Vyhledávání

VAROVÁNÍ

Infuzní reakce kardiomyopatie embryo-fetální toxicita a plicní toxicita

Kardiomyopatie

Podávání produktů trastuzumabu může vést k subklinickému a klinickému srdečnímu selhání. Incidence a závažnost byla nejvyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab s chemoterapeutickými režimy obsahujícími antracyklin.

Vyhodnoťte funkci levé komory u všech pacientů před a během léčby trazimerou. Přerušte léčbu trazimery u pacientů, kteří dostávají adjuvantní terapii a zadržují trazimeru u pacientů s metastatickým onemocněním, aby se klinicky významně snížil funkci levé komory [viz viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Infuzní reakce; Plicní toxicita

Podávání produktů trastuzumabu může mít za následek vážné a fatální infuzní reakce a plicní toxicitu. Příznaky se obvykle vyskytují během nebo do 24 hodin po podání. Infúze Trazimery přerušit pro dušku nebo klinicky významné hypotenze . Monitorujte pacienty, dokud se příznaky zcela nerozhodnou. Přerušte trazimeru pro anafylaxis angioedém intersticiální pneumonitida nebo akutní Syndrom respirační tísně [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Expozice produktů trastuzumabu během těhotenství může vést k oligohydramnios a oligohydramnios sekvenci projevující se jako plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecké smrti. Poradit pacientům o těchto rizicích a potřebě efektivní antikoncepce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Popis pro trazimeru

Trastuzumab-Qyyp je humanizovaná monoklonální protilátka IgG1 kappa, která se selektivně váže s vysokou afinitou k extracelulární doméně proteinu receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2. Trastuzumab-Qyyp je produkován technologií rekombinantní DNA v kultuře savčích buněk (čínský křeček).

Trazimera (trastuzumab-qyyp) pro injekci je sterilní lyofilizovaný prášek bez bílého konzervační látky s dortem podobným vzhledu pro intravenózní podávání.

Každá vícenásobná dávková lahvička trazimery poskytuje 420 mg trastuzumab-qyyp 7,9 mg l-histidinu 9,5 mg L-historistidinu HCl Monohydrát 1,7 mg polysorbátu 20 a 386 mg sacharózy. Rekonstituce s 20 ml příslušného ředidla (BWFI nebo SWFI) poskytuje roztok obsahující 21 mg/ml trastuzumab-qyyp, který poskytuje 20 ml (420 mg trastuzumab-qyyp) při pH přibližně 6. Trazimera je rekonstruován s SWFI bez zachovaného roztoku, je považováno

Použití pro trazimeru

Adjuvantní rakovina prsu

Trazimera je indikována pro adjuvantní ošetření uzlu HER2-nadkoncem pozitivního nebo negativního uzlu (ER/PR negativní nebo s jedním vysoce rizikovým prvkem [viz viz Klinické studie ] Rakovina prsu

• Jako součást léčebného režimu sestávajícího z cyklofosfamidu doxorubicinu a buď paclitaxelu nebo docetaxelu
• jako součást léčebného režimu s docetaxelem a karboplatinou
• jako jediný činidlo po terapii založené na multimodální anthracyklinu.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání

Metastatický rakovina prsu

Trazimera je označena:

• V kombinaci s paclitaxelem pro léčbu první linie s metastatickým karcinomem prsu s nadcházejícím HER2
• Jako jediný činidlo pro léčbu rakoviny prsu s nadměrnou exprimujícím HER2 u pacientů, kteří dostali jeden nebo více chemoterapie režimy pro metastatické onemocnění.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání

Metastatický rakovina žaludku

Trazimera je indikována v kombinaci s cisplatinou a kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem pro léčbu pacientů s adenokarcinomem metastatického a gastroezofageálního křižovatky HER2, kteří nedostávali předchozí léčbu pro metastatické onemocnění.

Vyberte pacienty pro terapii na základě doprovodné diagnostiky schválené FDA pro produkt Trastuzumab [viz viz Dávkování a podávání

Nuda pro hledače

Výběr pacienta

Vyberte pacienty na základě nadměrné exprese proteinu HER2 nebo amplifikaci genu HER2 ve vzorcích nádoru [viz viz Indikace a Klinické studie ]. Assessment of HER2 protein overexpression a HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast or gastric rakovinas by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protein overexpression a HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Hodnocení nadměrné exprese proteinů HER2 a amplifikace genu HER2 u metastatické rakoviny žaludku by mělo být prováděno pomocí testů schválených FDA specificky pro žaludeční rakoviny v důsledku kosků žaludku vs. histopatologie prsu, včetně neúplného membránového zbarvení a častější exprese Her2, která byla pozorována u koželu poutů.

Nesprávný testovací výkon, včetně použití suboptimálně fixní tkáňové selhání při využívání specifikovaných odchylek činidel od specifických testovacích pokynů a neschopnosti zahrnout vhodné kontroly pro validaci testu může vést k nespolehlivým výsledkům.

Doporučené dávky a plány

• Nepodporujte jako intravenózní tlak nebo bolus. Nemíchejte trazimeru s jinými léky.
• Nevracejte Trazimeru (trastuzumab-qyyp) pro nebo s ado-trastuzumab emtansine.

Adjuvantní léčba rakovina prsu

Spravujte podle jedné z následujících dávek a plánů celkem 52 týdnů terapie Trazimera:

Během a sledování paclitaxel docetaxel nebo docetaxel a karboplatina:

• Počáteční dávka 4 mg/kg jako intravenózní infuze po 90 minutách, pak při 2 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 minutách týdně během chemoterapie po dobu prvních 12 týdnů (paclitaxel nebo docetaxel) nebo 18 týdnů (docetaxel a karboplatina).
• Jeden týden po poslední týdenní dávce trazimery spravuje trazimeru při 6 mg/kg jako intravenózní infuzi po 30 až 90 minutách každé tři týdny.

Jako jediný činidlo do tří týdnů po dokončení chemoterapeutických režimů na bázi multimodality anthracyklinu:

• Počáteční dávka při 8 mg/kg jako intravenózní infuze po dobu 90 minut.
• Následující dávky při 6 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 až 90 minutách každé tři týdny [viz viz Důležité aspekty dávkování ]
• Prodloužení adjuvantní léčby po jednom roce se nedoporučuje [viz Nežádoucí účinky ].

Metastatická léčba rakovina prsu

• Spravujte Trazimeru samotnou nebo v kombinaci s paclitaxelem při počáteční dávce 4 mg/kg jako 90minutová intravenózní infuze, po které následuje následná jednou týdenní dávky 2 mg/kg jako 30minutová intravenózní infuze až do progrese onemocnění.

Metastatický rakovina žaludku

• Spravujte trazimeru v počáteční dávce 8 mg/kg jako 90minutovou intravenózní infuzi následované následné dávky 6 mg/kg jako intravenózní infuze po 30 až 90 minutách každé tři týdny do progrese onemocnění [viz viz progrese onemocnění [viz viz Důležité aspekty dávkování ].

Důležité aspekty dávkování

Pokud pacient zmeškal dávku trazimery o jeden týden nebo méně, pak by měla být podávána obvyklá dávka údržby (týdenní rozvrh: 2 mg/kg; rozvrh tři týdny: 6 mg/kg). Nečekejte do dalšího plánovaného cyklu. Následné dávky údržby trazimery by měly být podávány o 7 dní nebo 21 dní později podle týdenních nebo tři týdnů.

Pokud pacient zmeškal dávku trazimery o více než jeden týden, měla by být opětovná dávka trazimery podávána přibližně 90 minut (týdenní rozvrh: 4 mg/kg; rozvrh tři týdny: 8 mg/kg) co nejdříve. Následující dávky údržby Trazimery (týdenní rozvrh: 2 mg/kg; třítýdenní plán 6 mg/kg) by měly být podávány o 7 dní nebo o 21 dní později podle týdenních nebo tři týdnů plánů.

Infuzní reakce

[Vidět Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

• Snižte rychlost infuze pro mírné nebo střední infuzní reakce
• Přerušit infuzi u pacientů s dušností nebo klinicky významnou hypotenzí
• Přerušte trazimeru pro těžké nebo život ohrožující infuzní reakce.

Kardiomyopatie

[Vidět Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Před zahájením trazimery a v pravidelných intervalech během léčby vyhodnoťte ejekční frakci levé komory (LVEF). Odolněné dávkování trazimery po dobu nejméně 4 týdnů po dobu jedné z následujících:

• ≥ 16% Absolutní snížení LVEF z hodnot před léčbou
• Lvef pod institucionálními limity normálních a ≥ 10% absolutní snížení LVEF z hodnot předběžného ošetření.

Trazimera může být obnovena, pokud se do 4 až 8 týdnů vrací LVEF k normálním limitům a absolutní pokles z výchozí hodnoty je ≤ 15%. Trvale přerušit trazimeru pro přetrvávající (> 8 týdnů) poklesu LVEF nebo pro pozastavení dávkování trazimery při více než 3 příležitostech pro kardiomyopatii.

Příprava na správu

Aby se zabránilo chybám léků, je důležité zkontrolovat štítky lahvičky, aby se zajistilo, že se připravovaný a podávaný lék je trazimera (trastuzumab-qyyp) a ne ado-trastuzumab emtansine.

