Tiazac

Popis pro Tiazac

Tiazac® (diltiazem hydrochlorid) je inhibitor vápníkového iontového buněčného přítoku (blokátor pomalého kanálu). Chemicky diltiazem hydrochlorid je 15-benzothiazepin-4 (5H)-one 3- (acetyloxy) -5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2 3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl)-monohydrochlorid () -cis-. Chemická struktura je:

Diltiazem hydrochlorid je bílý až bělavý krystalický prášek s hořkou chutí. Je rozpustný ve vodě methanolu a chloroformu a má molekulovou hmotnost 450,98. Tiazac tobolky obsahují diltiazem hydrochlorid v korálcích s prodlouženým uvolňováním v dávkách 120 180 240 300 360 a 420 mg.

Tiazac také obsahuje: černý oxid železa d

Pro ústní podávání.

Použití pro Tiazac

Hypertenze

Tiazac je indikován pro léčbu hypertenze. Může být použit samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivními léky.

Chronická stabilní angina

Tiazac je indikován pro léčbu chronické stabilní anginy.

Vedlejší účinky valacykloviru 1 GM

Dávkování pro Tiazac

Hypertenze

Dávkování musí být upraveno titrací na jednotlivé potřeby pacientů. Při použití jako monoterapie jsou obvyklé počáteční dávky 120 až 240 mg jednou denně. Maximální antihypertenzivní účinek je obvykle pozorován 14 dní chronické terapie; Proto by měly být odpovídajícím způsobem naplánovány úpravy dávkování. Obvyklý rozsah dávkování studovaný v klinických studiích byl 120 až 540 mg jednou denně. Současné klinické zkušenosti s dávkou 540 mg jsou omezené; Dávka však může být zvýšena na 540 mg jednou denně.

Angina

Dávky pro léčbu anginy by měly být přizpůsobeny potřebám každého pacienta počínaje dávkou 120 mg až 180 mg jednou denně. Jednotliví pacienti mohou reagovat na vyšší dávky až 540 mg jednou denně. V případě potřeby by měla být titrace prováděna po dobu 7 až 14 dnů.

Současné použití s ​​jinými kardiovaskulárními látkami

1. Sublingvální nitroglycerin (NTG): Může být přijímáno podle potřeby k přerušení akutních anginálních útoků během diltiazem hydrochloridové terapie.
2. Profylaktická terapie dusičnany: Hydrochlorid Diltiazem může být bezpečně podáván s krátkými dlouhodobě dusičnany.
3. Beta-blokátory: (vidět Varování a preventivní opatření ).
4. Antihypertensives: Diltiazem hydrochlorid má aditivní antihypertenzivní účinek, když se používá s jinými antihypertenzivními látkami. Proto může být nutné upravit dávkování hydrochloridu diltiazem nebo souběžné antihypertenzivy při přidání jednoho k druhému.

Hypertenzní nebo angilní pacienti, kteří jsou léčeni jinými formulacemi Diltiazemu, mohou být bezpečně přepnuty na tobolky Tiazac při nejbližší ekvivalentní celkové denní dávce. Následná titrace na vyšší nebo nižší dávky však může být nezbytná a měla by být zahájena podle klinicky uvedeného.

Spinkinking obsah kapsle na potravě

Tiazac (diltiazem hydrochlorid) tobolky s prodlouženým uvolňováním mohou být také podávány pečlivým otevřením kapsle a posypáním obsahu kapsle na lžíci jablečné omáčky. Applesayauce by měla být okamžitě spolknuta bez žvýkání a následovaná sklenicí studené vody, aby se zajistilo úplné polykání obsahu kapsle. Jablka by neměla být horká a měla by být dostatečně měkká, aby byla spolknuta bez žvýkání. Jakýkoli obsah kapsle/směs jablečných omáček by měl být okamžitě použit a nebyl uložen pro budoucí použití. Rozdělení obsahu tiazac (diltiazem hydrochloridu) se nedoporučuje prodloužený uvolnění.

Jak dodáno

Tiazac ^® (diltiazem hydrochlorid) tobolky s prodlouženým uvolňováním USP

Skladovací podmínky

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Vyhněte se nadměrné vlhkosti.

k čemu se používá Mylan 3422

Distribuováno:

Vedlejší účinky for Tiazac

Ve studiích s Tiazacem a také s dalšími formulacemi Diltiazem byly vzácné závažné nežádoucí účinky. Je třeba si uvědomit, že pacienti se zhoršenou komorovou funkcí a abnormalitami srdečního vedení byly z těchto studií obvykle vyloučeny. Celkem bylo ošetřeno 256 hypertenziv po dobu 4 až 8 týdnů; Celkem 207 pacientů s chronickou stabilní anginou bylo léčeno po dobu 3 týdnů s dávkami Tiazac v rozmezí od 120 do 540 mg jednou denně. Dva pacienti zažili AV blok prvního stupně při dávce 540 mg. Následující tabulka představuje nejběžnější nežádoucí účinky, zda s léčivem, nebo ne hlášeno v placebem kontrolovaných studiích u pacientů, kteří dostávali Tiazac až do 360 mg a až 540 mg s rychlostí u pacientů s placebem, které byly pro srovnání ukázány.

