Tikosyn

VAROVÁNÍ

Pro minimalizaci rizika indukovaných arytmií pacientů zahájených nebo znovu iniciovaných na Tikosyn by mělo být umístěno po dobu minimálně 3 dnů v zařízení, které může poskytnout výpočty kontinuálního elektrokardiografického monitorování a srdeční resuscitace kreatininu. Podrobné pokyny týkající se výběru dávky viz Dávkování a podávání .

Popis pro Tikosyn

Tikosyn ^® (Dofetilid) je antiarytmický lék s vlastnostmi třídy III (prodloužení trvání srdečního účinku). Jeho empirický vzorec je C ₁₉ H ₂₇ N ₃ O ₅ S ₂ a má molekulovou hmotnost 441,6. Strukturální vzorec je

Chemický název pro dofetilid je:

N- [4- [2- [methyl [2- [4-[(methylsulfonyl) amino] fenoxy] ethyl] ethyl] fenyl]-methanesulfonamid.

Dofetilid je bílý až bílý prášek. Je velmi mírně rozpustný ve vodě a propan-2-OL a je rozpustný ve 0,1 m vodném acetonu hydroxidu sodného a vodní kyseliny chlorovodíkové 0,1 m.

Tikosyn capsules contain the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose cnebon starch colloidal silicon dioxide a magnesium stearate. Tikosyn is supplied fnebo neboal administration in three dosage strengths: 125 mcg (NULL,125 mg) neboange a white capsules 250 mcg (NULL,25 mg) peach capsules a 500 mcg (NULL,5 mg) peach a white capsules.

Použití pro Tikosyn

Údržba normálního sinusového rytmu (zpoždění v recidivě AF/AFL)

Tikosyn is indicated fnebo the maintenance of nnebomal sinus rhythm (delay in time to recurrence of Fibrilace síní/Flutter [AF/AFl]) in patients with Fibrilace síní/Flutter of greater than one week duration who have been converted to nnebomal sinus rhythm. Because Tikosyn can cause life threatening ventricular arrhythmias it should be reserved fnebo patients in whom Fibrilace síní/Flutter is highly symptomatic.

Obecně se zaměřuje na prodloužení doby v normálním sinusovém rytmu obecně antiarytmická terapie pro fibrulaci síní/síní. U některých pacientů se očekává opakování (viz Klinické studie ).

Konverze fibrilace síní/Flutter

Tikosyn is indicated fnebo the conversion of Fibrilace síní a Flutter to nnebomal sinus rhythm.

Tikosyn has not been shown to be effective in patients with paroxysmal Fibrilace síní.

Dávkování pro Tikosyn

• Terapie s Tikosynem musí být zahájena (a pokud je to nutné znovu iniciovat) v prostředí, které poskytuje kontinuální elektrokardiografické (EKG) monitorování a v přítomnosti personálu vyškoleného v řízení závažných komorových arytmií. Pacienti by měli být i nadále sledováni tímto způsobem po dobu minimálně tří dnů. Pacienti by navíc neměli být propuštěni do 12 hodin od elektrické nebo farmakologické přeměny na normální sinusový rytmus.
• Dávka Tikosyn musí být individualizována podle vypočtené clearance kreatininu a QTC. (Interval QT by měl být použit, pokud je srdeční frekvence <60 beats per minute. There are no data on use of Tikosyn when the heart rate is <50 beats per minute.) Obvyklá doporučená dávka Tikosyn je nabídka 500 mcg, jak je upraveno níže uvedeným dávkovacím algoritmem. Pro zvážení nižší dávky viz zvláštní úvahy níže.
• Před zahájením Tikosynovy léčby by měl být udržován sérový draslík v normálním rozmezí a měl by být udržován v normálním rozmezí, zatímco pacient zůstává na terapii Tikosyn. (Vidět VAROVÁNÍS Hypokalémie a diuretika snižující draselný ). In clinical trials potassium levels were generally maintained above 3.6â€4.0 mEq/L.
• Pacienti s fibrilací síní by měli být antikoagulováni podle obvyklé lékařské praxe před elektrickou nebo farmakologickou kardioverzí. Antikoagulační terapie může pokračovat po kardioverzi podle obvyklé lékařské praxe pro léčbu lidí s AF. Hypokalémie by měla být opravena před zahájením terapie Tikosyn (viz VAROVÁNÍS Ventrikulární arytmie ).
• Pacienti, kteří mají být propuštěni na terapii Tikosyn z lůžkového prostředí, jak je popsáno výše, musí mít dostatečnou dodávku Tikosyn v individualizované dávce pacienta, aby umožnila nepřetržité dávkování, dokud pacient nemůže naplnit předpis Tikosyn.

Pokyny pro individualizované zahájení dávky

Zahájení terapie Tikosyn

Krok 1. Elektrokardiografické hodnocení: Před podáním první dávky musí být QTC nebo QT zkontrolována pomocí průměru 5 rytmů 10. Pokud je QTC nebo QT větší než 440 ms (500 ms u pacientů s abnormalitami vodivosti ve komoře) je Tikosyn kontraindikován. Pokud je srdeční frekvence menší než 60 rytmů za minutu, měl by být použit interval QT. Pokračujte do kroku 2, pokud je QTC nebo QT 440 ms. Pacienti se srdeční frekvencí <50 beats per minute have not been studied.

Krok 2. Výpočet clearance kreatininu: Před podáním první dávky musí být pacientova kreatininová clearance vypočtena pomocí následujícího vzorce:

Když je sérový kreatinin podáván v μmol/l, rozdělí hodnotu 88,4 (1 mg/dl = 88,4 μmol/l).

Krok 3. Počáteční dávka: Počáteční dávka Tikosyn se určuje následovně:

Krok 4. Spravujte upravenou dávku Tikosyn a začněte nepřetržité monitorování EKG.

Krok 5. 2 - 3 hodiny po podání první dávky Tikosyn určete QTC nebo QT (pokud je srdeční frekvence menší než 60 rytmů za minutu). Pokud se QTC nebo QT zvýšila o více než 15% ve srovnání s základní linií stanovenou v kroku 1 nebo pokud je QTC nebo QT větší než 500 ms (550 ms u pacientů s abnormalitami vodivosti) by mělo být upraveno takto:

Krok 6. Ve 2-3 hodiny po každé následné dávce Tikosyn určete QTC nebo QT (pokud je srdeční frekvence menší než 60 tepů za minutu) (pro dávky v nemocnicích 2-5). Nedoporučuje se žádné další titrace Tikosyn založené na QTC nebo QT.

Poznámka: Pokud je kdykoli po druhé dávce Tikosyn poskytnuta QTC nebo QT je větší než 500 ms (550 ms u pacientů s abnormalitami vodivosti ve komoře) by měl být tikosyn ukončen.

Krok 7. Pacienti mají být nepřetržitě monitorováni EKG po dobu minimálně tří dnů nebo po dobu minimálně 12 hodin po elektrické nebo farmakologické přeměně na normální sinusový rytmus, podle toho, co je větší.

Výše popsané kroky jsou shrnuty v následujícím diagramu:

Udržování terapie Tikosyn

Funkce ledvin a QTC nebo QT (pokud je srdeční frekvence menší než 60 rytmů za minutu) by měly být přehodnoceny každé tři měsíce nebo jak lékařsky zaručené. Pokud QTC nebo QT překročí 500 milisekund (550 ms u pacientů s abnormalitami vodivosti ve komoře) by měla být terapie Tikosyn přerušena a pacienti by měli být pečlivě sledováni, dokud se QTC nebo QT nevrátí na základní hladinu. Pokud funkce ledvin zhoršuje úpravu dávky, jak je popsáno při zahájení terapie Tikosyn Krok 3.

Zvláštní úvahy

Zvážení dávky nižší než dávka stanovená algoritmem

Výše uvedený dávkovací algoritmus by měl být použit pro stanovení individualizované dávky Tikosyn. V klinických studiích (viz Klinické studie ) nejvyšší dávka 500 mcg nabídky Tikosyn, jak je upravena algoritmem dávkování Riziko torsade de pointes však souvisí s dávkou i s charakteristikami pacienta (viz viz VAROVÁNÍS ). Physicians in consultation with their patients may therefneboe in some cases choose doses lower than determined by the algneboithm. It is critically impnebotant that if at any time this lower dose is increased the patient needs to be rehospitalized fnebo three days. Previous toleration of higher doses does not eliminate the need fnebo rehospitalization.