420 mg vialia s více dávkami

Rekonstituce

Rekonstituce každé 420 mg lahvičky trazimery s 20 ml bakteriostatické vody pro injekci (BWFI) obsahující 1,1% benzylalkoholu jako konzervační látka za účelem poskytnutí vícenásobného dávkového roztoku obsahujícího 21 mg/ml trastuzumab-qyyp, který dodává 20 ml (420 mg trastuzumab-qyyp). U pacientů se známou přecitlivělostí na benzylalkohol rekonstitutuje s 20 ml sterilní vody pro injekci (SWFI) bez konzervačního prostředku za vzniku jediného řešení.

Při provádění následujících kroků rekonstituce použijte vhodnou aseptickou techniku:

• Použití sterilní stříkačky pomalu vstřikuje 20 ml ředidla do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek trazimery, který má dort podobný vzhled. Rekonstituovaná lahvička poskytuje roztok pro použití s ​​více dávkami obsahujícím 21 mg/ml trastuzumab-qyyp.
• Jemně víří lahvičku, aby pomohla rekonstituci. Netřásněte.
• Po rekonstituci může být přítomno mírné pěnění produktu. Nechte lahvičku nerušit po dobu přibližně 5 minut.
• Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Vizuálně zkontrolujte částice a zabarvení. Roztok by měl být bez viditelných částic čistých až mírně opalescentních a bezbarvých až světle žlutohnědých.
• Uložte rekonstituovanou trazimeru v lednici při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F); Vyhoďte nepoužívanou trazimeru po 28 dnech. Pokud je trazimera rekonstituována s SWFI bez konzervačního použití okamžitě a zlikvidujte jakoukoli nevyužitá část. Ne zmrazení.

Ředění

• Určete dávku (mg) trazimery [viz Doporučené dávky a plány ].
• Vypočítejte objem 21 mg/ml rekonstituovaného roztoku trazimery.
• Získejte toto množství z lahvičky a přidejte jej do infuzního sáčku obsahujícího 250 ml 0,9% injekci chloridu sodného USP. Nepoužívejte roztok dextrózy (5%).
• Jemně převrátíte tašku a smíchejte roztok.
• Roztok trazimery pro infuzi zředěný v polyvinylchloridu polyethylen polypropylen nebo ethylen -vinylacetátové sáčky nebo skleněných intravenózních lahví obsahujících 0,9% injekce chloridu sodného by se měly uložit při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) by měly být uloženy před použitím. Ne zmrazení.

150 mg lahvička s jednou dávkou

Rekonstituce

Rekonstituce každé 150 mg lahvičky trazimery s 7,4 ml sterilní vody pro injekci (SWFI) (není dodáno), aby se poskytovalo roztok s jednou dávkou obsahujícím 21 mg/ml trastuzumab-qyyp, který dodává 7,15 ml (150 mg trastuzumab-qyyp).

Při provádění následujících kroků rekonstituce použijte vhodnou aseptickou techniku:

• Použití sterilní stříkačky pomalu vstřikuje 7,4 ml SWFI (není dodáno) do lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek trazimery, který má dort podobný vzhled. Rekonstituovaná lahvička poskytuje roztok pro použití jedné dávky obsahující 21 mg/ml trastuzumab-qyyp.
• Jemně víří lahvičku, aby pomohla rekonstituci. Netřásněte.
• Po rekonstituci může být přítomno mírné pěnění produktu. Nechte lahvičku nerušit po dobu přibližně 5 minut.
• Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Vizuálně zkontrolujte částice a zabarvení. Roztok by měl být bez viditelných částic čistých až mírně opalescentních a bezbarvých až světle žlutohnědých.
• Použijte řešení trazimery bezprostředně po rekonstituci s SWFI, protože neobsahuje žádný konzervační látka a je určen pouze pro jednu dávku. Pokud se nepoužívá, okamžitě uloží rekonstituovaný roztok trazimery po dobu až 24 hodin při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F); Po 24 hodinách zlikvidujte nevyužívanou trazimeru. Ne zmrazení.

Ředění

• Určete dávku (mg) trazimery [viz Doporučené dávky a plány ].
• Vypočítejte objem 21 mg/ml rekonstituovaného roztoku trazimery.
• Získejte toto množství z lahvičky a přidejte jej do infuzního sáčku obsahujícího 250 ml 0,9% injekci chloridu sodného USP. Nepoužívejte roztok dextrózy (5%).
• Jemně převrátíte tašku a smíchejte roztok.
• Roztok trazimery pro infuzi zředěný v polyvinylchloridu polyethylen polypropylen nebo ethylen -vinylacetátové sáčky nebo skleněných intravenózních lahví obsahujících 0,9% injekce chloridu sodného by se měly uložit při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) by měly být uloženy před použitím. Discard after 24 hours. This storage time is additional to the time alnízkýed for the reconstituted vials. Ne zmrazení.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

• Pro injekci: 150 mg trazimery jako bílého lyofilizovaného prášku v jednodávkové lahvičce.
• Pro injekci: 420 mg trazimery jako bílého lyofilizovaného prášku v lahvičce s více dávkami.

Stoage a manipulace

420 mg vialia s více dávkami

Vyhledávání (Trastuzumab-Qyyp) Pro injekci 420 mg/lahvička je dodávána v lahvičce s více dávkami jako sterilní bílý lyofilizovaný prášek. Každý karton obsahuje jednu vícenásobnou dávkovou lahvičku trazimery a jednu lahvičku (20 ml) bakteriostatické vody pro injekci (BWFI) obsahující 1,1% benzylalkohol jako konzervační látky.

NDC 0069-0305-01.

150 mg lahvička s jednou dávkou

Vyhledávání (Trastuzumab-Qyyp) Pro injekci je 150 mg/lahvička dodávána v jednodávkové lahvičce jako sterilní bílý lyofilizovaný prášek. Každá karton obsahuje jednu jednotnou lahvičku trazimery.

NDC 0069-0308-01.

Skladování

V původním kartonu ukládejte lahvičky Trazimera v lednici při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F).

V případě potřeby mohou být neotevřené lahvičky Trazimera odstraněny z chladničky a uloženy při teplotě místnosti až do 30 ° C (86 ° F) po dobu jedné období až 3 měsíce v původním kartonu, aby chránily před světlem. Po odstranění z chladničky se nevrátí do ledničky a po 3 měsících nebo do datu vypršení platnosti vyražené na lahvičce, podle toho, co nastane jako první. Napište revidované datum vypršení platnosti do prostoru uvedeného na označení kartonu.

Vyrobeno: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Cork Ireland. Revidováno: listopad 2020

Vedlejší účinky pro trazimeru

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Kardiomyopatie [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Infuzní reakce [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Toxicita embryo-fetální [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Plicní toxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Exacerbace chemoterapie indukované Neutropenie [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nejběžnější nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávají produkty trastuzumabu v adjuvantním a metastatickém nastavení rakoviny prsu, jsou zvracení horečky infuzní infekce zvracení zvracení a anémii a anémii neutropenie kalu. Nežádoucí účinky vyžadující přerušení nebo přerušení léčby produktu trastuzumabu zahrnují významný pokles srdeční funkce levé komory závažné infuzní reakce a plicní toxicitu [viz viz Dávkování a podávání ].

V metastatickém stanovení rakoviny žaludku byla nejběžnější nežádoucí účinky (≥ 10%), které byly zvýšeny (≥ 5% rozdíl) u pacientů, kteří dostávali trastuzumab ve srovnání s pacienty, kteří dostávají samotnou chemoterapii, neutropenia Únava anémie anémie anémitidy anémitidy a anémie anémitida a anémitida a anémie anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémitida a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémie a anémitida a anémie a anémitida a anémitida a anémitida a anémitida a anémitida. Nejběžnější nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby trastuzumabem v nepřítomnosti progrese onemocnění, byly průjem infekce a febrilní neutropenie.

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Adjuvantní rakovina prsu Studies

Níže uvedená data odrážejí expozici jednoleté terapii trastuzumabu ve třech randomizovaných studiích s otevřenými značkami 1 2 a 3 s (n = 3678) nebo bez (n = 3363) trastuzumabu při adjuvantní léčbě rakoviny prsu.

Data shrnutá v tabulce 3 níže ze studie 3 odrážejí expozici trastuzumabu u 1678 pacientů; Střední doba léčby byla 51 týdnů a střední počet infuzí byl 18. U 3386 pacientů zapsaných do pozorování a jednoleté trastuzumabové ramena studie 3 při průměrném trvání sledování 12,6 měsíců v trastuzumabu paže byla 49 let (21 až 80 let) 83% pacientů bylo asi na průměru.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky pro studii 3* Všechny známky ^†

Ve studii 3 bylo také provedeno srovnání 3-týdnů léčby trastuzumabem po dobu dvou let oproti jednomu roku. Rychlost asymptomatické srdeční dysfunkce byla zvýšena u dvouletého léčebného ramene trastuzumabu (NULL,1% oproti 4,6% v jednoletém léčebném rameni trastuzumabu). Více pacientů zažilo alespoň jednu nežádoucí reakci třídy 3 nebo vyšší v dvouletém léčebném rameni trastuzumabu (NULL,4%) ve srovnání s léčebnou ramenem jednoletého trastuzumabu (NULL,3%).

Bezpečnostní údaje ze studií 1 a 2 byly získány od 3655 pacientů, z nichž 2000 obdržel trastuzumab; Střední doba léčby byla 51 týdnů. Střední věk byl 49 let (rozmezí: 24 až 80); 84% pacientů bylo bílé 7% černé 4% hispánské a 3% asijské.