Nejběžnější nežádoucí účinky v dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných hypertenzních pokusech*

Nejběžnější nežádoucí účinky v dvojitě slepém placebem kontrolovaném pokusech s anginou*

Kromě toho byly v klinických hodnoceních s jinými diltiazemovými produkty hlášeny zřídka následujících událostí (méně než 2%):

Kardiovaskulární: Angina arrhythmia Bloků (second- or third-degree) bundle branch block městnavé srdeční selhání Abnormality EKG Hypotenze Palpitace Synkop tachykardie komorová komorová extrasystoly.

Nervový systém: Abnormální sny amnézie deprese chůze abnormalita halucinace halucinace nespavosti Nervolnost Parestézie Osobnost změna somnolence tinnitus třes.

Gastrointestinal: Zácpa anorexie Průjem suchové ústy Dysgeusia Mírná zvýšení SGOT SGPT LDH a alkalické fosfatázy (viz viz Varování Akutní poškození jater ) Zvýšení hmotnosti zvracení nevolnosti.

Dermatologické: Petechiae Photosenzitivita Pruritus.

Ostatní: Albuminurie Alergická reakce Amblyopie astenia cpk zvyšuje krystalrium dyspnea edém Epistaxe Oční podráždění hlavy Hyperglykémie Hyperurikémie impotence Svalové křeče nosní přetížení rigidita krku Nocturia osteoartikulární bolest polyurie rinitida sexuální potíže gynekomastie.

Kromě toho byly u pacientů, kteří dostávali diltiazem hydrochlorid, hlášeny zřídka následujících postmarketingových událostí: akutní generalizovaná exanthematózní pustulosis alopecia Erytém Multiformní exfoliativní dermatitida dermatitidy Stevens-johnson Syndrom Toxická epidermální Necrolýza Neecrolýza A Anemie a anemie Bleesemii ( Lichenoidní keratóza a hyperpigmentace v oblasti kožních oblastí vystavených slunci) leukopenia purpura retinopatie a trombocytopenie. Kromě toho byly pozorovány události, jako je infarkt myokardu, které nejsou u těchto pacientů snadno odlišitelné od přirozené anamnézy onemocnění. Bylo hlášeno několik dobře oddaných případů generalizované vyrážky charakterizované jako leukocytoklastická vaskulitida. Konečný vztah příčiny a účinku mezi těmito událostmi a diltiazem hydrochloridovou terapií však dosud není stanoven.

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Bausch Health US LLC na čísle 1-800-321- 4576 nebo FDA na 1-800-FDA-1088 nebo www.fda.gov/medwatch.

Lékové interakce for Tiazac

Vzhledem k potenciálu pro aditivní účinky opatrnost a pečlivá titrace jsou zaručeny u pacientů, kteří dostávají diltiazem hydrochlorid souběžně s jinými látkami, o nichž je známo, že ovlivňují srdeční kontraktilitu a/nebo vedení (viz viz Varování ). Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers or digitalis concomitantly with Tiazac (vidět Varování ).

Diltiazem je substrátem i inhibitorem enzymového systému PG-P a Cytochrom P450 3A4, který může ovlivnit expozici diltiazem a souběžným lékům metabolizovaným těmito cestami. Pacienti s renálním a/nebo jaterním poškozením mohou být zvláště ohroženi změnami expozice.

Anestetika

Deprese vodivosti a automatikty srdeční kontraktility, jakož i vaskulární dilatace spojené s anestetikou může být zesílena blokátory vápníkových kanálů. Při použití současně anestetika a blokátory vápníkových kanálů by měly být pečlivě titrovány.

Benzodiazepiny

Studie ukázaly, že diltiazem zvýšil AUC midazolamu a triazolamu o 3 až 4krát a CMAX 2krát ve srovnání s placebem. Eliminační poločas midazolamu a triazolamu se také zvýšil (NULL,5 až 2,5krát) během souběžného podávání s diltiazemem. Tyto farmakokinetické účinky pozorované během koálu diltiazemu mohou vést ke zvýšeným klinickým účinkům (např. Prodloužené sedaci) midazolamu i triazolamu.

