Tabloid

Popis bulváru

Tabloidní značka Thioguanin byla syntetizována a vyvinutá společností Hitchings Elion a Associates ve Wellcome Research Laboratories. Je to jedna z velké řady analogů purinu, které narušují biosyntézu nukleových kyselin a byla nalezena aktivní proti vybraným lidským neoplastickým onemocněním.

Thioguanin chemicky známý jako 2-amino-17-dihydro-6 H -purin-6-thione je analogem guaninu nukleové kyseliny a je úzce příbuzný strukturálně a funkčně s PurineThol® (merkaptopurin). Jeho strukturální vzorec je:

Tabloidní značka Thioguanin je k dispozici v tabletách pro ústní podávání. Každá skórovaná tableta obsahuje 40 mg thioguaninu a neaktivní ingredience gumové acacia laktóza hořčík Stearate Bramborová škrob a kyselinu stearovou.

Použití pro bulvár

Akutní nelymfocytární leukémie

Tabloidní značka Thioguanin je indikována pro indukci remise a remise konsolidace akutních nelymfocytárních leukémie. Nedoporučuje se však pro použití během udržovací terapie nebo podobné dlouhodobé nepřetržité léčby v důsledku vysokého rizika toxicity jater (viz viz Varování a Nežádoucí účinky ).

Reakce na tohoto činidla závisí na věku pacienta (mladší pacienti, kteří se daří lepší než starší) a na tom, zda se thioguanin používá u dříve léčených nebo dříve neošetřených pacientů. Spoléhání se na samotný thioguanin je zřídka ospravedlněno pro počáteční indukci akutních nelymfocytárních leukémie, protože kombinace chemoterapie Zahrnutí thioguaninu má za následek častější indukci remise a delší dobu remise než samotný thioguanin.

Další novotvary

Tabloidní značka Thioguanin není účinná u chronické lymfocytární leukémie Hodgkinův lymfom mnohočetný myelom nebo solidní nádory. Ačkoli thioguanin je jedním z několika činidel s aktivitou při léčbě chronické fáze chronické myelogenní leukémie, které jsou pozorovány více objektivních odpovědí u Myleran® (Busulfan), a proto se Busulfan obvykle považuje za preferovanou léčivo.

Dávkování pro bulvár

Tabloidní značka Thioguanin se podává ústně. Dávka, která bude tolerována a účinná, se liší podle léčebného stadia a typu neoplastického procesu. Protože obvyklé terapie pro dospělé a pediatrické akutní akutní nelymphocytární leukémie zahrnují použití thioguaninu s jinými látkami v kombinovaných lékařích zodpovědných za podávání těchto terapií při použití chemoterapie rakoviny a ve zvoleném protokolu.

Pacienti s homozygotním nedostatkem enzymu TPMT nebo NUDT15 obvykle vyžadují 10% nebo méně standardní dávky thioguaninu. Snižte počáteční dávku u pacientů, o nichž je známo, že mají homozygotní nedostatek TPMT nebo NUDT15. Většina pacientů s heterozygotním nedostatkem TPMT nebo NUDT15 toleruje doporučené dávky thioguaninu, ale někteří vyžadují snížení dávky na základě toxicity. Pacienti, kteří jsou heterozygotní pro TPMT i NUDT15, mohou vyžadovat podstatnější snížení dávky. Snižte dávku na základě snášenlivosti.

Devadesát šest (59%) ze 163 pediatrických pacientů s dříve neléčenou akutní nelymfocytární leukémií získalo úplnou remisi s protokolem s více léčivo včetně thioguanisonu cytarabin cyklofosfamid a vincristin. Remise byla udržována s denním thioguaninem čtyřdenní pulzy cytarabinu a cyklofosfamidu a jedinou dávkou vinkristinu každých 28 dní. Střední doba remise byla 11,5 měsíce.

Padesát tři procent dříve neošetřených dospělých s akutními nelymfocytárními leukémii dosáhlo remise po použití kombinace thioguaninu a cytarabinu podle protokolu vyvinutého v Memorial Sloan-kettering Cancer Center. Střední trvání remise 8,8 měsíce bylo dosaženo režimem údržby více léčiv, který zahrnoval thioguanin.