Maximální doporučená dávka u pacientů s vypočítanou clearance kreatininu větší než 60 ml/min je 500 MCG BID; Dávky vyšší než 500 nabídek MCG byly spojeny se zvýšeným výskytem Torsade de Pointes.

Pacient, který postrádá dávku, by neměl další dávku zdvojnásobit. Další dávka by měla být odebrána v obvyklém čase.

Kardioverze

Pokud pacienti nepřevádějí na normální sinusový rytmus do 24 hodin po zahájení elektrické konverze Tikosyn Therapy. Pacienti pokračující na Tikosyn po úspěšné elektrické kardioverzi by měli být i nadále sledováni elektrokardiografií po dobu 12 hodin po kardioverzi nebo minimálně 3 dny po zahájení Tikosyn Therapy, podle toho, co je větší.

Přepněte na Tikosyn z antiarytmické terapie třídy I nebo jiné třídy III

Před zahájením Tikosynovy terapie by měla být předchozí antiarytmická terapie stažena při pečlivém monitorování po dobu minimálně tří (3) poločasů v plazmě. Kvůli nepředvídatelné farmakokinetice amiodaronu Tikosyn by neměla být zahájena po amiodaronové terapii, dokud nejsou hladiny plazmy amiodaronu pod 0,3 mcg/ml nebo dokud není amiodaron stažen po dobu nejméně tří měsíců.

Zastavení Tikosyn před podáváním potenciálně interagujících drog

Pokud je třeba Tikosyn ukončit, aby se umožnilo dávkování jiných potenciálně interagujících léků (opravců), mělo by být před zahájením druhého léčiva dodržováno období vymývání nejméně dvou dnů.

Jak dodáno

Tikosyn® 125 mcg (NULL,125 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules with a light neboange cap a white body printed with TKN 125 Pfizer a are available in:

Tikosyn® 250 mcg (NULL,25 mg) capsules are supplied as No. 4 capsules peach cap a body printed with TKN 250 Pfizer a are available in:

Tikosyn® 500 mcg (NULL,5 mg) capsules are supplied as No. 2 capsules peach cap a white body printed with TKN 500 Pfizer a are available in:

Uložte při kontrolované teplotě místnosti 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F).

Chránit před vlhkostí a vlhkostí.

Vydejte se v těsných kontejnerech (USP).

Distribuováno: Pfizer Labs Division of Pfizer Inc. NY NY 10017. Revidováno: â

Vedlejší účinky fnebo Tikosyn

Klinický program Tikosyn zahrnoval přibližně 8600 pacientů ve 130 klinických studiích normálních dobrovolníků a pacientů s supraventrikulárními a komorovou arytmií. Tikosyn byl podáván 5194 pacientům, včetně dvou velkých placebem kontrolovaných pokusů o úmrtnost (Diamond CHF a Diamond MI), ve kterých 1511 pacientů dostávalo Tikosyn až po dobu tří let.

V následující části jsou údaje o nepříznivých reakcích pro srdeční arytmie a nekardiální nežádoucí účinky prezentovány samostatně pro pacienty zahrnuté do programu vývoje supraventrikulárního arytmie a u pacientů zahrnutých do diamantových CHF a MI úmrtnosti (viz viz studie o úmrtnosti na diamantovou CHF a MI (viz viz studie o úmrtnosti na diamantovou CHF a MI (viz viz údaje Klinické studie Bezpečnost u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním Diamantové studie Popis těchto pokusů ).

Ve studiích pacientů s supraventrikulárními arytmiemi bylo celkem 1346 a 677 pacientů vystaveno Tikosynovi a placebu po dobu 551 a 207 pacientů. Celkem 8,7% pacientů ve skupinách dofetilidů bylo vysazeno z klinických studií v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s 8,0% ve skupinách s placebem. Nejčastějším důvodem pro přerušení (> 1%) byla komorová tachykardie (NULL,0% na dofetilid vs. 1,3% na placebu). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolest hlavy na hrudi a závratě.

Vážné arytmie a poruchy vedení

Torsade de Pointes je jediná arytmie, která vykazovala vztah dávky-reakce k léčbě Tikosyn. U pacientů léčených placebem se nevyskytlo. Výskyt Torsade de Pointes u pacientů s supraventrikulárními arytmiemi byl 0,8% (11/1346) (viz viz VAROVÁNÍS ). The incidence of Tip in patients who were dosed accneboding to the recommended dosing regimen (vidět Dávkování a podávání ) byl 0,8% (4/525). Tabulka 6 ukazuje frekvenci randomizovanou dávkou závažných arytmií a poruch vedení uváděných jako nežádoucí účinky u pacientů s supraventrikulárními arytmiemi.

Tabulka 6: Incidence vážných arytmií a poruch vedení u pacientů s supraventrikulárními arytmiemi

V diamantových pokusech bylo celkem 1511 pacientů vystaveno Tikosynovi na 1757 let pacientů. Výskyt Torsade de Pointes byl 3,3% u pacientů s CHF a 0,9% u pacientů s nedávným MI.

Tabulka 7 ukazuje výskyt závažných arytmií a poruch vedení uváděných jako nežádoucí účinky v diamantové subpopulaci, která měla při vstupu do těchto pokusů.

Tabulka 7: Výskyt závažných arytmií a poruch vedení u pacientů s AF při vstupu do diamantových studií

Jiné nežádoucí účinky

Tabulka 8 uvádí další nežádoucí účinky hlášené s frekvencí> 2% na Tikosyn a na Tikosyn se ve studiích pacientů s supraventrikulární arytmií uvádějí numericky častěji než na placebu.

Tabulka 8: Frekvence nežádoucích účinků na> 2% na Tikosyn a numericky častěji na Tikosyn než placebo u pacientů s supraventrikulární arytmií

Nežádoucí účinky hlášené rychlostí> 2%, ale na Tikosyn ne častěji než na placebu byly: angina pectoris úzkost artralgia asthenia síně fibrilace komplikace (inzerce injekce aplikací inzerce nebo zařízení) Hypertenze bolest Palpitační periferní edém Půdací tachykardie močová trakt Venkovní venkovní venkovní venkovní venkovní venkovní venkovní venkov.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky s frekvencí <2% a numerically mneboe frequently with Tikosyn than placebo in patients with supraventricular arrhythmias: angioedema bradycardia cerebral ischemia cerebrovaskulární nehoda Edém obličejový ochrnutí ochablá ochrnutí srdce Arrest Zatčení Zvýšení poškození kašel jaterní migréna myokardiální infarkt Paralýza Paralýza Parestézie náhlá smrt a synkopa.

Incidence klinicky významných laboratorních testovacích abnormalit u pacientů s supraventrikulárními arytmiemi byly podobné u pacientů na Tikosyn a u pacientů na placebu. V séru alkalické fosfatázy sérum GGT ldh alt celkový bilirubinový proteinový krev nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní účinky. močovina Elektrolyty sérového séra dusíku (chlorid vápenatý glukóza glukóza hořečnatého draselného sodíku) nebo kreatinová kináza. Podobně nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky v hematologických parametrech.

V diamantové populaci nežádoucí účinky než události související s po infarkcí a selhání srdce Populace pacientů byla obecně podobná populacím pozorovaným ve skupinách supraventrikulární arytmie.

Lékové interakce fnebo Tikosyn

Interakce léčiva/laboratorní testy

Žádný známý.

Interakce léčiva

Cimetidin

(vidět VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Současné použití cimetidinu je kontraindikováno. Ukázalo se, že cimetidin při 400 mg nabídce (obvyklá dávka na předpis) společně s Tikosynem (500 MCG BID) po dobu 7 dnů zvyšuje hladiny plazmy dofetilidu o 58%. Cimetidin při dávkách 100 mg BID (OTC dávka) vedl k 13% zvýšení hladin plazmy dofetilidu (500 mcg jediné dávky). Nebyly provedeny žádné studie při středních dávkách cimetidinu. Pokud pacient vyžaduje terapii Tikosyn a Anti-Ulcer, navrhuje se, aby se jako alternativy k cimetidinu použilo omeprazol ranitidin nebo antacidy (hydroxidy hlinitého a hořčíku).

Verapamil

(vidět Kontraindikace ) Současné použití verapamilu je kontraindikováno. Společné podávání Tikosyn s verapamilem vedlo ke zvýšení hladiny plazmy dofetilidu o 42%, i když celková expozice dofetilidu nebyla významně zvýšena. V analýze supraventrikulární arytmie a populace pacientů s diamantem bylo souběžné podávání verapamilu s dofetilidem spojeno s vyšším výskytem torsade de poites.