Beta-blokátory

Kontrolované a nekontrolované domácí studie naznačují, že souběžné užívání diltiazem hydrochloridu a beta-blokátorů je obvykle dobře tolerováno, ale dostupné údaje nestačí k předpovídání účinků souběžné léčby u pacientů s levou komorovou dysfunkcí nebo abnormalitou srdečního vedení. Podávání diltiazem hydrochloridu současně s propranololem u pěti normálních dobrovolníků vedlo ke zvýšené hladině propranololu u všech subjektů a biologická dostupnost propranololu byla zvýšena přibližně o 50%. Zdá se, že in vitro propranolol je přemístěn z vazebných míst diltiazem. Pokud je kombinovaná terapie zahájena nebo stažena ve spojení s propranololem, může být zaručeno úpravy dávky propranololu (viz viz Varování ).

Buspiron

U devíti zdravých subjektů diltiazem významně zvýšil průměrný buspiron AUC 5,5krát a CMAX 4,1krát ve srovnání s placebem. T½ a Tmax z buspironu nebyly významně ovlivněny diltiazem. Během souběžného podání s diltiazem může být možné zvýšené účinky a zvýšená toxicita buspironu. Následné úpravy dávky mohou být nezbytné během souběžné podávání a měly by být založeny na klinickém posouzení.

Karbamazepin

Bylo popsáno, že doprovázející podávání diltiazem s karbamazepinem má za následek zvýšené hladiny karbamazepinu v séru (40% až 72% nárůst), což v některých případech vede k toxicitě. Pacienti, kteří tyto léky dostávají souběžně, by měli být sledováni na potenciální interakci léčiva.

Cimetidin

Studie u šesti zdravých dobrovolníků prokázala významné zvýšení maximálních diltiazem hladin v plazmě (58%) a AUC (53%) po 1týdenním průběhu cimetidinu 1200 mg/den a jedné dávce diltiazem 60 mg. Ranitidin způsobil menší nevýznamné zvýšení. Účinek může být zprostředkován známou inhibicí jaterního cytochromu p450 cimetidinu enzymovým systémem zodpovědným za první metabolismus Diltiazem. Pacienti, kteří v současné době dostávají diltiazem terapii, by měli být pečlivě sledováni pro změnu farmakologického účinku při zahájení a ukončení terapie cimetidinem. Může být zaručeno úpravy dávky diltiazem.

Klonidin

Sinus bradykardie, která má za následek hospitalizaci a kardiostimulátor Vložení bylo hlášeno ve spojení s použitím klonidinu souběžně s diltiazem. Monitorujte srdeční frekvenci u pacientů, kteří dostávají souběžný diltiazem a klonidin.

Cyklosporin

Během studií zahrnujících pacienty s transplantací renálních a srdečních a srdečních transplantačních pacientů bylo pozorováno farmakokinetická interakce mezi diltiazem a cyklosporinem. U příjemců renálních a srdečních transplantací bylo nutné snížení dávky cyklosporinu v rozmezí 15% do 48% pro udržení koncentrací koryta cyklosporinu podobné těm, které byly pozorovány před přidáním diltiazem. Pokud mají být tyto látky podávány souběžně cyklosporinové koncentrace by měly být monitorovány, zejména pokud je zahájena diltiazemová terapie upravena nebo ukončení.

Účinek cyklosporinu na koncentrace plazmy Diltiazem nebyl vyhodnocen.

Digitalis

Podávání diltiazem hydrochloridu s digoxinem u 24 zdravých mužů se zvýšilo koncentrace plazmatického digoxinu přibližně 20%. Jiný vyšetřovatel nezjistil žádné zvýšení hladin digoxinu u 12 pacientů s onemocněním koronárních tepen. Vzhledem k tomu, že došlo k protichůdnému výsledku ohledně účinku hladin digoxinu, se doporučuje, aby byly hladiny digoxinu sledovány při zahájení úpravy a ukončení diltiazem hydrochloridové terapie, aby se zabránilo možné nadměrné nebo nedostatečně digitalizaci (viz viz Varování ).

Ivabradin

Souběžné používání diltiazem zvyšuje expozici ivabradinu a může prohloubit bradykardii a poruchy vedení. Vyvarujte se souběžného použití ivabradinu a diltiazem.

Quinidin

Diltiazem významně zvyšuje AUC (0 → ∞) chinidinu o 51% T½ o 36% a snižuje jeho kloradu o 33%. Může být zaručeno monitorování nežádoucích účinků chinidinu a dávka podle toho upravena.