Při těchto příležitostech, kdy může být chemoterapie s jedním agentem s thioguaninem vhodná, je obvyklá počáteční dávka pro dětské pacienty a dospělé přibližně 2 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Pokud po 4 týdnech této dávky nedochází k klinickému zlepšení a žádná deprese leukocytů nebo destiček může být dávka opatrně zvýšena na 3 mg/kg/den. Celková denní dávka může být podávána najednou.

Dávka použitého thioguaninu nezávisí na tom, zda pacient dostává zyloprim (alopurinol); To je v rozporu s redukcí dávkování, což je povinné, když je purinethol (merkaptopurin) nebo imuran (azathioprin) podáván současně s alopurinolem.

Měly by se zvážit postupy pro správné zpracování a likvidaci protirakovinových léků. Bylo zveřejněno několik pokynů k tomuto tématu. ^1-8

Neexistuje žádná obecná dohoda, že všechny postupy doporučené v pokynech jsou nezbytné nebo vhodné.

Jak dodáno

Biconvex kulatá bílá až off-bílá tablet na jedné straně potištěné T40 a se skóre a druhou stranou: v lahvích 25 tabletů ( NDC 80725-630-25).

Na suchém místě skladujte při 15 ° až 25 ° C (59 ° až 77 ° F).

Reference

1. Výbor pro klinickou praxi. Pokyny pro chemoterapii rakoviny a doporučení pro praxi. Pittsburgh PA: Onkologická ošetřovatelská společnost; 1999: 32-41.

2. doporučení pro bezpečné zacházení s parenterálními antineoplastickými léky. Washington DC: Divize bezpečnostního klinického centra Pharmacy Department a Cancer Onlation Services National Institute of Health and Human Services 1992 US Dept of Health and Human Services Public Health Service Publikace NIH 92-2621.

3. Rada AMA pro vědecké záležitosti. Pokyny pro manipulaci s parenterálními antineoplastikami. Jama. 1985; 253: 1590-1591.

4. Národní studijní komise pro cytotoxickou expozici. Doporučení pro zpracování cytotoxických látek. 1987. K dispozici od předsedy Louis P. Jeffrey National Study Commission pro cytotoxickou expozici. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences 179 Longwood Avenue Boston MA 02115.

5. Klinická onkologická společnost Austrálie. Pokyny a doporučení pro bezpečné zpracování antineoplastických látek. Med J Australia. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB Frank R Hmota T. Bezpečné zacházení s chemoterapeutickými látkami: Zpráva z Mount Sinai Medical Center. CA-A Cancer J pro Clin. 1983; 33: 258-263.

7. Americká společnost nemocničních lékárníků. Bulletin technické pomoci ASHP pro manipulaci s cytotoxickými a nebezpečnými léky. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Řízení pracovní expozice nebezpečným lékům. (Pokyny pro pracovní postup OSHA.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Distribuováno: Waylis Therapeutics LLC Wixom MI 48393. Revidováno: únor 2023

Vedlejší účinky na bulvár

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Waylis Therapeutics LLC bezplatný na 1-888-514-4727 nebo FDA na 1-800-fda-1088 nebo www.fda.gov/medwatch.

Nejčastějším nežádoucím reakcí na thioguanin je myelosuprese. Indukce úplné remise akutní myelogenní leukémie obvykle vyžaduje kombinované chemoterapii v dávkách, které produkují hypoplasii dřeně. Protože konsolidace a udržování remise jsou také prováděny režimy s více léky, jejichž složky způsobují myelosupresivní pancytopenii, je pozorována téměř u všech pacientů. Dávky a rozvrhy musí být upraveny, aby se zabránilo život ohrožujícím cytopenie, kdykoli jsou tyto nežádoucí účinky pozorovány.