Ketokonazol

(vidět VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Současné použití ketokonazolu je kontraindikováno. Ketoconazol při 400 mg denně (maximální schválená dávka na předpis) společně s Tikosynem (500 MCG BID) po dobu 7 dnů zvyšuje dofetilid CMAX o 53% u mužů a 97% u žen a AUC u mužů a 69% u žen.

Samotný trimethoprim nebo v kombinaci s sulfamethoxazolem

(vidět VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Současné použití samotného trimethoprimu nebo v kombinaci se sulfamethoxazolem je kontraindikováno. Trimethoprim 160 mg v kombinaci s 800 mg sulfamethoxazolem společně podávání nabídky s Tikosyn (500 mcg bid) po dobu 4 dnů zvyšuje dofetilid AUC o 103% a CMAX o 93%.

Hydrochlorothiazid (HCTZ) samotný nebo v kombinaci s triamterenem

(vidět Kontraindikace ) Současné použití samotného HCTZ nebo v kombinaci s triamterenem je kontraindikováno. HCTZ 50 mg QD nebo HCTZ/Triamterene 50/100 mg QD byl společně podáván s Tikosyn (500 MCG BID) po dobu 5 dnů (po 2 dnech diuretického použití při polovině dávky). U pacientů, kteří dostávali HCTZ samostatně, se dofetilid AUC zvýšil o 27% a CMAX o 21%. Farmakodynamický účinek se však zvýšil o 197% (QTC se v průběhu času zvyšuje) a o 95% (maximální zvýšení QTC). U pacientů, kteří dostávali HCTZ v kombinaci s triamterenem dofetilidem AUC, se zvýšil o 30% a CMAX o 16%. Farmakodynamický účinek se však zvýšil o 190% (QTC v průběhu času) a o 84% (maximální zvýšení QTC). Farmakodynamické účinky lze vysvětlit kombinací zvýšení expozice dofetilidu a snížením sérového draslíku. V diamantových studiích bylo 1252 pacientů léčeno Tikosyn a diuretika současně, z nichž 493 zemřelo ve srovnání s 508 úmrtími u 1248 pacientů, kteří dostávali placebo a diuretiku. Z 229 pacientů, kteří měli diuretiku vyčerpání draslíku, přidaly k jejich souběžným lékům v diamantových studiích, že pacienti na Tikosyn měli nevýznamně snížené relativní riziko smrti 0,68 (95% CI: 0,376 1,230).

Potenciální interakce s drogami

Dofetilid je v ledvinách eliminován kationtovou sekrecí. Inhibitory renální kationtové sekrece jsou kontraindikovány s Tikosynem. Kromě toho by léky, které jsou aktivně vylučovány touto cestou (např. Triamterene metformin a amilorid), by měly být společně podávány opatrně, protože by mohly zvýšit hladinu dofetilidu.

Dofetilid je metabolizován v malém rozsahu izoenzymem CYP3A4 systému cytochromu P450. Inhibitory isoenzymu CYP3A4 by mohly zvýšit systémovou expozici dofetilidu. Inhibitors of this isoenzyme (e.g. macrolide antibiotics azole antifungal agents protease inhibitors serotonin reuptake inhibitors amiodarone cannabinoids diltiazem grapefruit juice nefazadone norfloxacin quinine zafirlukast) should be cautiously co-administered with TIKOSYN as they can potentially increase dofetilide úrovně. Dofetilid není inhibitorem CYP3A4 ani jiných izoenzymů cytochromu P450 (např. CYP2C9 CYP2D6) a neočekává se, že zvýší hladiny léčiv metabolizovaných pomocí CYP3A4.

Další informace o interakci s drogami

Digoxin

Studie zdravých dobrovolníků ukázaly, že Tikosyn neovlivňuje farmakokinetiku digoxinu. U pacientů bylo souběžné podávání digoxinu s dofetilidem spojeno s vyšším výskytem torsade de pointes. Není jasné, zda to představuje interakci s Tikosynem nebo přítomností závažnějších strukturálních srdečních chorob u pacientů na digoxinu; Strukturální onemocnění srdeční je známým rizikovým faktorem pro arytmii. U pacientů užívajících digoxin jako souběžný lék nebyl pozorován žádné zvýšení úmrtnosti.

Jiné drogy

U zdravých dobrovolníků amlodipin fenytoin glyburid ranitidin omeprazol hormonální substituční terapie (kombinace konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronu) antacid (hliník a hydroxidy hořčíku) a neovlivnily farmakokinetiku tikosyn. Studie na zdravých dobrovolnících navíc ukázaly, že Tikosyn neovlivňuje farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu nebo farmakokinetiku propranololu (40 mg dvakrát denně) fenytoin theofylin nebo perorální antikoncepční prostředky.

Populační farmakokinetické analýzy byly prováděny na údajích o koncentraci v plazmě od 1445 pacientů v klinických studiích, aby se prozkoumaly účinky souběžných léků na clearance nebo objemu distribuce dofetilidu. Současné léky byly seskupeny jako ACE inhibitory neboal anticoagulants calcium channel blockers beta blockers cardiac glycosides inducers of CYP3A4 substrates a inhibitnebos of CYP3A4 substrates a inhibitnebos of P-glycoprotein nitrates sulphonylmočovinas loop Diuretika potassium sparing Diuretika thiazide Diuretika substrates a inhibitnebos of tubular neboganic cation transpnebot a QTc-prolonging drugs. Differences in clearance between patients on these medications (at any occasion in the study) a those off medications varied between -16% a +3%. The mean clearances of Dofetils were 16% a 15% lower in patients on thiazide Diuretika a inhibitnebos of tubular neboganic cation transpnebot respectively.

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dofetilid neměl žádné genotoxické účinky s nebo bez metabolické aktivace založené na testu bakteriální mutace a testy cytogenetických aberací in vivo v myší kostní dřeně a in vitro v lidských lymfocytech. Krysy a myši léčené dofetilidem ve stravě po dobu dvou let neprokázaly žádný důkaz o zvýšeném výskytu nádorů ve srovnání s kontrolami. Nejvyšší dávka dofetilidu podávaná po dobu 24 měsíců byla 10 mg/kg/den potkanům a myši 20 mg/kg/den. Průměrné dofetilidové AUC (0-24HR) v těchto dávkách byly asi 26 a 10krát maximální pravděpodobný lidský AUC.

Nebyl žádný účinek na páření nebo plodnost, když byl dofetilid podáván mužským a ženským potkanům v dávkách až 1,0 mg/kg/den, dávka, u které by se očekávalo, že poskytne průměrný dofetilid AUC (0-24H) asi 3krát vyšší pravděpodobný pravděpodobný lidský AuC. V jiných studiích potkanů ​​však byly pozorovány zvýšený výskyt atrofie varlat a epididymální oligospermie a snížení hmotnosti varlat. Snížená hmotnost varlat a zvýšený výskyt atrofie varlat byly také konzistentní nálezy u psů a myší. Dávky bez účinku pro tato zjištění ve studiích chronického podání u těchto 3 druhů (3 0,1 a 6 mg/kg/den) byly spojeny s průměrným dofetilidovým AUC, které byly asi 4 1,3 a 3násobkem maximálního pravděpodobného lidského AUC.

Těhotenství

Bylo prokázáno, že dofetilid nepříznivě ovlivňuje růst dělohy a přežití potkanů ​​a myší, když se během orgageneze podává během dávek 2 nebo více mg/kg/den. Kromě zvýšeného výskytu neselektifikovaného 5. metakarpalu a výskytu hydrouretu a hydronefrosů v dávkách již v 1 mg/kg/den u strukturálních anomálií potkana nebyly pozorovány u žádných druhů v dávkách pod 2 mg/kg/den. Nejjasnější asociace lékových účinků byly pro sternbrální a obratlové anomálie u obou druhů; rozštěp patra adactyly levokardie dilatace mozkové komory hydronefroses hydroureter hydronefroses a neossifikované metakarpal u potkanů; a zvýšený incidence neososfikované kalkany u myši. NO pozorovaná dávka nepříznivého účinku u obou druhů byla 0,5 mg/kg/den. Průměrné dofetilidové AUC (0- 24 hodin) v této dávce u potkanů ​​a myši se odhaduje na přibližně rovný maximální pravděpodobné lidské AUC a asi polovinu pravděpodobné lidské AUC. U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Dofetilid by proto měl být podáván pouze těhotným ženám, kde přínos pro pacienta odůvodňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Neexistují žádné informace o přítomnosti dofetilidu v mateřském mléce. Pacienti by měli být upozorněni, aby nekomovali dítě, pokud berou Tikosyn.