Rifampin

Společné podávání rifampinu s diltiazem snížilo plazmatické koncentrace Diltiazem na

nezjistitelné úrovně. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání diltiazem s rifampinem nebo jakýmkoli známým induktorem CYP3A4 a zvažována alternativní terapie.

Statiny

Diltiazem je inhibitorem CYP3A4 a bylo prokázáno, že významně zvyšuje AUC některých Statiny . Riziko myopatie a rabdomyolýzy se statiny metabolizované pomocí CYP3A4 se zvyšuje se současným použitím diltiazem. Pokud je to možné, použijte ne-CYP3A4-metabolizovaný statin s diltiazem. Jinak snižte dávku jak pro diltiazem, tak pro statin a monitorujte příznaky a příznaky toxicity svalů.

Ve zdravé dobrovolnické křížové studii (n = 10) související sdružení jediné 20 mg dávky simvastatinu na konci 14denního režimu s 120 mg BID diltiazemem SR vedlo k pětinásobnému zvýšení průměrného simvastatinu auc versus simvastatin samotné. Subjekty se zvýšenou průměrnou expozicí Diltiazem vykazovaly větší zvýšení expozice simvastatinu. Pokud je vyžadována souběžná podávání simvastatinu s diltiazemem, omezují denní dávky simvastatinu na 10 mg a diltiazem na 240 mg.

V deseti subjektu randomizované čtyřcestné křížové studii s otevřenou štítkem Co podáním diltiazemu (120 mg nabídkového diltiazemu SR po dobu 2 týdnů) s jedinou 20 mg dávkou lovastatinu vedlo ke 3 až čtyřnásobnému zvýšení průměrného lovastatinu AUC a samotného lovastatinu. Ve stejné studii nedošlo k žádné významné změně v 20 mg jediné dávky pravastatinu AUC a CMAX během diltiazemového podávání. Hladiny plazmy Diltiazem nebyly významně ovlivněny lovastatinem nebo pravastatinem.

Varování for Tiazac

Srdeční vedení

Diltiazem hydrochlorid prodlužuje refrakterní období uzlu AV bez významného prodloužení doby zotavení sinusových uzlů, s výjimkou pacientů se syndromem Sick Sinus. Tento účinek může jen zřídka vést k abnormálně pomalé srdeční frekvenci (zejména u pacientů se syndromem Sick Sinus) nebo AV bloku druhého nebo třetího stupně (13 z 3007 pacientů nebo 0,43%). Současné použití diltiazem s beta-blokátory nebo digitalis může vést k aditivním účinkům na srdeční vedení. Po jedné dávce 60 mg diltiazemu se pacient s anginou Prinzmetal vyvinul období asystole (2 až 5 sekund).

Městnavé srdeční selhání

Ačkoli má Diltiazem negativní inotropní účinek v izolovaných přípravcích zvířecích tkání hemodynamických studií u lidí s normální komorovou funkcí, neprokázaly snížení srdečního indexu ani konzistentní negativní účinky na kontraktilitu (DP/DT). Akutní studie orálního diltiazemu u pacientů se zhoršenou komorovou funkcí (ejekční frakce 24% ± 6%) vykazovala zlepšení indexů komorové funkce bez významného snížení kontraktilní funkce (DP/DT). Zhoršení městnavého srdečního selhání bylo hlášeno u pacientů s již existujícím poškozením komorové funkce. Zkušenosti s používáním hydrochloridu diltiazem v kombinaci s beta-blokátory u pacientů se zhoršenou funkcí komory jsou omezené. Při používání této kombinace by měla být opatrná opatrnost.

Hypotenze

Snížení krevního tlaku spojeného s diltiazem hydrochloridovou terapií může občas vést k symptomatické hypotenzi.

L arginin a l dávkování citrulinu

Akutní poškození jater

V klinických studiích byla pozorována mírná zvýšení transamináz s a bez doprovodového zvýšení alkalické fosfatázy a bilirubinu. Taková výška byla obvykle přechodná a často vyřešena i při pokračujícím diltiazemovém ošetření. Ve vzácných případech byly zaznamenány významné zvýšení enzymů, jako je alkalická fosfatáza LDH Sgot a SGPT a další jevy konzistentní s akutním poškozením jater. K těmto reakcím došlo k tomu, že se vyskytují brzy po zahájení terapie (1 až 8 týdnů) a byly reverzibilní po přerušení léčivé terapie. Vztah k diltiazem hydrochloridu je v některých případech nejistý, ale v některých je pravděpodobný (viz viz OPATŘENÍ ).

Opatření for Tiazac

Generál

Hydrochlorid diltiazem je rozsáhle metabolizován játry a vylučován ledvinami a dovnitř dokonce . Stejně jako u jakéhokoli léčiva poskytnutého po delší dobu laboratorní parametry funkce ledviny a jater by měly být monitorovány v pravidelných intervalech. Lék by měl být používán s opatrností u pacientů se zhoršenou ledvinovou nebo jaterní funkcí. V subakutních a chronických studiích pro psy a potkana byly s poškozením jater spojeny vysoké dávky diltiazemu. Ve speciálních subakutních jaterních studiích byly perorální dávky 125 mg/kg a vyšší u potkanů ​​spojeny s histologickými změnami v játrech, které byly reverzibilní, když bylo léčivo přerušeno. U psů byly také spojeny s jaterními změnami 20 mg/kg; Tyto změny však byly reverzibilní s pokračujícím dávkováním.

Dermatologické události (viz Nežádoucí účinky ) může být přechodný a může zmizet navzdory dalšímu používání hydrochloridu diltiazem. Avšak erupce kůže postupující k erytému multiformní a/nebo exfoliativní dermatitida byla také hlášena. Pokud by dermatologická reakce přetrvávala, měla by být léčivo přerušeno.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

24měsíční studie u potkanů ​​při perorálních hladinách dávkování až 100 mg/kg/den a 21měsíční studie u myší při perorálních hladinách dávkování až 30 mg/kg/den neprokázala žádný důkaz karcinogenity. Nebyla také žádná mutagenní odpověď in vitro nebo in vivo v testech savčích buněk nebo in vitro v bakteriích. Ve studii provedené u samců a ženských potkanů ​​při perorálních dávkách až 100 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz o zhoršené plodnosti.

Těhotenství

Reprodukční studie byly provedeny u myší potkanů ​​a králíků. Podávání dávek v rozmezí od 4 do 6krát (v závislosti na druhu) horní hranice optimálního rozsahu dávkování v klinických studiích (480 mg/den nebo 8 mg/kg/den pro 60 kg pacienta) vedla k embryu a fetální letalitě. Tyto studie odhalily u jednoho nebo druhého druhu sklon k tomu, aby způsobily abnormality sítnice a jazyka kosterního srdce. Rovněž byla pozorována snížení časných individuálních hmotností štěňat a přežití štěňat prodloužené dodávání a zvýšení incidence mrtvých porodů. Neexistují žádné dobře kontrolované studie u těhotných žen; Proto používejte diltiazem hydrochlorid u těhotných žen pouze tehdy, pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

vedlejší účinky příliš velkého progesteronu

Ošetřovatelské matky

Diltiazem se vylučuje v lidském mléce. Jedna zpráva naznačuje, že koncentrace mateřského mléka se mohou přiblížit sérové ​​hladiny. Pokud je použití TIAZAC považováno za nezbytné, měla by být zavedena alternativní metoda krmení kojenců.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie diltiazem nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Informace o předávkování pro Tiazac

Orální LD50 u myší a potkanů ​​se pohybují od 415 do 740 mg/kg a od 560 do 810 mg/kg. Intravenózní LD50 u těchto druhů byly 60 a 38 mg/kg. Orální LD50 u psů je považován za přesahující 50 mg/kg, zatímco letalita byla pozorována u opic při 360 mg/kg.

Toxická dávka u člověka není známa. Kvůli rozsáhlé hladině metabolismu v krvi po standardní dávce diltiazemu se může lišit v desetinásobném omezení užitečnosti hladin krve v případech předávkování. V dávkách v rozmezí od méně než 1 g do 10,8 g. Šestnáct z těchto zpráv zahrnovalo více požití léků. Dvacet dva zpráv naznačovalo, že pacienti se zotavili z diltiazem předávkování v rozmezí od méně než 1 g do 10,8 g. Bylo tam sedm zpráv se smrtelným výsledkem; Ačkoli množství požité diltiazem nebylo známo, že v šesti ze sedmi zpráv bylo potvrzeno vícenásobné požití léčiv.

Mezi události pozorované po předávkování diltiazem patřily Bradycardia Hypotension Heart Block a srdeční selhání. Většina zpráv o předávkování popsala některé podpůrné lékařské opatření a/nebo léčbu. Bradykardie často reagovala příznivě na atropin stejně jako srdeční blok, ačkoli srdeční stimulace byla také často využívána k léčbě srdečního bloku. K udržení krevního tlaku byly použity tekutiny a vasopresory a v případě, že byly podány inotropní činidla srdečního selhání. Kromě toho někteří pacienti dostávali léčbu ventilační podpory aktivované uhlí a/nebo intravenózní vápník. Důkaz účinnosti intravenózního podávání vápníku k zvrácení farmakologických účinků předávkování diltiazem byl v rozporu.