Hyperurikémie se často vyskytuje u pacientů, kteří dostávají thioguanin v důsledku rychlé lýzy buněk doprovázející antineoplastický účinek. Nepříznivé účinky mohou být minimalizovány zvýšenou hydratační alkalinizací moči a profylaktickým podáváním inhibitoru xanthinové oxidázy, jako je Zyloprim® (alopurinol). Na rozdíl od purinetolu (merkaptopurinu) a IMURAN® (azathioprin) může thioguanin pokračovat v obvyklé dávkování, když se alopurinol používá společně k inhibici tvorby kyseliny močové. Méně častých nežádoucích účinků zahrnují nevolnost zvracení anorexie a stomatitida. Střevní nekróza a perforace byla hlášena u pacientů, kteří dostávali chemoterapii s více léčivami včetně thioguaninu.

Jaterní účinky

Toxicita jater spojená s vaskulárním poškozením endoteliálního poškození byla hlášena, když se thioguanin používá při údržbě nebo podobné dlouhodobé kontinuální terapii, která se nedoporučuje (viz viz Varování a Dávkování a podávání ). This usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention a ascites) or signs a symptoms of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia a esophageal varices). Elevation of liver transaminases alkaline phosphatase a gamma glutamyl transferase a žloutenka může také dojít. Histopatologické rysy spojené s touto toxicitou zahrnují hepatoportální sklerózu nodulární regenerační hyperplazie pelióza hepatitida a periportální fibróza.

Toxicita jater během krátkodobé cyklické terapie se vyskytuje jako veno-okluzivní onemocnění. Obracení příznaků a příznaků této jaterní toxicity bylo hlášeno po stažení krátkodobé nebo dlouhodobé kontinuální terapie.

V několika případech byla hlášena centrilobulární jaterní nekróza; Zprávy jsou však zmateny použitím vysokých dávek thioguaninu jiných chemoterapeutických látek a perorálních antikoncepčních prostředků a chronického zneužívání alkoholu.

Lékové interakce pro bulvár

Mezi purinetolem (merkaptopurin) a bulvárním značkou thioguaninu je obvykle úplná zkřížená rezistence.

Vzhledem k tomu, že existuje důkaz, že deriváty aminosalicylátu (např. Olsalazin mesalazin nebo sulfasalazin) inhibují enzym TPMT, měly by být podávány s opatrností pacientům, kteří dostávají souběžnou thioguaninovou terapii (viz viz terapii (viz thioguaninové ( Varování ).

Varování for Tabloid

Vzhledem k tomu, že léky používané při chemoterapii rakoviny jsou potenciálně nebezpečné, doporučuje se, aby pouze lékaři s riziky thioguaninu a znali v přirozené anamnéze akutních nelymphocytárních leukémií, podávají tento lék.

Thioguanin se nedoporučuje pro udržovací terapii nebo podobnou dlouhodobé nepřetržité léčby kvůli vysokému riziku toxicity jater spojené s vaskulárním endoteliálním poškozením (viz viz Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ). This liver toxicity has been observed in a high proportion of children receiving thioguanine as part of maintenance therapy for acute lymphoblastic leukémie a in other conditions associated with continuous use of thioguanine. This liver toxicity is particularly prevalent in males. Liver toxicity usually presents as the clinical syndrome of hepatic veno-occlusive disease (hyperbilirubinemia tender hepatomegaly weight gain due to fluid retention a ascites) or with signs of portal hypertension (splenomegaly thrombocytopenia a oesophageal varices). Histopathological features associated with this toxicity include hepatoportal sclerosis nodular regenerative hyperplasia peliosis hepatitis a periportal fibrosis.

Thioguaninová terapie by měla být u pacientů s důkazem o toxicitě jater ukončena, protože při výběru byla hlášena obrácení příznaků a příznaků toxicity jater.

Pacienti musí být pečlivě sledováni (viz OPATŘENÍ Laboratorní testy ). Early indications of liver toxicity are signs associated with portal hypertension such as thrombocytopenia out of proportion with Neutropenie a splenomegaly. Elevations of liver enzymes have also been reported in association with liver toxicity but do not always occur.

Nejkonzistentnější toxicitou související s dávkou je potlačení kostní dřeně. To se může projevit trombocytopenií anémie leukopenie nebo jakékoli jejich kombinace. Kterákoli z těchto zjištění může také odrážet progresi základní onemocnění. Vzhledem k tomu, že thioguanin může mít zpožděný účinek, je důležité dočasně vybrat léky při prvním známce abnormálně velkého poklesu v kterémkoli z vytvořených prvků krve.