Geriatrické použití

Z celkového počtu pacientů v klinických studiích Tikosyn 46% bylo ve věku 65 až 89 let. Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnostním účinku na QTC nebo účinnost. Protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost snížené funkce ledvin se sníženou péčí o clearance kreatininu, musí být při výběru dávky prováděna (viz viz Dávkování a podávání ).

Použití u žen

Pacientky tvořily 32% pacientů v placebem kontrolovaných studiích Tikosyn. Stejně jako u jiných léků, které způsobují Torsade de Pointes Tikosyn, byl spojen s větším rizikem torsade de pointes u pacientů než u mužských pacientů. Během programu Tikosyn Clinical Development bylo riziko torsade de pointes u žen přibližně třikrát riziko u mužů. Na rozdíl od Torsade de pointes byl incidence jiných komorových arytmií podobná u pacientů, kteří dostávali Tikosyn a pacienty, kteří dostávali placebo. Ačkoli žádná studie konkrétně nezkoumala toto riziko v post-hoc analýzách, nebyla u žen na Tikosyn ve srovnání se ženami na placebu pozorována zvýšená úmrtnost.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Tikosyn u dětí ( <18 years old) has not been established.

Varování fnebo Tikosyn

Ventrikulární arytmie: Tikosyn (Dofetils) can cause serious ventricular arrhythmias primarily Tip (TdP) type ventricular tachycardia a polymnebophic ventricular tachycardia associated with QT interval prolongation. QT interval prolongation is directly related to Dofetils plasma concentration. Factnebos such as reduced creatinine clearance nebo certain Dofetils drug interactions will increase Dofetils plasma concentration. The risk of TdP can be reduced by controlling the plasma concentration through adjustment of the initial Dofetils dose accneboding to creatinine clearance a by monitneboing the ECG fnebo excessive increases in the QT interval.

Léčba dofetilidem musí být proto zahájena pouze u pacientů umístěných po dobu minimálně tří dnů v zařízení, které může poskytnout elektrokardiografické monitorování a v přítomnosti personálu vyškoleného při léčbě závažných komorových arytmií. Výpočet clearance kreatininu pro všechny pacienty musí předcházet podávání první dávky dofetilidu. Podrobné pokyny týkající se výběru dávky viz dávkování a podávání.

Riziko komorové arytmie vyvolané dofetilidem bylo v klinických studiích hodnoceno tři způsoby: 1) popisem intervalu QT a jeho vztahem k dávce a plazmatické koncentraci dofetilidu; 2) pozorováním frekvence TDP u pacientů léčených Tikosyn podle dávky; 3) pozorováním celkové úmrtnosti u pacientů s fibrilací síní a u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním.

Vztah QT intervalu k dávce

Interval QT se lineárně zvyšuje se zvyšující se dávkou Tikosyn (viz obrázky 1 a 2 v Klinická farmakologie a Odezva na dávku a reakce na koncentraci pro zvýšení intervalu QT ).

Frekvence Torsade de Pointe

V supraventrikulární arytmické populaci (pacienti s AF a jinými supraventrikulárními arytmiemi) celkový výskyt Torsade de Pointes byl 0,8%. Frekvence TDP dávkou je uvedena v tabulce 4. Na placebu nebyly žádné případy TDP.

Tabulka 4: Shrnutí Torsade de Pointes u pacientů randomizovaných na dofetilid dávkou; Pacienti s supraventrikulárními arytmiemi

Jak je uvedeno v tabulce 5, rychlost TDP byla snížena, když byli pacienti dávkováni podle jejich funkce ledvin (viz Klinická farmakologie Farmakokinetika ve zvláštních populacích Poškození ledvin a Dávkování a podávání ).

Tabulka 5: Výskyt Torsade de Pointes před a po zavedení dávkování podle funkce ledvin

Většina epizod TDP se vyskytla během prvních tří dnů terapie Tikosyn (události 10/11 ve studiích pacientů s supraventrikulárními arytmií; 19/25 a 4/7 událostí v diamantových CHF a diamantovém MI; 2/4 událostí v diamantovém subpopulaci).

Úmrtnost

Při sdružené analýze přežití u pacientů v supraventrikulární arytmické populaci (nízká prevalence strukturálních srdečních chorob) došlo u 0,9% (12/1346) pacientů, kteří dostávali Tikosyn a 0,4% (3/677) ve skupině s placebem. Upraveno po dobu trvání terapie Primární diagnostika věku pohlaví a prevalence strukturálních srdečních chorob Poměr odhadu poměru rizika pro sdružené studie (Tikosyn/Placebo) byl 1,1 (95% CI: 0,3 4,3). Diamond CHF a MI studie zkoumaly úmrtnost u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním (ejekční frakce ≤ 35%). V těchto velkých dvojitých slepých studiích se úmrtí došlo u 36% (541/1511) u pacientů s Tikosyn a 37% (560/1517) u pacientů s placebem. V analýze 506 diamantových pacientů s fibrilací síní/flutteru na začátku roční úmrtnost na Tikosyn byla 31% vs. 32% na placebu (viz viz Klinické studie ).

Vzhledem k malému počtu událostí nelze nadměrnou úmrtnost v důsledku Tikosynu vyloučit s důvěrou v sdruženou analýzu přežití placebem kontrolovaných studií u pacientů s supraventrikulárními arytmiemi. Je však uklidňující, že ve dvou velkých studiích úmrtnosti kontrolovaných placebem u pacientů s významnými srdečními onemocněními (diamantový CHF/mi) nebyly u pacientů léčených Tikosyn žádné další úmrtí než u pacientů poddaných placebem (viz viz Klinické studie ).

Interakce léčiva

(vidět Kontraindikace )

Protože existuje lineární vztah mezi koncentrací dofetilidové plazmy a QTC souběžnými léky, které interferují s metabolismem nebo eliminací dofetilidu ledvin, může zvýšit riziko arytmie (Torsade de Pointes). Dofetilid je do malého stupně metabolizován izoenzymem CYP3A4 systému cytochromu P450 a inhibitor tohoto systému by mohl zvýšit systémovou expozici dofetilidu. Důležitější dofetilid je eliminován kationtovou sekrecí ledvin a bylo prokázáno, že tři inhibitory tohoto procesu zvyšují systémovou expozici dofetilidu. Velikost účinku na eliminaci ledvin cimetidinem trimethoprim a ketokonazol (všechny kontraindikované souběžné použití s ​​dofetilidem) naznačuje, že všechny inhibitory transportu renálních kationtu by měly být kontraindikovány.

Hypokalémie a diuretika snižující draselný

Hypokalémie nebo hypomagnesie se mohou vyskytnout při podávání diuretik s deplecí draslíku, což zvyšuje potenciál pro torsade de pointes. Hladiny draslíku by měly být v normálním rozmezí před podáním Tikosyn a udržovány v normálním rozmezí během podávání Tikosyn (viz Dávkování a podávání ).

Používejte s drogami, které prodlužují QT interval a antiarytmické látky

Použití Tikosyn ve spojení s jinými léky, které prodlužují interval QT, nebylo studováno a nedoporučuje se. Mezi takové léky patří fenothiaziny cisaprid bepridil tricyklický antidepresiva Některé perorální makrolidy a určité fluorochinolony. Antiarytmická látka třídy I nebo třídy III by měla být před dávkováním s Tikosynem zadržena po dobu nejméně tří poločasů. V klinických studiích byl Tikosyn podáván pacientům dříve léčeným perorálním amiodaronem, pouze pokud byly hladiny amiodaronu v séru pod 0,3 mg/l nebo amiodarone byly staženy po dobu nejméně tří měsíců.

Opatření fnebo Tikosyn

Poškození ledvin

Celková systémová clearance dofetilidu je snížena a koncentrace v plazmě se zvýšila s klesající clearance kreatininu. Dávka Tikosyn musí být upravena na základě clearance kreatininu (viz viz Dávkování a podávání ). Patients undergoing dialysis were not included in clinical studies a appropriate dosing recommendations fnebo these patients are unknown. There is no infnebomation about the effectiveness of hemodialysis in removing Dofetils from plasma.

Poškození jater

Po adjustment fnebo creatinine clearance no additional dose adjustment is required fnebo patients with mild nebo moderate hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment have not been studied. Tikosyn should be used with particular caution in these patients.