V případě předávkování nebo přehnané reakce by měla být kromě gastrointestinální dekontaminace použita vhodná podpůrná opatření. Zdá se, že Diltiazem není odstraněn peritoneální nebo hemodialýzou. Na základě známých farmakologických účinků diltiazem a/nebo hlášených klinických zkušeností lze zvážit následující opatření:

Bradycardia

Podávejte atropin (NULL,60 až 1,0 mg). Pokud neexistuje žádná reakce na vagální blokování, spravujte isoproterenol opatrně.

Vysoký stupeň bloku

Zacházejte jako u Bradykardie výše. Opravený AV blok s vysokým stupněm by měl být ošetřen srdeční stimulací.

Srdeční selhání

Spravujte inotropní činidla (isoproterenol dopamin nebo dobutamin) a diuretika.

Hypotenze

Vasopresory (např. Dopamin nebo norepinefrin). Skutečná léčba a dávka by měla záviset na závažnosti klinické situace a na úsudku a zkušenosti ošetřujícího lékaře.

V několika hlášených případech bylo předávkování blokátory vápníkových kanálů spojeno s hypotenzí a bradykardií zpočátku refrakterní na atropin, ale na tuto léčbu se stává více reagovat, když pacienti dostávali velké dávky (téměř 1 gram/hodinu po dobu delší než 24 hodin) chloridu vápenatého.

V důsledku rozsáhlých koncentrací metabolismu se může po standardní dávce diltiazemu lišit více než desetkrát, což významně omezuje jejich hodnotu v případech hodnocení předávkování.

Hemoperfúze uhlí byla úspěšně použita jako doplňková terapie k urychlení eliminace léčiv. Předávkování s až 10,8 g perorálního diltiazemu bylo úspěšně léčeno pomocí vhodné podpůrné péče.

Kontraindikace pro Tiazac

Diltiazem je kontraindikován v:

Acetaminofen-Cod #3 mg

• Pacienti se syndromem nemocných sinusů s výjimkou přítomnosti funkčního komorového kardiostimulátoru
• Pacienti s AV blokem druhého nebo třetího stupně s výjimkou přítomnosti funkčního komorového kardiostimulátoru
• Pacienti s těžkou hypotenzí (méně než 90 mm Hg systolického)
• Pacienti, kteří prokázali přecitlivělost na lék
• Pacienti s akutním infarktem myokardu a plicní přetížení dokumentovaný rentgenem při přijetí.

Klinická farmakologie for Tiazac

Předpokládá se, že terapeutické účinky hydrochloridu diltiazem souvisí s jeho schopností inhibovat buněčný příliv vápníkových iontů během membránové depolarizace srdečního a vaskulárního hladkého svalstva.

Mechanismy účinku

Hypertenze

Diltiazem vytváří svůj antihypertenzivní účinek především relaxací vaskulárního hladkého svalstva a výsledným snížením periferní vaskulární rezistence. Velikost snížení krevního tlaku souvisí se stupněm hypertenze: tedy hypertenzní jedinci zažívají antihypertenzivní účinek, zatímco v normotenzivních tlačích dochází pouze k skromnému poklesu krevního tlaku.

Angina

Bylo prokázáno, že hydrochlorid Diltiazem způsobuje zvýšení tolerance cvičení pravděpodobně kvůli jeho schopnosti snížit poptávku kyslíku myokardu. Toho je dosaženo snížením srdeční frekvence a systémového krevního tlaku při submaximálním a maximálním pracovním zatížení.

Ukázalo se, že Diltiazem je silný dilatátor koronárních tepen jak epikardiálních, tak subendokardiálních. Spontánní a ergonovinově indukované křeče koronární tepny jsou inhibovány diltiazemem.

U zvířecích modelů diltiazem narušuje pomalý proud dovnitř (depolarizující) do vzrušující tkáně. Způsobuje odpojení excitační kontrakce v různých tkáních myokardu bez změn v konfiguraci akčního potenciálu. Diltiazem způsobuje relaxaci koronárního vaskulárního hladkého svalstva a dilatace velkého i malého koronárního vaskulárního hladkého svalstva a dilatace velkých i malých koronárních tepen při hladinách léčiva, které způsobují malý nebo žádný negativní inotropní účinek. Výsledné zvýšení koronárního průtoku krve (epikardiální a subendokardiální) se vyskytuje u ischemických a neischemických modelů a je doprovázeno snížením systémového krevního tlaku závislého na dávce a snížením periferní rezistence.