Existují jedinci s zděděným nedostatkem enzymu thiopurin methyltransferázy (TPMT), kteří mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní účinky thioguaninu a náchylní k rozvoji rychlé potlačení kostní dřeně po zahájení léčby. Může být vyžadováno podstatné snížení dávky, aby se zabránilo rozvoji život ohrožujícího potlačení kostní dřeně u těchto pacientů.

Předepisovatelé by si měli být vědomi toho, že některé laboratoře nabízejí testování nedostatku TPMT. Protože potlačení kostní dřeně může být spojeno s jinými faktory než s nedostatkem TPMT TPMT, nemusí identifikovat všechny pacienty s rizikem závažné toxicity. Proto je důležité monitorování klinických a hematologických parametrů. Potlačení kostní dřeně by mohlo být zhoršeno souběžným podáním léků, které inhibují TPMT, jako je olsalazin mesalazin nebo sulfasalazin.

Co je to d-amfetaminová sůl

Doporučuje se vyhodnotit hemoglobin Koncentrace nebo hematokrit celkový počet bílých krvinek a počet diferenciálů a kvantitativní počet destiček se získá často, zatímco pacient je na terapii thioguaninu. V případech, kdy je příčina fluktuací ve formovaných prvcích v periferní krvi nejasná vyšetření kostní dřeně pro vyhodnocení stavu dřeně. Rozhodnutí zvýšit pokles pokračovat nebo přerušit danou dávkování thioguaninu musí být založeno nejen na absolutních hematologických hodnotách, ale také na rychlosti, s jakou dochází ke změnám. V mnoha případech, zejména během indukční fáze akutní leukémie úplných krevních počtů, bude třeba provést častěji, aby se vyhodnotilo účinek terapie. Dávkování thioguaninu může být nutné snížit, když je tento činidlo kombinováno s jinými léky, jejichž primární toxicitou je myelosuprese.

Myelosuprese je často nevyhnutelná během indukční fáze dospělých akutních nelymfocytárních leukémie, pokud má být indukce remise úspěšná. To, zda to vyžaduje úpravu nebo ukončení dávky, závisí na reakci základního onemocnění a pečlivé zvážení podpůrných zařízení (transfuze granulocytů a destiček), které mohou být k dispozici. Životní infekce a krvácení byly pozorovány jako důsledky granulocytopenie indukované thioguaninem a trombocytopenií.

Účinek thioguaninu na imunokompetenci pacientů není znám.

Těhotenství

Léky, jako je thioguanin, jsou potenciální mutageny a teratogeny. Thioguanin může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ukázalo se, že thioguanin je teratogenní u potkanů, pokud je podáván v dávkách 5krát větší dávkou lidské. Když byla podávána krysa ve 4. a 5. dne těhotenství, 13% přežívajících placentách neobsahovalo plody a 19% potomků bylo malformováno nebo zakrslé. Zaznamenané malformace zahrnovaly zobecněné vady lebeční lebece a obecné kosterní hypoplasie hydrocefalus ventrální kýla situs inversus a neúplný vývoj končetin. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pokud se tento lék používá během těhotenství nebo pokud pacient otěhotní při užívání léku, měl by být pacient obeznámen z potenciálního rizika pro plod. Ženy s porodem by měly být doporučeny, aby se vyhnuly otěhotnění.

Opatření for Tabloid

Generál

Ačkoli primární toxicitou thioguaninu je myelosuprese, jiné toxicity byly příležitostně pozorovány, zejména když se thioguanin používá v kombinaci s jinými chemoterapeutickými látkami rakoviny.

