Uniphyl

Popis pro uniphyl

Tablety Uniphyl (Theophylin bezvodé tablety) ® (theofylinové bezvodé) v systému s kontrolovaným uvolňováním umožňují 24hodinový dávkovací interval pro vhodné pacienty.

Theofylin je strukturálně klasifikován jako methylxanthin. Vyskytuje se jako bílý krystalický prášek bez pachu s hořkou chutí.

Nevorný Theofylin má chemický název 1H-purine-26-dione 37-dihydro-13-dimethyl- a je reprezentován následujícím strukturálním vzorcem:

Molekulární vzorec bezvodého Theofylinu je C ₇ H ₈ N ₄ O ₂ s molekulovou hmotností 180.17.

Každá tableta s kontrolovaným uvolňováním pro perorální podání obsahuje 400 nebo 600 mg bezvodého theofylinu.

Neaktivní ingredience: Cetostearyl alkohol hydroxyethyllulózová celulóza hořčík Stearate Povidon a mastk.

Použití pro uniphyl

Theofylin je indikován pro léčbu symptomů a reverzibilní obstrukce proudění vzduchu spojenou s chronickým astmatem a jinými chronickými plicními chorobami, např. emfyzém a chronická bronchitida.

Dávkování pro uniphyl

Uniphyl (Theophylin bezvodý tablet) ® 400 nebo 600 mg tablety lze vzít jednou denně ráno nebo večer. Doporučuje se, aby se s jídlem odebrala uniphyl (bezvodý tablet Theophylin). Pacienti by měli být upozorněni, že pokud se rozhodnou užívat uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) s jídlem, měl by být užíván soustavně s jídlem a pokud je vezme v půdním stavu, mělo by být běžně užíváno pozemky. Je důležité, aby byl produkt kdykoli podáván s jídlem nebo bez jídla.

Tablety Uniphyl (Theophylin bezvodé tablety) ® se nesmí žvýkat nebo rozdrtit, protože to může vést k rychlému uvolňování teofylinu s potenciálem toxicity. Skórovaný tablet může být rozdělen. Odřídka pacienti, kteří dostávají uniphyl (theofylin bezvodý tablet) 400 nebo 600 mg tablet, mohou projít intaktní maticovou tabletou ve stolici nebo kolostomií. Tyto maticové tablety obvykle obsahují malý nebo žádný zbytkový theofylin.

Stabilizovaní pacienti ve věku 12 let nebo starších, kteří berou produktu theofylinu s okamžitým uvolňováním nebo regulovaným uvolňováním, mohou být přeneseni na podávání 400 mg nebo 600 mg uniphylu (theofylinového tabletu) na mg-for-mg.

Je třeba si uvědomit, že hladiny theofylinu v séru píku a koryto séra produkované dávkováním jednou denně se mohou lišit od hladin produkovaných předchozím produktem a/nebo režimem.

Obecné úvahy

Koncentrace Theofylinu séra v ustáleném stavu je funkcí dávky dávkovacího intervalu a rychlosti absorpce a clearance theofylinu u jednotlivého pacienta. Z důvodu výrazných individuálních rozdílů v míře clearance theofylinu se dávka potřebná k dosažení vrcholného koncentrace theofylinu v séru v rozsahu 10-20 mcg/ml se u dospělých mění u dospělých čtyřikrát v nepřítomnosti faktorů, o nichž je známo, že mění theofylinový clearance (např. 400-1600 mg/den u dospělých <60 years old a 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe a effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients 10-20 mcg/mL in about 50% a 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. Dávka Theofylinu musí být individualizována na základě maximálních měření koncentrace theophylinu v séru, aby se dosáhlo dávky, která poskytne maximální potenciální přínos s minimálním rizikem nepříznivých účinků.

U většiny pacientů lze vyhnout přechodným kofeinovým nepříznivým účinkům a nadměrným sérovým koncentracím v pomalých metabolizátorech tím, že začne dostatečně nízkou dávkou a pomalu zvyšuje dávku, pokud je považován za klinicky indikován v malých přírůstcích (viz viz malými přírůstky (viz viz malými přírůstky (viz viz malými přírůstky (viz viz malými přírůstky (viz viz malými přírůstky (viz Tabulka v ). Zvýšení dávky by mělo být provedeno pouze tehdy, pokud je předchozí dávka dobře tolerována a v intervalech nejméně 3 dnů, aby se umožnily koncentrace theofylinu v séru dosáhnout nového ustáleného stavu. Nastavení dávkování by mělo být vedeno měřením koncentrace theofylinu v séru (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy a Dávkování a podávání Tabulka vI ). Poskytovatelé zdravotní péče by měli pokyn pacientům a pečovatelům, aby přerušili jakoukoli dávku, která způsobuje, že nepříznivé účinky léčba zadrží, dokud tyto příznaky nezmizí, a poté obnoví terapii při nižší dříve tolerované dávce (viz viz Varování ).

Pokud jsou příznaky pacienta dobře kontrolovány, neexistují žádné zjevné nepříznivé účinky a žádné intervenující faktory, které by mohly změnit požadavky na dávkování (viz Varování a OPATŘENÍ ) Koncentrace theofylinu v séru by měly být monitorovány v 6měsíčních intervalech pro rychle rostoucí děti a v ročních intervalech pro všechny ostatní. U akutně nemocných pacientů by měly být koncentrace theofylinu v séru monitorovány v častých intervalech, např. každých 24 hodin.

Theofylin se špatně distribuuje do tělesného tuku, proto by se dávka Mg/kg měla vypočítat na základě ideální tělesné hmotnosti.

Tabulka v contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups a clinical circumstances.

Tabulka vI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Použití těchto obecných dávkovacích doporučení na jednotlivé pacienty musí vzít v úvahu jedinečné klinické charakteristiky každého pacienta. Tato doporučení by obecně měla sloužit jako horní hranice pro úpravy dávkování, aby se snížilo riziko potenciálně závažných nežádoucích účinků spojených s neočekávaným velkým zvýšením koncentrace theofylinu v séru.

Vedlejší účinky antikoncepce minastrinu

Tabulka v. Dosing initiation a titration (as anhydrous theophylline). *
A. Děti (12–15 let) a dospělí (16-60 let) bez rizikových faktorů pro zhoršenou vůli.

B. Pacienti s rizikovými faktory pro zhoršenou clearance seniory (> 60 let) a pacienti, u kterých není možné sledovat koncentrace Theofylinu v séru:

U dětí ve věku 12-15 let by dávka Theophylinu neměla překročit 16 mg/kg/den až do maximálně 400 mg/den v přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz viz Varování ) nebo pokud není možné monitorovat koncentrace theofylinu v séru.

U adolescentů ≥ 16 let a dospělí včetně seniorů by dávka Theofylinu neměla překročit 400 mg/den v přítomnosti rizikových faktorů pro sníženou clearance theofylinu (viz viz Varování ) nebo pokud není možné monitorovat koncentrace theofylinu v séru.

*Pacienti s rychlejším metabolismem klinicky identifikované vyšší než průměrné požadavky na dávku by měli dostávat menší dávku častěji (každých 12 hodin), aby se zabránilo průlomovým příznakům vyplývajícím z nízkých koncentrací koryta před další dávkou.

Tabulka VI. Nastavení dávky vedené koncentrací theofylinu v séru.

Jak dodáno

Uniphyl® (theofylin bezvodý) tablety s ovládaným uvolňováním 400 mg jsou dodávány v bílých neprůhledných plastových lahvích odolných vůči dětí obsahujícím 100 tablet ( NDC 67781-251-01) nebo 500 tablet ( NDC 67781-251-05). Každý kulatý bílý tablet 400 mg nese symbol PF na skórované straně a U400 na druhé straně.

Uniphyl® (theofylin bezvodý) tablety s ovládaným uvolňováním 600 mg jsou dodávány v bílých neprůhledných plastových lahvích odolných vůči dětí obsahujícím 100 tablet ( NDC 67781-252-01). Každá obdélníková konkávní bílá tableta 600 mg nese symbol PF na skórované straně a 600 na druhé straně.

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze jsou povoleny mezi 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu.

Purdue Pharmaceutical Products L.P. Dist. Autor: Purdue Pharmaceutical Products L.P. Stamford CT 06901-3431. 17. března 2004.

Vedlejší účinky for Uniphyl

Nežádoucí účinky spojené s theofylinem jsou obecně mírné, když jsou koncentrace theofylinu séra v séru <20 mcg/mL a mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting headache a insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias a intractable seizures which can be lethal (see Předávkování ). Přechodné kofeinelikeové nežádoucí účinky se vyskytují u přibližně 50% pacientů, když je terapie theofylinu zahájena v dávkách vyšších než doporučené počáteční dávky (např.> 300 mg/den u dospělých a> 12 mg/kg/den u dětí mimo> 1 rok věku). Během zahájení terapie terapií teofylinu může nepříznivé účinky podobné kofeinu přechodně měnit chování pacienta, zejména u dětí školního věku, ale tato reakce jen zřídka přetrvává. Zahájení terapie teofylinu při nízké dávce s následnou pomalou titrací na předem stanovenou maximální dávku související s věkem významně sníží frekvenci těchto přechodných nepříznivých účinků (viz viz Dávkování a podávání Tabulka v ). In a small percentage of patients ( <3% of children a < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy a the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Jiné nežádoucí účinky, které byly hlášeny při koncentracích theofylinu v séru <20 mcg/mL include diarrhea irritability restlessness fine skeletal muscle tremors a transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia a flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy a did not result in neurological residua).

Tabulka IV. Projevy toxicity Theofylinu. *

Lékové interakce for Uniphyl

Theofylin interaguje s celou řadou léků. Interakcí může být farmakodynamická, tj. Změny v terapeutické odpovědi na teofylin nebo jiný lék nebo výskyt nepříznivých účinků bez změny koncentrace theofylinu v séru. Častěji však interakce je farmakokinetická, tj. Rychlost clearance theofylinu se mění jiným léčivem, což má za následek zvýšené nebo snížené koncentrace theofylinu v séru. Theofylin jen zřídka mění farmakokinetiku jiných drog. Léky uvedené v tabulce II mají potenciál produkovat klinicky významné farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce s theofylinem. Informace ve sloupci efektu tabulky II předpokládá, že interagující léčivo se přidává do režimu theofylinu v ustáleném stavu. Pokud je theofylin iniciován u pacienta, který již užívá lék, který inhibuje clearance theofylinu (např. Cimetidin erytromycin), dávka teofylinu potřebná k dosažení koncentrace terapeutického séra teofylinu bude menší. Naopak, pokud je theofylin iniciován u pacienta, který již užívá lék, který zvyšuje clearance theofylinu (např. Rifampin), dávka teofylinu potřebná k dosažení koncentrace terapeutického séra theofylinu bude větší. Přerušení doprovodného léčiva, které zvyšuje clearance theofylinu, povede k akumulaci teofylinu na potenciálně toxické hladiny, pokud nebude dávka theofylinu vhodně snížena. Přerušení doprovodného léčiva, které inhibuje clearance theofylinu, povede ke snížení koncentrací teofíku v séru, pokud se dávka Theofylinu, pokud nebude náležitě zvýšena dávka theofylinu. Léky uvedené v tabulce III byly zdokumentovány tak, aby neinteragovaly s theofylinem, nebo neprodukují klinicky významnou interakci (tj. <15% change in theophylline clearance).

Seznam léčiv v tabulkách II a III je aktuální od 9. února 1995. Nové interakce se neustále hlásí pro theofylin, zejména u nových chemických entit. Zdravotnický odborník by neměl předpokládat, že lék ne interaguje s Theophylinem, pokud není uvedena v tabulce II. Před přidáním nově dostupného léčiva u pacienta, který dostává Theophylin, by měla být konzultována vložka balíčku nového léčiva a/nebo lékařské literatury, aby se zjistilo, zda byla hlášena interakce mezi novým lékem a theofylinem.

Tabulka II. Klinicky významné lékové interakce s theofylinem.*

Tabulka III. Léky, u kterých bylo zdokumentováno, aby neinteragulovaly s theofylinem nebo léky, které produkují žádnou klinicky významnou interakci s teofylinem. *

Lék-Food Interactions

Biologická dostupnost tablet Uniphyl® (theofylin bezvodé) byla studována se společnou podáváním potravin. Ve třech singledózových studiích subjekty podřízené uniphylem (theofylinový bezvodý tablet) 400 mg nebo 600 mg tablet se standardizovaným vysoce tukovým jídlem byly porovnány s podmínkami nalačno. Za podmínek Fedu byla zvýšena maximální plazmatická koncentrace a biologická dostupnost; Nebylo však patrné prudké zvýšení míry a rozsahu absorpce (viz viz Farmakokinetika Vstřebávání ). The increased peak a extent of absorption under fed conditions suggests that dosing should be ideally administered consistently either with or without food.

Vliv jiných léků na měření koncentrace theofylinu v séru

Většina testů theofylinu v séru v klinickém použití jsou imunotest, které jsou specifické pro theofylin. Tyto testy nejsou detekovány jiné xantiny, jako je kofein dyfylin a pentoxifylin. Některé léky (např. Cefazolin Cefalothin) však mohou narušit určité techniky HPLC. Metabolity kofeinu a xanthinu u novorozenců nebo pacientů s dysfunkcí ledvin mohou způsobit, že čtení z některých metod suchého činidla je vyšší než skutečná koncentrace theofylinu v séru.

Varování for Uniphyl

Souběžná nemoc

Theofylin by měl být u pacientů s následujícími klinickými podmínkami používán s extrémní opatrností v důsledku zvýšeného rizika exacerbace souběžného stavu:

Aktivní onemocnění peptického vředu
Poruchy záchvatů
Srdeční arytmie (bez bradyarhytmií)

Podmínky, které snižují clearance theofylinu

Existuje několik snadno identifikovatelných příčin snížené clearance theofylinu. Pokud není celková denní dávka vhodně snížena v přítomnosti těchto rizikových faktorů, může dojít k závažnému a potenciálně fatálnímu toxicitě Theofylinu. Pečlivé zvážení je třeba věnovat výhodám a rizikům užívání teofylinu a potřebě intenzivnější monitorování koncentrací teofylinu v séru u pacientů s následujícími rizikovými faktory:

Stáří

Novorozenci (termín a předčasný)
Děti <1 year
Starší (> 60 let)

Souběžné nemoci

Akutní plicní edém
Městnavé srdeční selhání
Soubor
Horečka; ≥ 102 ° po dobu 24 hodin; nebo menší zvýšení teploty po delší dobu
Hypotyreóza
Onemocnění jater; cirhóza akutní hepatitida
Snížená funkce ledvin u kojenců <3 months of age
Sepse s více organovým selháním
Šokovat

Ukončení kouření

Lékové interakce

Přidání léčiva, který inhibuje metabolismus theofylinu (např. Cimetidin erytromycin tak tak) nebo zastavení souběžně podávaného léčiva, který zvyšuje metabolismus theofylinu (např. Karbamazepin rifampin). (Vidět OPATŘENÍ: Lékové interakce Tabulka II ).

Pokud jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity Theofylinu

Kdykoli pacient, který dostává theofylin, vyvine nevolnost nebo zvracení zvláště opakující se zvracení nebo jiné příznaky nebo symptomy v souladu s toxicitou theofylinu (i když může být podezření na jinou příčinu) by měly být bezprostředně měřeny další dávky teofylinu a koncentrace Theofylinu séra se okamžitě měří. Pacienti by měli být instruováni, aby nepokračovali v dávce, která by způsobovala nepříznivé účinky a aby zadržela následné dávky, dokud se příznaky vyřešily, kdy zdravotnický odborník může pacientovi dávat pokyn, aby lék obnovil při nižší dávce (viz viz Dávkování a podávání Pokyny pro dávkování Tabulka VI ).

Dávkování se zvyšuje

Zvýšení dávky Theofylinu by nemělo být prováděno v reakci na akutní exacerbaci symptomů chronického plicního onemocnění, protože theofylin poskytuje jen malou přidanou výhodu inhalovaným agonistům selektivním beta2 a systémově podávané kortikosteroidy za těchto okolností a zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Před zvýšením dávky v reakci na přetrvávající chronické symptomy, aby se zjistilo, zda je zvýšení dávky bezpečné. Před zvýšením dávky Theofylinu na základě nízké koncentrace séra by měl zdravotnický odborník zvážit, zda byl vzorek krve získán ve vhodném čase ve vztahu k dávce a zda se pacient dodržoval předepsaného režimu (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy ).

Vzhledem k tomu, že rychlost clearance teofylinu může být závislá na dávce (tj. Koncentrace v ustáleném stavu séra, se může nepřiměřeně zvýšit ke zvýšení dávky) by mělo být konzervativní zvýšení dávky na základě měření sub-terapeutické koncentrace séra. Obecně omezující zvýšení dávky na přibližně 25% z předchozí celkové denní dávky sníží riziko nezamýšleného nadměrného zvýšení koncentrace theofylinu v séru (viz viz Dávkování a podávání Tabulka vI ).

Opatření for Uniphyl

Generál

Pečlivé zvážení různých interagujících léků a fyziologických stavů, které mohou změnit clearance theofylinu a vyžadovat úpravu dávkování, by mělo nastat před zahájením terapie teofylinu před zvýšením dávky theofylinu a během sledování (viz viz Varování ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low a if tolerováno increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations a the patient's clinical response (see Dávkování a podávání Tabulka v ).

Monitorování koncentrací Theofylinu v séru

Měření koncentrace theofylinu v séru jsou snadno dostupná a měla by být použita k určení, zda je dávka vhodná. Konkrétně by měla být koncentrace sérového teofylinu měřena následovně:

1. Při zahájení terapie k vedení úpravy konečného dávkování po titraci.
2. Před provedením dávky zvýšení dávky, aby se určilo, zda je koncentrace séra sub-terapeutická u pacienta, který je i nadále symptomatický.
3. Kdykoli jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity teofylinu.
4. Kdykoli dojde k zhoršení nového onemocnění chronického onemocnění nebo změny v léčebném režimu pacienta, který může měnit clearance theofylinu (např. Horečka> 102 ° F utrpěná po dobu ≥ 24 hodin hepatitidy nebo léčiv uvedených v tabulce II se přidává nebo je přidána).

Pro vedení dávky by měl být vzorek krve získán v době očekávané koncentrace píku v séru theofylinu; 12 hodin po večerní dávce nebo 9 hodin po ranní dávce v ustáleném stavu. U většiny pacientů bude v ustáleném stavu dosaženo po 3 dnech dávkování, když nebyly přidány žádné dávky žádné další dávky a v nerovných intervalech nebyly odebrány žádné dávky. Koncentrace koryta (tj. Na konci dávkovacího intervalu) neposkytuje žádné další užitečné informace a může vést k nevhodnému zvýšení dávky, protože koncentrace špičkového séra Theophylinu může být dvakrát nebo vícekrát větší než koncentrace koryta s okamžitým uvolňováním. Pokud je vzorek séra nakreslen více než 12 hodin po večerní dávce nebo více než 9 hodinách po ranní dávce, musí být výsledky interpretovány s opatrností, protože koncentrace nemusí odrážet špičkovou koncentraci. Na rozdíl od toho, kdy jsou přítomny příznaky nebo příznaky toxicity teofylinu, měl by být vzorek séra získán co nejdříve analyzován okamžitě a výsledek bez zpoždění hlášen zdravotnickému profesionálu. U pacientů, u nichž je podezření na snížení vázání sérového proteinu (např. Ženy cirhózy během třetího trimestru těhotenství), by měla být měřena koncentrace nevázaného teofylinu a dávkování upraveno tak, aby bylo dosaženo nevázané koncentrace 6-12 mcg/ml. Koncentrace slin theofylinu nelze spolehlivě použít k úpravě dávkování bez speciálních technik.

Účinky na laboratorní testy

V důsledku svých farmakologických účinků theofylin při sérových koncentracích v rozmezí 10-20 mcg/ml mírně zvyšuje plazmatickou glukózu (z průměru 88 mg% až 98 mg%) močovou kyselinu (od průměru 4 mg/dl do 6 mg/dl) (od průměru 451 μEQ/l až 800 μlq/l celkově (z celkového celku/l celkového chelesteru/l) 140 vs 160 mg/dl) HDL (z průměru 36 až 50 mg/dl) HDL/LDL (od průměru 0,5 až 0,7) a vylučování kortizolu v moči (od průměru 44 až 63 mcg/24 hodin) také při koncentracích sérového séra v sérovém rozsahu. (144 před 131 po jednom týdnu a 142 ng/dl po 4 týdnech theofylinu).

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u myší (perorální dávky 30-150 mg/kg) a potkanech (perorální dávky 5-75 mg/kg). Výsledky čekají.

Theofylin byl studován v Ames Salmonella in vivo a in vitro cytogenetiky mikronukleus a čínský křeček vaječní testovací systémy a nebylo prokázáno, že je genotoxické.

In a 14 week continuous breeding study theophylline administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120 270 and 500mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility as evidenced by decreases in the number of live pups per litter decreases in the mean number of litters per fertile pair and increases in the gestation period při vysoké dávce a také poklesu podílu štěňat narozených živých ve střední a vysoké dávce. Ve 13týdenních studiích toxicity byl theofylin podáván F344 potkanům a myším B6C3F1 při perorálních dávkách 40-300 mg/kg (přibližně 2,0krát větší než lidská dávka na základě mg/m²). Při vysoké dávkové systémové toxicitě byla pozorována u obou druhů, včetně snížení hmotnosti varlat.

Těhotenství

Teratogenní účinky: kategorie C

Ve studiích, ve kterých byli těhotné myši potkanům a králíkům dávkovány v období organogeneze Theofylin, produkoval teratogenní účinky.

Ve studiích s myšími jedinou intraperitoneální dávkou při 100 mg/kg (přibližně se rovná maximální doporučené perorální dávce pro dospělé na základě mg/m²) během organogeneze vyvolala rozštěp patra a digitální abnormality. V dávkách, které jsou přibližně 2násobkem maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě Mg/m², byly pozorovány podkutánní hematomové víčky a embryolethality Micromelia Micrognathia Clubfoot.

Ve studii s potkany dávkované z početí přes organogenezi perorální dávka 150 mg/kg/den (přibližně 2násobek maximální doporučené perorální dávky pro dospělé na základě mg/m²) vyvolala digitální abnormality. Embryolethality byla pozorována s podkožní dávkou 200 mg/kg/den (přibližně 4krát větší doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²). Ve studii, ve které byly těhotní králíci dávkovány během organogeneze, intravenózní dávka 60 mg/kg/den (přibližně 2krát maximální doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²), která způsobila smrt jednoho DOE a klinických příznaků u jiných a bylo embryoletuální. Dávky při a vyšší 15 mg/kg/den (menší než maximální doporučená perorální dávka pro dospělé na základě mg/m²) zvýšily výskyt kosterních změn.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Theophylin by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Theofylin je vylučován do mateřského mléka a může způsobit podrážděnost nebo jiné známky mírné toxicity u ošetřovatelských kojenců. Koncentrace teofylinu v mateřském mléce je asi ekvivalentní koncentraci mateřského séra. Kojenec požití litru mateřského mléka obsahujícího 10-20 mcg/ml teofylinu denně pravděpodobně obdrží 10-20 mg teofylinu denně. Vážné nepříznivé účinky u kojence jsou nepravděpodobné, pokud matka nemá koncentrace theofylinu toxického séra.

Dětské použití

Theofylin je bezpečný a účinný pro schválené indikace u pediatrických pacientů. Udržovací dávka Theofylinu musí být vybrána s opatrností u pediatrických pacientů, protože míra clearance theofylinu je vysoce variabilní v celém věkovém rozmezí pediatrické (viz viz Klinická farmakologie Tabulka I. Varování a Dávkování a podávání Tabulka v ).

Geriatrické použití

Starší pacienti jsou vystaveni výrazně většímu riziku vážné toxicity z teofylinu než mladší pacienti v důsledku farmakokinetických a farmakodynamických změn spojených se stárnutím. Clearance Theofylinu je snížena o 30% u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. Clearance theofylinu může být dále snížena doprovodnými chorobami převládajícími u starších osob, které dále narušují clearance tohoto léčiva a mají potenciál zvýšit hladinu séra a potenciální toxicitu. Tyto stavy zahrnují zhoršenou funkci ledvin Chronická obstrukční plicní onemocnění Kongrestivní srdeční selhání jaterní onemocnění a zvýšenou prevalenci užívání určitých léků (viz viz OPATŘENÍ : Lékové interakce ) s potenciálem farmakokinetické a farmakodynamické interakce. Vazba proteinu může být u seniorů snížena, což má za následek zvýšený podíl celkové koncentrace sérového teofíku ve farmakologicky aktivní neváděné formě. Zdá se také, že starší pacienti jsou citlivější na toxické účinky teofylinu po chronickém předávání než mladší pacienti. U starších pacientů je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz OPATŘENÍ Monitorování koncentrací Theofylinu v séru a Dávkování a podávání ).