Ve studii 1 byly během a po dobu až 3 měsíců po léčbě odebrány pouze události třídy 2 stupně 3 až 5 nežádoucích příhod souvisejících s léčbou 2 a 2 až 5. Následující nekardiální nežádoucí účinky ve stupni 2 až 5 se vyskytly při výskytu nejméně o 2% vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus chemoterapii ve srovnání se samotnou chemoterapií: únava (NULL,5% vs. 22,4%) infekce (NULL,0% vs. 12,8%) horkých záblesků (NULL,1% vs. 15.%) AMEMIA (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,1%) (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,3%) (NULL,3%). vs. 4,6%) Vyrážka/desquamation (NULL,9%vs. 7,6%) Leukopenie (NULL,5%vs. 8,4%) Neutropenie (NULL,4%vs. 4,3%) bolesti hlavy (NULL,2%vs. 3,8%) (NULL,5%vs. 3,0%) Edém (NULL,7%vs. 2,7%) a nesložení (NULL,3%). Většina těchto událostí byla v závažnosti 2. třídy.

In Study 2 data collection was limited to the following investigator-attributed treatment-related adverse reactions: NCI-CTC Grade 4 and 5 hematologic toxicities Grade 3 to 5 non-hematologic toxicities selected Grade 2 to 5 toxicities associated with taxanes (myalgia arthralgias nail changes motor neuropathy and sensory neuropathy) and Grade 1 to 5 cardiac toxicities occurring during chemotherapy and/or Trastuzumab léčba. Následující nekardiální nežádoucí účinky ve stupni 2 až 5 se vyskytly při výskytu nejméně o 2% vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus chemoterapii ve srovnání se samotnou chemoterapií: artralgie (NULL,2% vs. 9,1%) změny nehtu (NULL,5% vs. 6,8%) dyspnea (NULL,4% vs. vs. 0,2%) (2.2%). Většina těchto událostí byla v závažnosti 2. třídy.

Údaje o bezpečnosti ze studie 4 odrážejí expozici trastuzumabu v rámci režimu adjuvantní léčby od 2124 pacientů, kteří dostávali alespoň jednu dávku studijní léčby [AC-Th: n = 1068; TCH: n = 1056]. Celková střední doba léčby byla 54 týdnů v AC-N a TCH. Střední počet infuzí byl 26 v AC -h ARM a 30 v TCH rameni včetně týdenních infuzí během chemoterapie a každé třídenní dávkování v monoterapii. Mezi těmito pacienty byl střední věk 49 let (rozmezí 22 až 74 let). Ve studii 4 byl profil toxicity podobný profilu uvedenému ve studiích 1 2 a 3, s výjimkou nízkého výskytu CHF v TCH rameni.

Metastatický rakovina prsu Studies

Níže uvedená data odrážejí expozici trastuzumabu v jedné randomizované studii s otevřeným znakem 5 chemoterapie s (n = 235) nebo bez (n = 234) trastuzumabu u pacientů s metastatickým karcinomem prsu a jednou studií s jedním ramenem (studie 6; n = 222) u pacientů s metastatickým karcinomem prsu. Data v tabulce 4 jsou založena na studiích 5 a 6.

Z 464 pacientů léčených ve studii 5 byl střední věk 52 let (rozmezí: 25 až 77 let). Osmdesát devět procent bylo bílé 5% černé 1% asijské a 5% dalších rasových/etnických skupin. Všichni pacienti dostávali počáteční dávku trastuzumabu 4 mg/kg následovaným 2 mg/kg týdeníkem. Procenta pacientů, kteří byli léčeni trastuzumabem po dobu ≥ 6 měsíců a ≥ 12 měsíců, byla 58% a 9%.

Mezi 352 pacienty léčených ve studiích pro jednoho činidla (213 pacientů ze studie 6) byl střední věk 50 let (rozmezí 28 až 86 let) 86% bylo bílé 3% černé 3% bylo asijských a 8% v jiných rasových/etnických skupinách. Většina pacientů dostávala počáteční dávku Trastuzumabu 4 mg/kg následovanou 2 mg/kg týdeníkem. Procenta pacientů, kteří byli léčeni trastuzumabem po dobu ≥ 6 měsíců a ≥ 12 měsíců, byla 31%, respektive 16%.

Tabulka 4 incidence nežádoucího pacienta, ke kterým dochází u ≥ 5% pacientů v nekontrolovaných studiích nebo

Metastatický rakovina žaludku

Níže uvedená data jsou založena na expozici 294 pacientů na trastuzumab v kombinaci s fluoropyrimidinem (kapecitabin nebo 5-Fu) a cisplatinou (studie 7). V rameni Trastuzumab plus chemoterapie byla počáteční dávka trastuzumabu 8 mg/kg podávána v den 1 (před chemoterapií) následovaná 6 mg/kg každých 21 dní do progrese onemocnění. Cisplatina byl podáván při 80 mg/m ² 1. den a fluoropyrimidin byl podáván jako buď kapecitabin 1000 mg/m ² Orálně dvakrát denně ve dnech 1 až 14 nebo 5-fluorouracil 800 mg/m ² /Den jako kontinuální intravenózní infuzní dny 1. až 5. Chemoterapie byla podávána pro šest 21denní cykly. Střední doba léčby trastuzumabem byla 21 týdnů; Střední počet podávaných infuzí trastuzumabu byl osm.

Tabulka 5 Studie 7: Incidence nežádoucích účinků všech stupňů (incidence ≥ 5% mezi zbraněmi) nebo stupeň 3/4 (incidence> 1% mezi zbraněmi) a vyšší incidence v Trastuzumabovém rameni

Následující podkapitoly poskytují další podrobnosti týkající se nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích s metastatickým rakovinou prsu metastazující rakovinu prsu s rakovinou prsu nebo po marketingu.

Kardiomyopatie

Sériové měření srdeční funkce (LVEF) bylo získáno v klinických studiích při adjuvantní léčbě rakoviny prsu. Ve studii 3 byla střední doba sledování 12,6 měsíců (NULL,4 měsíců v pozorovacím rameni; 12,6 měsíců v jednoletém rameni trastuzumabu); a ve studiích 1 a 2 7,9 let v ACT ramene 8,3 let v AC-Th. Ve studiích 1 a 2 6% všech randomizovaných pacientů s hodnocením po AC-AC LVEF nebylo povoleno zahájit trastuzumab po dokončení chemoterapie AC v důsledku srdeční dysfunkce (LVEF

Tabulka 6* Výskyt nových pacientních dysfunkce myokardu (pomocí LVEF) Studie 1 2 3 a 4

Obrázek 1: Studie 1 a 2: Kumulativní výskyt času na první pokles LVEF o ≥ 10 procentních bodů z výchozího hodnoty a pod 50% se smrtí jako konkurenční riziková událost

Čas 0 je zahájení terapie paclitaxel nebo trastuzumab paclitaxel.

Obrázek 2: Studie 3: Kumulativní výskyt času k prvnímu poklesu LVEF o ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a do 50% se smrtí jako konkurenční riziková událost

Čas 0 je datum randomizace.

Obrázek 3: Studie 4: Kumulativní výskyt času k prvnímu poklesu LVEF z ≥ 10 procentních bodů z výchozí hodnoty a do 50% se smrtí jako konkurenční riziková událost

Čas 0 je datum randomizace.

Výskyt léčby vznikajícího městnavého srdečního selhání u pacientů v metastatických studiích rakoviny prsu byl klasifikován pro závažnost pomocí klasifikačního systému asociace New York Heart Association (I - IV, kde IV je nejzávažnější úrovní srdečního selhání) (viz tabulka 2). V metastatických studiích rakoviny prsu byla pravděpodobnost srdeční dysfunkce nejvyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab souběžně s antracykliny.

Ve studii 7 5,0% pacientů v trastuzumabu plus chemoterapeutické ramene ve srovnání s 1,1% pacientů v samotné chemoterapii mělo LVEF hodnotu pod 50% s ≥ 10% absolutním snížením LVEF z hodnot předúpravy.

Infuzní reakce

Během první infuze s trastuzumabem byly nejčastěji hlášeny příznaky zimnice a horečka, která se vyskytovala přibližně u 40% pacientů v klinických studiích. Příznaky byly léčeny acetaminofenem difenhydraminem a meperidinem (se snížením infuze trastuzumabu nebo bez ní); Bylo vyžadováno trvalé přerušení trastuzumabu pro infuzní reakce <1% of patients. Other signs a/or symptoms may include nevolnost vomiting pain (in some cases at tumor sites) rigors bolest hlavy dizziness dyspnea hypotenze elevated blood pressure vyrážka a asthenia. Infusion reactions occurred in 21% a 35% of patients a were severe in 1.4% a 9% of patients on second or subsequent trastuzumab infusions administered as monotherapy or in combination with chemoterapie respectively. In the post-marketing setting severe infusion reactions including hypersensitivity anaphylaxis a angioedema have been reported.

