahájením silného inhibitoru [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Při souběžném použití mírných inhibitorů CYP3A monitoruje nežádoucí účinky a zvažte snížení dávky Verzenio v 50 mg snížení, jak je v případě potřeby prokázáno v tabulce 1.

Modifikace dávky For Patients With Severe Poškození jater

U pacientů s těžkým poškozením jater (Child Pugh-C) snižujte frekvenci dávkování Verzenio na jednou denně [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Viz úplné předepisovací informace pro společně podávané inhibitor tamoxifenu nebo aromatázy pro modifikaci dávky pro závažné poškození jater.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

50 mg tablet : Oválný béžový tablet s Lilly Debossed na jedné straně a 50 na druhé straně.
100 mg tablet : Oválná bílá na prakticky bílou tabletu s Lilly Debossed na jedné straně a 100 na druhé straně.
150 mg tablet : Oválná žlutá tableta s Lilly Debossed na jedné straně a 150 na druhé straně.
200 mg tabletů : Oválný béžový tablet s Lilly Debossed na jedné straně a 200 na druhé straně.

Versezenio 50 mg tablet are oval beige tablet with Lilly debossed on one side a 50 on the other side. Versezenio 100 mg tablet are oval white to practically white tablet with Lilly debossed on one side a 100 on the other side. Versezenio 150 mg tablet are oval yelnízký tablet with Lilly debossed on one side a 150 on the other side. Versezenio 200 mg tabletů are oval beige tablet with Lilly debossed on one side a 200 on the other side.

Versezenio Tablety jsou dodávány v 7denních konfiguracích dávkování

• 200 mg dávkových balíčků (14 tablet) - Každý blistrový balíček obsahuje 14 tablet (200 mg na tablet) (200 mg dvakrát denně) NDC 0002-6216-54
• 150 mg dávkových balíčků (14 tablet) - Každý blistrový balíček obsahuje 14 tablet (150 mg na tablet) (150 mg dvakrát denně) NDC 0002-5337-54
• 100 mg dávkových balíčků (14 tablet) - Každý blistrový balíček obsahuje 14 tablet (100 mg na tablet) (100 mg dvakrát denně) NDC 0002-4815-54
• 50 mg balení dávky (14 tablet) - Každý blistrový balíček obsahuje 14 tablet (50 mg na tablet) (50 mg dvakrát denně) NDC 0002-4483-54

Skladování a manipulace

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety jsou povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F).

Prodává: Lilly USA LLC Indianapolis v 46285 USA. Revidováno: listopad 2024

Vedlejší účinky for Verzenio

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování

• Průjem [viz Varování a preventivní opatření ].
• Neutropenia [viz Varování a preventivní opatření ].
• Intersticiální onemocnění plic (ILD) nebo pneumonitida [viz Varování a preventivní opatření ].
• Hepatotoxicita [viz Varování a preventivní opatření ].
• Žilní tromboembolismus [viz Varování a preventivní opatření ].

Klinické studie Experience

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Bezpečnostní populace popsaná v Varování a preventivní opatření odráží expozici Verzenio u 3691 pacientů ze čtyř klinických studií: Monarche Monarch 1 Monarch 2 a Monarch 3. Bezpečnostní populace zahrnuje expozici Verzenio jako jediný činidlo při 200 mg dvakrát denně u 132 pacientů v monarchově 1 a Verzenio při 150 mg dvakrát denně u 3559 pacientů, kteří jsou podávány v kombinaci s Fulvestrantem TAMOXIFENE Délka expozice se pohybovala od 4,5 měsíce v monarchově 1 až 24 měsících v monarche. Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 20%) napříč klinickými studiemi byly: průjem neutropenie neutropenie břišní bolesti břicha Únava Anémie Leukopenie snížila zvracení chuti k jídlu alopecie a trombocytopenii.

Časná rakovina prsu

Monarche: Verzenio v kombinaci s tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy jako adjuvantní léčby

Dospělí pacienti s HR-pozitivním HER2-negativním rakovinou uzlu s vysokým rizikem recidivy

Bezpečnost Verzenio byla hodnocena v Monarche Studie 5591 dospělých pacientů, kteří dostávali Verzenio plus endokrinní terapii (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy) nebo endokrinní terapie (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy) [Viz viz [viz viz Klinické studie ]. Patients were raomly assigned to receive 150 mg of Versezenio orally twice daily plus tamoxifen or an aromatase inhibitor or tamoxifen or an aromatase inhibitor for two years or until discontinuation criteria were met. The median duration of Versezenio treatment was 24 months.

Nejčastěji uváděnými (≥ 5%) nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 byly průjem leukopenie neutropenie a lymfopenie.

Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u 0,8% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus endokrinní terapii (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy), včetně: srdeční selhání (NULL,1%) srdeční zástava zástavy myokardu infarkt infarkt infarkt infarkt a mezerátorská trůmóza a mezesická trůmóza trůmózy a mezesie trůmbózy trůmby (NULL,03%).

U 19% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus tamoxifen nebo inhibitor aromatázy, bylo hlášeno trvalé přerušení léčby Verzenio v důsledku nežádoucí reakce. Pacientů, kteří dostávali tamoxifen nebo inhibitor aromatázy 1%, trvale přerušili v důsledku nežádoucí reakce. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k diskontinuacím Verzenio byly průjem (5%) únava (2%) a neutropenie (NULL,9%).

K přerušení Verzenia došlo k přerušení dávky v důsledku nežádoucí reakce u 62% pacientů, kteří dostávali inhibitory Verzenio plus tamoxifen nebo aromatázy. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení dávky Verzenio u ≥ 5%pacientů byla průjem (20%) neutropenie (16%) leukopenie (7%) a únava (5%).

Snížení dávky verzenia v důsledku nežádoucí reakce došlo u 44% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus endokrinní terapii (tamoxifen nebo inhibitor aromatázy). Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky Verzenio v ≥ 5%byly průjem (17%) neutropenie (8%) a únava (5%).

Nejběžnější nežádoucí účinky hlášené (≥ 20%) ve Verzenio plus tamoxifen nebo v rameni inhibitoru aromatázy a ≥2% vyšší než tamoxifen nebo rameno inhibitoru aromatázy byly: infekce průjmu neutropenia únava leukopenia nevopea nevopea nevopea nevopea a anemie hlavy. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 8 a laboratorní abnormality jsou uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky (≥ 10%) pacientů, kteří dostávají Verzenio plus tamoxifen nebo inhibitor aromatázy [s rozdílem mezi rameny ≥2%] v monarche

Klinicky relevantní nežádoucí účinky v <10% of patients who received Versezenio in combination with tamoxifen or an aromatase inhibitor in monarchE include

• Pruritus-9%
• Dyspepsia-8%
• Porucha nehtu-6% (zahrnuje poruchu nehtů na nehty zánět nehtů narušení nehtů nehtů dystrofie nehtů pigmentace nehtů hřebík na nehty Toxicita onychalgie onychoclasis onycholýza onychomadesis)
• Lacrimace se zvýšila-6%
• Dysgeusia-5%
• Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida-3% (zahrnuje pneumonitidu záření pneumonitidy intersticiální plicní onemocnění Plicní fibróza organizující záření pneumonie-plicní plicní neprůhlednosti sarkoidóza)
• Venous thromboembolic events (VTEs)-3% (includes catheter site thrombosis cerebral venous thrombosis deep vein thrombosis device related thrombosis embolism hepatic vein thrombosis jugular vein occlusion jugular vein thrombosis ovarian vein thrombosis portal vein thrombosis pulmonary embolism subclavian vein thrombosis venous thrombosis limb)

Tabulka 9: Laboratorní abnormality (≥ 10%) u pacientů, kteří dostávají Verzenio plus tamoxifen nebo inhibitor aromatázy [s rozdílem mezi rameny ≥ 2%] v monarche

Pokročilý nebo metastatický rakovina prsu

Monarch 3: Verzenio v kombinaci s inhibitorem aromatázy (anastrozol nebo letrozol) jako počáteční endokrinní terapie

Postmenopauzální ženy s HR-pozitivním HER2-negativní lokoregionálně recidivující nebo metastatický rakovina prsu bez předchozí systémové terapie v tomto prostředí onemocnění

Bezpečnost Verzenio byla hodnocena v Monarch 3 Studie 488 žen, které dostávaly Verzenio plus inhibitor nebo placebo aromatázy plus inhibitor aromatázy [viz viz Klinické studie ]. Patients were raomly assigned to receive 150 mg of Versezenio or placebo orally twice daily plus physician’s choice of anastrozole or letrozole once daily. Median duration of treatment was 15.1 months for the Versezenio arm a 13.9 months for the placebo arm.

vedlejší účinky Prilosec Dlouhodobé použití

Nejčastěji hlášená (≥ 5%) stupeň 3 nebo 4 nežádoucí účinky byly neutropenie průjem leukopenie zvýšila alt a anémii.

Úmrtí během léčby nebo během 30denního sledování bez ohledu na kauzalitu byla hlášena v 11 případech (3%) Verzenio plus aromatáza léčených pacienty oproti 3 případům (2%) placeba plus pacienty s inhibitorem aromatázy. Mezi příčiny úmrtí u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus inhibitor aromatázy, patřily: 3 (NULL,9%) úmrtí pacienta v důsledku základní nemoci 3 (NULL,9%) v důsledku plicní infekce 3 (NULL,9%) v důsledku VTE 1 (NULL,3%) v důsledku pneumonitidy a 1 (NULL,3%) v důsledku mozkové infarkce.

Uučení trvalého léčby v důsledku nežádoucí reakce bylo hlášeno u 13% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus inhibitor aromatázy a u 3% pacientů, kteří dostávali placebo plus inhibitor aromatázy. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus inhibitorem aromatázy, byly průjem (2%) alt (2%) infekce (1%) žilní tromboembolické události (NULL,6%) (NULL,6%) (NULL,6%) (NULL,6%) (NULL,6%) Pulmonary (NULL,6%) a hmotnost vyrážky anémie se snížila a trombocytopenie (každá 0,3%).

K přerušení Verzenia došlo k přerušení dávky v důsledku nežádoucí reakce u 56% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus anastrozol nebo letrozol. Nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky Verzenio u ≥ 5%pacientů byla neutropenie (16%) a průjem (15%).

Snížení dávky v důsledku nežádoucí reakce nastalo u 43% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus anastrozol nebo letrozol. Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky u ≥ 5% pacientů byly průjem a neutropenie. Snížení dávky Verzenio v důsledku průjmu jakéhokoli stupně došlo u 13% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus inhibitor aromatázy ve srovnání s 2% pacientů, kteří dostávali placebo plus inhibitorem aromatázy. Snížení dávky Verzenio v důsledku neutropenie jakéhokoli stupně došlo u 11% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus inhibitor aromatázy ve srovnání s 0,6% pacientů, kteří dostávali placebo plus inhibitorem aromatázy.

Nejběžnější nežádoucí účinky hlášené (≥ 20%) u ramene Verzenio a ≥2% než placebo rameno byly: průjem neutropenia únavová infekce nevolnost a anémie břicha zvracení alopecie snížila chuť k jídlu a leukopenii. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 10 a laboratorní abnormality v tabulce 11. Incidence průjmu byl největší během prvního měsíce dávkování Verzenio. Střední čas na nástup první průjmové události bylo 8 dní a střední trvání průjmu pro stupně 2 a pro třídu 3 bylo 11 dní a 8 dní. Většina průjmových událostí se zotavila nebo vyřešila (88%) s podpůrnou léčbou a/nebo snižováním dávky [viz viz Dávkování a podávání a Informace o pacientu ]. Nineteen percent of patients with průjem required a dose omission a 13% required a dose reduction. The median time to the first dose reduction due to průjem was 38 days.

Tabulka 10: Nežádoucí účinky (≥ 10%) u pacientů dostávajících Verzenio plus anastrozol nebo letrozol [s rozdílem mezi rameny ≥2%] v monarchově 3

Mezi další nežádoucí účinky v Monarch 3 patří žilní tromboembolické události (hluboká žilní trombóza plicní embolie a pánevní žilní trombóza), které byly hlášeny u 5% pacientů léčených Verzenio plus anastrozolem nebo letrozolem ve srovnání s 0,6% pacientů s anastrozolem nebo letrozole plus placebo.

Tabulka 11: Laboratorní abnormality (≥ 10%) u pacientů, kteří dostávají Verzenio plus anastrozol nebo letrozol [s rozdílem mezi rameny ≥ 2%] v monarchově 3

Kreatinin se zvýšil

Ukázalo se, že abemaciclib zvyšuje sérový kreatinin kvůli inhibici transportérů renálního tubulárního sekrece bez ovlivnění glomerulární funkce [viz viz Klinická farmakologie ]. Across the clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period a were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 2: Verzenio v kombinaci s fulvestrantem

Ženy s HR-pozitivním HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s progresí onemocnění na nebo po předchozí adjuvans nebo metastatické endokrinní terapii

Bezpečnost Verzenio (150 mg dvakrát denně) plus fulvestrant (500 mg) versus placebo plus fulvestrant byl hodnocen v Monarch 2 [viz viz Klinické studie ]. The data described benízký reflect exposure to Versezenio in 441 patients with HR-positive HER2-negative advanced breast cancer who received at least one dose of Versezenio plus fulvestrant in MONARCH 2.

Střední doba léčby byla 12 měsíců u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant a 8 měsíců u pacientů, kteří dostávali placebo plus fulvestrant.

Nejčastěji uváděným (≥ 5%) stupně 3 nebo 4 nežádoucí účinky byly anémie leukopenie a infekce neutropenie.

Jaké jsou vedlejší účinky Zolofta

Úmrtí během léčby nebo během 30denního sledování bez ohledu na kauzalitu byly hlášeny v 18 případech (4%) pacientů s Fulvestrantem s Fulvestrantem Verzenio plus oproti 10 případům (5%) placeba plus pacienty léčených fulvestrantem. Mezi příčiny úmrtí u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant, patří: 7 (2%) úmrtí pacienta v důsledku základní nemoci 4 (NULL,9%) v důsledku sepse 2 (NULL,5%) v důsledku pneumonitidy 2 (NULL,5%) v důsledku hepatotoxicity a jednoho (NULL,2%) v důsledku mozkového infarktu.

Přerušení trvalé studie přerušení léčby v důsledku nežádoucí reakce bylo hlášeno u 9% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant a u 3% pacientů, kteří dostávali placebo plus fulvestrant. Nežádoucí účinky vedoucí k trvalému přerušení u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant, byla infekce (2%) průjem (1%) hepatotoxicita (1%) únava (NULL,7%) nevolnost (NULL,2%) břišní bolesti (NULL,2%) akutní poškození ledvin (NULL,2%) a cerebří (NULL,2%).