U pacientů s leukémií přijímajícím thioguanin bylo hlášeno několik případů žloutenky. Mezi nimi byli 2 dospělí mužští pacienti a 4 pediatričtí pacienti s akutní myelogenní leukémií a dospělý samec s akutní lymfocytární leukémií, kteří se vyvinuli jaterní veno-okluzivní onemocnění, zatímco dostávali chemoterapii pro jejich leukémii. Šest pacientů dostalo cytarabin před léčbou thioguaninem a někteří dostávali další chemoterapii kromě thioguaninu, když se stali symptomatickými. I když u pacientů léčených pouze thioguaninem nebylo hlášeno jaterní veno-okluzivní onemocnění, doporučuje se, aby byl thioguanin zadržen, pokud existuje důkaz o toxické hepatitidě nebo biliární stázi a aby byla zahájena vhodná klinická a laboratorní vyšetřování, aby se prokázala etiologii hepatické dysfunkce. Zhoršení studií jaterních funkcí během terapie thioguaninem by mělo vyvolat přerušení léčby a hledání vysvětlení hepatotoxicity.

Je třeba se vyhnout podávání živých vakcín pro imunokompromitované pacienty.

Laboratorní testy

Předepisovatelé by si měli být vědomi toho, že některé laboratoře nabízejí testování nedostatku TPMT (viz Varování ).

Je vhodné sledovat testy jaterních funkcí (sérové ​​transaminázy alkalické fosfatázy bilirubin) v týdenních intervalech při prvním zahájení terapie a poté v měsíčních intervalech poté. U pacientů se známým již existujícím onemocněním jater nebo u pacientů, kteří dostávají thioguanin a jiná hepatotoxická léčiva, může být vhodné provádět testy jater. Pacienti by měli být instruováni, aby okamžitě přerušili thioguanin, pokud je detekována klinická žloutenka (viz viz Varování ).

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

S ohledem na jeho účinek na buněčnou DNA je thioguanin potenciálně mutagenní a karcinogenní a by mělo být zváženo teoretickému riziku karcinogeneze, když je podáván thioguanin (viz viz Varování ).

Těhotenství

Teratogenní účinky

Vidět Varování sekce.

Laktace

Není známo, zda je tento lék vylučován lidským mlékem. Vzhledem k potenciálu tumorigenity ukázaného pro thioguanin by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo ukončit lék s přihlédnutím k důležitosti léku pro matku.

Dětské použití

Vidět Dávkování a podávání sekce.

Geriatrické použití

Klinické studie thioguaninu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Informace o předávkování bulváru

Příznaky a příznaky předávkování mohou být okamžité, jako je zvracení nevolnosti, hypotenze a diaforéza; nebo zpožděné, jako je myelosuprese a azotemie. Není známo, zda je thioguanin dialyzabilní. Hemodialýza se považuje za mezní použití kvůli rychlému intracelulárnímu inkorporaci thioguaninu do aktivních metabolitů s dlouhou perzistencí. Ústní ld ₅₀ thioguaninu byl stanoven na 823 mg/kg ± 50,73 mg/kg a 740 mg/kg ± 45,24 mg/kg pro samčí a samice potkanů. Příznaky předávkování mohou nastat po jedné dávce pouhých 2,0 až 3,0 mg/kg thioguaninu. Až 35 mg/kg bylo podáno v jedné perorální dávce s pozorovanou reverzibilní myelosupresí. Neexistuje žádný známý farmakologický antagonista thioguaninu. Lék by měl být okamžitě přerušen, pokud se během léčby objeví nezamýšlená toxicita. Těžká hematologická toxicita může vyžadovat podpůrnou terapii transfuzí destiček pro transfuze krvácení a granulocytů a antibiotika, pokud je sepse zdokumentována. Pokud je pacient pozorován bezprostředně po náhodném předávání léčiva, může být užitečné vyvolat zvracení.

Kontraindikace pro bulvár

Thioguanin by se neměl používat u pacientů, jejichž onemocnění prokázalo předchozí rezistenci vůči tomuto léčivu. U zvířat a lidí je obvykle úplná křížová rezistence mezi purinetolem (merkaptopurin) a bulvárním thioguaninem.

Klinická farmakologie for Tabloid

Klinické studie ukázaly, že absorpce perorální dávky thioguaninu u lidí je neúplná a variabilní průměrování přibližně 30% podávané dávky (rozmezí: 14% až 46%). Po ústním podání ³⁵ Celková plazmatická radioaktivita S-6-thioguaninu dosáhla maxima po 8 hodinách a poté pomalu klesala. Rodičovský lék představoval pouze velmi malou frakci celkové plazmatické radioaktivity kdykoli, aby byl během období měření prakticky nedetekovatelný.

Orální podávání radioaktivně značeného thioguaninu odhalilo v moči pouze stopové množství rodičovského léčiva. Methylovaný metabolit 2-amino-6-methylthiopurin (MTG) se však objevil velmi brzy na maximálně 6 až 8 hodin po podání léčiva a po 12 až 22 hodinách byl stále vylučován.

Radioaktivně značený sulfát se objevil poněkud později než MTG, ale byl hlavním metabolitem po 8 hodinách. Kyselina thiorská a některé neidentifikované produkty byly nalezeny v moči v malém množství. Intravenózní podávání ³⁵ S-6-thioguanin odhalil střední plazmatickou poloviční doba nasazení 80 minut (rozmezí: 25 až 240 minut), když byla sloučenina podávána v jednotlivých dávkách 65 až 300 mg/m². Ačkoli počáteční plazmatické hladiny thioguaninu korelovaly s hladinou dávky, neexistovala žádná korelace mezi plazmou poloviční dobou nasazení a dávkou.

Thioguanin je začleněn do DNA a RNA lidských buněk kostní dřeně. Studie s intravenózní ³⁵ S-6-thioguanin ukázal, že množství thioguaninu začleněného do nukleových kyselin je po 5 denních dávkách více než 100krát vyšší než po jedné dávce. S rozvrhem 5 dávek od jedné poloviny do prakticky veškerý guanin ve zbytkovém DNA byl nahrazen thioguaninem. Studie distribuce tkání ³⁵ S-6- Thioguanin u myší vykazoval po perorálním podání pouze stopy radioaktivity v mozku.

Sledování plazmatických hladin thioguaninu během terapie má spornou hodnotu. Při určování plazmatických koncentrací, které jsou po terapeutické perorální dávce zřídka větší než 1 až 2 mcg/ml, jsou technické potíže. Důležitější thioguanin rychle vstupuje do anabolických a katabolických drah pro puriny a aktivní intracelulární metabolity mají znatelně delší poločas než nadřazený lék. Biochemické účinky jedné dávky thioguaninu jsou patrné dlouho poté, co rodičovský lék zmizel z plazmy. Vzhledem k tomuto rychlému metabolismu thioguaninu na aktivní intracelulární deriváty by se neočekávalo, že bude výrazně snížit toxicitu léčiva.

Thioguanin konkuruje hypoxanthinu a guaninu o enzymové hypoxanthineguanin fosforibosyltransferázu (HGPRTáza) a je sám přeměněn na 6-thioguanylovou kyselinu (TGMP). Tento nukleotid dosahuje vysokých intracelulárních koncentrací v terapeutických dávkách. TGMP interferuje v několika bodech se syntézou guaninových nukleotidů. Inhibuje de novo purinovou biosyntézu pseudo-zpětným inhibicí glutamin -5-fosforibosylpyrofosfát amidotransferázy-první enzym jedinečný pro de novo cestu pro syntézu purinu ribonukleotidu. TGMP také inhibuje přeměnu kyseliny inosinové (IMP) na kyselinu xanthylové (XMP) konkurencí pro enzym IMP dehydrogenázu. Najednou byl TGMP považován za významný inhibitor ATP: GMP fosfotransferáza (guanylát kináza), ale nedávné výsledky to ukázaly, že tomu tak není.

Kyselina thioguanylová je dále přeměněna na di- a tri-fosfáty thioguanosin diphosfát (TGDP) a thioguanosin triphosfát (TGTP) (stejně jako jejich 2'-deoxyribosyl analogy) stejnými enzymy, které metabolizují nuleotidy guaninu. Thioguaninové nukleotidy jsou začleněny do RNA i DNA

Thioguanin má tedy více metabolických účinků a v současné době není možné určit jedno hlavní místo akce. Jeho inhibiční vlastnosti inhibice nádoru mohou být způsobeny jedním nebo více jeho účinky na (a) zpětnou vazbu inhibice de novo syntézy purinu; b) inhibice interkonverzí nukleotidů purinu; nebo (c) začlenění do DNA a RNA. Čistým důsledkem jeho působení je sekvenční blokáda syntézy a využití purinových nukleotidů.

Katabolismus thioguaninu a jeho metabolitů je složitý a vykazuje významné rozdíly mezi lidmi a myší. U lidí i u myší po perorálním podání ³⁵ S-6-thioguaninová moč neobsahuje prakticky žádný detekovatelný neporušený thioguanin. Zatímco deaminace a následná oxidace na kyselinu thiourovou dochází u lidí pouze v malém rozsahu, je to hlavní cesta u myší. Produkt deaminace guanase 6-thioxanthinem je neaktivní s zanedbatelnou protinádorovou aktivitou. Tato cesta inaktivace thioguaninu není závislá na účinku xanthinové oxidázy a inhibitor tohoto enzymu (jako alopurinol) nebude blokovat detoxikaci thioguaninu, i když neaktivní 6-thioxanthin je normálně oxidován pomocí xanthine oxidázy. U lidí je methylace thioguaninu mnohem rozsáhlejší než u myši. Produkt methylace 2-amino-6-methylthiopurinu je také podstatně méně aktivní a méně toxický než thioguanin a jeho tvorba je také ovlivněna přítomností alopurinolu. Znatelné množství anorganického sulfátu se také nachází v myší i lidské moči, které se pravděpodobně vyplývají z dalšího metabolismu methylovaných derivátů.

U některých živočišných nádorů odolnost vůči účinku thioguaninu koreluje se ztrátou aktivity HGPRTázy a výslednou neschopností přeměnit thioguanin na thioguanylovou kyselinu. Jiné mechanismy rezistence, jako je zvýšený katabolismus TGMP nespecifickou fosfatázou, však mohou být funkční. Ačkoli není neměnné, je obvyklé najít zkříženou rezistenci mezi thioguaninem a jeho blízkým analogovým purinetolem (merkaptopurin).

Metabolismus a genetický polymorfismus

Několik publikovaných studií ukazuje, že pacienti se sníženou aktivitou TPMT nebo NUDT15, kteří dostávají obvyklé dávky merkaptopurinu, hromadí nadměrné buněčné koncentrace aktivních 6-TGN a jsou vystaveni vyššímu riziku těžké myelosuprese. Ve studii 1028 dětí se všemi přibližnými tolerovanými rozsahy dávkování merkaptopurinu u pacientů s TPMT a/nebo NUDT15 nedostatkem na udržovací terapii merkaptopurinu (v procentech plánované dávky) byl následující: heterozygotní pro TPMT nebo NUDT15 50-90%; Heterozygotní pro TPMT i NUDT15 30-50%; Homozygotní pro TPMT nebo NUDT15 5-10%.

Přibližně 0,3% (1: 300) pacientů evropského nebo afrického původu má dvě alely pro ztrátu funkcí genu TPMT a má malou nebo žádnou aktivitu TPMT (homozygotní nebo špatná metabolizátory) a přibližně 10% pacientů má alelu, která vede k mezimítnutému TPMT aktivitě nebo mezi nimi nebo mezi nimi nebo mezi nimi nebo mezi nimi). Alely TPMT*2 TPMT*3A a TPMT*3C představují asi 95% jedinců se sníženou hladinou TPMT aktivity. Nedostatek NUDT15 je detekován v <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene a approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 a *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Zvažte všechny klinické informace při interpretaci výsledků fenotypového testování použitého ke stanovení úrovně thiopurinových nukleotidů nebo aktivity TPMT v erytrocytech, protože některá společně podváděná léčiva mohou ovlivnit měření TPMT aktivity v krvi a krvi z nedávných transfuzí zkreslení pacienta.

Informace o pacientovi pro bulvár

Pacienti by měli být informováni, že hlavní toxicita thioguaninu souvisí s myelosupresivní hepatotoxicitou a gastrointestinální toxicitou. Pacienti by nikdy neměli mít dovoleno užívat lék bez lékařského dohledu a mělo by být doporučeno, aby se poradili s lékařem, pokud zažijí horečku bolest v krku žloutenka nevolnost zvracení signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia. Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant.