Oxlumo

Popis pro Oxlumo

Injekce Oxlumo obsahuje lumasiran a kovalentně spojený s malou interferující ribonukleovou kyselinou (GALNAC) kovalentně spojený s dvouřetězcovou malou interferující ribonukleovou kyselinou (siRNA).

Níže je uvedena strukturální vzorec sodíku Lumasiran:

Molekulární vzorec sodíku Lumasiran je C ₅₃₀ H ₆₆₉ F ₁₀ N ₁₇₃ O ₃₂₀ P ₄₃ S ₆ Na ₄₃ a molekulová hmotnost je 17286 da.

Oxlumo je dodáván jako sterilní konzervační látky bezbarvý bezbarvý až žlutý roztok pro subkutánní podávání obsahující ekvivalent 94,5 mg lumasiranu (poskytnutý jako sodík Lumasiran) v 0,5 ml vody pro injekci a hydroxid sodíku a/nebo fosforovou kyselinou pro upravení pH na ~ 70.

Použití pro Oxlumo

Oxlumo je indikováno pro léčbu primární hyperoxalurie typu 1 (PH1) ke snížení hladiny oxalátu moči a plazmy u dětských a dospělých pacientů [viz viz Klinická farmakologie Klinické studie ].

Dávkování pro Oxlumo

Doporučené dávkování

Doporučený režim dávkování Oxlumo sestává z nakládacích dávek (měsíčně pro 3 dávky), po kterém následuje dávky údržby (počínaje 1 měsícem po posledním zatížení) podávané subkutánně, jak je uvedeno v tabulce 1.

Dávkování je založeno na skutečné tělesné hmotnosti.

Tabulka 1: Režim dávkování na váze Oxlumo

Pro pacienty na hemodialýze

Podávejte oxlumo po hemodialýze, pokud se podává ve dnech dialyzačních dnů.

Zmeškaná dávka

Pokud je dávka co nejdříve zpožděna nebo zmeškaná podávání Oxlumo. Pokračování předepsané měsíční nebo čtvrtletní dávkování z naposledy podávané dávky.

Pokyny pro správu

Oxlumo je určen pro subkutánní použití a měl by být podáván zdravotnickým pracovníkem.

Vizuálně zkontrolujte řešení léčiva. Nepoužívejte, pokud obsahuje částice nebo pokud je zakalená nebo zbarvena. Oxlumo je sterilní bezprostředně bezbarvé bezbarvé řešení. Je dodáván v lahvičce s jednou dávkou jako řešení připraveného k použití, které před podáváním nevyžaduje další rekonstituci nebo ředění.

• Použijte aseptickou techniku.
• Vydělte objemy injekce větší než 1,5 ml rovnoměrně na více injekčních stříkaček.
• Pro objemy menší než 0,3 ml se doporučuje sterilní stříkačka 0,3 ml. Pokud používáte 0,3 ml (30 jednotky) inzulínové stříkačky 1-jednotky, označují 0,01 ml.
• Podávejte subkutánní injekci do stehna břicha nebo na bok nebo zadní část horních paží. Otočte injekční místa. Nepřikládejte do tkáně jizvy nebo do oblastí, které jsou zapáleny nebo oteklé.
  • Pokud se injekční do břicha vyhýbejte oblasti kolem pupku.
  • Pokud je pro jednu dávku Oxlumo potřebné více než jednu injekci, měla by být injekční místa od sebe vzdálena alespoň 2 cm.
• Vyhoďte nevyužitou část léčiva.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Injekce : 94,5 mg/0,5 ml čistého bezbarvého až žlutého roztoku v lahvičce s jednou dávkou.

Skladování a manipulace

Oxlumo je jasné bezbarvé až žluté řešení dostupné v jednodávkových lahvičkách 94,5 mg/0,5 ml v kartonech obsahujících jednu lahvičku ( NDC 71336-1002-1).

Skladování a manipulace

Uložte při 2 ° C až 25 ° C [36 ° F až 77 ° F]. Uložte Oxlumo do původního kontejneru, dokud není připraven k použití.

Vyrobeno pro: Alnylam Pharmaceuticals Inc. Cambridge MA 02142. Revidováno: April 2025

Vedlejší účinky pro Oxlumo

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Bezpečnost Oxlumo byla hodnocena v placebem kontrolované studii a dvou klinických studiích s jedním ramenem. V těchto studiích bylo 98 pacientů s PH1 léčeno Oxlumo, včetně 71 pediatrických pacientů a 15 pacientů na hemodialýze. Celkově 92 pacientů bylo léčeno po dobu nejméně 6 měsíců 78 pacientů po dobu nejméně 12 měsíců a 29 pacientů po dobu nejméně 24 měsíců.

U randomizované placebem kontrolované dvojitě slepé studie osvětluje A u pediatrických a dospělých pacientů s PH1 ve věku 6 až 61 let 26 pacientů dostalo Oxlumo a 13 pacientů dostávalo placebo. Z těchto 25 pacientů dostávalo ≥ 5 měsíců léčby.

Ve dvou studiích s jedním ramenem u pacientů s pH1 osvětluje B (pacienti <6 years of age) and Osvětlit-c (pediatric and adult patients with moderately or severely reduced GFR [eGFR ≤45 mL/min/1.73 m² or pediatric patients <12 months of age with serum creatinine above the upper limit of normal for age] and patients with kidney failure on hemodialysis) the Oxlumo safety profile was similar to that seen in Illuminate-A [see Klinické studie ].

V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích nejběžnější nežádoucí reakce byla reakce injekčního místa. Reakce místa v injekci zahrnovaly erytém otok bolesti hematomu Pruritus a zbarvení. Tyto příznaky byly obecně mírné a vyřešeny do jednoho dne od injekce a nevedly k přerušení léčby.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky uváděné u nejméně 10% pacientů léčených Oxlumo a k tomu došlo nejméně 5% častěji než u pacientů léčených placebem v Illuminate-A během šestiměsíčního dvojitého slepého období

je adderall stejný jako ritalin

Zážitek z postmarketingu

Během použití po schválení byla hlášena následující další nežádoucí reakce. Protože tyto události jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci.

Porucha imunitního systému : Přecitlivělost

Interakce léčiva pro Oxlumo

Žádné informace

Varování pro Oxlumo

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Oxlumo

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity byly provedeny u potkanů ​​TG-RASH2 a Sprague Dawley.

Lumasiran nebyl karcinogenní u transgenních myší TG-RASH2 po měsíčním subkutánním podávání Lumasiranu po dobu 26 týdnů v dávkách 150 500 nebo 1500 mg/kg.

Ve dvouleté studii karcinogenity nebyl Lumasiran karcinogenní až do nejvyšší testované dávky. Sprague Dawley krysy byly podávány podkožní dávky 20 55 nebo 110 mg/kg lumasiran jednou za 4 týdny (3 9 nebo 18krát vyšší než normalizovaná údržba MRHD na základě plochy těla).

Lumasiran nebyl genotoxický v testu in vitro bakteriální reverzní mutace (AMES) v testu in vitro chromozomální aberace v kultivovaném lidské periferní krvi lymfocyty nebo in vivo mikronukleus testu u potkanů.

Podávání lumasiranů týdenními subkutánními dávkami 0 5 15 a 50 mg/kg u samců potkanů ​​před a během páření a pokračování u žen jednou v den 6 předpokládaného těhotenství nevedlo k žádným nežádoucím účinkům na vyhodnocené koncové body plodnosti mužů nebo žen.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostupné údaje s použitím Oxlumo u těhotných žen k vyhodnocení rizika spojeného s drogami při potratu velkých vrozených vad nebo nepříznivých výsledků matky nebo plodu.

U potkanů ​​nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky na těhotenství nebo vývoj embryo-fetálního vývoje související s Oxlumo 45krát a u králíků při 90krát vyšší doporučené dávce lidské u žen (viz viz Data ).

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu v uvedené populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studii vývoje embryí-fetálního vývoje u těhotných potkanů ​​byl Lumasiran podáván subkutánně v dávkách 3 10 a 30 mg/kg/den během organogeneze (gestační dny 6-17). Podávání lumasiranů vedlo k žádným účinkům na přežití embryo-fetálního nebo tělesné hmotnosti plodu a nebyly pozorovány žádné malformace plodu související s Lumasiran. Dávka 30 mg/kg/den u potkanů ​​je 45krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka (MRHD) u žen 3 mg/kg/měsíc normalizovaná na 0,1 mg/kg/den na základě povrchu těla. Ve studii vývoje embryo-fetálního vývoje u ženských králíků Lumasiran byl podáván subkutánně v dávkách 3 10 a 30 mg/kg/den během organogeneze (gestační dny 7-19). Došlo k snížení spotřeby potravy matek a snížení zisků tělesné hmotnosti matek při dávkách ≥ 3 mg/kg/den. V dávkách až 30 mg/kg/den (90krát normalizovaný MRHD na základě plochy povrchu těla) nebyly identifikovány žádné nálezy plodu související s Lumasiranem).

Ve studii postnatálního vývoje podávaný lumasiran subkutánně těhotným ženským potkanům v gestačních dnech 7 13 19 a v laktačních dnech 6 12 a 18 odstavením v dávkách až 50 mg/kg nevytvořil mateřskou toxicitu nebo vývojové účinky u potomka.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Oxlumo v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky léčiva na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Oxlumo a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z Oxlumo nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Oxlumo byla stanovena u pediatrických pacientů ve věku porodu a starších. Use of OXLUMO in these age groups is supported by evidence from an adequate and well controlled study of OXLUMO in pediatric patients 6 years or older and adults with PH1 (ILLUMINATE-A) a single-arm clinical study in pediatric patients less than 6 years of age with PH1 (ILLUMINATE-B) and a single-arm clinical study in pediatric and adult patients with PH1 who had advanced chronic kidney disease including patients on hemodialysis (Illuminate-C) [Viz Nežádoucí účinky Klinické studie ].

Geriatrické použití

Klinické studie Oxlumo nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Poškození jater

U pacientů s mírným [celkovým bilirubinem> horní hranicí normálního (ULN) na 1,5 x uln nebo ast> uln] nebo mírným poškozením jater (celkový bilirubin> 1,5 až 3 x ULN s jakýmkoli AST s jakýmkoli AST). Oxlumo nebyl studován u pacientů se závažným jaterním poškozením (celkový bilirubin> 3 x uln s jakýmkoli AST) [Viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s poškozením ledvin není nutné úpravy dávky, včetně pacientů s selháním ledvin léčených hemodialýzou [viz Klinická farmakologie ]. Oxlumo has not been studied in patients on peritoneal dialysis.

Informace o předávkování pro Oxlumo

Žádné informace

Kontraindikace pro Oxlumo

Žádný.

Klinická farmakologie for Oxlumo

Mechanismus působení

Lumasiran snižuje hladiny enzymu glykolát oxidázy (GO) cílením na hydroxyacid oxidázu 1 (HAO1) ​​messengerovou kyselinu ribonukleovou (mRNA) v hepatocytech prostřednictvím interference RNA. Snížené hladiny GO enzymu snižují množství dostupného glyoxylátu substrátu pro produkci oxalátu. Protože GO enzym je proti proudu od deficitního alaninu: enzym glyoxylátu aminotransferázy (AGT), který způsobuje pH1, mechanismus účinku lumasiranu je nezávislý na základní mutaci genu AGXT. Neočekává se, že Oxlumo bude účinný v primární hyperoxalurii typu 2 (pH2) nebo typu 3 (PH3), protože jeho mechanismus účinku neovlivňuje metabolické dráhy způsobující hyperoxalurii v PH2 a PH3.

Farmakodynamika

Farmakodynamické účinky Oxlumo byly hodnoceny u dospělých a pediatrických pacientů s PH1 v řadě dávek a dávkovací frekvence. Byla pozorována snížení hladin oxalátu v závislém na dávce, což mělo za následek výběr doporučených režimů zatížení a dávkování tělesné hmotnosti. Při doporučeném dávkovacím režimech byl nástup účinku pozorován do dvou týdnů po první dávce a maximální snížení oxalátu moči bylo pozorováno do 2 měsíce a přetrvávalo s pokračujícím používáním dávkování údržby Oxlumo [viz obrázky 1 a 2 v in in in in I Klinické studie ].

Srdeční elektrofyziologie

V doporučené dávce Oxlumo nevede k klinicky relevantnímu prodloužení intervalu QT.

Farmakokinetika

Farmakokinetické (PK) vlastnosti Oxlumo byly hodnoceny po podání jednotlivých a více dávek u pacientů s pH1, jak je shrnuto v tabulce 3.

Tabulka 3: Farmakokinetické parametry Lumasiran

budapešť, co vidět a dělat

Konkrétní populace

Na základě věku nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice nebo farmakodynamice Lumasiranu (4 měsíce až <65 years old) sex race/ethnicity renal impairment use of hemodialysis or mild to moderate hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST> Uln; nebo celkový bilirubin ≤ 3 x

Tělesná hmotnost

U dětí <20 kg lumasiran Cmax was twice as high due to the higher 6 mg/kg dose and faster absorption rate. At the approved recommended dosage lumasiran AUC was similar across the 6.2 kg to 110 kg body weight range [see Dávkování a podávání ].

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Nebyly provedeny žádné klinické studie hodnotící potenciál interakce léčiva v LUMASIRANu. Současné použití pyridoxinu (vitamin B6) neovlivnilo farmakodynamiku nebo farmakokinetiku Lumasiranu.

Studie in vitro

Studie in vitro ukazují, že lumasiran není substrátem nebo inhibitorem enzymů cytochromu P450 (CYP). Neočekává se, že Lumasiran vyvolává enzymy CYP nebo moduluje aktivity transportérů léčiva.

Imunogenita

Pozorovaný výskyt protilátky protidrogové (ADA včetně neutralizační protilátky) je vysoce závislý na citlivosti a specificitě testu. Rozdíly v testovacích metodách vylučují smysluplné srovnání výskytu ADA ve studiích popsaných níže s výskytem ADA v jiných studiích, včetně těch Oxlumo nebo jiných siRNA produktů.

Ve všech klinických studiích v programu vývoje Lumasiran včetně pacientů s PH1 a ​​zdravých dobrovolníků dávkovaných s Oxlumo 7 z 120 (6%) jedinců ošetřených Lumasiranem s průměrnou dobou sledování 8,9 měsíce testovaných na ADA již od 29. dne.

U pacientů, kteří byli pozitivně testovány na ADA, nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostních farmakokinetických nebo farmakodynamických profilech lumasiranu.

Klinické studie

Illuminate-A

Illuminate-A was a randomized double-blind trial comparing lumasiran and placebo in 39 patients 6 years of age and older with PH1 and an eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² (Illuminate-A; NCT03681184). Patients received 3 loading doses of 3 mg/kg Oxlumo (N = 26) or placebo (N = 13) administered once monthly followed by quarterly maintenance doses of 3 mg/kg Oxlumo or placebo [see Dávkování a podávání ]. After six months all patients received Oxlumo.

Střední věk pacientů při první dávce byl 15 let (rozmezí 6 až 61 let) 67% bylo mužů a 77% bílých. Na začátku byla střední 24hodinová vylučování močového oxalátu korigovaná na povrchovou plochu těla (BSA) 1,7 mmol/24 h/1,73 m² Střední hladina oxalátu v plazmě byla 13,1 μmol/l 33% pacientů s EGFR ≥ 90 ml/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min/min. <90 mL/min/1.73 m² and 18% had eGFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m² 56% were on pyridoxine and 85% reported a history of symptomatic kidney stone events.

Primárním koncovým bodem bylo procentuální snížení ze výchozí hodnoty u 24hodinového vylučování močového oxalátu korigované na BSA v průměru během měsíců 3 až 6. LS průměrná procenta změna od výchozí hodnoty ve 24hodinovém oxalátu moči ve skupině oxlumo byla ve skupině oxlumo: -62 -4) ve skupině mezi plavidlem, která je v průměru, která je v průměru, která je v průměru, která je v průměru, která je v průměru, která je v průměru, která je v průměru, která je mezi -12% (95% CI: -20 -4) ve skupině -20 -4) ve skupině s -65% (95% CI: -71 -59). 53% (95% CI: 45 62; P <0.0001) [Figure 1].

Obrázek 1: ILLIMINET A: Procento změny z výchozí hodnoty ve 24hodinovém oxalátu moči podle měsíce

Do 6. měsíce 52% (95% CI: 31 72) pacientů léčených Oxlumo dosáhlo normálního 24hodinového močového oxalátu korigovaného pro BSA (≤ 0,514 mmol/24 hodin/1,73 m²) ve srovnání s 0% (95% CI: 0 25) placeboovanými pacienty (P = 0,001). Snížené hladiny oxalátu moči byly udržovány do 24. měsíce u pacientů léčených Oxlumo.

Illuminate-B

Illuminate-B was a single-arm study in 18 patients <6 years of age with PH1 and an eGFR> 45 ml/min/1,73 m² pro pacienty ≥ 12 měsíců věku nebo normální sérový kreatinin pro pacienty <12 months of age (Illuminate-B; NCT03905694). Dosing was based on body weight [see Dávkování a podávání ].

Střední věk pacientů při první dávce byl 51 měsíců (rozmezí 4 až 74 měsíců) 56% bylo žen a 88% bílých. Tři pacienti byli menší než 10 kg 12 byli 10 kg <20 kg and 3 were ≥ 20 kg. The median spot urinary oxalate: creatinine ratio at baseline was 0.47 mmol/mmol.

Primárním koncovým bodem bylo procentuální snížení z výchozí hodnoty v oxalátu moči: poměr kreatininu v průměru v průběhu měsíců 3 až 6. Pacienti léčeni Oxlumo dosáhli snížení bodového močového oxalátu: poměr kreatininu z výchozí hodnoty 72% (95% CI: 66 78) (obrázek 2). Snížení vylučování oxalátu v moči bylo udržováno s pokračujícím oxlumo léčbou do 12. měsíce.

Obrázek 2: Illuminate-B: Procento změny z výchozí hodnoty v močovém oxalátu: poměr kreatininu podle měsíce

Zkratka: CI = interval spolehlivosti.

Výsledky jsou vyneseny jako průměr (95% CI) procentních změn oproti základní linii.

Osvětlit-c

Celkem 21 pacientů bylo zapsáno a léčeno Oxlumo ve studii s jednou středem s jedním ramenem u pacientů s PH1 a ​​EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² u pacientů ve věku 12 měsíců a starších nebo zvýšených sérových kreatininu pro věk méně než 12 měsíců věku, včetně pacientů na hemodialýze. Iluminate-C zahrnoval 2 kohorty. Kohorta A zahrnula 6 pacientů, kteří nevyžadovali dialýzu v době zápisu do studie. Kohorta B zahrnovala 15 pacientů, kteří byli na stabilním režimu hemodialýzy; Hemodialyzační režim měl zůstat u těchto pacientů stabilní po dobu prvních 6 měsíců studie. Pacienti dostali doporučený režim dávkování Oxlumo na základě tělesné hmotnosti [viz Dávkování a podávání ]. Patients requiring peritoneal dialysis were excluded.

Střední věk pacientů při první dávce byl 9 let (rozmezí 0 až 59 let) 57% bylo mužů a 76% bílých. Pro kohortu byla střední hladina oxalátu plazmy 58 μmol/l. Pro kohortu B byla střední hladina oxalátu o oxalátu o oxalátu 104 μmol/l.

Primárním koncovým bodem byla procentní změna v oxalátu v plazmě z výchozí hodnoty do 6. měsíce (průměr od 3 do 6. měsíce) pro kohortu A (n = 6) a procentuální změna před dialýzou oxalátu z výchozí hodnoty do 6. měsíce (průměr od měsíce 3 do 6. měsíce) pro coort B (n = 15). Procentní změna z výchozí hodnoty na 6 měsíců v plazmatických hladinách oxalátu v kohortě A byl průměrný rozdíl LS -33% (95% CI: -82 15) a v kohortě B byl -42% (95% CI: -51 -34).

Průměrný plazmatický oxalát se snížil z 65 μmol/l (95% CI: 21 108) na začátku na 33 μmol/l (95% CI: 10 56) v měsíci 6 v kohortě A a 108 μmol/l (95% CI: 92 125) v záloze do 62 μmol/l (95% CI: 51 72) v průběhu 61 61 72) v průběhu 61 61 72) v průběhu 61 72) v průběhu 61 μmol/l (95% Ci: 51 72) v průběhu 62 μmol/l (95% CI: 51 72. Změny v plazmatickém oxalátu jsou znázorněny na obrázku 3.

Obrázek 3: Illuminate-C: Plazmatické hladiny oxalátu (μmol/l) během primárního období analýzy podle měsíce

Zkratka: CI = interval spolehlivosti.

Výsledky jsou vyneseny jako průměr (95% CI) skutečných hodnot.

Pro kohortu A je základní linie definována jako průměr všech vzorků oxalátu plazmatických oxalátů odebraných před první dávkou Lumasiranu; Pro kohortu B je základní linie definována jako poslední čtyři vzorky oxalátu před dialýzou odebraných před první dávkou Lumasiranu. U kohorty B se používají pouze vzorky před dialýzou.

Informace o pacientovi pro Oxlumo

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.