K přerušení Verzenia v dávce došlo u 52% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant. Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení dávky Verzenio u ≥ 5%pacientů byly průjem (19%) a neutropenie (16%).

Snížení dávky v důsledku nežádoucí reakce nastalo u 43% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant. Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení u ≥ 5% pacientů byly průjem a neutropenie. Snížení dávky Verzenio v důsledku průjmu jakéhokoli stupně došlo u 19% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant ve srovnání s 0,4% pacientů, kteří dostávali placebo a fulvestrant. Snížení dávky Verzenio v důsledku neutropenie jakéhokoli třídy se vyskytlo u 10% pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant ve srovnání s žádnými pacienty, kteří dostávali placebo plus fulvestrant.

Nejběžnější nežádoucí účinky hlášené (≥ 20%) v rameni Verzenio byly: průjem únava neutropenie neutropenie nevolní infekce břišní bolesti anémie anémie leukopenie snižovala zvracení chuti k jídlu a bolest hlavy. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 12 a laboratorních abnormalitách v tabulce 13.

Tabulka 12: Nežádoucí účinky (≥ 10%) u pacientů dostávajících Verzenio plus fulvestrant [s rozdílem mezi rameny ≥ 2%] v monarchově 2

Mezi další nežádoucí účinky v Monarch 2 patří žilní tromboembolické příhody (hluboká žilní trombóza plicní embolie mozková žilní žilní sinusová trombóza Trombóza Trombózy Trombózy Trombózy Trombózy a DVT dolní vena cava), které byly hlášeny u 5% pacientů léčených plus pacienty s plus pacienty.

Tabulka 13: Laboratorní abnormality (≥ 10%) u pacientů, kteří dostávali Verzenio plus fulvestrant [s rozdílem mezi rameny ≥2%] u monarchy 2

Kreatinin se zvýšil

Ukázalo se, že abemaciclib zvyšuje sérový kreatinin kvůli inhibici transportérů renálního tubulárního sekrece bez ovlivnění glomerulární funkce [viz viz Klinická farmakologie ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period a were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated glomerular filtration rate (GFR) which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Monarch 1: Verzenio podávané jako monoterapie u metastatického karcinomu prsu

Pacienti s HR-pozitivním HER2-negativním karcinomem prsu, kteří dostávali předchozí endokrinní terapii a 1-2 chemoterapeutické režimy v metastatickém prostředí

Bezpečnost Verzenio byla hodnocena v Monarch 1 Jednorázová multicentrická studie s jedním ramenem u 132 žen s měřitelným HR-pozitivním HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu [viz viz Klinické studie ]. Patients received 200 mg Versezenio orally twice daily until development of progressive disease or unmanageable toxicity. Median duration of treatment was 4.5 months.

Nejčastěji uváděnými (≥ 5%) nežádoucími reakcemi byla únava neutropenie a leukopenie neutropenie v průjmu.

U 2% pacientů byla hlášena úmrtí způsobená nežádoucími účinky během léčby nebo během 30denního sledování. Příčina smrti u těchto pacientů byla způsobena infekcí (2 pacienty) nebo pneumonitidou (1 pacient).

Deset pacientů (8%) přerušilo studijní léčbu z nežádoucích účinků v důsledku (1 1 pacienta) břišní bolesti arteriální trombóza aspartát aminotransferázy (AST) zvýšila kreatinin krve Zvýšené chronické onemocnění ledvin EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG EKG QT.

K přerušení Verzenia k přerušení dávky došlo u 58% pacientů. Nejčastějšími (≥ 5%) nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky byly průjem (24%) neutropenie (16%) únava (10%) zvracení (6%) a nevolnost (5%).

Čtyřicet devět procent pacientů mělo snižování dávky v důsledku nežádoucí reakce. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi, které vedly ke snížení dávky, byla průjem (20%) neutropenie (11%) a únava (9%).

Nejběžnější hlášené nežádoucí účinky (≥ 20%) byly: únavová nevolnost v průjmu snížila bolest břicha k jídlu neutropenie zvracení anémie bolesti hlavy a trombocytopenie. Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 14 a laboratorních abnormalitách v tabulce 15.

Tabulka 14: Nežádoucí účinky (≥ 10%) pacientů v Monarch 1

Tabulka 15: Laboratorní abnormality pro pacienty, kteří dostávají Verzenio v Monarch 1

Kreatinin se zvýšil

Ukázalo se, že abemaciclib zvyšuje sérový kreatinin kvůli inhibici transportérů renálního tubulárního sekrece bez ovlivnění glomerulární funkce [viz viz Klinická farmakologie ]. In clinical studies increases in serum creatinine (mean increase 0.2-0.3 mg/dL) occurred within the first 28-day cycle of Versezenio dosing remained elevated but stable through the treatment period a were reversible upon treatment discontinuation. Alternative markers such as BUN cystatin C or calculated GFR which are not based on creatinine may be considered to determine whether renal function is impaired.

Zážitek z postmarketingu

Během použití verzenia byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy dýchacích cest : Intersticiální onemocnění plic (ILD)/pneumonitida [viz Varování a preventivní opatření ].

Lékové interakce for Verzenio

Vliv jiných léků na veršzenio

Inhibitory CYP3A

Silné a střední inhibitory CYP3A4 zvýšily expozici abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity do klinicky smysluplného rozsahu a mohou vést ke zvýšené toxicitě.

Ketokonazol

Vyvarujte se souběžného použití ketokonazolu. Předpokládá se, že ketoconazole zvýší AUC Abemaciclibu až 16krát [viz Klinická farmakologie ].

Další silné inhibitory CYP3A

U pacientů s doporučenými počátečními dávkami 200 mg dvakrát denně nebo 150 mg dvakrát denně snižte dávku Verzenio na 100 mg dvakrát denně se současným použitím silných inhibitorů CYP3A jiné než ketokonazol. U pacientů, kteří měli snižování dávky na 100 mg dvakrát denně v důsledku nežádoucích účinků, dále snižují dávku Verzenio na 50 mg dvakrát denně se současným použitím silných inhibitorů CYP3A. Pokud pacient užívající Verzenio přeruší, silný inhibitor CYP3A zvýší dávku Verzenio (po 3-5 poločasech inhibitoru) na dávku, která byla použita před zahájením inhibitoru. Pacienti by se měli vyhnout produktům grapefruitu [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Mírné inhibitory CYP3A

Při souběžném použití mírných inhibitorů CYP3A monitoruje nežádoucí účinky a zvažte snížení dávky Verzenio v 50 mg snížení, jak je v případě potřeby prokázáno v tabulce 1.

Silné a mírné induktory CYP3A

Souběžné podávání silných nebo mírných induktorů CYP3A snížilo plazmatické koncentrace abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity a může vést ke snížené aktivitě. Vyvarujte se souběžného použití silných nebo mírných induktorů CYP3A a zvažte alternativní agenty [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Vezenio

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Vezenio

Průjem

U pacientů léčených verzeniem došlo k závažné průjem spojené s dehydratací a infekcí.

Ve čtyřech klinických studiích u 3691 pacientů se průjem došlo u 81% až 90% pacientů, kteří dostávali Verzenio. Průjem 3. stupně se vyskytl u 8% až 20% pacientů dostávajících Verzenio [viz Nežádoucí účinky ].

Většina pacientů zažila průjem během prvního měsíce léčby Verzenio. Střední čas na nástup první průjmové události se pohyboval od 6 do 8 dnů; a střední doba trvání průjmu stupně 2 a stupně 3 se pohybovala od 6 do 11 dnů a 5 do 8 dnů. V průběhu studií 19% až 26% pacientů s průjmem vyžadovalo přerušení dávky verzenio a 13% až 23% vyžadovalo snížení dávky.

Pokyn pacientům, aby zahájili terapii antidiarrheální, jako je loperamid při prvním příznaku volných stolic, zvyšují ústní tekutiny a informujte jejich poskytovatele zdravotní péče pro další pokyny a vhodné sledování [viz viz Informace o pacientu ]. For Stupeň 3 or 4 průjem or průjem that requires hospitalization discontinue Versezenio until toxicity resolves to ≤1. stupeň a then resume Versezenio at the Další níže dose [see Dávkování a podávání ].

Neutropenie

Neutropenie including febrile Neutropenie a fatal neutropenic sepsis occurred in patients treated with Versezenio.

Ve čtyřech klinických studiích u 3691 pacientů se neutropenie objevila u 37% až 46% pacientů, kteří dostávali Verzenio. Snížení počtu neutrofilů ≥ 3 (na základě laboratorních nálezů) se vyskytlo u 19% až 32% pacientů, kteří dostávali Verzenio. V průběhu pokusů se střední doba až do první epizody neutropenie třídy ≥ 3 pohybovala od 29 dnů do 33 dnů a střední doba trvání stupně ≥ 3 neutropenie se pohybovala od 11 dnů do 16 dnů [viz viz Nežádoucí účinky ].

Febrilní neutropenie byla hlášena v <1% of patients exposed to Versezenio across trials. Two deaths due to neutropenic sepsis were observed in MONARCH 2. Inform patients to promptly report any episodes of horečka to their healthcare provider [see Informace o pacientu ].

Monitorujte úplný krevní počet před začátkem Verzenio terapie každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců měsíčně v následujících 2 měsících a jak bylo klinicky naznačeno. Dose interruption dose reduction or delay in starting treatment cycles is recommended for patients who develop Stupeň 3 or 4 Neutropenie [see Dávkování a podávání ].

Intersticiální onemocnění plic (ILD) nebo pneumonitida

U pacientů léčených verzeniem a dalšími inhibitory CDK4/6 se může objevit závažné život ohrožující nebo fatální intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo pneumonitida. U pacientů ošetřených Verzenio u časného karcinomu prsu (monarche n = 2791) 3% pacientů zažilo ILD nebo pneumonitidu jakéhokoli stupně: 0,4% bylo stupně 3 nebo 4 a došlo k jednomu smrtelnosti (NULL,1%). U pacientů léčených Verzenio u pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu (n = 900) (Monarch 1 Monarch 2 Monarch 3) 3,3% pacientů ošetřených Verzenio mělo ILD nebo pneumonitidu jakéhokoli stupně: 0,6% mělo stupeň 3 nebo 4 a 0,4% mělo fatální výsledky. V ponorkovém prostředí byly pozorovány další případy ILD nebo pneumonitidy s hlášenými úmrtími [viz viz Nežádoucí účinky ].

Monitorujte pacienty z hlediska plicních příznaků svědčících o ILD nebo pneumonitidě. Příznaky mohou zahrnovat hypoxii kašel dušnost nebo intersticiální infiltráty na radiologických zkouškách. Infekční neoplastické a další příčiny těchto příznaků by měly být vyloučeny pomocí vhodného vyšetřování.

U pacientů, u nichž se vyvinou přetrvávající nebo opakující se ILD nebo pneumonitidu, se doporučuje přerušení dávky nebo snižování dávky. Trvale přerušte Verzenio u všech pacientů s ILD stupně 3 nebo 4 nebo pneumonitidy [viz Dávkování a podávání ].

Hepatotoxicita

U pacientů, kteří dostávali Verzenio, byly hlášeny stupeň ≥ 3 ALT (2% až 6%) a AST (2% až 3%).

Ve třech klinických studiích u 3559 pacientů (Monarche Monarch 2 Monarch 3) Střední doba na nástup stupně ≥ 3 zvýšení alt se pohybovalo od 57 do 87 dnů a střední doba na vyřešení do třídy <3 was 13 to 14 days. The median time to onset of Grade ≥3 AST increases ranged from 71 to 185 days a the median time to resolution to Grade <3 ranged from 11 to 15 days.

Monitorujte testy jaterních funkcí (LFT) před začátkem Verzenio terapie každé 2 týdny po dobu prvních 2 měsíců měsíčně po další 2 měsíce a jak je klinicky uvedeno. U pacientů, u nichž se vyvine přetrvávající nebo opakující se stupeň 2 nebo jakoukoli zvýšení jaterní transaminázy s redukcí dávky snižování dávky Redukce dávky [viz viz jaterní transamináza [viz jaterní transamináza třídy 3 nebo 4 nebo jakoukoli recidivující stupeň 2 nebo jakoukoli recidivující stupeň 2 nebo jakoukoli stupně. Dávkování a podávání ].

Žilní tromboembolismus

Ve třech klinických studiích u 3559 pacientů (Monarche Monarch 2 Monarch 3) byly hlášeny žilní tromboembolické příhody u 2% až 5% pacientů léčených verzeniem. Žilní tromboembolické události zahrnovaly plicní embolii s hlubokou žilní plicní embolií pánevní žilní trombóza mozkové žilní žilní sinusové trombózy subclavian a trombóza axilární žíly a dolní trombózu vena cava. V klinických studiích byla u pacientů léčených verzeniem hlášena úmrtí na žilní tromboembolismus.

Versezenio has not been studied in patients with early breast cancer who had a history of venous thromboembolism. Monitor patients for signs a symptoms of venous thrombosis a pulmonary embolism a treat as medically appropriate. Dose interruption is recommended for early breast cancer patients with any grade venous thromboembolic event a for advanced or metastatic breast cancer patients with a Stupeň 3 or 4 venous thromboembolic event [see Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a mechanismu účinku může Verzenio způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích reprodukce zvířat podávání abemaciclibu těhotným potkanům v období organogeneze způsobilo teratogenitu a snížila hmotnost plodu při expozicích matky, které byly podobné klinické expozici člověka založenou na oblasti pod křivkou (AUC) při maximální doporučené lidské dávce.

Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Verzenio a po dobu 3 týdnů po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientům, aby si přečetli informace o pacientech schváleném FDA.

Průjem

Versezenio may cause průjem which may be severe in some cases [see Varování a preventivní opatření ].

• Včasná identifikace a intervence jsou kritické pro optimální řízení průjmu. Poskytněte pacientům, že při prvním příznaku volných stolic by měli zahájit antidiarreální terapii (například loperamid) a informovat svého poskytovatele zdravotní péče pro další pokyny a vhodné sledování.
• Povzbuďte pacienty, aby zvýšili orální tekutiny.
• Pokud se průjem nevyřeší s antidiarrheální terapií do 24 hodin do ≤gradu 1 Pozastavení dávkování Verzenio [viz viz Dávkování a podávání ].

Neutropenie

Poraďte pacientům o možnosti rozvoje neutropenie a okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud si vyvinou horečku, zejména ve spojení s jakýmikoli známkami infekce [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Intersticiální onemocnění plic/pneumonitida

Doporučujte pacientům, aby okamžitě nahlásili nové nebo zhoršující se respirační příznaky [viz Varování a preventivní opatření ].

Hepatotoxicita

Informujte pacienty o příznacích a příznacích hepatotoxicity. Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o příznaky nebo příznaky hepatotoxicity [viz Varování a preventivní opatření ].

Žilní tromboembolismus

Poraďte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakékoli příznaky nebo příznaky tromboembolismu, jako je bolest nebo otok v končetiny, bolest na dechové hrudi Tachypnea a tachykardie [viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

• Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Doporučit ženám informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství [viz Varování a preventivní opatření a Použití v konkrétních populacích ].
• Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během ošetření Verzenio a po dobu 3 týdnů po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte kojení žen, aby se nekojily během léčby Verzenio a po dobu nejméně 3 týdnů po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Informovat muže o reprodukčním potenciálu, že Verzenio může narušit plodnost [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

• Informujte pacienty, aby se vyhnuli souběžnému použití ketokonazolu. U jiných silných inhibitorů CYP3A nebo pro mírné inhibitory CYP3A může být vyžadována redukce dávky [viz viz mírných inhibitorů [viz [viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].
• Grapefruit může interagovat s Verzenio. Doporučujte pacientům, aby při léčbě Verzenio nekonzumovali produkty grapefruitu.
• Poraďte pacientům, aby se vyhnuli souběžnému použití silných a mírných induktorů CYP3A a zvážit alternativní látky [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].
• Poraďte pacientům, aby informovali své poskytovatele zdravotní péče o všech doprovodných lécích, včetně léků na předpis volně prodejné drogy Vitamíny a bylinné produkty [viz viz Dávkování a podávání a Lékové interakce ].

Dávkování

• Pokyn pacientům, aby si vzali dávky Verzenia přibližně ve stejnou dobu každý den a polykat celé (před polykáním je nehromňujte ani nerozdělejte) [Viz) [Viz Dávkování a podávání].
• Pokud pacient zvrací nebo postrádá dávku, doporučuje pacientovi, aby vzal další předepsanou dávku v obvyklém čase [viz viz Dávkování a podávání ].
• Radí pacientovi, že Verzenio může být užíván s jídlem nebo bez jídla [viz Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Abemaciclib byl hodnocen na karcinogenitu ve dvouleté studii potkanů. Abemaciclib nebyl karcinogenní u samců a ženských potkanů ​​při perorálních dávkách až do 3 mg/kg/den (přibližně 1krát expozice při maximální doporučené lidské dávce na základě AUC).

Abemaciclib a jeho aktivní lidské metabolity M2 a M20 nebyly mutagenní v testu bakteriální reverzní mutace (Ames) nebo klastogenní v AN A in vitro Test chromozomální aberace v buňkách vaječníků čínského křečka nebo lymfocytů lidské periferní krve. Abemaciclib M2 a M20 nebyly klastogenní v AN nadarmo Test mikronukleusové kostní dřeně potkana.

Abemaciclib může narušit plodnost u mužů reprodukčního potenciálu. Ve studiích toxicity opakované dávky až do 3 měsíců trvání nálezů souvisejících s abemaciclib v testině epididymis prostata a semenná váčka v dávkách ≥ 10 mg/kg/den u potkanů ​​a ≥0,3 mg/kg/den u psů zahrnovaly intratubulární buněčné hmotnosti v orgánu a debris. Tyto dávky u potkanů ​​a psů vedly přibližně 2 a 0,02krát, respektive expozice (AUC) u lidí při maximální doporučené lidské dávce. Ve studii plodnosti mužů potkana neměla abemaciclib žádné účinky na páření a plodnost při perorálních dávkách až do 10 mg/kg/den (přibližně 2násobek expozice při maximální doporučené dávce člověka na základě AUC).

U ženské plodnosti a studie embryonálního vývoje v raném embryonálním vývoji neovlivnily abemaciclib páření a plodnost při dávkách až 20 mg/kg/den (přibližně 3násobek expozice při maximální doporučené lidské dávce na základě AUC).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě nálezů u zvířat a jeho mechanismu účinku může Verzenio způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Klinická farmakologie ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In animal reproduction studies administration of abemaciclib during organogenesis was teratogenic a caused decreased fetal weight at maternal exposures that were similar to human clinical exposure based on AUC at the maximum recommended human dose (see Data ). Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Riziko na pozadí v americké obecné populaci hlavních vrozených vad je však 2 až 4% a potrat je 15 až 20% klinicky uznávaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje dostávaly těhotné krysy perorální dávky abemaciclibu až do 15 mg/kg/den během období organogeneze. Dávky ≥ 4 mg/kg/den způsobily snížené tělesné hmotnosti plodu a zvýšený výskyt kardiovaskulárních a kosterních malformací a změn. Tato zjištění zahrnovala nepřítomná innominátová tepna a aortální oblouk malposition subclavian tepnu Unosifikovaná sternebra bipartitní osifikace hrudního centra a základního nebo uzleného žebra. Při 4 mg/kg/den u potkanů ​​byly mateřské systémové expozice přibližně stejné jako expozice člověka (AUC) v doporučené dávce.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti abemaciclibu v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vzhledem k potenciálu vážných nežádoucích účinků u kojených kojenců z Verzenio doporučuje kojím ženám, aby se ne kojení během léčby Verzenio a po dobu 3 týdnů po poslední dávce.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Na základě studií na zvířatech může Verzenio při podání těhotné ženy způsobit poškození plodu [viz Těhotenství ].

Těhotenství Testing

Ověřte stav těhotenství u žen reprodukčního potenciálu před zahájením léčby Verzenio.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby Verzenio a po dobu 3 týdnů po poslední dávce.

Neplodnost

Muži

Na základě zjištění u zvířat může Verzenio narušit plodnost u mužů reprodukčního potenciálu [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Verzenio.

Geriatrické použití

Z 2791 pacientů ošetřených Verzenio v Monarche 15% bylo ve věku 65 let nebo starších a 2,7% věku nebo starších.

Z 900 pacientů, kteří dostávali Verzenio v Monarch 1 Monarch 2 a Monarch 3 38%, byly 65 let nebo starší a 10% věku nebo starších. Nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 5%) stupeň 3 nebo 4 u pacientů ≥ 65 let ve věku napříč monarchem 1 2 a 3 byly: Infekce neutropenie Únava nevolnosti nevolí a anémie leukopenie a ALT se zvýšila.

Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti Verzenia.

Poškození ledvin

U pacientů s mírným nebo středním poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávky (CLCR ≥ 30-89 ml/min odhadovanou Cockcroft-Gault [C-G]). Farmakokinetika abemaciclibu u pacientů s těžkým poškozením ledvin (CLCR <30 mL/min C-G) end stage renal disease or in patients on dialysis is unknown [see Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírným nebo mírným poškozením jater (dítě-pugh A nebo B) nejsou nutné žádné úpravy dávkování.

Snižte frekvenci dávkování při podávání verzenia pacientům s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) [Viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Vezenio

Žádné informace

Kontraindikace pro vezenio

Žádný.

Klinická farmakologie for Verzenio

Mechanismus působení

Abemaciclib je inhibitor cyklin-dependentních kináz 4 a 6 (CDK4 a CDK6). Tyto kinázy jsou aktivovány po vazbě na D-cykliny. V estrogenových receptorech pozitivních (ER) buněčných liniích rakoviny prsu cyklin D1 a CDK4/6 podporují fosforylaci progrese buněčného cyklu retinoblastomu (RB) a proliferaci buněk. In vitro Nepřetržitá expozice abemaciclibu inhibovala RB fosforylaci a blokovala progresi z G1 do S fáze buněčného cyklu, což vedlo k senescenci a apoptóze. U modelů xenoštěpové modely rakoviny prsu abemaciclib dávkované denně bez přerušení jako jediného činidla nebo v kombinaci s antiestrogeny vedly ke zmenšení velikosti nádoru.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Na základě hodnocení intervalu QTC u pacientů a ve zdravé dobrovolnické studii abemaciclib nezpůsobil v intervalu QTC velké průměrné zvýšení (tj. 20 ms).