Hemodynamické a elektrofyziologické účinky

Stejně jako ostatní antagonisté vápníkového kanálu diltiazemu snižují sinoatriální a atrioventrikulární vedení v izolovaných tkáních a mají negativní inotropní účinek v izolovaných přípravcích. Při neporušeném zvířeti prodloužení intervalu AH lze pozorovat při vyšších dávkách.

U člověka Diltiazem zabraňuje spontánní a ergonovinově vyvolané křeči koronární tepně. Způsobuje snížení periferní vaskulární rezistence a skromný pokles krevního tlaku u normotenzních jedinců a ve studiích tolerance cvičení u pacientů s ischemickým srdečním onemocněním snižuje produkt krku srdeční frekvence pro jakékoli dané pracovní zátěž. Studie dosud primárně u pacientů s dobrou komorovou funkcí neodhalily důkazy o negativním inotropickém účinku; Srdeční výdej ejekční frakce a koncový diastolický tlak levé komory nebyly ovlivněny. Taková data nemají žádnou prediktivní hodnotu s ohledem na účinky u pacientů se špatnou komorovou funkcí a u pacientů s již existujícím zhoršením komorové funkce bylo hlášeno zvýšené srdeční selhání. U pacientů se špatnou komorovou funkcí existuje ještě málo údajů o interakci diltiazem a beta-blokátorů. Klidová srdeční frekvence je obvykle mírně snížena diltiazem.

Tiazac produces antihypertensive effects both in the supine a staing positions. Posturální hypotenze je zřídka zaznamenáno najednou za předpokladu vzpřímené polohy. S chronickými antihypertenzivními účinky není spojena žádná reflexní tachykardie.

Diltiazem hydrochlorid snižuje vaskulární rezistenci zvyšuje srdeční výdej (zvýšením objemu mrtvice) a způsobuje mírné snížení nebo změnu srdeční frekvence. Během dynamického cvičení se zvyšuje diastolický tlak, zatímco maximální dosažitelný systolický tlak se obvykle sníží. Chronická terapie hydrochloridem diltiazem neprovádí žádnou změnu ani zvýšení plazmatických katecholaminů. Nebyla pozorována žádná zvýšená aktivita osy renin-angiotensin-aldosteronu. Hydrochlorid diltiazem snižuje renální a periferní účinky angiotensinu II. Hypertenzní zvířecí modely reagují na diltiazem se snížením krevního tlaku a zvýšeným výkonem v moči a natriuresis bez změny poměru sodíku/ draslíku v moči. U člověka byly hlášeny přechodné Natriuresis a Kaliuresis, ale pouze ve vysokých intravenózních dávkách 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti.

Diltiazemová prodloužení intervalu AH není výraznější u pacientů s srdečním blokem prvního stupně. U pacientů s syndromem Sick Sinus Diltiazem významně prodlužuje délku cyklu sinusu (v některých případech až 50%). Intravenózní diltiazem v dávkách 20 mg prodloužení doby vodivosti AH a funkční a účinné refrakterní období uzlu AV přibližně o 20%.

Ve dvou krátkodobých dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích u 256 hypertenzních pacientů s dávkami až 540 mg/den Tiazac vykazoval klinicky nedůležité, ale statisticky významné zvýšení dávky v PR intervalu (NULL,008 sekundy). V žádné z klinických hodnocení nebyly žádné případy větší než AV blok prvního stupně (viz viz Varování ).

Farmakodynamika

Hypertenze

V krátkodobém dvojitě slepém placebem kontrolovaném klinických studiích Tiazac prokázal doserelovanou antihypertenzivní odpověď u pacientů s mírnou až střední hypertenzí. V jedné studii paralelní skupiny u 198 pacientů byl Tiazac podáván po dobu čtyř týdnů. Změny v diastolickém krevním tlaku měřené při korytu (24 hodin po dávce) pro placebo 90 mg 180 mg 360 mg a 540 mg byly -5,4 -6,3 -6,2 -8,2 a -11,8 mm Hg. Diastolický krevní tlak na zádech a stálý diastolický a systolický krevní tlak také vykazoval statisticky významné lineární účinky na odezvu dávky.

V další klinické studii, která následovala po návrhu eskalace dávky, také snížil krevní tlak lineární dávkou. Diastolický krevní tlak na zádech měřený po dvoutýdenních intervalech léčby byl snížen o -3,7 mm Hg s 120 mg/den oproti -2,0 mm Hg s placebem -7,6 mm Hg po eskalaci na 240 mg/den oproti -0,9 mm a 10,9 mm -hg s p -10,9 mm mm -8m, p -10,9 mm mm, s -10,9 mm, a -10,9 mm, s -10,9 mm, a -10,9 mm, a -10,9 mm, a -10,9 mm. MM Hg po eskalaci na 480/540 mg/den oproti -2,2 mm Hg s placebem.

Angina

V dvojitě slepé paralelní skupině placebem kontrolované studie (přibližně 50 pacientů/skupiny u pacientů s chronickou stabilní anginou) Tiazac v dávkách 120 až 540 mg/den prodloužila doba tolerance cvičení. Při korytu 24 hodin po době tolerance dávkování cvičení pomocí protokolu Bruce Cvičení se zvýšila o 14 26 41 33 a 32 sekund oproti základní linii pro placebo a 120 mg 240 mg 360 mg a 540 mg ošetřených skupin pacientů. Na vrcholu 8 hodin po dávkovacích dobách tolerance cvičení byly statisticky významně zvýšeny o 13 38 64 55 a 42 sekund pro placebo a 120 mg 240 mg 360 mg a 540 mg Tiazac léčených pacienty. Ve srovnání s výchozím linií Tiazac léčili pacienty statisticky významné snížení anginerálních útoků a snížily požadavky nitroglycerinu ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Farmakokinetika a metabolismus

Diltiazem je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu, ale podléhá podstatnému efektu prvního průchodu jater. Absolutní biologická dostupnost perorální dávky formulace s okamžitým uvolňováním (ve srovnání s intravenózním podáváním) je přibližně 40%. V moči se objeví pouze 2% až 4% nezměněného diltiazem. Plazmový eliminační poločas diltiazem je přibližně 3,0 až 4,5 hodiny. Léky, které indukují nebo inhibují jaterní mikrozomální enzymy, mohou změnit diltiazemovou dispozici. Zdá se, že terapeutické hladiny diltiazemu jsou v rozmezí 40 až 200 ng/ml. Když se zvyšují pevnost v dávce, dochází k odklonu od linearity; Poločas je s dávkou mírně zvýšen.

Dva primární metabolity diltiazemu jsou desacetylditazemem a desmethyldiltiazem. Desacetyl metabolit je přibližně 25% až 50% jako silný koronární vazodilatátor jako diltiazem a je přítomen v plazmě v koncentracích 10% až 20% rodičovského diltiazem. Nedávné studie využívající citlivé a specifické analytické metody však potvrdily existenci několika sekvenčních metabolických cest Diltiazem. V moči lidí bylo identifikováno až devět metabolitů diltiazem. Celková měření radioaktivity po podávání jednotlivých intravenózních dávek u zdravých dobrovolníků naznačuje přítomnost dalších neidentifikovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou pomaleji vylučovány (s poločasem celkové radioaktivity přibližně 20 hodin) a dosahují koncentrace nad diltiazem.

Studie vazby in vitro ukazují, že diltiazem hydrochlorid je 70% až 80% vázán na plazmatické proteiny. Konkurenční studie vazby ligandu in vitro také prokázaly, že vazba hydrochloridu diltiazem se nezmění terapeutickými koncentracemi digoxinu hydrochlorothiazidu fenylbutazon propranolol salicylové kyseliny nebo warfarin. Studie, která porovnávala pacienty s normální funkcí jater s pacienty s cirhózou, kteří dostávali bezprostřední uvolňování Diltiazem, zjistila zvýšení poločasu eliminace diltiazemu a 69% zvýšení biologické dostupnosti u hepaticky narušených pacientů. Pacienti s těžce narušenou funkcí ledvin (clearance kreatininu <50 mL/min) who received immediate-release diltiazem had modestly increased diltiazem concentrations compared to patients with normal renal function.

Tiazac Capsules

Ve srovnání s režimem tablet s okamžitým uvolňováním v ustáleném stavu se přibližně 93% léčiva absorbuje z formulace Tiazac. Když byl Tiazac podváděn se snídaní s vysokým obsahem tuku, nebyla ovlivněna rozsah absorpce Diltiazem; TMAX se však vyskytl o něco dříve. Zjevný eliminační poločas po jednom nebo vícenásobném dávkování je 4 až 9,5 hodin (průměr 6,5 hodiny).

Tiazac demonstrates non-linear pharmacokinetics. As the daily dose of Tiazac capsules was increased from 120 to 540 mg there was a more than proportional increase in diltiazem plasma concentrations as evidenced by an increase of AUC Cmax a Cmin of 6.8 6 a 8.6 times respectively for a 4.5 times increase in dose.

Informace o pacientovi pro Tiazac

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.