Poruchy srdečního vedení

Studie zvířat a člověka neprokázaly žádné nepříznivé účinky dofetilidu na rychlost vodivosti. U normálních dobrovolníků a u pacientů se srdečním blokem 1st stupně nebyl zaznamenán žádný účinek na AV uzlové vedení po léčbě Tikosyn. Pacienti se syndromem Sick Sinus nebo s blokem srdce 2. nebo 3. stupně nebyli zahrnuti do klinických studií fáze 3, pokud nefunguje, pokud není fungování kardiostimulátor byl přítomen. Tikosyn byl používán bezpečně ve spojení s kardiostimulátory (53 pacientů v diamantových studiích 136 ve studiích u pacientů s komorovou a supraventrikulární arytmií).

Informace pro pacienty

Přesvětejte pacienta na Průvodce léky .

Před zahájením terapie Tikosyn by měl být pacient doporučen, aby si přečetl průvodce léky a přečetl jej pokaždé, když se terapie obnoví v případě, že se status pacienta změnil. Pacient by měl být plně poučen o potřebě souladu s doporučeným dávkováním Tikosyn a potenciálem pro lékové interakce a potřeby pro periodické monitorování QTC a renální funkce, aby se minimalizovalo riziko závažných abnormálních rytmů.

Léky a doplňky

Hodnocení historie léků pacientů by mělo zahrnovat po celý předpis na předpis a bylinné/přirozené přípravy s důrazem na přípravy, které mohou ovlivnit farmakokinetiku Tikosyn, jako je cimetidin (viz Kontraindikace ) trimethoprim sám nebo v kombinaci s sulfamethoxazolem (viz VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Prochlorperazin (viz VAROVÁNÍS Kontraindikace ) megestrol (viz VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Ketoconazol (viz VAROVÁNÍS Kontraindikace ) Dolutegravir (viz Kontraindikace ) hydrochlorothiazid (sám nebo v kombinacích, jako je s triamterenem) (viz Kontraindikace ) jiná kardiovaskulární léky (zejména verapamil Kontraindikace ) fenothiaziny a tricyklická antidepresiva (viz VAROVÁNÍS ). If a patient is taking Tikosyn a requires anti-ulcer therapy omeprazole ranitidine nebo antacids (aluminum a magnesium hydroxides) should be used as alternatives to cimetidine as these agents have no effect on the pharmacokinetics of Tikosyn. Patients should be instructed to notify their health care providers of any change in over-the-counter prescription nebo supplement use. If a patient is hospitalized nebo is prescribed a new medication fnebo any condition the patient must infnebom the health care provider of ongoing Tikosyn therapy. Patients should also check with their health care provider a/nebo pharmacist prinebo to taking a new over-the­counter preparation.

Nerovnováha elektrolytů

Pokud pacienti zažívají příznaky, které mohou být spojeny se změnou rovnováhy elektrolytů, jako je nadměrné nebo prodloužené pocení průjmu nebo zvracení nebo ztráta chuti k jídlu nebo žízeň, by měly být okamžitě nahlášeny jejich poskytovateli zdravotní péče.

Plán dávkování

Pacienti by měli být instruováni, aby nezměnili další dávku, pokud je dávka vynechána. Další dávka by měla být odebrána v obvyklém čase.

Předávkovat Infnebomation fnebo Tikosyn

Neexistuje žádný známý protijed vůči Tikosynu; Léčba předávkování by proto měla být symptomatická a podpůrná. Nejvýznamnějším projevem nadměrného vyděšení bude pravděpodobně nadměrným prodloužením QT intervalu.

V případech předávkování srdeční monitorování by mělo být zahájeno. Krela uhlí může být podávána brzy po předávkování, ale byla užitečná pouze tehdy, když byla podávána do 15 minut od správy Tikosyn. Léčba torsade de pointes nebo předávkování může zahrnovat podávání infuze isoproterenolu se srdeční stimulací nebo bez něj. Podávání intravenózního síranu hořčíku může být účinné při léčbě Torsade de Pointes. Blízké lékařské monitorování a dohled by měly pokračovat, dokud se interval QT nevrátí na normální úrovně.

Isoproterenol infuze do anestetizovaných psů se srdeční stimulací rychle zmírňuje dofetilid indukované prodloužení síňového a komorového efektivního refrakterního období v závislosti na dávce. Sírant hořčíku podávaný profylakticky intravenózně nebo orálně v psího modelu byl účinný při prevenci dofetilid-indukované torsade de pointes komorové tachykardie. Podobně u člověka intravenózního síranu hořečnatého může ukončit torsade de pointes bez ohledu na příčinu.

Tikosyn overdose was rare in clinical studies; there were two repneboted cases of Tikosyn overdose in the neboal clinical program. One patient received very high multiples of the recommended dose (28 capsules) was treated with gastric aspiration 30 minutes later a experienced no events. One patient inadvertently received two 500 mcg doses one hour apart a experienced ventricular fibrillation a cardiac arrest 2 hours after the second dose.

U populace supraventrikulární arytmie pouze 38 pacientů dostávalo dávky vyšší než 500 mcg, z nichž všichni dostali 750 nabídku mcg bez ohledu na clearance kreatininu. V této velmi malé populaci pacientů byl výskyt Torsade de Pointes 10,5% (4/38 pacientů) a výskyt nové komorové fibrilace byl 2,6% (1/38 pacientů).

Kontraindikace fnebo Tikosyn

Tikosyn je kontraindikován u pacientů s vrozeným nebo získanými dlouhými QT syndromy. Tikosyn by neměl být používán u pacientů s výchozím QT intervalem nebo QTC> 440 ms (500 ms u pacientů s abnormalitami vodivosti ve komoře). Tikosyn je také kontraindikován u pacientů s těžkým poškozením ledvin (vypočítaná clearance kreatininu <20 mL/min).

Současné použití inhibitorů transportního systému verapamilu nebo kationtového systému cimetidin trimethoprim (samostatně nebo v kombinaci se sulfamethoxazolem) nebo ketokonazolem s Tikosynem je kontraindikováno (viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Interakce léčiva ) Protože každá z těchto léků způsobuje podstatné zvýšení koncentrací dofetilidové plazmy. Kromě toho by se u pacientů na Tikosyn neměly používat další známé inhibitory systému transportu renálních kationtů, jako je prochlorperazin dolutegravir a megestrol.

Současné použití hydrochlorothiazidu (samotného nebo v kombinacích, jako je s triamterenem) s Tikosynem, je kontraindikováno (viz viz OPATŘENÍ Interakce léčiva ), protože se ukázalo, že významně zvyšuje koncentrace dofetilidu v plazmě a prodloužení QT intervalu.

Tikosyn is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to the drug.

Klinická farmakologie fnebo Tikosyn

Mechanismus působení

Dofetilid ukazuje antiarytmickou aktivitu Vaughan Williams III. Mechanismem účinku je blokáda srdečního iontového kanálu nesoucího rychlou složku zpožděného usměrňovače draslíku IKR. Při koncentracích pokrývajících několik řádů dofetilidových bloků blokuje pouze IKR bez relevantního bloku ostatních repolarizačních draselných proudů (např. IK IK1). Při klinicky relevantních koncentracích dofetilid nemá žádný účinek na sodíkové kanály (spojené s účinkem třídy I) adrenergní alfa-receptory nebo adrenergní beta-receptory.

Elektrofyziologie

Dofetilid zvyšuje doba trvání monofázického účinku v předvídatelným způsobem závislým na koncentraci především v důsledku zpožděné repolarizace. Tento účinek a související zvýšení efektivního refrakterního období je pozorováno v atria a komoře v klidových i stimulovaných elektrofyziologických studiích. Zvýšení intervalu QT pozorované na povrchu EKG je výsledkem prodloužení účinných i funkčních refrakterních období v systému His-Purkinje a komor.

Dofetilid neovlivnil rychlost srdečního vodivosti a funkci uzlu sinusů v různých studiích u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním nebo bez něj. To je v souladu s nedostatkem účinku dofetilidu na PR interval a šířku QRS u pacientů s již existujícím srdečním blokem a/nebo syndromem nemocných sinus.

U pacientů dofetilid končí indukované re-entrantové tachyarhytmie (např. Fibrilace síní/flutter a komorová tachykardie) a zabraňuje jejich opětovnému indukci. Dofetilid nezvyšuje elektrickou energii potřebnou k přeměně elektricky indukované komorové fibrilace a významně snižuje prahovou hodnotu defibrilace u pacientů s komorovou tachykardií a fibrilací komor podstupující implantaci zařízení-defibrilátorového zařízení.

Hemodynamické účinky

V hemodynamických studiích neměl dofetilid žádný účinek na index objemu srdečního indexu srdečního indexu nebo systémového vaskulárního odolnosti u pacientů s komorovou tachykardií mírnou až střední městnavé srdeční selhání nebo angina a either nnebomal nebo low left ventricular ejection fraction. There was no evidence of a negative inotropic effect related to Dofetils therapy in patients with Fibrilace síní. There was no increase in selhání srdce in patients with significant left ventricular dysfunction (vidět Klinické studie Bezpečnost u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním Diamantové studie ). In the overall clinical program Dofetils did not affect blood pressure. Heart rate was decreased by 4â€6 bpm in studies in patients.

Farmakokinetika General

Absorpce a distribuce

Orální biologická dostupnost dofetilidu je> 90% s maximálními plazmatickými koncentracemi, které se vyskytují přibližně 2 - 3 hodiny ve stavu na hlavě. Orální biologická dostupnost není ovlivněna jídlem nebo antacidou. Terminální poločas dofetilidu je přibližně 10 hodin; Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou dosaženy do 2 - 3 dnů s indexem akumulace 1,5 až 2,0. Plazmatické koncentrace jsou poměrné dávky. Vazba plazmatického proteinu dofetilidu je 60, 70% je nezávislá na plazmatické koncentraci a není ovlivněna poškozením ledvin. Distribuční objem je 3 l/kg.

Metabolismus a vylučování

Přibližně 80% jedné dávky dofetilidu je vylučováno v moči, z níž se přibližně 80% vylučuje jako nezměněný dofetilid se zbývajícími 20% sestávajícími z neaktivních nebo minimálně aktivních metabolitů. Eliminace ledvin zahrnuje jak glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci (prostřednictvím transportního systému kationtu, proces, který může inhibován cimetidinem trimethoprim prochlorperazin megestrol ketoconazol a dolutegravir). Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy ukazují, že dofetilid může být metabolizován pomocí CYP3A4, ale má nízkou afinitu k tomuto isoenzymu. Metabolity jsou tvořeny N-dealkylací a N-oxidací. V plazmě neexistují žádné kvantifikovatelné metabolity, ale v moči bylo identifikováno 5 metabolitů.

Farmakokinetika ve zvláštních populacích

Poškození ledvin

U dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvin a pacienti s arytmií se clearance dofetilidu snižuje s klesající clearance kreatininu. V důsledku toho a jak je vidět v klinických studiích, poločas dofetilidu je delší u pacientů s nižšími kreatininovými vůle. Protože zvýšení intervalu QT a riziko komorových arytmií přímo souvisí s plazmatickými koncentracemi nastavení dávky dofetilidu na základě vypočítané clearance kreatininu je kriticky důležité (vidět Dávkování a podávání ). Patients with severe renal impairment (creatinine clearance <20 mL/min) were not included in clinical nebo pharmacokinetic studies (vidět Kontraindikace ).

Poškození jater

Ve farmakokinetice dofetilidu u dobrovolníků s mírným až středním až středním až jaterním poškozením (Child-Pugh třída A a B) nedošlo k žádné klinicky významné změně ve farmakokinetice dofetilidu. Pacienti s těžkým poškozením jater nebyli studováni.

Pacienti se srdečními chorobami

Populační farmakokinetické analýzy ukazují, že koncentrace plazmatického dofetilidu u pacientů s supraventrikulárními a komorovou arytmií ischemické srdeční onemocnění nebo městnavé srdeční selhání je podobná koncentraci zdravých dobrovolníků po úpravě za renální funkci.

Starší

Po cneborection fnebo renal function clearance of Dofetils is not related to age.

Ženy

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že ženy mají přibližně 12 - 18% nižších dofetilidových perorálních vůlí než muži (14 € 22% větší hladiny dofetilidu dofetilidu)) po opravě hmotnosti a clearance kreatininu. U žen jako u mužů renálních funkcí byl jediný nejdůležitější faktor ovlivňující clearance dofetilidu. U normálních ženských dobrovolníků hormonální substituční terapie (kombinace konjugovaných estrogenů a medroxyprogesteronu) nezvýšila expozici dofetilidu.

Interakce léčiva

(vidět OPATŘENÍ )

Odezva na dávku a reakce na koncentraci pro zvýšení intervalu QT

Zvýšení intervalu QT přímo souvisí s dávkou dofetilidu a plazmatickou koncentrací. Obrázek 1 ukazuje, že vztah u normálních dobrovolníků mezi koncentrací plazmy dofetilidu a změnou QTC je lineární s pozitivním sklonem přibližně 15 - 25 ms/(ng/ml) po první dávce a přibližně 10 - 15 ms/(ng/ml) v den 23 (odráží ustálený stav dávky). Lineární vztah mezi průměrným zvýšením QTC a dávkou dofetilidu byl také pozorován u pacientů s narušením ledvin u pacientů s ischemickými srdečními chorobami a u pacientů s supraventrikulárními a komorovou arytmií.

Obrázek 1: Průměrný vztah QTC-Concentration u mladých dobrovolníků po dobu 24 dnů

Poznámka: Rozsah koncentrací dofetilidové plazmy dosažených s 500 mcg nabídkou upravenou pro clearance kreatininu je 1 € 3,5 ng/ml.

Vztah mezi účinností dávky a zvýšením QTC z výchozí hodnoty v ustáleném stavu pro dvě randomizované placebem kontrolované studie (popsáno dále níže) je ukázán na obrázku 2. Studie zkoumaly účinnost Tikosyn v přeměně na sinusový rytmus a udržování normálního sinusového rytmu po přeměně u pacientů s fibrilací atriální fibrilací. Jak ukazuje jak pravděpodobnost, že pacienta zbývá v sinusovém rytmu po šesti měsících, tak změna QTC z výchozího stavu v ustáleném stavu dávkování se zvýšila přibližně lineárním způsobem s rostoucí dávkou Tikosyn. Všimněte si, že v těchto studiích byly dávky modifikovány výsledky měření clearance kreatininu a prodloužení QTC v nemocnici.

Obrázek 2: Vztah mezi nárůstem QTC Tikosyn a udržování NSR

Klinické studie

Chronická fibrilace síní a/nebo Flutter v síní

Dvě randomizované paralelní dvojitě slepé studie s dávkovou odpovědí na kontrolu placebem hodnotily schopnost Tikosyn 1) převádět pacienty s fibrilací síní nebo síňovým flutterem (AF/AFL) více než 1 týdenní trvání na trvání léku nebo elektrické kartony (NSR) a po recidivu nebo afl) nebo elektrické kartotéky nebo elektrické karty (NSR), aby se uvědomil nebo do doby, kdy se vyvolala nebo elektrická karta. Bylo zařazeno celkem 996 pacientů s jedním týdnem až dvouletým historií fibrilace síní/síní. Obě studie randomizovali pacienty na placebo nebo do dávek Tikosyn 125 MCG 250 MCG 500 MCG nebo v jedné studii Srovnávací lék podávaný dvakrát denně (tyto dávky byly sníženy na základě vypočítané clearance kreatininu a v jedné ze studií pro QT interval nebo QTC). Všichni pacienti byli zahájeni terapií v nemocnici, kde byla monitorována jejich EKG (viz Dávkování a podávání ).

Pacienti byli vyloučeni z účasti, pokud měli synkopu během posledních 6 měsíců AV blok větší než první stupeň MI nebo nestabilní angina během 1 měsíce srdeční chirurgie během 2 měsíců historie prodloužení QT intervalu nebo polymorfní komorní komorní komorní komorní komorní osidesiny> 2.5 mg (Mrg -Mg/Ml -Mg Ossions Ossions of Organis Ossions of Organis Ossions of Organis Ossions of Organis Ossions of Organis Ossions of Ossions Ossions Ossions Ossions of Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions Ossions of Ossions Ossions. použitý cimetidin; nebo používané léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval.

Obě studie zapsaly většinou Kavkazané (více než 90%) mužů (více než 70%) a pacienty ve věku ≥ 65 let (více než 50%). Většina (> 90%) byla funkční třída I nebo II NYHA. Přibližně jedna polovina měla strukturální srdeční onemocnění (včetně ischemických srdečních chorob kardiomyopatií a chlopního onemocnění) a asi polovina byla hypertenzní. Značná část pacientů byla na souběžnou terapii včetně digoxinu (více než 60%) diuretik (více než 20%) a ACE inhibitory (více než 30%). Asi 90% bylo na antikoagulanty.

Míra akutní přeměny jsou uvedeny v tabulce 1 pro randomizované dávky (dávky byly upraveny pro vypočítanou clearance kreatininu a ve studii 1 pro QT interval nebo QTC). Pacientů, kteří přeměnili farmakologicky přibližně 70% převedených do 24 let.

Tabulka 1: Konverze fibrilace síní/flutteru na normální sinusový rytmus

Pacienti, kteří se nepřeváděli na NSR s randomizovanou terapií do 48 72 hodin, měli elektrickou kardioverzi. Ti pacienti zbývající v NSR po přeměně v nemocnici pokračovali v randomizované terapii jako ambulance (období údržby) po dobu až jednoho roku, pokud nezažili recidivu fibrilace síní/síňového flutteru nebo z jiných důvodů.

Tabulka 2 ukazuje randomizovanou dávkou procento pacientů po 6 a 12 měsících v obou studiích, které zůstaly v léčbě u NSR a procento pacientů, kteří se stáhli kvůli recidivě AF/AFL nebo nežádoucích účinků.

Tabulka 2: Stav pacienta 6 a 12 měsíců po randomizaci

Všimněte si, že sloupce nesplňují až 100% kvůli diskontinuacím z jiných důvodů.

Tabulka 3 a obrázky 3 a 4 ukazují randomizovanou dávkou účinnost Tikosyn při udržování NSR pomocí Kaplan Meierovy analýzy, která ukazuje pacientům zbývající při léčbě.

Tabulka 3: P-hodnoty a střední čas (dny) k opakování AF/AFL

Obrázek 3: Údržba normálního sinusového rytmu režimu Tikosyn vs. placebo (studie 1)

Bodové odhady pravděpodobnosti zbývajících v NSR po 6 a 12 měsících byly 62% a 58% pro nabídku Tikosyn 500 MCG; 50% a 37% pro nabídku Tikosyn 250 mcg; a 37% a 25% pro placebo.

Obrázek 4: Údržba normálního sinusového rytmu Tikosyn Režim vs. placebo (studie 2)

Bodové odhady pravděpodobnosti zbývajících v NSR po 6 a 12 měsících byly 71% a 66% pro nabídku Tikosyn 500 MCG; 56% a 51% pro nabídku Tikosyn 250 mcg; a 26% a 21% pro placebo.

V obou studiích vedl Tikosyn ke zvýšení počtu pacientů udržovaných v NSR za všech období a zpozdil dobu opakování trvalého AF. Data spojená z obou studií ukazují, že existuje pozitivní vztah mezi pravděpodobností pobytu v dávce NSR Tikosyn a zvýšením QTC (viz obrázek 2 v Klinická farmakologie Odezva na dávku a reakce na koncentraci pro zvýšení intervalu QT ).

Analýza sdružených údajů pro pacienty randomizované do dávky Tikosyn 500 mcg dvakrát denně ukázala, že udržování NSR bylo podobné jak u mužů, tak u žen u obou pacientů ve věku <65 years a patients ≥65 years of age a in both patients with Flutter as a primary diagnosis a those with a primary diagnosis of Fibrilace síní.

Během období iniciace v nemocnici dávkování 23% pacientů ve studiích 1 a 2 mělo svou dávku upraveno dolů na základě jejich vypočtené clearance kreatininu a 3% mělo svou dávku snižovanou v důsledku zvýšeného QT intervalu nebo QTC. Zvýšený interval QT nebo QTC vedl k přerušení terapie u 3% pacientů.

Bezpečnost u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním: Studie diamantu (dánské zkoumání arytmie a úmrtnost na dofetilid)

Dvě diamantové studie byly tříleté studie porovnávající účinky Tikosyn a Playbo na úmrtnost a morbiditu u pacientů se zhoršenou funkcí levé komory (ejekční frakce ≤ 35%). Pacienti byli léčeni po dobu nejméně jednoho roku. Jedna studie byla u pacientů se středním až závažným (60% NYHA třídou III nebo IV) městnavým srdečním selháním (Diamond CHF) a druhá byla u pacientů s nedávným infarktem myokardu (diamantová MI) (z nichž 40% mělo NYHA třídu III nebo IV srdeční selhání). Obě skupiny byly vystaveny relativně vysokému riziku náhlé smrti. Účelem diamantových pokusů bylo zjistit, zda Tikosyn může toto riziko snížit. Zkoušky neprokázaly snížení úmrtnosti; Poskytují však ujištění, že když je pečlivě zahájen v nemocnici nebo ekvivalentním nastavení, Tikosyn nezvýšil úmrtnost u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním důležitým zjištěním, protože jiná antiarytmika (zejména třída IC antiarhytmika studovaná v srdeční arytmii supresová studie) (čistá třída II. Antiarrhythmic D-SOTOL) populace. Diamantové pokusy proto poskytují důkaz o metodě bezpečného používání Tikosyn v populaci náchylné k komorovým arytům. Kromě toho podskupina pacientů s AF v diamantových studiích poskytuje další důkaz o bezpečnosti u populace pacientů se strukturálním srdečním onemocněním doprovázejícím AF. Všimněte si však, že této populaci AF dostala nižší dávku (250 mcg nabídky) (viz Klinické studie Diamantové pacienti s fibrilací síní ).

U obou diamantových studií byli pacienti randomizováni na 500 mcg nabídku Tikosyn, ale to bylo sníženo na 250 mcg BID, pokud se vypočítaná clearance kreatininu byla 40 - 60 ml/min, pokud pacienti měli AF nebo pokud se QT interval prodloužení (> 550 ms nebo> 20% zvýšil)). Snížení dávky pro sníženou vypočtenou clearance kreatininu došlo u 47% a 45% diamantových CHF a MI pacientů. Snížení dávky pro zvýšený QT interval nebo QTC došlo u 5% a 7% diamantových CHF a MI pacientů. Zvýšený interval QT nebo QTC (> 550 ms nebo> 20% zvýšení oproti základní linii) vedl k přerušení 1,8% pacientů u diamantových CHF a 2,5% pacientů v diamantovém MI.

V diamantových studiích byli všichni pacienti hospitalizováni po dobu nejméně 3 dnů po zahájení léčby a monitorováni telemetrií. Pacienti s QTC vyšší než 460 ms, MS Druhý nebo třetí stupeň AV blok (pokud s kardiostimulátorem) spočívající srdeční frekvenci <50 bpm nebo prinebo histneboy of polymnebophic ventricular tachycardia were excluded.

Diamond CHF studovalo 1518 pacientů hospitalizovaných s těžkou CHF, kteří potvrdili zhoršenou funkci levé komory (ejekční frakce ≤ 35%). Pacienti dostávali střední dobu trvání terapie po delší než jeden rok. U pacientů randomizovaných na Tikosyn (n = 762) a 317 úmrtí u pacientů u pacientů randomizovaných na placebo došlo k 311 úmrtím (n = 756). Pravděpodobnost přežití v jednom roce byla 73% (95% CI: 70% 76%) ve skupině Tikosyn a 72% (95% CI: 69% 75%) ve skupině s placebem. Podobné výsledky byly pozorovány pro srdeční úmrtí a arytmické úmrtí. Torsade de pointes se vyskytl u 25/762 pacientů (NULL,3%) přijímajících Tikosyn. Většina případů (76%) se vyskytla během prvních 3 dnů po dávkování. Ve všech 437/762 (57%) pacientů na Tikosyn a 459/756 (61%) na placebu vyžadovalo hospitalizaci. Z těchto 229/762 (30%) pacientů na Tikosyn a 290/756 (38%) na placebu vyžadovalo hospitalizaci kvůli zhoršujícímu se srdečnímu selhání.

Diamant my studovalo 1510 pacientů hospitalizovaných s nedávným infarktem myokardu (2 - 7 dní), kteří potvrdili zhoršenou funkci levé komory (ejekční frakce ≤ 35%). Pacienti dostávali střední dobu trvání terapie po delší než jeden rok. U pacientů bylo 230 úmrtí u pacientů randomizovaných na Tikosyn (n = 749) a 243 úmrtí u pacientů randomizovaných na placebo (n = 761). Pravděpodobnost přežití v jednom roce byla 79% (95% CI: 76% 82%) ve skupině Tikosyn a 77% (95% CI: 74% - 80%) ve skupině s placebem. Srdeční a arytmická úmrtnost vykazovala podobný výsledek. Torsade de Pointes se vyskytl u 7/749 pacientů (NULL,9%), kteří dostávali Tikosyn. Z těchto 4 případů došlo během prvních 3 dnů po dávkování a 3 případy se objevily mezi 4. dnem a uzavřením studie. Ve všech 371/749 (50%) pacientů na Tikosyn a 419/761 (55%) na placebu vyžadovalo hospitalizaci. Z těchto 200/749 (27%) pacientů na Tikosyn a 205/761 (27%) na placebu vyžadovalo hospitalizaci kvůli zhoršujícímu se srdečnímu selhání.