Anémie

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích byl celkový výskyt anémie (30% vs. 21% [studie 5]) vybraných NCI-CTC stupně 2 až 5 anémie (NULL,3% vs. 6,7% [studie 1]) a anémie vyžadující transfuzi (NULL,1% vs. 0 pacientů [studie 2]) se zvýšila u pacientů, kteří byli ve srovnání s těmi, kteří byli ve srovnání s přijímajícími chemoterapii. Po podávání trastuzumabu jako jediného činidla (studie 6) byl výskyt anémie NCI-CTC 3. stupně <1%. In Studie 7 (metastatic gastric rakovina) on the trastuzumab containing arm as compared to the chemoterapie alone arm the overall incidence of anémie was 28% compared to 21% a of NCI-CTC Grade 3/4 anémie was 12.2% compared to 10.3%.

Neutropenie

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích v adjuvantním nastavení se incidence vybrané NCI-CTC stupně 4 až 5 neutropenie (NULL,7% vs. 0,8% [studie 2]) a vybraná třída 2 až 5 neutropenie (NULL,4% vs. 4,3% [studie 1]) zvýšila u pacientů, kteří dostávali trastuzumab a chemoterapii ve srovnání s těmi, kteří přijímají chemoterapii. V randomizované kontrolované studii u pacientů s metastatickým karcinomem prsu byl výskyt NCI-CTC stupně 3/4 neutropenie (32% vs. 22%) a febrilní neutropenie (23% vs. 17%) také zvýšen u pacientů randomizovaných na trastuzumab v kombinaci s myelosuppresivní chemoterapií. Ve studii 7 (Metastatická rakovina žaludku) na trastuzumabu obsahujícím rameno ve srovnání s samotnou chemoterapií ramena výskyt neutropenie 3/4 NCI-CTC byl 36,8% ve srovnání s 28,9%; Febrilní neutropenie 5,1% ve srovnání s 2,8%.

Infekce

Celkový výskyt infekce (46% vs. 30% [Studie 5]) vybrané NCI-CTC stupně 2 až 5 infekce/febrilní neutropenie (NULL,3% vs. 13,4% [Studie 1]) a vybraná třída 3 až 5 infekce/febrilní neutropenia (NULL,9% vs. 1% [studie 2]) ve srovnání s chemoterapií a ve srovnání s chemoterapií a ve srovnání s tím, že je ve srovnání s chemoterapií, a ve srovnání s chemickou ošetřením. Nejběžnějším místem infekcí v adjuvantním nastavení zahrnovalo kůži a močové cesty s horním dýchacími cesty.

Ve studii 4 byl celkový výskyt infekce vyšší s přidáním trastuzumabu na AC-T, ale ne TCH [44% (AC-Th) 37% (TCH) 38% (ACT)]. Výskyt infekce NCI-CTC stupně 3 až 4 byl podobný [25% (AC-Th) 21% (TCH) 23% (AC-T)] na třech pažech.

V randomizované kontrolované studii při léčbě metastatického karcinomu prsu byl hlášený incidence febrilní neutropenie vyšší (23% vs. 17%) u pacientů, kteří dostávali trastuzumab v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií ve srovnání s samotnou chemoterapií.

Plicní toxicita

Adjuvantní rakovina prsu

Among women receiving adjuvant therapy for breast cancer the incidence of selected NCI-CTC Grade 2 to 5 pulmonary toxicity (14.3% vs. 5.4% [Study 1]) and of selected NCI-CTC Grade 3 to 5 pulmonary toxicity and spontaneous reported Grade 2 dyspnea (3.4% vs. 0.9% [Study 2]) was higher in patients receiving trastuzumab and chemotherapy compared with chemotherapy sám. Nejběžnější plicní toxicitou byla dušnost (NCI-CTC stupeň 2 až 5: 11,8% vs. 4,6% [studie 1]; NCI-CTC stupeň 2 až 5: 2,4% vs. 0,2% [studie 2]).

Pneumonitida/plicní infiltráty se vyskytly u 0,7% pacientů, kteří dostávali trastuzumab ve srovnání s 0,3% pacientů, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Fatální respirační selhání došlo u 3 pacientů, kteří dostávali trastuzumab jako součást selhání více organových systémů ve srovnání s 1 pacientem, který dostává chemoterapii samotnou.

Ve studii 3 byly 4 případy intersticiální pneumonitidy v jednoletém léčebném rameni trastuzumabu ve srovnání s žádným v pozorovacím rameni během průměrného trvání sledování 12,6 měsíců.

Metastatický rakovina prsu

U žen, které dostávaly trastuzumab pro léčbu metastatického karcinomu prsu, byl také zvýšen výskyt plicní toxicity. Plicní nežádoucí účinky byly hlášeny v zážitku po trhu jako součást symptomového komplexu infuzních reakcí. Mezi plicní příhody patří bronchospasm hypoxie hypoxie dyspnea plicní infiltráty pleurální efúze nekardiogenní plicní edém a syndrom akutní respirační tísně. Podrobný popis viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Trombóza/embolie

Ve 4 randomizovaných kontrolovaných klinických studiích byl výskyt trombotických nežádoucích účinků vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab a chemoterapii ve srovnání s chemoterapií ve třech studiích (NULL,6% vs. 1,5% [studie 1] 2,5% a 3,7% vs. 2,2% [studie 4] a 2,1% vs. 0% [studie 5]).

Průjem

Mezi ženami, které dostávaly adjuvantní terapii pro rakovinu prsu, výskyt průjmu stupně 2 až 5 NCI-CTC (NULL,7% vs. 5,4% [studie 1]) a NCI-CTC stupně 3 až 5 průjem (NULL,2% vs. 0% [studie 2]) a stupně 1 až 4 průměr (7% vs. [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [studie [Studie 3; Trastu v 6. měsíci, po 12 měsících po 12. měsíci v průběhu 12. měsíce v průběhu 12. měsíce v průběhu 1 až 4 měsíce. sledování]) byly vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab ve srovnání s kontrolami. Ve studii 4 byl výskyt průjmu 3 až 4 vyšší [5,7% AC-Th 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T] a 1 až 4 stupeň byl vyšší [51% AC-Th 63% TCH vs. 43% AC-T] mezi ženami, které dostávaly trastuzumab. Pacientů, kteří dostávali trastuzumab jako jediný činidlo pro léčbu metastatického karcinomu prsu, 25% došlo k průjmu. U pacientů dostávajících trastuzumab byl pozorován zvýšený výskyt průjmu v kombinaci s chemoterapií pro léčbu metastatického karcinomu prsu.

Toxicita ledvin

Ve studii 7 (Metastatická rakovina žaludku) na rameni obsahujícím trastuzumab ve srovnání s samotnou chemoterapií ramenem byl výskyt poškození ledvin 18% ve srovnání se 14,5%. Těžké (stupeň 3/4) selhání ledvin bylo 2,7% na rameni obsahujícím trastuzumab ve srovnání s 1,7% na chemoterapii pouze rameni. Ukončení léčby pro renální nedostatečnost/selhání bylo 2% na rameni obsahujícím trastuzumab a 0,3% na rameni pouze na chemoterapii. V postižení po trhu byly hlášeny vzácné případy nefrotického syndromu s patologickým důkazem glomerulopatie. Čas do nástupu se pohyboval od 4 měsíců do přibližně 18 měsíců od zahájení terapie trastuzumabem. Patologické nálezy zahrnovaly membránu glomerulonefritidu fokální glomeruloscleróza a fibrilární glomerulonefritidu. Komplikace zahrnovaly přetížení objemu a městnavé srdeční selhání.

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek ve studiích popsaných s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných trastuzumabových produktech zavádějící.

U 903 žen s metastatickou rakovinou prsu lidská anti-lidská protilátka (HAHA) k trastuzumabu byla detekována u jednoho pacienta pomocí enzymované imunosorbent (ELISA). Tento pacient nezažil alergickou reakci. Vzorky pro hodnocení HAHA nebyly odebrány ve studiích adjuvantního karcinomu prsu.

Post-Marketing Experience

Během použití trastuzumabu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Infuzní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Oligohydramnios nebo oligohydramnios sekvence včetně plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecké smrt [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Glomerulopatie [viz Zkušenosti z klinických studií
• Imunitní trombocytopenie
• Syndrom nádorové lýzy (TLS): U pacientů léčených produkty trastuzumabu byly hlášeny případy možných TLS. Pacienti s významnou nádorovou zátěží (např. Objemné metastázy) mohou být vystaveni vyššímu riziku. Pacienti by mohli vykazovat hyperfosfatémii hyperurikémie a akutním selháním ledvin, které mohou představovat možné TLS. Poskytovatelé by měli zvážit další monitorování a/nebo léčbu, jak je klinicky uvedeno.

Lékové interakce pro trazimeru

Pacienti, kteří dostávají antracyklin po zastavení trastuzumabů, mohou být vystaveni zvýšenému riziku srdeční dysfunkce kvůli dlouhému období vymývání Trastuzumabu na základě analýzy populace PK [viz viz Klinická farmakologie ]. If possible physicians should avoid anthracycline-based therapy for up to 7 months after stopping trastuzumab products. If anthracyclines are used the patient's cardiac function should be monitored carefully.

Varování pro Trazimeru

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Trazimeru

Kardiomyopatie

Trastuzumab produkty mohou způsobit srdeční dysfunkci levé komory arytmie hypertenze deaktivující srdeční selhání kardiomyopatie a srdeční smrt [viz viz Varování ]. Trastuzumab products can also cause asymptomatic decline in left ventricular ejection fraction (Lvef).

U pacientů, kteří dostávají produkty trastuzumabu jako jediný činidlo nebo v kombinované terapii, dochází ke zvýšení výskytu symptomatické dysfunkce myokardu o 4 až 6krát ve srovnání s těmi, kteří nepřijímají produkty trastuzumabu. Nejvyšší absolutní výskyt nastává, když je produkt trastuzumabu podáván antracyklinem.

Zadržet trazimeru pro ≥ 16% Absolutní snížení LVEF z hodnot před léčbou nebo hodnoty LVEF pod institucionálními limity normálních a ≥ 10% absolutní snížení LVEF z hodnot předběžného ošetření [viz viz Dávkování a podávání ]. The safety of continuation or resumption of Vyhledávání in patients with trastuzumab product-induced left ventricular cardiac dysfunction has not been studied.

Pacienti, kteří dostávají antracyklin po zastavení trazimery, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku srdeční dysfunkce [viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Srdeční Monitoring

Proveďte důkladné hodnocení srdečního srdce včetně fyzikálního vyšetření historie a stanovení LVEF pomocí echokardiogramu nebo muga skenování. Doporučuje se následující rozvrh:

• Základní měření LVEF bezprostředně před zahájením trazimery
• Lvef measurements every 3 months during a upon completion of Vyhledávání
• Opakujte měření LVEF ve 4 týdnech intervalech, pokud je Trazimera zadržena pro významnou srdeční dysfunkci levé komory [viz Dávkování a podávání ]
• Lvef measurements every 6 months for at least 2 years folnízkýing completion of Vyhledávání as a component of adjuvant therapy.

Ve studii 1 15% (158/1031) pacientů přerušil trastuzumab v důsledku klinického důkazu o dysfunkci myokardu nebo významnému poklesu LVEF po průměrném trvání sledování 8,7 let v AC-Th (antracyklin cyklofosfamid paclitaxel a trastuzumab). Ve studii 3 (jednoletá léčba trastuzumabem) byl počet pacientů, kteří ukončili trastuzumab v důsledku srdeční toxicity ve 12,6 měsíce, střední délku sledování byl 2,6% (44/1678). Ve studii 4 celkem 2,9% (31/1056) pacientů v TCH (docetaxel karboplatinové trastuzumab) ramene (NULL,5% během chemoterapie a 1,4% během monoterapie) a 5,7% (61/1068) pacientů v Ac -th rameni (NULL,5% během chemoterapie během monoterapie) během monoterapie) v rámci chemoterapie) v rámci chemoterapie). toxicita.

U 64 pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii (studie 1 a 2), kteří se vyvinuli městnavé srdeční selhání (CHF), jeden pacient zemřel na kardiomyopatii, kterou jeden pacient náhle zemřel bez dokumentované etiologie a 33 pacientů dostávalo srdeční léky při posledním sledování. Přibližně 24% přeživších pacientů mělo zotavení na normální LVEF (definované jako ≥ 50%) a žádné příznaky při pokračujícím lékařském řízení v době posledního sledování. Incidence městnavého srdečního selhání je uvedena v tabulce 1. Bezpečnost pokračování nebo obnovení trazimery u pacientů s trastuzumabovou produktem indukovanou levou komorou srdeční dysfunkce nebyla studována.

Tabulka 1 Výskyt městnavého srdečního selhání v adjuvantních studiích rakoviny prsu

Ve studii 3 (jednoletá léčba trastuzumabem) po průměrném sledování 8 let výskyt těžkého CHF (NYHA III

Tabulka 2 Výskyt srdeční dysfunkce* V incidenci metastatických studií rakoviny prsu

Ve studii 4 byl incidence NCI-CTC stupně 3/4 srdeční ischemie/infarkt vyšší v režimech obsahujících trastuzumab (AC-Th: 0,3% (3/1068) a TCH: 0,2% (2/1056)) ve srovnání s žádným v AC-T.

Infuzní reakce

Infuzní reakce se skládají z komplexu symptomů charakterizovaného horečkou a zimnicí a příležitostně zahrnovaly bolest zvracení nevolnosti (v některých případech v nádorových místech) bolest hlavy závratě dušnost hypotenze a asthenia [viz viz Nežádoucí účinky ].

Ve zprávách po trhu byly hlášeny vážné a fatální infuzní reakce. Během počáteční infuze byly obvykle hlášeny závažné reakce, které zahrnují bronchospasm anafylaxis angioedema a těžká hypotenze. Počátek a klinický průběh však byly variabilní, včetně progresivního zhoršujícího se počátečního zlepšení, po kterém následovalo klinické zhoršení nebo zpožděné po infuzních událostech s rychlým klinickým zhoršením. U smrtelných událostí došlo k úmrtí během několika hodin až dnů po vážné infuzní reakci.

Infúze Trazimery přerušuje u všech pacientů, kteří zažívají dušnost klinicky významná hypotenze a zásah lékařské terapie (která může zahrnovat epinefrin kortikosteroidy difenhydraminové bronchodilatátory a kyslík). Pacienti by měli být hodnoceni a pečlivě sledováni až do úplného vyřešení příznaků a symptomů. U všech pacientů se závažnými infuzními reakcemi by mělo být silně zvažováno trvalé přerušení.

Neexistují žádné údaje týkající se nejvhodnějšího metody identifikace pacientů, kteří mohou být bezpečně ustoupeni pomocí produktů trastuzumabu po prožívání těžké infuzní reakce. Před obnovením infuze trastuzumabu byla většina pacientů, kteří zažili závažnou infuzním reakci, předem medionu antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy. Zatímco někteří pacienti tolerovali trastuzumabové infuze, jiní měli opakující se závažné infuzní reakce navzdory pre-medikacím.

Toxicita embryo-fetální

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios a oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities a neonatal death.

Před zahájením trazimery ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu. Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, že expozice trazimeru během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce trazimery [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Plicní toxicita

Trastuzumab product use can result in serious a fatal pulmonary toxicity. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltrates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency a hypoxia acute Syndrom respirační tísně a pulmonary fibrosis. Such events can occur as sequelae of infusion reactions [vidět Infuzní reakce ]. Pacienti with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Exacerbace neutropenie vyvolaná chemoterapií

V randomizovaných kontrolovaných klinických studiích byly incidence NCI-CTC stupně 3 až 4 neutropenie a febrilní neutropenie vyšší u pacientů, kteří dostávali trastuzumab v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií ve srovnání s těmi, kteří dostávali samotnou chemoterapii. Incidence septické smrti byl podobný u pacientů, kteří dostávali trastuzumab, a u těch, kteří to neviděli Nežádoucí účinky ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Trastuzumab products have not been tested for carcinogenic potential.

Když byl trastuzumab testován ve standardních testech mutagenity mutagenity mutagenity mutagenní mutagenní mutagenní, nebyl pozorován, když byl testován trastuzumab. V nadarmo Microlukleus test nebyl pozorován žádný důkaz chromozomálního poškození buněk kostní dřeně myši po bolusu intravenózních dávek až 118 mg/kg trastuzumabu.

Studie plodnosti byla provedena u ženských opic Cynomolgus v dávkách až 25krát více než týdenní doporučenou lidskou dávku 2 mg/kg trastuzumabu a neodhalila žádné důkazy o zhoršené plodnosti měřeno menstruačním trváním ženského pohlavního pohlavního pohlavního pohlavního pohlaví.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Trastuzumab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios a of oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities a neonatal death (see Data ). Představte pacienta o potenciálních rizicích pro plod. Existují klinické úvahy, pokud se u těhotné ženy používá produkt Trastuzumab nebo pokud pacient otěhotní do 7 měsíců po poslední dávce produktu trastuzumabu (viz viz Klinické úvahy ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

Monitorujte ženy, které dostávaly trazimeru během těhotenství nebo do 7 měsíců před pojetím pro Oligohydramnios. Pokud dojde k oligohydramnios, proveďte testování plodu, které je vhodné pro gestační věk a v souladu s komunitními standardy péče.

Data

Lidská data

Ve zprávách po trhu se používání trastuzumabu během těhotenství vyústilo v případy oligohydramnios a oligohydramnios sekvence projevující se v plodu jako plicní hypoplasie kosterní abnormality a novorozenecké smrti. Tyto případové zprávy popsaly oligohydramnios u těhotných žen, které obdržely trastuzumab buď samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií. V některých případech se po zastavení trastuzumabu zvýšila index tekutin amniot. V jednom případě terapie trastuzumabem pokračovala poté, co se amniotický index zlepšil a oligohydramnios se znovu objevil.

Údaje o zvířatech

Ve studiích, kde byl Trastuzumab podáván těhotným opicům cynomolgus v období organogeneze v dávkách až do 25 mg/kg podávané dvakrát týdně (až 25krát doporučené týdně lidské dávky 2 mg/kg) trastuzumabu překročily placentární bariéru během časných (předklísecí dny 20 až 50) na 150 na 150) na 150). Výsledné koncentrace trastuzumabu ve fetálním séru a amniotické tekutině byly přibližně 33% a 25% u koncentrací přítomných v mateřském séru, ale nebyly spojeny s nepříznivými vývojovými účinky.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti trastuzumabů v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Zveřejněná data naznačují, že lidský IgG je přítomen v lidském mléce, ale nevstupuje do cirkulace novorozence a kojenců ve značném množství. Trastuzumab byl přítomen v mléce opic Cynomolgus, ale nebyl spojen s novorozeneckou toxicitou (viz Data ). Consider the developmental a health benefits of breastfeeding along with the mother's clinical need for Vyhledávání treatment a any potential adverse effects on the breastfed child from Vyhledávání or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the trastuzumab product wash out period of 7 months [vidět   Klinická farmakologie ]

Data

V kojíchlících opic Cynomolgus byl trastuzumab přítomen v mateřském mléce při přibližně 0,3% koncentrací mateřského séra po před- (počáteční den těhotenství 120) a po partu (po porodu 28. den) dávky 25 mg/kg podávaných dvakrát týdně (25krát více než 2 mg/kg). Kojenecké opice s detekovatelnými hladinami séra trastuzumabu nevykazovaly žádné nepříznivé účinky na růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Před zahájením trazimery ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Trastuzumab products can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Vyhledávání a for 7 months folnízkýing the last dose of Vyhledávání [vidět Těhotenství a Klinická farmakologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost trastuzumabů u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Trastuzumab has been administered to 386 patients who were 65 years of age or over (253 in the adjuvant treatment a 133 in metastatic breast rakovina treatment settings). The risk of cardiac dysfunction was increased in geriatric patients as compared to younger patients in both those receiving treatment for metastatic disease in Studies 5 a 6 or adjuvant therapy in Studies 1 a 2. Limitations in data collection a differences in study design of the 4 studies of trastuzumab in adjuvant treatment of breast rakovina preclude a determination of whether the toxicity profile of trastuzumab in older patients is different from younger patients. The reported clinical experience is not adequate to determine whether the efficacy improvements (ORR TTP OS DFS) of trastuzumab treatment in older patients is different from that observed in patients <65 years of age for metastatic disease a adjuvant treatment.

Ve studii 7 (metastatický rakovina žaludku) 294 pacientů léčených trastuzumabem 108 (37%) bylo 65 let nebo starší, zatímco 13 (NULL,4%) bylo 75 a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Informace o předávkování pro trazimeru

V klinických studiích člověka neexistuje žádná zkušenost s předávkováním. Jednotlivé dávky vyšší než 8 mg/kg nebyly testovány.

Kontraindikace pro trazimeru

Žádný.

Klinická farmakologie for Trazimera

Mechanismus působení

Proto-onkogen HER2 (nebo C-ERBB2) kóduje transmembránový receptorový protein 185 kDa, který je strukturálně příbuzný receptoru epidermálního růstového faktoru. Produkty trastuzumabu byly uvedeny v obou in vitro testy a u zvířat inhibují proliferaci lidských nádorových buněk, které nadměrně exprimují HER2.

Trastuzumab products are mediators of antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). In vitro Ukázalo se, že ADCC zprostředkovaná Trastuzumabem je přednostně vyvíjena na rakovinné buňky nadměrně exprimující HER2 ve srovnání s rakovinnými buňkami, které nepředvídaly HER2.

Farmakodynamika

Srdeční Electrophysiology

Účinky trastuzumabu na koncové body elektrokardiografického (EKG) včetně trvání intervalu QTC byly hodnoceny u pacientů s HER2 pozitivními pevnými nádory. Trastuzumab neměl klinicky relevantní účinek na dobu trvání intervalu QTC a nebyl zjevný vztah mezi koncentracemi trastuzumabu v séru a změnou doba intervalu QTCF u pacientů s HER2 pozitivními pevnými nádory.

Farmakokinetika

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena v modelové analýze sdruženého populace farmakokinetického (PK) u 1582 subjektů s primárně rakovinou prsu a metastatickým rakovinou žaludku (MGC), která dostává intravenózní trastuzumab. Celková clearance trastuzumabu se zvyšuje s klesajícími koncentracemi v důsledku paralelních lineárních a nelineárních eliminačních cest.

Ačkoli průměrná expozice Trastuzumabu byla vyšší po prvním cyklu u pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávali tři týdny ve srovnání s týdenním plánem trastuzumabu, průměrná expozice v ustáleném stavu byla v podstatě stejná v obou dávkách. Průměrná expozice Trastuzumabu po prvním cyklu a v ustáleném stavu, jakož i čas do ustáleného stavu, byla vyšší u pacientů s rakovinou prsu ve srovnání s pacienty MGC při stejné dávce; Důvod tohoto rozdílu expozice však není znám. Další předpokládaná expozice Trastuzumabu a parametry PK po prvním trastuzumabovém cyklu a při expozici v ustáleném stavu jsou popsány v tabulkách 7 a 8.

Simulace založené na populaci PK ukazují, že po přerušení koncentrací trastuzumabu u nejméně 95% pacientů s rakovinou prsu a MGC se sníží na přibližně 3% populace předpovídané koncentraci v ustáleném stavu (přibližně 97% mytí) o 7 měsíců [viz viz [viz viz 7 měsíců [viz viz 7 měsíců [viz viz 7 měsíců [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 7 Populace předpovídaná cyklus 1 PK expozice (medián s 5 ^th na 95 ^th Percentily) u rakoviny prsu a pacientů s MGC

Tabulka 8 Populace předpovídala expozice PK v ustáleném stavu (medián s 5 ^th na 95 ^th Percentily) u rakoviny prsu a pacientů s MGC

Konkrétní populace

Na základě populace farmakokinetická analýza nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice trastuzumabu na základě věku ( <65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)) race (Asian (n = 264); non-Asian (n = 1324)) a renal impairment (mild (creatinine clearance [CLcr] 60 to 90 mL/min) (n = 636) or moderate (CLcr 30 to 60 mL/min) (n = 133)). The pharmacokinetics of trastuzumab products in patients with severe renal impairment endstage renal disease with or without hemodialysis or hepatic impairment are unknown.

Studie interakce léčiva

U lidí nebyly prováděny žádné formální studie interakce léčiva s trastuzumabem. Klinicky významné interakce mezi trastuzumabem a doprovodnými léky používanými v klinických studiích nebyly pozorovány.

Paclitaxel a doxorubicin

Koncentrace paclitaxelu a doxorubicinu a jejich hlavních metabolitů (tj. 6-a hydroxyl-paclitaxel [POH] a doxorubicinol [DOL]) se nezměnily v přítomnosti trastuzumabu při kombinované terapii v klinických zkouškách. Koncentrace trastuzumabu se v rámci této kombinované terapie nezměnily.

Docetaxel a karboplatina

Když byl trastuzumab podáván v kombinaci s docetaxelem nebo karboplatinou, nebyly změněny ani koncentrace docetaxelu nebo karboplatiny ani plazmatické koncentrace trastuzumabu.

Cisplatina a kapecitabin

U substakce léčiva prováděná u pacientů ve studii 7 nebyla farmakokinetika cisplatinového kapecitabinu a jejich metabolity změněna při podávání v kombinaci s trastuzumabem.

Klinické studie

Adjuvantní rakovina prsu

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu u žen, které dostávaly adjuvantní chemoterapii pro rakovina prsu s nadměrnou expresí HER2, byla hodnocena v integrované analýze dvou randomizovaných klinických studií s otevřenou značkou (studie 1 a 2) s celkem 4063 žen v protokolu specifikovaném celkovém celkovém přežití analýzou na třetí náhodnou náhodnou studii s otevřenou značkou u definitivního u žen bez definitive žen bez definitive u žen s definitivně bezúhonné u žen s definitivum pro přežití, která je na základě jednotného přežití, definitive na základě definitive uzávěrné analýzy pro přežití, která je uveden na základě 3386 u žen na přežití. Léčba trastuzumabem versus pozorování a čtvrtá randomizovaná klinická studie s otevřeným označením s celkem 3222 pacienty (studie 4).

Studie 1 a 2

Ve studiích byly vyžadovány vzorky nádoru prsu 1 a 2 k prokázání nadměrné exprese HER2 (3 pomocí IHC) nebo amplifikace genu (pomocí ryb). Testování HER2 bylo ověřeno centrální laboratoří před randomizací (studie 2) nebo muselo být provedeno v referenční laboratoři (studie 1). Pacienti s anamnézou aktivního srdečního onemocnění založeného na příznacích Abnormální elektrokardiografické radiologické nebo levé komorové ejekční frakce nebo nekontrolovanou hypertenzi (diastolický> 100 mm Hg nebo systolic> 200 mm Hg) nebyli způsobilí.

Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali doxorubicin a cyklofosfamid následovaný paclitaxelem (AC → paclitaxel) samotný nebo paclitaxel plus trastuzumab (AC → paclitaxel trastuzumab). V obou studiích pacienti dostávali čtyři 21denní cykly doxorubicinu 60 mg/m ² a cyclophosphamide 600 mg/m ² . Paclitaxel byl podáván buď týdně (80 mg/m ² ) nebo každé 3 týdny (175 mg/m ² ) celkem 12 týdnů ve studii 1; Paclitaxel byl podáván pouze týdenním rozvrhem ve studii 2. Trastuzumab byl podáván při 4 mg/kg v den zahájení paclitaxelu a poté v dávce 2 mg/kg týdeníku po dobu celkem 52 týdnů. Léčba trastuzumabem byla trvale přerušena u pacientů, kteří se vyvinuli městnavé srdeční selhání nebo přetrvávající/opakující se pokles LVEF [viz Dávkování a podávání ] Radiační terapie Pokud byl podáván, byl zahájen po dokončení chemoterapie. Pacienti s nádory ER a/nebo PR dostali hormonální terapii. Primárním koncovým bodem kombinované analýzy účinnosti bylo přežití bez onemocnění (DFS) definované jako čas od randomizace po výskyt recidivy kontralaterálního karcinomu prsu, jiná druhá primární rakovina nebo smrt. Sekundárním koncovým bodem bylo celkové přežití (OS).

Celkem 3752 pacientů bylo zahrnuto do analýzy účinnosti kloubu primárního koncového bodu DF po mediánu 2,0 let v AC → PACLITAXEL TRASTUZUMAB. Předem naplánovaná konečná analýza OS ze společné analýzy zahrnovala 4063 pacientů a byla provedena, když k 707 úmrtí došlo po mediánu sledování 8,3 let v rameni AC → Paclitaxel Trastuzumab. Údaje z obou ramen ve studii 1 a dvou ze tří studijních ramen ve studii 2 byly spojeny pro analýzy účinnosti. Pacienti zahrnutý do primární analýzy DFS měl střední věk 49 let (rozmezí 22 až 80 let; 6%> 65 let) 84% bylo bílé 7% černé 4% hispánské a 4% asijského/tichomořského ostrovanu. Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 90% infiltrující duktální histologii 38% T1 91% postižení uzlů 27% meziprodukt a 66% patologie vysoké kvality a 53% ER a/nebo PR nádory. Podobné demografické a základní charakteristiky byly hlášeny pro populaci hodnotící účinnost po 8,3 letech středního sledování v rameni AC → Paclitaxel Trastuzumab.

Studie 3

Ve studii 3 byly vyžadovány vzorky nádoru prsu, aby se ukázala nadměrná exprese HER2 (3 pomocí IHC) nebo amplifikace genu (pomocí ryb), jak bylo stanoveno v centrální laboratoři. U pacientů s negativním onemocněním uzlem bylo požadováno, aby ≥ T1C primární nádor. Pacienti s anamnézou kongestivní selhání srdce nebo lvef <55% uncontrolled arrhythmias angina requiring medication clinically significant valvular heart disease evidence of transmural infarction on ECG poorly controlled hypertension (systolic> 180 mm Hg nebo diastolický> 100 mm Hg) nebylo způsobilé.

Studie 3 was designed to compare one a two years of three-weekly trastuzumab treatment versus observation in patients with HER2 positive EBC folnízkýing surgery established chemoterapie a radioterapie (pokud je to možné). Po dokončení definitivní chirurgického zákroku byli pacienti randomizováni (1: 1: 1) a nejméně čtyři cykly chemoterapie, aby nebyly žádné další léčby nebo jeden rok léčby trastuzumabem nebo dva roky léčby trastuzumabem. Pacienti podstupující lumpektomii také dokončili standardní radioterapii. Pacienti s onemocněním ER a/nebo PGR dostávali systémovou adjuvantní hormonální terapii na základě diskrétnosti vyšetřovatele. Trastuzumab byl podáván s počáteční dávkou 8 mg/kg následované následné dávky 6 mg/kg jednou za tři týdny. Hlavním výsledkem bylo přežití bez onemocnění (DFS) definované jako ve studiích 1 a 2.

Analýza prozatímní účinnosti specifikovaná na protokol porovnávající jednoleté léčby trastuzumabem s pozorováním byla provedena po průměrné trvání sledování 12,6 měsíců v rameni trastuzumabu a vytvořila základ pro definitivní výsledky DFS z této studie. Mezi 3386 pacienty randomizovanými k pozorování (n = 1693) a trastuzumabu jednoleté (n = 1693) léčebné ramena byla střední věk 49 let (rozmezí 21 až 80) 83% bylo Kavkazské a 13% bylo asijských. Charakteristiky onemocnění: 94% infiltrující duktální karcinom 50% ER a/nebo PGR 57% pozitivní 32% uzel negativní a u 11% pacientů uzlů nebylo posouditelné kvůli předchozí neoadifické chemoterapii. Devadesát šest procent (1055/1098) pacientů s onemocněním negativního na uzly mělo vysoce rizikové rysy: mezi 1098 pacienty s uzlem negativní onemocnění 49% (543) byly ER- a 47% (512) a/nebo PGR a/nebo PGR byly alespoň jeden z následujících vysoce rizikových prvků: větší než 2 CM třídy 2 až 3 nebo věk. <35 years. Prior to raomization 94% of patients had received anthracycline-based chemoterapie regimens.

Po definitivních výsledcích DFS porovnávající pozorování s jednoroční léčbou trastuzumabem byla zveřejněna prospektivně plánovanou analýzu, která zahrnovala srovnání jednoho roku oproti dvou let léčby trastuzumabem po průměrné trvání sledování 8 let. Based on this analysis extending trastuzumab treatment for a duration of two years did not show additional benefit over treatment for one year [Hazard Ratios of two-years trastuzumab versus one-year trastuzumab treatment in the intent to treat (ITT) population for Disease-Free Survival (DFS) = 0.99 (95% CI: 0.87 1.13) pvalue = 0.90 and Overall Survival (OS) = 0.98 (0.83 1,15); P-hodnota = 0,78].

Studie 4

Ve studii 4 byly vyžadovány vzorky nádoru prsu k prokázání amplifikace genu HER2 (pouze ryby), jak bylo stanoveno v centrální laboratoři. Pacienti byli povinni mít buď onemocnění pozitivní na uzly nebo onemocnění negativního uzlu s alespoň jedním z následujících vysoce rizikových rysů: ER/PR-negativní velikost nádoru> 2 cm věk <35 years or histologic and/or nuclear Grade 2 or 3. Patients with a history of CHF myocardial infarction Grade 3 or 4 cardiac arrhythmia angina requiring medication clinically significant valvular heart disease poorly controlled hypertension (diastolic> 100 mm Hg) Jakýkoli T4 nebo N2 nebo známý rakovina prsu N3 nebo M1 nebyla způsobilá.

Pacienti byli randomizováni (1: 1: 1), aby dostávali doxorubicin a cyklofosfamid následovaný doxorubicinem a cyklofosfamidem docetaxelu a carboplatin a karboplatin plus trastuzumab (TCH). V AC-T a AC-Th Arms Doxorubicin 60 mg/m ² a cyclophosphamide 600 mg/m ² byly podávány každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů; Docetaxel 100 mg/m ² byl podáván každé 3 týdny po dobu čtyř cyklů. V docetaxelu paže TCH 75 mg/m ² a carboplatin (at a target AUC of 6 mg/mL/min as a 30- to 60-minute infusion) were administered every 3 weeks for six cycles. Trastuzumab was administered weekly (initial dose of 4 mg/kg folnízkýed by weekly dose of 2 mg/kg) concurrently with either T or TC a then every 3 weeks (6 mg/kg) as monotherapy for a total of 52 weeks. Radiační terapie if administered was initiated after completion of chemoterapie. Pacienti with ER+ a/or PR+ tumors received hormonal therapy. Disease-Free Survival (DFS) was the main outcome measure.

Mezi 3222 pacienty randomizovali střední věk 49 (rozmezí 22 až 74 let; 6% ≥ 65 let). Charakteristiky onemocnění zahrnovaly 54% ER a/nebo PR a 71% uzel pozitivní. Před randomizací podstoupili všichni pacienti primární chirurgický zákrok na rakovinu prsu.

Výsledky pro DFS pro integrovanou analýzu studií 1 a 2 studie 3 a studie 4 a OS výsledky pro integrovanou analýzu studií 1 a 2 a studie 3 jsou uvedeny v tabulce 9. Pro studie 1 a 2 Trvání DFS po mediánu sledování 2,0 let v AC → Th ARM je prezentováno na obrázku 4 a doba trvání OS je prezentována. 4 je prezentován na obrázku 6. Ve všech čtyřech studiích v době definitivní analýzy DFS byl v každé z následujících podskupin nedostatečný počet pacientů, aby se určilo, zda se léčebný účinek liší od celkové populace pacienta s pacienty s nízkým nádorovým stupněm v rámci specifických etnických/rasových podskupin (pacienty s pacientem a pacienti) a pacienty s nízkým nádorovým stupněm. Pro studie 1 a 2 byl poměr rizika OS 0,64 (95% CI: 0,55 0,74). Po 8,3 letech průměrného sledování [AC → Th] byla míra přežití odhadována na 86,9% v AC → TH ARM a 79,4% v AC → T ARM. Výsledky konečné analýzy OS ze studií 1 a 2 ukazují, že OS prospívá statusu receptoru věkového hormonu Počet pozitivních lymfatických uzlin velikosti a stupně a chirurgické/radiační terapie byl konzistentní s účinku léčby v celkové populaci. U pacientů ≤ 50 let věku (n = 2197) byl poměr rizika OS 0,65 (95% CI: 0,52 0,81) a u pacientů> 50 let věku (n = 1866) byl poměr rizika OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). U podskupiny pacientů s hormonálním receptorem pozitivním onemocněním (ER-pozitivní a/nebo PR pozitivní) (n = 2223) byl poměr rizika pro OS 0,63 (95% CI: 0,51 0,78). U podskupiny pacientů s hormonálním receptorem negativním onemocněním (negativní a PR negativní) (n = 1830) byl poměr rizika pro OS 0,64 (95% CI: 0,52 0,80). V podskupině pacientů s velikostí nádoru ≤ 2 cm (n = 1604) byl poměr rizika pro OS 0,52 (95% CI: 0,39 0,71). V podskupině pacientů s velikostí nádoru> 2 cm (n = 2448) byl poměr rizika pro OS 0,67 (95% CI: 0,56 0,80).

Tabulka 9 Výsledky účinnosti z adjuvantní léčby rakoviny prsu (studie 1 2 Studie 3 a studie 4)

Obrázek 4: Doba trvání přežití bez onemocnění u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (studie 1 a 2)

Jaké jsou účinky seroquel

Obrázek 5: Doba trvání celkového přežití u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (studie 1 a 2)

Obrázek 6: Délka přežití bez onemocnění u pacientů s adjuvantní léčbou rakoviny prsu (studie 4)

Pro pacienty ve studiích 2 a 3 byly provedeny průzkumné analýzy DFS jako funkce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu, kde byly k dispozici údaje o centrálním laboratorním testování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. Počet událostí ve studii 2 byl malý, s výjimkou podskupiny IHC 3 /Fish, která tvořila 81% osob s daty. Definitivní závěry nelze vyvodit ohledně účinnosti v jiných podskupinách kvůli malému počtu událostí. Počet událostí ve studii 3 byl dostatečný k prokázání významných účinků na DFS v neznámých IHC 3 /Fish a v podskupinách neznámých ryb /IHC.

Tabulka 10 Výsledky léčby ve studiích 2 a 3 jako funkce nadměrné exprese nebo zesílení HER2

Metastatický rakovina prsu

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu při léčbě žen u žen metastatickým karcinomem prsu byla studována v randomizované kontrolované klinické studii v kombinaci s chemoterapií (studie 5 n = 469 pacientů) a klinickou studií s otevřenou značkou (studie 6 n = 222 pacientů). Obě studie studovaly pacienty s metastatickým karcinomem prsu, jejichž nádory nadměrně exprimují protein HER2. Pacienti byli způsobilí, pokud měli 2 nebo 3 hladiny nadměrné exprese (na základě měřítka 0 až 3) imunohistochemickým hodnocením nádorové tkáně prováděné centrální testovací laboratoř.

Dříve neošetřený metastatický rakovina prsu (studie 5)

Studie 5 was a multicenter raomized open-label clinical trial conducted in 469 women with metastatic breast rakovina who had not been previously treated with chemoterapie for metastatic disease. Tumor specimens were tested by IHC (Clinical Trial Assay CTA) a scored as 0 1+ 2+ or 3+ with 3+ indicating the strongest positivity. Only patients with 2+ or 3+ positive tumors were eligible (about 33% of those screened). Pacienti were raomized to receive chemoterapie alone or in combination with trastuzumab given intravenously as a 4 mg/kg loading dose folnízkýed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg. For those who had received prior anthracycline therapy in the adjuvant setting chemoterapie consisted of paclitaxel (175 mg/m ² více než 3 hodiny každých 21 dní po dobu nejméně šesti cyklů); U všech ostatních pacientů chemoterapie se skládala z antracyklinu plus cyklofosfamid (AC: doxorubicin 60 mg/m mg/m ² nebo epirubicin 75 mg/m ² plus 600 mg/m ² cyklofosfamid každých 21 dní pro šest cyklů). Šedesát pět procent pacientů randomizovaných k přijetí chemoterapie v této studii obdrželo trastuzumab v době progrese onemocnění v rámci samostatné prodloužené studie.

Na základě stanovení nezávislého výboru pro hodnocení odpovědí pacienti randomizovaní na trastuzumab a chemoterapii zažili výrazně delší střední dobu na progresi onemocnění vyšší celkovou míru odezvy (ORR) a delší mediánu reakce ve srovnání s pacienty randomizovanými na samotnou chemoterapii. Pacienti randomizovaní do trastuzumabu a chemoterapie měli také delší střední přežití (viz tabulka 11). Tyto léčebné účinky byly pozorovány jak u pacientů, kteří dostávali trastuzumab plus paclitaxel, tak u těch, kteří dostali trastuzumab plus AC; Velikost účinků však byla větší v podskupině paclitaxel.

Tabulka 11 Studie 5: Účinnost má za následek léčbu první linie pro metastatický rakovina prsu

Data from Studie 5 suggest that the beneficial treatment effects were largely limited to patients with the highest level of HER2 protein overexpression (3+) (see Table 12).

TABULKA 12 Účinky léčby ve studii 5 jako funkce nadměrné exprese nebo zesílení HER2

Dříve léčený metastatický karcinom prsu (studie 6)

Trastuzumab was studied as a single agent in a multicenter open-label single-arm clinical trial (Studie 6) in patients with HER2 overexpressing metastatic breast rakovina who had relapsed folnízkýing one or two prior chemoterapie režimy pro metastatické onemocnění. Of 222 patients enrolled 66% had received prior adjuvant chemoterapie 68% had received two prior chemoterapie regimens for metastatic disease a 25% had received prior myeloablative treatment with hematopoietic rescue. Pacienti were treated with a loading dose of 4 mg/kg IV folnízkýed by weekly doses of trastuzumab at 2 mg/kg IV. The ORR (complete response + partial response) as determined by an independent Response Evaluation Committee was 14% with a 2% complete response rate a a 12% partial response rate. Complete responses were observed only in patients with disease limited to skin a lymph nodes. The overall response rate in patients whose tumors tested as CTA 3+ was 18% while in those that tested as CTA 2 it was 6%.

Metastatický rakovina žaludku

Bezpečnost a účinnost trastuzumabu v kombinaci s cisplatinou a fluoropyrimidinem (kapecitabin nebo 5-fluorouracil) byly studovány u pacientů dříve neošetřených pro metastatický žaludeční nebo gastroezofageální adenokarcinom (studie 7). V této otevřené značce multicentrické studie bylo 594 pacientů randomizováno 1: 1 do trastuzumabu v kombinaci s cisplatinou a fluoropyrimidinem (FC H) nebo samotnou chemoterapií (FC). Randomizace byla stratifikována rozsahem onemocnění (metastatického vs. lokálně pokročilého) primárního místa (gastric vs. gastroezofageální křižovatka) měřitelnost nádoru (ano vs. ne) výkon výkonnosti ECOG (01 vs. 2) a fluoropyrimidinu (kapecitabin vs. 5-fluoracil). Všichni pacienti byli buď genem HER2 amplifikováni (ryby) nebo nadměrné expresi HER2 (IHC 3). Pacienti byli také povinni mít dostatečnou srdeční funkci (např. LVEF> 50%).

Na trastuzumabu obsahujícím trastuzumab obsahující trastuzumab byl podáván jako IV infuze při počáteční dávce 8 mg/kg následovaný 6 mg/kg každé 3 týdny do progrese onemocnění. Na obou studijních zbraních byl cisplatina podáván v dávce 80 mg/m ² Den 1 každé 3 týdny po dobu 6 cyklů jako 2 hodinová infuze IV. Na obou studijních zbraních byl kapecitabin podáván při 1000 mg/m ² dávka orálně dvakrát denně (celková denní dávka 2000 mg/m ² ) po dobu 14 dnů každého 21denního cyklu po dobu 6 cyklů. Alternativně byla podána kontinuální intravenózní infuze (CIV) 5-fluorouracil v dávce 800 mg/m ² /Den od 1. do 5. dne každé tři týdny po dobu 6 cyklů.

Střední věk populace studie byl 60 let (rozmezí: 21 až 83); 76% bylo mužů; 53% bylo asijských 38% kavkazských 5% hispánských 5% jiných rasových/etnických skupin; 91% mělo ECOG PS 0 nebo 1; 82% mělo primární rakovinu žaludku a 18% mělo primární gastroezofageální adenokarcinom. Z těchto pacientů 23% podstoupilo předchozí gastrektomii 7% obdrželo předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní terapii a 2% dostalo předchozí radioterapii.

Hlavním výsledkem měřítka studie 7 bylo celkové přežití (OS) analyzované nestratifikovaným testem log-rank. Konečná analýza OS založená na 351 úmrtích byla statisticky významná (hladina nominálního významu 0,0193). Aktualizovaná analýza OS byla provedena jeden rok po konečné analýze. Výsledky účinnosti konečné i aktualizované analýzy jsou shrnuty v tabulce 13 a obrázku 7.

Tabulka 13 Studie 7: Celkové přežití v populaci ITT

Obrázek 7: Aktualizováno celkové přežití u pacientů s metastatickým rakovinou žaludku (studie 7)

Průzkumná analýza OS u pacientů založených na testování amplifikace genu HER2 (Fish) a proteinu (IHC) je shrnuta v tabulce 14.

Tabulka 14 Průzkumné analýzy podle stavu HER2 pomocí aktualizovaných celkových výsledků přežití

Informace o pacientovi pro trazimeru

Kardiomyopatie

• Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali zdravotnického pracovníka pro jakoukoli z následujících: Nový nástup nebo zhoršující se dušnost otoku kotníků/nohou otoky obličeje z palpitací obličeje přírůstku hmotnosti více než 5 liber za 24 hodin závratě nebo ztráty vědomí [viz viz [Viz [Viz Varování ].

Toxicita embryo-fetální

• Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu, že expozice trazimery během těhotenství nebo do 7 měsíců před početí může vést k poškození plodu. Doporučují pacientům, aby kontaktovaly svého poskytovatele zdravotní péče se známým nebo podezřelým těhotenstvím [viz Použití v konkrétních populacích ]
• Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 7 měsíců po poslední dávce trazimery [viz viz Použití v konkrétních populacích ]