Maximální denní dávka Theofylinu u pacientů delší než 60 let by měla běžně překročit 400 mg/den, pokud nebude pacient nadále symptomatický a koncentrace theofylinu v ustáleném stavu v ustáleném stavu je v ustáleném stavu v ustáleném stavu v ustáleném stavu séra v séru <10 mcg/mL (see Dávkování a podávání ). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Informace o předávkování Uniphyl

Generál

Chroničnost a vzorec předávkování theofylinu významně ovlivňuje klinické projevy řízení toxicity a výsledku. Existují dvě běžné prezentace: (1) Akutní předávkování tj. požití jediné velké nadměrné dávky (> 10 mg/kg), jak se vyskytuje v souvislosti s pokusem o sebevraždu nebo izolovanou chybu léčby a (2) Chronická předávkování tj. požití opakovaných dávek, které jsou nadměrné pro rychlost clearance theofylinu pacienta. Mezi nejčastější příčiny chronického předávání theofylinu patří chyba pacienta nebo pečovatele při dávkování zdravotnického odborníka předepisování nadměrné dávky nebo normální dávky v přítomnosti faktorů, o nichž je známo, že se zvyšuje rychlost, zda je zvýšení dávky a zvyšuje dávkování v reakci na reakci na exacerbaci symptomů, aniž by se nejprve měřila koncentrace sérové, aby byla zajištěna.

Těžká toxicita od předávkování Theofylinem je relativně vzácná událost. V jedné organizaci pro údržbu zdraví činila frekvence hospitalizací pro chronické předávkování teofylinu asi 1 na 1000 osob. V jiné studii mezi 6000 vzorky krve získaných pro měření koncentrace theofylinu v séru z jakéhokoli důvodu od pacientů léčených v pohotovostním oddělení 7% bylo v rozmezí 20-30 mcg/ml a 3% bylo> 30 mcg/ml. Přibližně dvě třetiny pacientů s koncentrací theofylinu v séru v rozmezí 20-30 mcg/ml měly jednu nebo více projevů toxicity, zatímco> 90% pacientů s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml bylo klinicky intoxikováno. Podobně v jiných zprávách je vážná toxicita z Theofylinu pozorována hlavně při koncentracích v séru> 30 mcg/ml.

Několik studií popsalo klinické projevy předávkování Theofylinem a pokusilo se určit faktory, které předpovídají toxicitu ohrožující život. U pacientů, kteří zažívají akutní předávkování, je méně pravděpodobné, že budou mít záchvaty než pacienti, kteří zažili chronickou předávkování, pokud je špičková koncentrace séra Theophylinu> 100 mcg/ml. Po chronickém předávkování může dojít ke generalizovaným záchvatům život ohrožujícím arytmii a smrti v koncentracích theofylinu v séru> 30 mcg/ml. Závažnost toxicity po chronickém předávkování je silněji korelována s věkem pacienta než koncentrace theofylinu v séru; Pacienti> 60 let jsou po chronické předávkování vystaveni největšímu riziku závažné toxicity a úmrtnosti. Preewistististististing nebo souběžné onemocnění může také významně zvýšit náchylnost pacienta k určitému toxickému projevu, např. Pacienti s neurologickými poruchami mají zvýšené riziko záchvatů a pacienti se srdečním onemocněním mají zvýšené riziko srdečních arytmií pro danou koncentraci theofylinu v séru ve srovnání s pacienty bez základního onemocnění.

Frekvence různých hlášených projevů předávkování Theofylinem podle způsobu předávkování je uvedena v tabulce IV. Mezi další projevy toxicity teofylinu patří zvýšení sérové ​​kreatinové kinázy myoglobinu a počtu leukocytů v infarkci sérového fosfátu a hořčíku akutní infarkt myokardu u mužů s obstrukční uropatií. Záchvaty spojené s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml jsou často rezistentní vůči antikonvulzivní terapii a mohou vést k nevratnému poškození mozku, pokud nebude rychle kontrolováno. Smrt z toxicity Theofylinu je nejčastěji sekundární k kardiorespiračnímu zatčení a/nebo hypoxické encefalopatii po prodloužených generalizovaných záchvatch nebo neřešitelných srdečních arytmiích způsobujících hemodynamický kompromis.

Řízení předávkování

Obecná doporučení pro pacienty s příznaky koncentrací předávkování teofylinem nebo koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml (poznámka: Koncentrace theofylinu v séru se mohou po prezentaci pacienta i nadále zvyšovat.

Zatímco současně zavádí léčbu, kontaktujte regionální jedové centrum, abyste získali aktualizované informace a rady ohledně individualizace následných doporučení.

Podpůrná péče Institute včetně založení údržby intravenózního přístupu dýchacích cest a elektrokardiografického monitorování.

Léčba záchvatů

Vzhledem k vysoké morbiditě a úmrtnosti spojené s léčbou záchvatů vyvolanou theofylinem by měly být rychlé a agresivní. Antikonvulzivní terapie by měla být zahájena intravenózním benzodiazepinem, např. Diazepam v přírůstcích 0,1-0,2 mg/kg každé 1-3 minuty, dokud nejsou záchvaty ukončeny. Opakující se záchvaty by měly být ošetřeny nakládací dávkou fenobarbitalu (20 mg/kg infundovaných po 30-60 minutách). Zprávy o předávkování theofylinem u lidí a studií na zvířatech naznačují, že fenytoin je neúčinný při ukončení záchvatů vyvolaných theofylinem. Dávky benzodiazepinů a fenobarbitálu potřebné k ukončení záchvatů vyvolaných theofylinem jsou blízko dávkám, které mohou způsobit závažnou respirační depresi nebo respirační zatčení; Zdravotnický odborník by proto měl být připraven zajistit asistovanou větrání. Starší pacienti a pacienti s CHOPN mohou být náchylnější k respiračním depresivním účinkům antikonvulziv. K ukončení opakujících se záchvatů nebo statusu epilepticus může být vyžadováno barbiturátované kóma nebo podávání celkové anestézie. Obecná anestézie by měla být použita s opatrností u pacientů s předávkováním theofylinem, protože fluorovaná těkavá anestetika může senzibilizovat myokard na endogenní katecholaminy uvolňované teofylinem. Zdá se, že enflurane je méně pravděpodobné, že bude s tímto účinkem spojen než halothan, a proto může být bezpečnější. Samotná činidla neuromuskulárního blokování by se neměla používat k ukončení záchvatů, protože zruší muskuloskeletální projevy bez ukončení záchvaty v mozku.

Předvídat potřebu antikonvulziv

U pacientů s předávkováním theofylinem, kteří jsou vystaveni vysokému riziku záchvatů vyvolaných theofylinem, např. Pacienti s akutním předávkováním a koncentrací theofylinu v séru> 100 mcg/ml nebo chronická předávkování u pacientů> 60 let věku s koncentrací theofylinu v séru> 30 mcg/ml by měla být potřeba antikonvulzivní terapie. Benzodiazepin, jako je diazepam, by měl být přitahován do stříkačky a udržovaný u pacientova lůžku a zdravotnického personálu, který je kvalifikovaný k léčbě záchvatů, by měl být okamžitě k dispozici. U vybraných pacientů s vysokým rizikem zavádění indukovaných theofylinem by mělo být věnováno podávání profylaktické antikonvulzivní terapie. Situations where prophylactic anticonvulsant therapy should be considered in high risk patients include anticipated delays in instituting methods for extracorporeal removal of theophylline (e.g. transfer of a high risk patient from one healthcare facility to another for extracorporeal removal) and clinical circumstances that significantly interfere with efforts to enhance theophylline clearance (e.g. a neonate where dialysis may not be technically feasible nebo pacient s zvracením nereagujícím na antiemetiku, která není schopna tolerovat více dávky perorálního aktivovaného uhlí). Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že profylaktické podávání fenytoinu, ale nikoli fenytoinu, zpožďuje nástup generalizovaných záchvatů indukovaných theofylinem a zvyšuje dávku teofylinu potřebnou k vyvolání záchvatů (tj. Zřetelně zvyšuje LD LD ₅₀ ). Although there are no controlled studies in humans a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression particularly in elderly patients a patients with COPD.

Léčba srdečních arytmií

Sinus tachykardie a simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise a they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias especially those associated with hemodynamic compromise should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.

Gastrointestinal decontamination

Perorální aktivované uhlí (NULL,5 g/kg až 20 g a opakování alespoň jednou 1-2 hodiny po první dávce) je extrémně účinné při blokování absorpce teofylinu v gastrointestinálním traktu, i když se podává několik hodin po požití. Pokud pacient zvrací, uhlí mělo by být podáváno prostřednictvím nasogastrické trubice nebo po podání antiemetiky. Fenothiazinová antiemetika, jako je prochlorperazin nebo perfenazin, by se měla vyhnout, protože mohou snížit prahovou hodnotu záchvatů a často způsobovat dystonické reakce. K podpoře stolice pro usnadnění odstranění teofylinu vázaného na uhlí z gastrointestinálního traktu může být použita jediná dávka sorbitolu. Sorbitol by však měl být dávkován s opatrností, protože je to silný očisník, který může způsobit hluboké abnormality tekutiny a elektrolytu, zejména po více dávkách. Komerčně dostupné fixní kombinace kapalného uhlí a sorbitolu by se u malých dětí vyhýbaly a po první dávce u dospívajících a dospělých, protože neumožňují individualizaci dávkování uhlí a sorbitolu. Při předávkování theofylinem by se měl vyhnout ipecac sirupu. Ačkoli IPECAC vyvolává zvracení, nesnižuje absorpci teofylinu, pokud není podáno do 5 minut po požití a dokonce je méně účinný než orální aktivované uhlí. Kromě toho může indukovaná zmrazení IPECAC přetrvávat několik hodin po jedné dávce a významně snížit retenci a účinnost perorálního aktivovaného uhlí.

Sérová Theophy Lline

Koncentrace monitorování koncentrace sérového theofylinu by měla být měřena ihned po prezentaci o 2-4 hodiny později a poté v dostatečných intervalech, např. Každé 4 hodiny pro vedení rozhodnutí o léčbě a posouzení účinnosti terapie. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po prezentaci pacienta nadále zvyšovat v důsledku pokračující absorpce teofylinu z gastrointestinálního traktu. Sériové monitorování koncentrací sérového séra v séru by mělo pokračovat, dokud není jasné, že koncentrace již nezvýší a vrátí se na netoxické úrovně.

Generál Monitoring

Postupy Elektrokardiografické monitorování by mělo být zahájeno při prezentaci a pokračovalo, dokud se hladina theofylinu v séru nevrátí na netoxickou úroveň. Sérové ​​elektrolyty a glukóza by měly být měřeny při prezentaci a ve vhodných intervalech označených klinickými okolnostmi. Abnormality tekutin a elektrolytů by měly být okamžitě opraveny. Monitorování a léčba by měla pokračovat, dokud koncentrace séra nesníží pod 20 mcg/ml.

Zvýšit povolení Theofylinu

Více dávky perorálního aktivního uhlí (např. 0,5 mg/kg až 20 g každé dvě hodiny) zvyšuje clearance Theofylinu nejméně dvojím adsorpcí teofylinu vylučovaného na gastrointestinální tekutiny. Uhlí musí být zachováno a procházet gastrointestinálním traktem, aby bylo efektivní; Zmámena by proto měla být kontrolována podáváním příslušných antiemetik. Alternativně může být uhlí prováděno nepřetržitě prostřednictvím nasogastrické trubice ve spojení s vhodnou antiemetikou. Jediná dávka sorbitolu může být podávána s aktivovaným uhlím na podporu stolice, aby se usnadnilo clearance adsorbovaného teofylinu z gastrointestinálního traktu. Samotný Sorbitol nezvyšuje clearance theofylinu a měl by být dávkován s opatrností, aby se zabránilo nadměrnému stolici, což může vést k závažné nerovnováze tekutin a elektrolytů. Komerčně dostupné fixní kombinace kapalného uhlí a sorbitolu by se u malých dětí vyhýbaly a po první dávce u dospívajících a dospělých, protože neumožňují individualizaci dávkování uhlí a sorbitolu. U pacientů s neřešitelným zvracením by měly být zavedeny mimokolní metody odstraňování theofylinu (viz viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).

Konkrétní doporučení

Akutní předávkování

1. Koncentrace séra> 20 <30 mcg/mL
   1. Spravujte jednu dávku perorálního aktivovaného uhlí.
   2. Monitorujte pacienta a získejte koncentraci teofylinu v séru za 2-4 hodiny, abyste zajistili, že koncentrace nezvyšuje.
2. Koncentrace séra> 30 <100 mcg/mL
   1. Spravujte více perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   2. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2-4 hodiny, aby se zjistilo účinnost terapie a na vedení dalších rozhodnutí o léčbě.
   3. Institut mimotěrkové odstranění, pokud záchvaty z vysílání nebo srdeční arytmie nelze adekvátně kontrolovat (viz viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
3. Koncentrace séra> 100 mcg/ml
   1. Zvažte profylaktickou antikonvulzivní terapii.
   2. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   3. Zvažte mimotěrkové odstranění, i když pacient nezažil záchvat (viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
   4. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2-4 hodiny, aby se zjistilo účinnost terapie a na vedení dalších rozhodnutí o léčbě.

Chronická předávkování

1. Koncentrace séra> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Spravujte jednu dávku perorálního aktivovaného uhlí.
   2. Monitorujte pacienta a získejte koncentraci teofylinu v séru za 2-4 hodiny, abyste zajistili, že koncentrace nezvyšuje.
2. Koncentrace séra> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   2. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2-4 hodiny, aby se zjistilo účinnost terapie a na vedení dalších rozhodnutí o léčbě.
   3. Institut mimotěrkové odstranění, pokud záchvaty z vysílání nebo srdeční arytmie nelze adekvátně kontrolovat (viz viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
3. Koncentrace séra> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Zvažte profylaktickou antikonvulzivní terapii.
   2. Spravujte více dávkových perorálních aktivních uhlí a opatření k řízení zvracení.
   3. Zvažte mimotěrkové odstranění, i když pacient nezažil záchvat (viz Předávkování Mimorcorporeal odstranění ).
   4. Monitorujte pacienta a získávejte sériové koncentrace Theofylinu každé 2-4 hodiny, aby se zjistilo účinnost terapie a na vedení dalších rozhodnutí o léčbě.

Mimorcorporeal odstranění

Zvýšení rychlosti clearance theofylinu pomocí mimotělních metod může rychle snižovat koncentrace v séru, ale rizika postupu musí být zvážena v souladu s potenciálním přínosem. Hemoperfúze uhlí je nejúčinnější metodou mimotězního odstranění zvyšování theofylinové clearance až šestinásobné, ale závažné komplikace včetně hypotenze hypocalcemie konzumace destiček a krvácení. Hemodialýza je asi stejně efektivní jako uhlí o s více dávkami orálních aktivovaných a má nižší riziko vážných komplikací než hemoperfúze uhlí. Hemodialýza by měla být považována za alternativu, když hemoperfúze uhlí není proveditelná a ústní uhlí s více dávkami je neúčinné kvůli neřešitelnému zvratu. Koncentrace theofylinu v séru se mohou po přerušení hemoperfúze uhlí nebo hemodialýzy z tkáňového kompartmentu odrazit 5-10 mcg/ml. Peritoneální dialýza je neúčinná pro odstranění theofylinu; Výměnné transfuze u novorozenců byly minimálně účinné.

Kontraindikace pro uniphyl

Uniphyl (Theophylin bezvodý tablet) ® je kontraindikován u pacientů s anamnézou přecitlivělosti na teofylin nebo jiné složky v produktu.

Klinická farmakologie for Uniphyl

Mechanismus působení

Theophylin má dva odlišné akce v dýchacích cestách pacientů s reverzibilní obstrukcí; Relaxace hladkého svalstva (tj. Bronchodilace) a potlačení reakce dýchacích cest na podněty (tj. Profylaktické účinky nebronchodilatátoru). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilatation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III and to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of Adenosinové receptory. Zdá se, že některé nepříznivé účinky spojené s teofylinem jsou zprostředkovány inhibicí PDE III (např. Hypotenze tachykardie bolesti hlavy a zvlnění) a antagonismu receptoru adenosinu (např. Změny v průtoku krve mozkové krve).

Theofylin zvyšuje sílu kontrakce bráničích svalů. Zdá se, že tato akce je způsobena zvýšením absorpce vápníku prostřednictvím kanálu zprostředkovaného adenosinem.

Vztah sérového koncentrace

Bronchodilace se vyskytuje v rozmezí koncentrace theofylinu v séru 5-20 mcg/ml. Ve většině studií bylo zjištěno klinicky důležité zlepšení kontroly symptomů, které vyžadují maximální koncentrace theofylinu v séru> 10 mcg/ml, ale pacienti s mírným onemocněním mohou těžit z nižších koncentrací. Při koncentracích Theofylinu v séru> 20 mcg/ml se zvyšuje jak frekvence, tak závažnost nežádoucích účinků. Obecně udržování špičkových koncentrací séra Theofylinu mezi 10 a 15 mcg/ml dosáhne většiny potenciálního terapeutického přínosu léčiva a zároveň minimalizuje riziko závažných nežádoucích účinků.

Farmakokinetika

Přehled

Theofylin je po perorálním podávání v roztoku nebo s okamžitým uvolňováním pevné perorální dávkové formy rychle a zcela absorbován. Theofylin nepodléhá žádné znatelné předsystémové eliminaci volně distribuuje do tkání bez tuků a je rozsáhle metabolizován v játrech.

Farmakokinetika Theofylinu se u podobných pacientů velmi liší a nelze ji předpovídat podle věku pohlaví tělesné hmotnosti nebo jiných demografických charakteristik. Kromě toho určité souběžné onemocnění a změny v normální fyziologii (viz tabulka I) a souběžná podávání jiných léků (viz tabulka II) mohou významně změnit farmakokinetické charakteristiky teofylinu. V některých studiích byla také hlášena variabilita v rámci subjektu v metabolismu, zejména u akutně nemocných pacientů. Proto se doporučuje, aby koncentrace teofíku v séru byly měřeny často u akutně nemocných pacientů (např. Ve 24hodinových intervalech) a pravidelně u pacientů, kteří dostávali dlouhodobou terapii, např. v intervalech 6-12 měsíců. Častější měření by měla být prováděna v přítomnosti jakéhokoli stavu, který může významně změnit clearance theofylinu (viz viz OPATŘENÍ Laboratorní testy ).

TABULKA I. Průměr a rozsah celkové čističe těla a poločas theofylinu související s věkem a změněným fyziologickým stavem.¶

Poznámka: Kromě faktorů uvedených výše je zvyšuje clearance theofylinu a poločas se sníží nízkým obsahem uhlohydrátů/vysokých bílkovin a denní konzumace hovězího masa s brodinou uhlí. Strava s vysokým obsahem uhlohydrátů/nízkých bílkovin může snížit clearance a prodloužit poločas teofylinu.

Vstřebávání

Uniphyl (Theophylin bezvodý tablet) ® podávaný ve stavu FED je po perorální podání zcela absorbován.

Ve studii křížení s jednou dávkou byly podávány dva 400 mg uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) 19 běžným dobrovolníkům ráno nebo večer bezprostředně po stejném standardizovaném jídle (769 kalorií sestávající z 97 gramů uhlohydrátů 33 gramů a 27 gramů). Neexistoval žádný důkaz o dumpingu dávky ani nedošlo k žádným významným rozdílům ve farmakokinetických parametrech, které lze připsat doba podávání léčiva. Na ranní paži byly farmakokinetické parametry AUC = 241,9 ± 83,0 mcg hr/ml Cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/ml Tmax = 12,8 ± 4,2 hodiny. Na večerní paži byly farmakokinetické parametry AUC = 219,7 ± 83,0 mcg hr/ml Cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/ml Tmax = 12,5 ± 4,2 hodiny.

Studie, ve které byla uniphyl (Theophylin bezvodý tablet) 400 mg tablety podána 17 krmeným dospělým astmatice, které při podávání ráno nebo večer podávaly podobné křivky na úrovni theofylinu. Hladiny séra byly obecně vyšší ve večerním režimu, ale mezi těmito dvěma režimy nebyly statisticky významné rozdíly.

pointme

Jednorázová studie u 15 normálních mužských dobrovolníků nalačno, jejichž theofylin inherentní průměrný eliminační poločas byl ověřen kapalným theofylinovým produktem na 6,9 ± 2,5 (SD) hodiny, byly podány dvě nebo tři 400 mg uniphyl (Theophylin Anhydrous Tablet) ® tablety. Relativní biologická dostupnost uniphylu (theofylin bezvodé tablety) uvedené ve stavu půstu ve srovnání s produktem s okamžitým uvolňováním byla 59%. Hladiny theofylinu séra v séru se vyskytly při 6,9 ± 5,2 (SD) hodin, přičemž normalizovaná (až 800 mg) hladina píku byla 6,2 ± 2,1 (SD). Zjevný eliminační poločas pro 400 mg uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) byl 17,2 ± 5,8 (SD) hodiny.

Farmakokinetika v ustáleném stavu byla stanovena ve studii u 12 pacientů na lačno s chronickým reverzibilním obstrukčním plicním onemocněním. Všechny byly dávnuty dvěma 400 mg uniphyl (theofylinový bezvodý tablet), které byly dány jednou denně ráno, a referenční referenční nabídkový nabídkový produkt podávaný jako dva 200 mg tablety, které byly dány 12 hodin od sebe. Farmakokinetické parametry získané pro tablety uniphylu (theofylin bezvodé tablety) uvedené v dávkách 800 mg jednou denně ráno byly prakticky totožné s odpovídajícími parametry pro referenční léčivo, když byly podány jako 400 mg nabídky. Zejména hodnoty AUC CMAX a CMIN získané v této studii byly následující:

Studie s jednou dávkou, u nichž se subjekty postily dvanáct (12) hodin před a další čtyři (4) hodiny po dávkování prokázaly sníženou biologickou dostupnost ve srovnání s dávkováním s potravinami. Jedna studie s jednou dávkou u 20 normálních dobrovolníků dávkovaných se dvěma (2) 400 mg tablety ráno porovnávala dávkování za těchto podmínek nalačno s dávkováním bezprostředně před standardizovanou snídaní (769 kalorií sestávající z 97 gramů uhlohydrátů 33 gramů a 27 gramů tuku). V podmínkách Fedu byly farmakokinetické parametry: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg HR/ml Cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/ml Tmax = 17,3 ± 6,7 hodin. Za podmínek půstu byly tyto parametry AUC = 141,2 ± 6,53 mcg hr/ml Cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/ml Tmax = 6,5 ± 2,1 hodin.

Další studie s jednou dávkou u 21 normálních mužských dobrovolníků ve večerních hodinách porovnávala půst se standardizovaným vysokým kaloriím s vysokým obsahem tuku (870-1020 kalorií sestávající z 33 gramů proteinu 55-75 gramů tuku 58 gramů uhlohydrátů). V rameni nalačno obdrželi subjekty na půstu jeden uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) ® 400 mg v 20 hodin. Po osmi hodinovém půstu následované další čtyřhodinový půst. V předmětu Fed ARM byly opět podány jedním 400 mg uniphyl (Theophylin bezvodý tablet), ale ve 20:00. Ihned po standardizovaném obsahu s vysokým obsahem tuku citované výše. Farmakokinetické parametry (normalizované na 800 mg) byly krmeny AUC = 221,8 ± 40,9 mcg hr/ml Cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/ml Tmax = 11,8 ± 2,2 hodiny. V rameni nalačno byly farmakokinetické parametry (normalizované na 800 mg) AUC = 146,4 ± 40,9 mcg h/ml Cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/ml Tmax = 7,3 ± 2,2 hodiny.

Proto podávání jednotlivých dávek uniphylu (theofylin bezvodé tablety) pro zdravé normální dobrovolníky za prodloužených podmínek nalačnou (nejméně 10 hodin přes noc rychle před dávkováním následuje další čtyři (4) hodinu rychle po dávkování) vede ke snížení biologické dostupnosti. Nedocházelo k selhání tohoto doručovacího systému, který by vedl k náhlému a neočekávanému uvolnění velkého množství teofylinu s tablety uniphylu (theofylin bezvodé tablety), i když jsou podávány s vysokým obsahem kalorií s vysokým obsahem tuku.

Podobné studie byly provedeny s 600 mg uniphyl (Theofyline bezvodý tablet). Studie s jednou dávkou u 24 subjektů se zavedenou theofylinovou clearance ≤ 4 l/h porovnalo farmakokinetické hodnocení jednoho 600 mg uniphylu (theofylinovou anhydózní tablety) a jeden a půdoboj 400 mg uniphylu (theofylinové anhydózní tablet) pod krmeným (používáním standardních podmínek) (používání standardních podmínek) a používání standardních podmínek) (používání standardních podmínek. Výsledky této čtyřcestné randomizované crossover studie ukazují bioekvivalenci tablet 400 mg a 600 mg uniphylu (theofylin bezvodé tablety). Za podmínek Fedu byly farmakokinetické výsledky pro jedno a půl 400 mg tablety AUC = 214,64 ± 55,88 mcg hr/ml Cmax = 10,58 ± 2,21 mcg/ml a tmax = 9,00 ± 2,64 hodin a 600 mg tabletu bylo AUC = 207,85 ± 48,9 mr/ml/ml ° C/ml/ml/ml/ml/ml cmax; 1,91 mcg/ml a tmax = 9,58 ± 1,86 hodin. Za podmínek nalačno byly farmakokinetické výsledky pro jedno a půl 400 mg tablety AUC = 191,85 ± 51,1 mcg hr/ml Cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/ml a tmax = 8,08 ± 4,39 hodin; a pro 600 mg tablety byly AUC = 199,39 ± 70,27 mcg h/ml Cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/ml a tmax = 9,67 ± 4,89 hodin.

V této studii byly průměrné poměry krmení/nalačno pro jedno a půl 400 mg tablety a 600 mg tablety asi 112%, respektive 104%.

V další studii byla v další studii vyšetřena biologická dostupnost 600 mg uniphylu (Theophyline bezvodé tablety) s ranní a večerní podávání. Tato jednorázová křížová studie u 22 zdravých mužů byla prováděna za podmínek Fedu (standardní strava s vysokým obsahem tuku). Výsledky prokázaly žádný klinicky významný rozdíl v biologické dostupnosti 600 mg uniphylu (Theophylin bezvodé tablety) tablety podávané ráno nebo večer. Výsledky byly: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg HR/ml Cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/ml a Tmax = 12,5 ± 3,2 hodiny s ranním dávkováním; AUC = 209,8 ± 46,2 mcg h/ml Cmax = 9,7 ± 1,4 mcg/ml a Tmax = 13,7 ± 3,3 hodiny s večerním dávkováním. Poměr PM/AM byl 89,3%.

Absorpční charakteristiky tablet Uniphyl® (theofylin bezvodé) byly rozsáhle studovány. Studie biologické dostupnosti v ustáleném stavu u 22 normálních mužů porovnávala dva uniphylové (theofylinový bezvodý tablet) 400 mg, které byly podány Q24H v 8 hodin ráno. Bezprostředně po snídani s referenčním vydáním theofylinového produktu v 8:00 v 8:00 bezprostředně po snídani a 8:00. Bezprostředně po večeři (769 kalorií sestávající z 97 gramů uhlohydrátů 33 gramů a 27 gramů tuku).

Farmakokinetické parametry pro uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) 400 mg tablety za těchto podmínek v ustáleném stavu byly AUC = 203,3 ± 87,1 mcg/ml Cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/ml cmin = 4,50 ± 3,6 tmax = 8,8 ± 4,6 hodin. Pro referenční produkt nabídku byly farmakokinetické parametry AUC = 219,2 ± 88,4 mcg hr/ml Cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/ml cmin = 7,28 ± 3,5 Tmax = 6,9 ± 3,4 hodiny. Průměrná procenta fluktuace [(CMAX-CMIN/CMIN) x100] = 169% pro režim jednou denně a 51% pro režim nabídky referenčního produktu.

Biologická dostupnost 600 mg uniphylu (Theophyline bezvodé tablety) byl dále vyhodnocen ve vícenásobné dávce v ustáleném stavu u 26 zdravých mužů porovnávajících tabletu 600 mg s jedním a polovinou 400 mg uniphyl (theofylinová tableta) tablety. Všechny subjekty dříve stanovily theofylinové vůle ≤ 4 l/h a byly dávkovány jednou denně po dobu 6 dnů za podmínek Fedu. Výsledky neprokázaly žádný klinicky významný rozdíl mezi 600 mg a jedním a půl 400 mg uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) tabletových režimů. Výsledky v ustáleném stavu byly:

Poměr biologické dostupnosti pro tablety 600/400 mg byl 98,8%. Za všech studijních podmínek je tedy tableta 600 mg bioekvivalentní pro jedno a poloviční 400 mg tablety.

Studie ukazují, že pokud byly subjekty buď konzistentně krmeny, nebo důsledně postitelné, existuje podobná biologická dostupnost s kdykoli denně podáváním uniphylových (Theophylinových bezvodých tablet), ať už dávkované ráno nebo večer.

Rozdělení

Jakmile theofylin vstoupí do systémového oběhu asi 40%, je vázán na plazmatický protein primárně albumin. Nevázaný theofylin se distribuuje po tělesné vodě, ale špatně se distribuuje do tělesného tuku. Zjevný objem distribuce Theofylinu je přibližně 0,45 l/kg (rozmezí 0,3-0,7 l/kg) na základě ideální tělesné hmotnosti. Theofylin prochází volně přes placentu do mateřského mléka a do mozkomíšního moku (CSF). Koncentrace theofylinu slin přibližují koncentrace nevázaných v séru, ale nejsou spolehlivé pro rutinní nebo terapeutické monitorování, pokud se nepoužívají speciální techniky. Zvýšení objemu distribuce teofylinu primárně v důsledku snížení vazby plazmatických proteinů se vyskytuje u předčasných novorozenců pacientů s jaterní cirhózou neopravenou acidimií seniory a u žen během třetího trimestru těhotenství. V takových případech může pacient vykazovat známky toxicity při celkových (vázaných nevázaných) sérových koncentracích teofylinu v terapeutickém rozmezí (10-20 mcg/ml) v důsledku zvýšených koncentrací farmakologicky aktivního nevázaného léčiva. Podobně může mít pacient se sníženou vazbou theofylinu sub-terapeutickou celkovou koncentraci léčiva, zatímco farmakologicky aktivní nevázaná koncentrace je v terapeutickém rozmezí. Pokud se měří pouze celková koncentrace theofylinu v séru, může to vést k zbytečnému a potenciálně nebezpečnému zvýšení dávky. U pacientů se sníženým měřením vazby proteinu poskytuje koncentraci theofrace nevázaného v séru spolehlivější prostředek k úpravě dávkování než měření celkové koncentrace theofylinu v séru. Obecně by měly být koncentrace nevázaného theofylinu udržovány v rozmezí 6-12 mcg/ml.

Metabolismus

Po perorálním dávkování theofylinu nepodléhá žádné měřitelné eliminaci prvního průchodu. U dospělých a dětí nad rokem ve věku přibližně 90% dávky je metabolizována v játrech. Biotransformace probíhá demetylací na 1-methylxanthin a 3-methylxanthin a hydroxylace na 13-dimethylurovou kyselinu. 1-methylxanthin je dále hydroxylován xanthin oxidázou na kyselinu 1-methylurovou. Asi 6% dávky Theofylinu je N-methylováno na kofein. Demetylace Theofylinu na 3-methylxanthin je katalyzována cytochromem P-450 1A2, zatímco cytochromy P-450 2E1 a P-450 3A3 katalyzují hydroxylaci na 13-dimethylylurovou kyselinu. Zdá se, že demetylace na 1-methylxanthin je katalyzována buď cytochromem P-450 1A2 nebo úzce příbuzným cytochromem. U novorozenců chybí cesta N-demethylace, zatímco funkce hydroxylační dráhy je výrazně nedostatečná. Aktivita těchto cest se pomalu zvyšuje na maximální úroveň o jeden rok věku.

Kofein a 3-methylxanthin jsou jediné metabolity theofylinu s farmakologickou aktivitou. 3-methylxanthin má přibližně jednu desetinu farmakologická aktivita koncentrací Theofylinu a séra u dospělých s normální funkcí ledvin, jsou <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration a thus exert a pharmacologic effect.

Jak N-demetylace, tak hydroxylační dráhy biotransformace teofylinu jsou omezeny na kapacitu. Vzhledem k široké intersubjektové variabilitě rychlosti metabolismu Theofylinu může u některých pacientů při koncentracích theofy s v séru začít nelinearita eliminace <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Dávkování a podávání Tabulka vI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Vylučování

U novorozenců se přibližně 50% dávky Theofylinu vylučuje v moči nezměněno. Po prvních třech měsících života se přibližně 10% dávky Theofylinu vylučuje v moči nezměněno. Zbytek je vylučován v moči hlavně jako kyselina 13-dimethylurová (35-40%) 1-methylurová (20-25%) a 3-methylxanthin (15-20%). Protože malý Theofylin je vylučován nezměněn v moči a protože aktivní metabolity teofylinu (tj. Kofein 3-methylxanthin) se nehromadí na klinicky významnou úroveň ani v důsledku koncového stadiu onemocnění ledvin ledvin u dospělých a dětí> 3 měsíce věku. In contrast the large fraction of the theophylline dose excreted in the urine as unchanged theophylline and caffeine in neonates requires careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations in neonates with reduced renal function (See Varování ).

Koncentrace v séru v ustáleném stavu

Po několika dávkách ustáleného stavu Theofylinu za 30-65 hodin (průměrně 40 hodin) u dospělých. V ustáleném stavu na dávkovacím režimu s 24hodinovými intervaly je očekávaná střední koncentrace koryta přibližně 50% střední koncentrace píku za předpokladu průměrného theofylinového poločasu 8 hodin. Rozdíl mezi koncentracemi píku a koryta je větší u pacientů s rychlejší clearance theofylinu. U těchto pacientů může být podávání uniphylu (theofylinový bezvodý tablet) vyžadováno častěji (každých 12 hodin).

Zvláštní populace (viz tabulka I pro průměrné clearance a hodnoty poločasu)

Geriatric

Clearance Theofylinu je snížena o 30% u zdravých starších dospělých (> 60 let) ve srovnání se zdravými mladými dospělými. U starších pacientů je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ).

Pediatrie

Povolení Theophylinu je velmi nízká u novorozenců (viz Varování ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age a then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months a in adults. Careful attention to dosage selection a monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Varování a Dávkování a podávání ).

Pohlaví

Pohlaví differences in theophylline clearance are relatively small a unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20th day of the menstrual cycle a during the third trimester of pregnancy.

Rasa

Farmakokinetické rozdíly v clearance theofylinu v důsledku rasy nebyly studovány.

Renální nedostatečnost

Pouze malá zlomek např. Asi 10% podávané dávky theofylinu se vylučuje nezměněno v moči dětí více než tři měsíce věku a dospělých. Vzhledem k tomu, že malý Theofylin je vylučován nezměněn v moči a protože aktivní metabolity teofylinu (tj. Kofein 3-methylxanthin) se hromadí na klinicky významné úrovni ani v důsledku endtage ledvinového onemocnění u dospělých a dětí> 3 měsíce věku. Naproti tomu přibližně 50% podávané dávky theofylinu se vylučuje v moči u novorozenců nezměněno. U novorozenců je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru se sníženou funkcí ledvin (viz viz Varování ).

Jaterní nedostatečnost

Clearance theofylinu se sníží o 50% nebo více u pacientů s jaterní nedostatečností (např. Cirhóza akutní hepatitida cholestáza). U pacientů se sníženou funkcí jater je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ).

Kongestivní srdeční selhání (CHF)

U pacientů s CHF se sníží clearance theofylinu o 50% nebo více. Zdá se, že rozsah snížení clearance theofylinu u pacientů s CHF přímo koreluje se závažností srdečního onemocnění. Protože clearance theofylinu je nezávislá na průtoku krve jater, zdá se, že snížení clearance je způsobeno spíše zhoršenou funkcí hepatocytů než sníženou perfuzí. U pacientů s CHF je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací teofylinu v séru (viz viz Varování ).

Kuřáci

Zdá se, že kouření tabáku a marihuany zvyšuje clearance theofylinu indukcí metabolických cest. Ukázalo se, že clearance theofylinu se zvyšuje přibližně o 50% u kuřáků mladých dospělých tabáku a přibližně o 80% u starších tabákových kuřáků ve srovnání s nekuřáckými subjekty. Ukázalo se také, že pasivní expozice kouře zvyšuje clearance theofylinu až o 50%. Abstinence od kouření tabáku po dobu jednoho týdne způsobuje snížení přibližně 40% v teofylinové clearance. U pacientů, kteří přestanou kouřit, je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Horečka

Horečka bez ohledu na její základní příčinu může snížit clearance theofylinu. Zdá se, že velikost a doba trvání horečky je přímo korelována se stupněm snížení clearance theofylinu. Přesné údaje chybí, ale k vytvoření klinicky významného zvýšení koncentrací teofylinu v séru je pravděpodobně nutná teplota 39 ° C (102 ° F). Děti s rychlou mírou clearance teofylinu (tj. U těch, které vyžadují dávku, která je podstatně větší než průměrná [např.> 22 mg/kg/den] k dosažení terapeutické koncentrace séra v séru, když afebril), mohou být vystaveny většímu riziku toxických účinků ze snížené clearance během trvalé horečky. U pacientů s trvalou horečkou je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací theofylinu v séru (viz viz Varování ).

Smíšený

Mezi další faktory spojené se sníženou clearance theofylinu patří třetí trimestr sepse těhotenství s vícenásobným selháním orgánů a hypotyreózou. U pacientů s některým z těchto podmínek je vyžadována pečlivá pozornost na snižování dávky a časté sledování koncentrací teofylinu v séru (viz viz Varování ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Hypertyroidism a cystická fibróza .

Klinické studie

U pacientů s chronickým astmatem, včetně pacientů s těžkým astmatem, vyžadujícím inhalační kortikosteroidy nebo alternativní perorální kortikosteroidy Mnoho klinických studií ukázalo, že theofylin snižuje frekvenci a závažnost symptomů včetně nočních exacerbací a snižuje použití inhalovaných beta-2 agonistů. Bylo také prokázáno, že Theophylin snižuje potřebu krátkých kurzů denního ústního prednisonu k zmírnění exacerbací obstrukce dýchacích cest, které nereagují na bronchodilatátory v astmatice.

U pacientů s klinickými studiemi chronického obstrukčního plicního onemocnění (COPD) ukázaly, že theofnea snižuje vzduch, který zachycuje dýchací práci a zlepšuje kontraktilitu diafragmatických svalů s malým nebo žádným zlepšením měření plic.

Informace o pacientovi pro uniphyl

Pacient (nebo rodič/pečovatel) by měl být instruován, aby vyhledal lékařskou radu, kdykoli zvracet nevolnost zvrací přetrvávající nespavost hlavy nebo rychlý srdeční rytmus během léčby theofylinem, i když je podezření na další příčinu. Pacient by měl být instruován, aby kontaktoval svého zdravotnického pracovníka, pokud si vyvine novou nemoc, zejména pokud bude doprovázen přetrvávající horečkou, pokud zažije zhoršení chronické nemoci, pokud začnou nebo přestanou kouřit cigarety nebo marihuanu, nebo pokud jiný zdravotnický odborník přidá nové léky nebo přeruší dříve předepsané léky. Pacienti by měli být informováni, že theofylin interaguje s celou řadou léčiv (viz tabulka II). Dietní doplněk Wort St. John's Wort (Hypericum perforatum) by neměl být užíván současně jako theofylin, protože to může vést ke snížení hladiny theofylinu. Pokud pacienti již berou spolupráci sv. Jana a theofylin, měli by se před zastavením ustavení sv. Jana sv. Jana konzultovat, protože jejich koncentrace Theofylinu se mohou zvýšit, když se to stane, což má za následek toxicitu. Pacienti by měli být instruováni, aby informovali všechny zdravotnické pracovníky zapojené do jejich péče, že berou theofylin, zejména pokud je lék z jejich léčby přidán nebo smazán. Pacienti by měli být instruováni, aby nezměnili načasování dávky dávky nebo frekvence podávání, aniž by nejprve konzultovali svého zdravotnického pracovníka. Pokud je vynechána dávka, měl by být pacient instruován, aby si vzal další dávku v obvykle naplánovaném čase a nepokusil se vyrovnat zmeškanou dávku.

Uniphyl (Theophyline bezvodý tablet) ® lze brát jednou denně ráno nebo večer. Doporučuje se, aby se s jídlem odebrala uniphyl (bezvodý tablet Theophylin). Pacienti by měli být upozorněni, že pokud se rozhodnou užívat uniphyl (theofylinový bezvodý tablet) s jídlem, měl by být užíván soustavně s jídlem a pokud je vezme v půdním stavu, mělo by být běžně užíváno pozemky. Je důležité, aby byl produkt kdykoli podáván s jídlem nebo bez jídla.

Uniphyl (Theophyline bezvodé tablety) are not to be chewed or crushed because it may lead to a rapid release of theophylline with the potential for toxicity. The scored tablet may be split. Patients receiving Uniphyl (Theophyline bezvodé tablety) may pass an intact matrix tablet in the stool or via colostomy. These matrix tablets usually contain little or no residual theophylline.