Farmakokinetika

Farmakokinetika abemaciclibu byla charakterizována u pacientů se solidními nádory včetně rakoviny prsu a zdravých subjektů.

Po jednom a opakovaném dvakrát denně dávkování 50 mg (NULL,3násobku schváleného doporučeného dávkování 150 mg) až 200 mg abemaciclibu Zvýšení plazmatické expozice (AUC) a CMAX bylo přibližně poměrné dávky. Stabilní stav byl dosažen do 5 dnů po opakovaném dávkování dvakrát denně a odhadovaný geometrický průměrný akumulační poměr byl 2,3 (50% CV) a 3,2 (59% CV) na základě CMAX a AUC.

Vstřebávání

Absolutní biologická dostupnost abemaciclibu po jedné perorální dávce 200 mg je 45% (19% CV). Střední TMAX ABEMACICLIB je 8,0 hodin (rozmezí: 4,1-24,0 hodin).

Účinek jídla

Dicyklomin 20 mg používaný pro bolest

Vysokotučné jídlo s vysokým obsahem kalorií (přibližně 800 až 1000 kalorií s 150 kalorií z bílkovin z proteinu 250 kalorií z uhlohydrátů a 500 až 600 kalorií z tuku) podávané zdravým subjektům zvýšilo AUC abemaciclibu plus aktivní metabolity o 9% a zvýšila CMAX o 26%.

Rozdělení

In vitro Abemaciclib byl vázán na lidské plazmatické proteiny sérové ​​albumin a alfa-1-kyselin glykoprotein v koncentraci nezávislým způsobem od 152 ng/ml do 5066 ng/ml. V klinické studii byla průměrná (standardní odchylka SD) vázaná frakce 96,3% (NULL,1) pro abemaciclib 93,4% (NULL,3) pro M2 96,8% (NULL,8) pro M18 a 97,8% (NULL,6) pro M20. Geometrický průměrný distribuční systém je přibližně 690,3 l (49% CV).

U pacientů s pokročilým rakovinou včetně koncentrací rakoviny prsu v abemaciclibu a jeho aktivních metabolitech M2 a M20 v mozkomíšské tekutině jsou srovnatelné s nevázanými plazmatickými koncentracemi.

Odstranění

Geometrická průměrná průměrná jaterní clearance (CL) abemaciclibu u pacientů byla 26,0 l/h (51% CV) a průměrný poločas eliminace plazmy pro abemaciclib u pacientů byl 18,3 hodiny (72% CV).

Metabolismus

Hepatický metabolismus je hlavní cestou vůle pro abemaciclib. Abemaciclib je metabolizován na několik metabolitů primárně cytochromem P450 (CYP) 3A4 s tvorbou N-desethylabemaciclibu (M2) představující hlavní metabolismus. Mezi další metabolity patří hydroxyabemaciclib (M20) hydroxy-n-desethylabemaciclib (M18) a oxidační metabolit (M1). M2 M18 a M20 jsou ekvipotentní pro abemaciclib a jejich AUC představovaly 25% 13% a 26% z celkových cirkulujících analytů v plazmě.

Vylučování

Po jediné 150 mg perorální dávce radioaktivně značeného abemaciclibu bylo přibližně 81% dávky získáno ve stolici a přibližně 3% se zotavilo v moči. Většina dávky eliminovaná ve stolicích byla metabolity.

Konkrétní populace

Věk pohlaví a tělesné hmotnosti

Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s věkem rakoviny (rozmezí 24-91 let) pohlaví (134 mužů a 856 žen) a tělesné hmotnosti (rozmezí 36-175 kg) nemělo žádný účinek na expozici abemaciclibu.

Pacienti s poškozením ledvin

V populaci farmakokinetická analýza 990 jedinců, u nichž 381 jedinců mělo mírné poškození ledvin (60 ml/min ≤ Clcr <90 mL/min) a 126 individuals had moderate renal impairment (30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min) mild a moderate renal impairment had no effect on the exposure of abemaciclib [see Použití v konkrétních populacích ]. The effect of severe renal impairment (CLcr <30 mL/min) on pharmacokinetics of abemaciclib is unknown.

Pacienti s poškozením jater

Po jediné 200 mg perorální dávce abemaciclibu se relativní účinnost upravila nevázanou AUC0-inf abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity (M2 M18 M20) v plazmě zvýšily 1,2krát u subjektů s mírným poškozením jater (dítě n = 9) v subjektech (dětským zhoršováním (NULL,4-fold) a 2,4-pUGH) a 2,4-foldingu) a 2,4-fold) a 2,4-fold) a 2,4-fols) a 2,4-fols) a 2,4-forel) a 2,4-fols) a 2,4-fol-fol-fol-for-fols v podřízených a de = 9) 1,1-litku (NULL,4-fols. Subjekty s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C N = 6) vzhledem k subjektům s normální funkcí jater (n = 10) [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. In subjects with severe hepatic impairment the mean plasma elimination half-life of abemaciclib zvýšené to 55 hours compared to 24 hours in subjects with normal hepatic function.

Studie interakce léčiva

Účinky jiných drog na abemaciclib

Silné inhibitory CYP3A

Ketokonazol (a strong CYP3A inhibitor) is predicted to increase the AUC of abemaciclib by up to 16-fold.

Coadministration of 500 mg twice daily doses of clarithromycin (a strong CYP3A inhibitor) with a single 50 mg dose of VERZENIO (0.3 times the approved recommended 150 mg dosage) increased the relative potency adjusted unbound AUC0-INF of abemaciclib plus its active metabolites (M2 M18 and M20) by 2.5-fold relative to abemaciclib alone in cancer pacienti.

Mírné inhibitory CYP3A

Předpokládá se, že verapamil a diltiazem (střední inhibitory CYP3A) zvýší relativní účinnost upravenou nevázanou AUC abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity (M2 M18 a M20) přibližně 1,6krát a 2,4krát.

Silné induktory CYP3A

Souběžné podávání 600 mg denních dávek rifampinu (silný induktor CYP3A) s jednou 200 mg dávkou Verzenia snížilo relativní účinnost upravenou nevázanou AUC0-inf abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity (M2 m18 a M20) o přibližně 70% u zdravých subjektů.

Mírné induktory CYP3A

Předpokládá se, že efavirenz bosentan a modafinil (mírné induktory CYP3A) sníží relativní účinnost upravenou nevázanou AUC abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity (M2 M18 a M20) o 53% 41% a 29%.

Loperamid

Společné podávání jediné 8 mg dávky loperamidu s jednou 400 mg dávkou abemaciclibu u zdravých subjektů zvýšilo relativní účinnost upravenou nevázanou AUC0-inf abemaciclibu plus jeho aktivní metabolity (M2 a M20) o 12%, což není považováno za klinicky relevantní.

Endokrinní terapie

V klinických studiích u pacientů s karcinomem prsu nebyl klinicky relevantní účinek fulvestrant anastrozol letrozol exemestan nebo tamoxifen na farmakokinetiku abemaciclib.

Účinky abemaciclibu na jiné drogy

Loperamid

Ve studii interakce klinické léčivo u zdravých subjektů souběžně podává jedinou 8 mg dávku loperamidu s jediným 400 mg abemaciclibem (NULL,7násobek schváleného doporučeného 150 mg dávkování) zvýšil loperamid AUC0-inf o 9% a CMAX o 35% vzhledem k samotnému loperamidu. Tato zvýšení expozice loperamidu se nepovažuje za klinicky relevantní.

Metformin

Ve studii interakce klinického léčiva u zdravých subjektů kopouna se podávají jedinou 1000 mg dávky metforminu A klinicky relevantního substrátu renálních OCT2 MATE1 a MATE2-K transportérů s jedinou 400 mg dávkou abemaciclibu (22.krát schváleným 150 mg dávkou) samostatně metformin a CMMAX a CMMAMES samostatně relativní relates pro metformin. Abemaciclib snížil renální clearance a sekreci ledvin metforminu o 45% a 62% vzhledem k samotnému metforminu bez jakéhokoli účinku na rychlost glomerulární filtrace (GFR), měřeno iohexolovou clearance a sérový cystatin C.

Endokrinní terapie

V klinických studiích u pacientů s rakovinou prsu nebyl klinicky relevantní účinek abemaciclibu na farmakokinetiku fulvestrant anastrozol letrozol exemestan nebo tamoxifenu.

Co je lepší Adderall nebo Vyvanse

Metabolické dráhy CYP

Ve studii klinické interakce léčiva u pacientů s rakovinou více dávek abemaciclibu (200 mg dvakrát denně po dobu 7 dnů) nevedlo k klinicky smysluplným změnám ve farmakokinetice substrátů CYP1A2 CYP2D6 a CYP3A4. Abemaciclib je substrát CYP3A4 a časově závislé změny ve farmakokinetice abemaciclibu v důsledku autoinhibice jeho metabolismu nebylo pozorováno.

Studie in vitro

Transportní systémy

Abemaciclib a jeho hlavní aktivní metabolity inhibují renální transportéry OCT2 MATE1 a MATE2-K při koncentracích dosažitelných při schváleném doporučeném dávkování. Pozorované zvýšení kreatininu v séru v klinických studiích s abemaciclibem je pravděpodobně způsobeno inhibicí tubulární sekrece kreatininu prostřednictvím OCT2 mate1 a mate2-k [viz viz Nepříznivé účinky ]. Abemaciclib a its major metabolites at clinically relevant concentrations do not inhibit the hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 a OATP1B3 or the renal uptake transporters OAT1 a OAT3.

Abemaciclib je substrát P-gp a BCRP. Abemaciclib a jeho hlavní aktivní metabolity M2 a M20 nejsou substráty transportérů absorpce jater OCT1 Organic Anion transportující polypeptid 1B1 (OATP1B1) nebo OATP1B3.

Abemaciclib inhibuje P-GP a BCRP. Klinické důsledky tohoto zjištění na citlivé substráty P-GP a BCRP nejsou známy.

Inhibitory P-gp a BCRP

In vitro Abemaciclib je substrát P-gp a BCRP. Účinek inhibitorů P-GP nebo BCRP na farmakokinetiku abemaciclibu nebyl studován.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Ve studiích toxicity toxicity opakované dávky až do 6 měsíců došlo k perorálnímu podávání abemaciclibu k sítnicové atrofii očí u myší v dávce 150 mg/kg/den (přibližně 10krát větší expozice v maximálním doporučeném lidském dávce na základě AUC) a potkanům v dávce v dávce při maximálním počtu doručené v dohodě na usazení) na základě usazení). Ve dvouleté studii karcinogenity potkana vedla ústní podávání abemaciclibu k atrofii sítnice v očích v dávkách ≥ 0,3 mg/kg/den (přibližně 0,05násobek expozice při maximální doporučené lidské dávce na základě AUC).

Klinické studie

Časná rakovina prsu

Versezenio In Combination With Staard Endocrine Therapy (MonarchE)

Pacienti s HR-pozitivním HER2-negativním časným rakovinou prsu s vysokým rizikem recidivy monarche (NCT03155997) byla randomizovaná (1: 1) Open-označení dvou kohortních multicentrických studií u dospělých žen a mužů s HR-pozitivním Her2-negativním uzliným uzly resekovaným ranným resekovaným rakovinou s klinickým a patologickým prvkem a recidivem nemocí. Aby byli pacienti zařazeni, museli mít HR-pozitivní HER2-negativní časný rakovina prsu se zapojením nádoru do alespoň 1 axilární lymfatické uzliny (PALN) a být zapsáni do kohorty 1 musel mít buď buď

• ≥ 4 růžová nebo
• 1-3 paln a alespoň jeden z:
  • Stupeň nádoru 3 nebo
  • Velikost nádoru ≥ 50 mm

Pacienti zařazeni do kohorty 2 nemohli splnit kritéria způsobilosti pro kohortu 1.. Pacienti, kteří byli zapsáni do kohorty 2 pacientů, museli mít 1-3 PALN a KI-67 skóre ≥ 20%. Vzorky nádoru prsu byly testovány na centrálních místech pomocí testu Ki-67 IHC MIB-1 PharmDX (Dako Omnis), aby se zjistilo, zda skóre KI-67 bylo ≥ 20%.

Pacienti byli randomizováni, aby dostali 2 roky Verzenio plus lékař, výběr standardní endokrinní terapie nebo standardní endokrinní terapie samotnou. Randomizace k léčbě byla stratifikována předchozí léčbou (neoadjuvantní chemoterapie versus adjuvantní chemoterapie versus žádná chemoterapie); Stav menopauzálního (premenopauzální versus postmenopauzální); a region (Severní Amerika/Evropa versus Asie versus jiná). Muži byli stratifikováni jako postmenopauzální. Po skončení období studijní léčby zůstala standardní adjuvantní endokrinní terapie po dobu nejméně 5 let, pokud je považována za lékařsky vhodné.

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez invazivního onemocnění (IDFS). IDFS byla definována jako doba od randomizace k prvnímu výskytu: ipsilaterální invazivní invazivní recidiva nádoru nádoru Regionální invazivní recidiva rakoviny prsu vzdálená recidiva Kontralaterální invazivní invazivní karcinom prsu Druhý primární invazivní rakovina nebo smrt přičítána jakékoli příčině. Celkové přežití (OS) bylo dalším výsledkem.

Statisticky významný rozdíl v IDF byl pozorován u populace záměru léčit (ITT), která byla primárně připisována pacientům léčeným v kohortě 1., zatímco data OS v kohortě 2 zůstává nezralá více úmrtí mezi těmi, kteří dostávali Verzenio plus standardní endokrinní terapii ve srovnání s těmi, kteří přijímali standardní endokrinní terapii (10/253 vs. 5/264).

Z 5637 pacientů randomizovaných 5120 (91%) bylo randomizováno v kohortě 1. Střední věk pacientů byl 51 let (rozmezí 22-89 let) 99% bylo 70% bílých 24% bylo asijských 1,7% bylo černošských nebo afrických amerických 2,1% bylo americký indián nebo na domorodci a 0,1% na domorodým havajským nebo jiným Pacifickým ostrovem. Čtyřicet tři procent pacientů bylo premenopauzální. Většina pacientů dostávala předchozí chemoterapii (37% neoadjuvantní 59% adjuvans) a předchozí radioterapii (96%). Šedesát pět procent pacientů mělo 4 nebo více pozitivních lymfatických uzlin, přičemž 22% mělo ≥ 10 pozitivních lymfatických uzlin 41% mělo nádor stupně 3 a 24% mělo patologickou velikost nádoru ≥ 50 mm. Většina pacientů (99%) měla onemocnění pozitivního estrogenového receptoru a 87% mělo onemocnění pozitivního progesteronového receptoru. Mezi počáteční endokrinní terapie přijatá pacienty patřila letrozol (39%) tamoxifen (31%) anastrozol (22%) nebo exemestan (8%).

Výsledky účinnosti pro kohortu 1 jsou shrnuty v tabulce 16 a na obrázku 1. V době prozatímní analýzy OS byla 2 OS nezralá a v kohortě 1 zemřelo celkem 315 (6%) pacientů.

Tabulka 16: Účinnost má za následek monarche v kohortě 1

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky invazivního onemocnění-bez přežití verzenio plus tamoxifen nebo inhibitoru aromatázy versus tamoxifen nebo inhibitoru aromatázy v kohortě 1 (Monarche)

Pokročilý nebo metastatický rakovina prsu

Versezenio In Combination With An Aromatase Inhibitor (Anastrozole Or Letrozole) (MONARCH 3)

Postmenopauzální ženy s HR-pozitivním HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu bez předchozí systémové terapie v tomto prostředí onemocnění

Monarch 3 (NCT02246621) byl randomizovaný (2: 1) dvojitě zaslepený placebem kontrolovaný multicentrická studie u postmenopauzálních žen s HR-pozitivním HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu v kombinaci s nesteroidní aromatázou inhibitorem inhibitorem na základě pacientů, kteří nebyli předtím léčeni s rakovinou prsu.

Randomizace byla stratifikována místem onemocnění (pouze viscerální kosti nebo jiná) a předchozí (NEO) adjuvantní endokrinní terapií (inhibitor aromatázy versus jiná versus žádná předchozí endokrinní terapie). Celkem 493 pacientů bylo randomizováno, aby obdržely 150 mg verzenio nebo placebo orálně dvakrát denně plus výběr letrozolu (80% pacientů) nebo anastrozolu (20% pacientů). Střední věk pacienta byl 63 let (rozmezí 32–88 let) a většina byla bílá (58%) nebo asijská (30%). Celkem 51% obdrželo předchozí systémovou terapii a 39% pacientů dostalo chemoterapii 53%, mělo viscerální onemocnění a 22% mělo onemocnění pouze pro kosti.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 17 a Obrázek 2. PFS byl vyhodnocen podle hodnocení RECIST verze 1.1 a PFS na základě zaslepeného nezávislého radiologického přehledu bylo v souladu s hodnocením vyšetřovatele. Konzistentní výsledky PFS byly pozorovány napříč podskupinami stratifikace pacienta v místě onemocnění a předchozí (Neo) adjuvantní endokrinní terapie.

Tabulka 17: Účinnost má za následek monarch 3 (hodnocení vyšetřovatele v úmyslu na léčbu léčby)

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese: Verzenio plus anastrozol nebo letrozol versus placebo plus anastrozol nebo letrozol v populaci záměru léčit (Monarch 3)

Versezenio In Combination With Fulvestrant (MONARCH 2)

Pacienti s HR-pozitivním HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s progresí onemocnění na nebo po předchozí adjuvans nebo metastatické endokrinní terapii

Monarch 2 (NCT02107703) byl randomizovanou placebem kontrolovanou multicentrickou studií u žen s HR-pozitivním HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu v kombinaci s flarentem u pacientů s progresí onemocnění po endokrinní terapii, která v metastatickém prostředí nedostala chemoterapii. Randomizace byla stratifikována místem onemocnění (pouze viscerální kosti nebo jiná) a citlivostí na předchozí endokrinní terapii (primární nebo sekundární rezistence). Primární endokrinní terapie byla definována jako relaps, zatímco během prvních 2 let adjuvantní endokrinní terapie nebo progresivního onemocnění během prvních 6 měsíců endokrinní terapie první linie pro metastatickou rakovinu prsu. Celkem 669 pacientů bylo randomizováno, aby dostávali Verzenio nebo placebo orálně dvakrát denně plus intramuskulární injekce 500 mg fulvestrant ve dnech 1 a 15 cyklu 1 a poté v den 1 cyklu 2 a dále (28denní cykly). Do studie byly zařazeny ženy před/perimenopauzálními ženami a obdržely hormonální agonista uvolňující gonadotropin po dobu nejméně 4 týdnů před a po dobu trvání monarchy 2.. Pacienti zůstali na nepřetržité léčbě až do vývoje progresivní onemocnění nebo nezodpovědné toxicity.

Střední věk pacienta byl 60 let (rozmezí 32-91 let) a 37% pacientů bylo starší než 65 let. Většina z nich byla bílá (56%) a 99% pacientů mělo výkonnost ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG), což bylo ve statusu Visceral onemocnění a 56% mělo onemocnění viscerálních onemocnění. Dvacet pět procent (25%) pacientů mělo primární endokrinní terapeutickou rezistenci. Sedmnáct procent (17%) pacientů bylo před nebo perimenopauzálními.

Výsledky účinnosti ze studie Monarch 2 jsou shrnuty v tabulce 18 Obrázek 3 a Obrázek 4. Hodnocení PFS založené na oslepeném nezávislém radiologickém přehledu bylo v souladu s hodnocením vyšetřovatele. Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami stratifikace pacienta a rezistence na endokrinní terapii pro PFS a OS.

Tabulka 18: Účinnost má za následek monarch 2 (populace na léčbu)

Obrázek 3: Kaplan-Meier křivky přežití bez progrese: Verzenio plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant (Monarch 2)

Obrázek 4: Kaplan-Meier křivky celkového přežití: Verzenio plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant (Monarch 2)

Versezenio Administered As A Monotherapy In Metastatic Breast Cancer (MONARCH 1)

Pacienti s HR-pozitivním HER2-negativním karcinomem prsu, kteří dostávali předchozí endokrinní terapii a 1-2 chemoterapeutické režimy v metastatickém prostředí

Monarch 1 (NCT02102490) byla jednorázová multicentrická studie u žen s měřitelným HR-pozitivním HER2-negativním metastatickým karcinomem prsu, jehož onemocnění postupovalo během endokrinní terapie nebo po něm, která byla v jakémkoli prostředí 1 nebo 2 obdržena v metastatickém prostředí. Celkem 132 pacientů dostávalo 200 mg verzenio orálně dvakrát denně v nepřetržitém rozvrhu až do vývoje progresivního onemocnění nebo nezvládnutelné toxicity.

Střední věk pacienta byl 58 let (rozmezí 36–89 let) a většina pacientů byla bílá (85%). Pacienti měli výkon ve východní kooperativní onkologické skupině ve výkonu 0 (55% pacientů) nebo 1 (45%). Střední doba trvání metastatického onemocnění byla 27,6 měsíců. Devadesát procent (90%) pacientů mělo viscerální metastázy a 51% pacientů mělo 3 nebo více míst metastatického onemocnění. Padesát jedna procent (51%) pacientů mělo v metastatickém prostředí jednu linii chemoterapie. Šedesát devět procent (69%) pacientů dostalo režim založený na taxanu v metastatickém prostředí a 55% dostalo kapecitabin v metastatickém prostředí. Tabulka 19 poskytuje výsledky účinnosti od Monarch 1.

Tabulka 19: Účinnost má za následek monarch 1 (populace na léčbu)

Informace o pacientovi pro Vezenio

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.