Diamantové pacienti s fibrilací síní (subpopulace diamantového AF). Ve dvou diamantových studiích bylo 506 pacientů, kteří při vstupu do studií měli fibrilaci síní (AF) (249 randomizovaných na Tikosyn a 257 randomizovaných na placebo). Pacienti s diamantem AF randomizovaní do Tikosyn dostali 250 nabídku MCG; 65% těchto pacientů mělo zhoršenou funkci ledvin, takže 250 nabídek MCG představuje dávku, kterou by dostali v AF pokusech, což by poskytlo expozici léčiva podobnou osobě s normální funkcí ledvin při 500 mcg nabídce. Při subpopulaci diamantového AF došlo u 249 pacientů ve skupině Tikosyn a 116 úmrtí (45%) u 257 pacientů ve skupině s placebem. Míra readmise v nemocnici byla z jakéhokoli důvodu 125/249 nebo 50% na Tikosyn a 156/257 nebo 61% pro placebo. Z těchto míry readmise za zhoršující se srdeční selhání byly 73/249 nebo 29% na Tikosyn a 102/257 nebo 40% pro placebo.

Z 506 pacientů v diamantových studiích, kteří měli fibrilaci síní nebo se třepot na začátku 12% pacientů ve skupině Tikosyn a 2% pacientů ve skupině s placebem se po jednom měsíci přeměnily na normální sinusový rytmus. U těchto pacientů přeměněných na normální sinusový rytmus 79% skupiny Tikosyn a 42% skupiny placeba zůstalo v normálním sinusovém rytmu po dobu jednoho roku.

Ve studiích diamantu, i když u pacientů ošetřených Tikosyn se objevila torsade de pointes (viz viz Nežádoucí účinky ) Tikosyn podávaný s počáteční třídenní hospitalizací a s dávkou modifikovanou pro sníženou clearance kreatininu a zvýšený interval QT nebyl spojen s nadměrným rizikem úmrtnosti v těchto populacích se strukturálním srdečním onemocněním v jednotlivých studiích nebo v analýze kombinovaných studií. Přítomnost fibrilace síní neovlivnila výsledek.

Informace o pacientovi pro Tikosyn

Tikosyn®
(Do 'Ko Sin)
(dofetilid) tobolky

Než začnete brát Tikosyn a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si průvodce léky. Tyto informace nevedou na místě rozhovoru se svým lékařem o vašem stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tikosynovi?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnnebomal heartbeat called Tip which can lead to death.

Pro stanovení správné dávky léčby Tikosyn s Tikosynem musí být zahájena v nemocnici, kde bude vaše srdeční frekvence a funkce ledvin zkontrolována po dobu prvních 3 dnů léčby. Je důležité, že když jdete domů, vezmete přesnou dávku Tikosyn, kterou vám lékař předepsal.

Zatímco si vezmete Tikosyn, vždy sledujte známky abnormálního srdečního rytmu.

Zavolejte svého lékaře a okamžitě jděte do nemocnice, pokud:

• cítit se slabý
• stát se závratě nebo
• mít rychlý srdeční rytmus

Co je Tikosyn?

Tikosyn is a prescription medicine that is used to treat an irregular heartbeat (Fibrilace síní nebo Flutter).

Není známo, zda je Tikosyn bezpečný a efektivní u dětí mladších 18 let.

Kdo by neměl brát Tikosyn?

Neberte si Tikosyn, pokud:

• mít nepravidelný srdeční rytmus zvaný dlouhý qt syndrom
• mít problémy s ledvinami nebo jsou na dialýze ledvin
• Vezměte si některý z těchto léků:
  • Cimetidin (Tagamet Tagamet HB) ¹
  • Verapamil (Calan Calan Sr Coya-HS isoptin isoptin Sr Verelan PM Tarka) ¹
  • Ketoconazole (Nizoral Xolegel Extina) ¹
  • Samotný trimethoprim (proloprim Trimpex) nebo kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu (Bactrim septra sulfatrim) ¹
  • Prochlorperazine (Compazine Compo) ¹
  • Megestrol (Megace) ¹
  • Dolutegravir (Tivicay) ¹
  • Hydrochlorothiazid sám nebo v kombinaci s jinými léky (jako je mikrozid hydrodiuril esidrix ezid hydrodiuril nebo oretický) ¹

Zeptejte se svého lékaře, zda si nejste jisti, zda je některá z vašich léků výše uvedená.

• jsou alergické na dofetilid v Tikosyn. Úplný seznam složek v Tikosyn naleznete na konci tohoto letáku.

Co bych měl říct svému lékaři, než si vezmu Tikosyn?

Před taking Tikosyn tell your doctnebo about all of your medical conditions including if you:

• mít problémy se srdcem
• mít problémy s ledvinami nebo jatery
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Tikosyn poškodí vaše nenarozené dítě.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Tikosyn prochází do mateřského mléka. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda budete mít Tikosyn nebo kojí. Neměli byste dělat obojí.

Zejména řekněte svému lékaři, pokud užíváte léky k léčbě:

• srdeční problémy
• vysoký krevní tlak
• deprese nebo jiné duševní problémy
• astma
• Alergie nebo senná hover
• Problémy s kožními problémy
• infekce

Zeptejte se svého lékaře, pokud si nejste jisti léky, které užíváte. Řekněte svému lékaři o všech doplňcích stravovacích doplňků na předpis a předběžnou léky na vitamíny a jakékoli přírodní nebo bylinné prostředky. Tikosyn a další léky se mohou navzájem ovlivnit a způsobit vážné vedlejší účinky. Pokud si vezmete Tikosyn s určitými léky, budete mít větší pravděpodobnost, že budete mít jiný typ neobvyklého srdečního rytmu. Vidíte, kdo by neměl brát Tikosyn?

Znát léky, které užíváte. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej lékaři a lékárníkovi, když získáte nový lék.

Jak mám vzít Tikosyn?

• Vezměte si Tikosyn přesně tak, jak vám říká váš lékař.
• Neměňte svou dávku Tikosyn, pokud vám to lékař neřekne.
• Váš lékař provede testy, než začnete a zatímco si vezmete Tikosyn.
• Nepřestávejte brát Tikosyn, dokud vám lékař neřekne, abyste se zastavili. Pokud vám chybí dávka, vezměte si další dávku ve svém pravidelném čase. Nebere 2 dávky Tikosyn současně.
• Tikosyn can be taken with nebo without food.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Tikosyn, zavolejte svého lékaře nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice. Vezměte si s sebou své kapsle Tikosyn, abyste se ukázali doktorovi.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Tikosyn?

Tikosyn can cause serious side effects including a type of abnnebomal heartbeat called Tip which can lead to death. See Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Tikosynovi?

Mezi nejčastější vedlejší účinky Tikosyn patří:

hostel seattle wa

• bolest hlavy
• bolest na hrudi
• závrať

Pokud máte známky nerovnováhy elektrolytu, zavolejte svému lékaři:

• Těžká průjem
• neobvyklé pocení
• zvracení
• Není hlad (ztráta chuti k jídlu)
• zvýšená žízeň (pití více než obvykle)

Řekněte svému lékaři, pokud máte nějaké vedlejší účinky, které vás obtěžují nebo neodejdou.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Tikosyn. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Tikosyn?

• Ukládejte Tikosyn mezi 59 ° až 86 ° F (15 ° až 30 ° C).
• Udržujte Tikosyn daleko od vlhkosti a vlhkosti.
• Udržujte Tikosyn v pevně uzavřené nádobě.
• Udržujte Tikosyn a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o Tikosyn

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte Tikosyn pro stav, pro který nebyl předepsán. Nedávejte Tikosyn jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento průvodce medikací shrnuje nejdůležitější informace o Tikosynu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Tikosynovi, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Pro více informací o Tikosyn najdete na www.tikosyn.com nebo volejte na číslo 1-877-Tikosyn (1-877-845-6796).

Jaké jsou ingredience v Tikosyn?

Aktivní složka: Dofetils

Neaktivní ingredience:

Výplň kapsle: Mikrokrystalická celulóza kukuřice Storčový koloidní křemíkový oxid a hořčík Stearate

Shell kapsle: oxid a FD želatiny

Otisknutí inkoustu: Oxid oxid železa černý shellac n-butylalkohol isopropylalkohol propylenglykol a hydroxid amonný

Reference

¹ Ochranné známky uvedené jsou majetkem jejich příslušných vlastníků.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv