Stribild

VAROVÁNÍ

Poté, co ošetření akutní exacerbace hepatitidy B

Stribid není schválen pro léčbu infekce chronického viru hepatitidy B (HBV) a bezpečnost a účinnost Stribid nebyla u pacientů stanovena u pacientů koinfikovaných HBV a virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1). U pacientů, kteří jsou koinfikováni HBV a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a přerušily emtrivu nebo viread, které jsou složky stribidu. Jaterní funkce by měla být pečlivě sledována klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců u pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV a přerušit stribid. Pokud může být zaručeno vhodné zahájení terapie anti-hepatitidy B [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro stribid

StriBild je kombinovaná tableta s pevnou dávkou obsahující elvitegravir cobicistat emtricitabin a tenofovir df pro perorální podání.

• Principlegravir je inhibitor přenosu pláže HIV-1.
• Cobicistat je mechanistický inhibitor enzymů cytochromu P450 (CYP) rodiny CYP3A.
• Emtricitabin je syntetický nukleosidový analog cytidinu. Emtriva je značka pro Emtricitabine.
• Tenofovir DF je přeměněn in vivo na tenofovir acyklický nukleosid fosfonát (nukleotidový) analog adenosinu 5'-monofosfátu. Viread je značka pro tenofovir df.

Každá tableta obsahuje 150 mg elvitegraviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 300 mg tenofovir df (ekvivalent 245 mg tenofovir disoproxilu). Tablety zahrnují následující neaktivní složky: laktóza monohydrátová mikrokrystalická celulóza oxid oxid oxid croscarmellosa sodný hydroxypropylcelulóza sodný laurylsulfát a magnesium stearate. Tablety jsou filmové potažené povlakem obsahujícím indigo karmín (FD

Princip : Chemický název elvitegraviru je 6- (3-chlor-2-fluorobenzyl) -1-[(2S) -1Hydroxy-3-methylbutan-2-yl] -7-methoxy-4-oxo-14-dihydroxinolin-3-karboxylové kyseliny.

Má molekulární vzorec C ₂₃ H ₂₃ Clfno ₅ a molekulová hmotnost 447,9. Má následující strukturální vzorec:

Princip is a white to pale-yellow powder with a solubility of less than 0.3 micrograms per mL in water at 20 °C.

Cobicistat : Chemický název pro cobicistat je 13-thiazol-5-allmethyl [(2R5R) -5-{[(2S) 2-[(Methyl {[2- (propan-2-yl) -13-thiazol-4-yl] methyl} carbamoyl) amino] -4- (morfolin-4yl) butanoyl] amino} -16-diphenylhexan-2-yl].

Má molekulární vzorec C ₄₀ H ₅₃ N ₇ O ₅ S ₂ a molekulová hmotnost 776,0. Má následující strukturální vzorec:

Cobicistat is adsorbed onto silicon dioxide. Cobicistat on silicon dioxide is a white to pale-yellow solid with a solubility of 0.1 mg per mL in water at 20 °C.

Emtricitabine : Chemický název emtricitabinu je 5-fluoro-1-[(2R5s) -2 (hydroxymethyl) -13-oxathiolan-5-yl] cytosin. Emtricitabin je (-) enantiomer thio analogu cytidinu, který se liší od jiných analogů cytidinu v tom, že má fluor v poloze 5.

Má molekulární vzorec C ₈ H ₁₀ Fn ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 247,25. Má následující strukturální vzorec:

Emtricitabine is a white to off-white crystalline powder with a solubility of approximately 112 mg per mL in water at 25 °C.

Tenofovir DF: Tenofovir DF je sůl kyseliny fumarové bisisopropoxykarbonyloxymethylesteru derivátu tenofoviru. Chemický název tenofovir DF je 9-[(r) -2-[[bis [[(isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] fosfinyl] methoxy] propyl] adenin fumarát (1: 1). Má molekulární vzorec C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • c ₄ H ₄ O ₄ a molekulová hmotnost 635,51. Má následující strukturální vzorec:

Tenofovir DF je bílý až bílý krystalický prášek s rozpustností 13,4 mg na ml ve vodě při 25 ° C. Všechny dávky jsou vyjádřeny z hlediska tenofovir df, pokud jde o případně, kdy je uvedeno jinak.

Použití pro Stribina

Stribild® je označen jako úplný režim pro léčbu infekce HIV-1 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starší váží nejméně 35 kg, kteří nemají historii antiretrovirové léčby nebo pro nahrazení současného antiretrovirového režimu u těch, kteří jsou virologicky potlačeni (HIV-1 RNA méně než 50 kopír selhání a žádné známé substituce spojené s odolností vůči jednotlivým složkám stribidu [viz Klinické studie ].

Dávkování pro Stribina

Testování před zahájením a během léčby stribidem

Před zahájením testovacích pacientů s infekcí viru hepatitidy B [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Před zahájením a během používání Stribina na klinicky vhodným plánovaným posouzením sérového kreatininu odhadoval clearance clearance glukózy a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučené dávkování

StriBild je kombinovaný produkt s pevnou dávkou se čtyřmi drogami obsahujícím 150 mg Elvitegravir 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 300 mg TDF. Doporučené dávkování Stribild je jeden tablet užívaný perorálně jednou denně u potravin u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 12 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 35 kg a clearance kreatininu větší než nebo roven 70 ml za minutu [viz viz [viz 70 ml za minutu [viz viz 70 ml za minutu [viz viz 70 ml za minutu [viz viz 70 ml za minutu [viz viz 70 ml za minutu [ Klinická farmakologie ].

Úpravy dávkování u pacientů s poškozením ledvin

Iniciace striblid u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu pod 70 ml za minutu se nedoporučuje. Protože Stribild je kombinovaná tableta s pevnoudobou, která by stribid měla být přerušena, pokud se odhadovaná clearance kreatininu sníží pod 50 ml za minutu během léčby Stribidem jako nastavení intervalu dávky potřebné pro emtricitabin a tenofovir disoproxil fumarát (DF) [Viz viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Použití v konkrétních populacích Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Nejsou k dispozici žádné údaje pro poskytování doporučení dávky pro pediatrické pacienty s poškozením ledvin.

Nedoporučuje se u pacientů s těžkým poškozením jater

Stribid se nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater [viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nedoporučuje se během těhotenství

Stribid se nedoporučuje pro použití během těhotenství z důvodu podstatně nižších expozic cobicistat a elvitegravir během druhého a třetího trimestru [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Stribid by neměl být zahájen u těhotných jedinců. Alternativní režim se doporučuje pro jednotlivce, kteří otěhotní během terapie s Stribidem [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každá stribilová tableta obsahuje 150 mg elvitegraviru 150 mg cobicistat 200 mg emtricitabinu a 300 mg TDF (ekvivalentní 245 mg tenofovir disoproxilu).

Tablety jsou filmové filmy ve tvaru zelené tobolky a odnikány s GSI na jedné straně a číslo 1 obklopené čtvercovým boxem (1) na druhé straně.

Skladování a manipulace

Stribild Tablety jsou filmové filmy ve tvaru zelené kapsle a na jedné straně a číslo 1 obklopené čtvercovým boxem (1) na druhé straně. Každá láhev obsahuje 30 tablet ( NDC 61958-1201-1) a silikagelový vysychání a je uzavřen uzavřením odolném proti dítěti.

Ukládejte při 25 ° C (77 ° F) výlety povolené na 15 € 30 ° C (59 €) (viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ).

• Udržujte kontejner pevně zavřený.
• Vydejte se pouze v původním kontejneru.

Vyráběno a distribuováno: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Revidováno: Jan 2019

Vedlejší účinky for Stribild

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Těžké akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Vady kostní ztráty a mineralizace [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Klinické studie u dospělých subjektů infikovaných HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby

Posouzení bezpečnosti Stribid je založeno na sdružených datech od 1408 subjektů ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených aktivních klinických studiích 102 a studii 103 v antiretrovirové léčbě-naivní HIV-1 infikované dospělé subjekty [viz viz dospělé subjekty [viz [viz dospělé subjekty [viz Klinické studie ]. A total of 701 subjects received Stribild once daily in these two studies.

Podíl subjektů, které přerušily léčbu Stribild ATRIPLA nebo ATV RTV Truvada v důsledku nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost, byl 6,0% 7,4% a 8,5%. Tabulka 1 zobrazuje frekvenci nežádoucích účinků větší nebo rovná 5% subjektů v jakékoli léčebné rameni.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky* (všechny známky) uvedené u ≥ 5% dospělých subjektů ve jakékoli léčebné rameni ve studiích 102 a 103 (analýza týdne-144)

Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Pro diskusi o renálních nežádoucích účincích z klinických studií zkušeností s Stribellem.

Mezi další nežádoucí účinky pozorované u Stribeld zahrnovaly sebevražedné myšlenky a pokus o sebevraždu (NULL,3%) vše u subjektů s již existující historií deprese nebo psychiatrického onemocnění.

Klinické studie ve virologicky potlačených dospělých subjektech infikovaných HIV-1

U 584 virologicky potlačených dospělých subjektů přecházejících na Stribid z režimu obsahujícího inhibitor proteázy (PI) nebo inhibitoru inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTi), které přecházely na stribid z režimu obsahujícího RTV-posilovaný inhibitor proteázy (NNRTI), nebyly identifikovány žádné nové než inhibitor proteázy (PI) nebo ne-nukleosid reverzní transkriptázy (NNRTI). V kombinované analýze studií 115 a 121 byla frekvence nežádoucích účinků (všechny stupně) 24% u subjektů přecházejících na Stribina ve srovnání s 6% subjektů v obou skupinách, kteří zůstali na jejich základním antiretrovirovém režimu RTV PI Truvada nebo Nnrti Truvada. Běžné nežádoucí účinky, ke kterým došlo ve větší nebo rovné 2%přepínajících subjektů, byly nevolnosti (4%) nadýmání (2%) a bolest hlavy (2%). Podíl subjektů, kteří ukončili léčbu stribitem PI posíleného RTV nebo NNRTI v důsledku nežádoucích účinků, byl 2% 3%, respektive 1%.

Klinické hodnocení složek stribidu u dospělých subjektů

Emtricitabine a TDF

Kromě nežádoucích účinků pozorovaných při stribidu došlo k následujícím nežádoucím účinkům nejméně 5% léčebných nebo léčebných subjektů, kteří dostávají emtricitabin nebo TDF s jinými antiretrovirovými činidly v jiných klinických studiích: deprese břicha Horthal Arthal Horthal Rescal Fever Fever Fever Hole Bolest Myalgia Parestezie Periferní neuropatie (včetně periferní neuritidy a neuropatie) Úzkost zvýšila kašel a rinitidu.

Zbarvení kůže bylo hlášeno s vyšší frekvencí u emtricitabinových subjektů; To se projevilo hyperpigmentací na dlaních a/nebo chodidlech a bylo obecně mírné a asymptomatické. Mechanismus a klinický význam nejsou znám.

Laboratorní abnormality

Frekvence laboratorních abnormalit (stupně 3-4) vyskytující se u nejméně 2% subjektů, které dostávají stribid ve studiích 102 a 103, jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Laboratorní abnormality (stupně 3-4) uváděné u ≥2% dospělých subjektů, kteří dostávají Stribid ve studiích 102 a 103 (analýza týdne-144)

Ve studii 103 BMD bylo hodnoceno pomocí DEXA v neregindom podmnožině 120 subjektů (StriBild Group N = 54; ATV RTV Truvada Group n = 66). Průměrné procentuální snížení BMD z výchozí hodnoty do 144 týdne ve skupině StriBild bylo srovnatelné s poklesem ve skupině ATV RTV Truvada na bederní páteři (-1,43% oproti -3,68%) a na kyčle (-2,83% oproti -3,77%). Ve studiích se 102 a 103 zlomenin kostí vyskytlo u 27 subjektů (NULL,9%) u subjektů Stribild Group 8 (NULL,3%) ve skupině ATRIPLA a 19 subjektů (NULL,4%) ve skupině ATV RTV Truvada. Tato zjištění byla v souladu s údaji z dřívější 144týdenní studie s léčebnou subjekty, které dostávaly TDF lamivudin efavirenz.

Proteinurie (všechny známky) OCCRED u 52% subjektů přijímá stribid 41% subjektů příjemce Atripla a 42% subjektů dostává ATV RTV Truvado.

Ukázalo se, že složka Cobicistats Stribina zvyšuje sérový kreatinin a snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu, aniž by to ovlivnilo renální glomerulární funkci. Ve studiích 102 a 103 Zvýšení kreatininu v séru a snížení odhadované clearance kreatininu došlo na začátku léčby Stribellem, po kterém se hladiny stabilizovaly. Tabulka 3 ukazuje průměrné změny hladin kreatininu a EGFR v týdnu 144 a procento subjektů s nadmořskou výškou v séru kreatininu (všechny stupně).

Tabulka 3: Změna z výchozí hodnoty v séru kreatininu a EGFR a výskyt zvýšeného kreatininu v séru (všechny známky) ve studiích 102 a 103 ve 14. týdnu 144

Emtricitabine Or TDF

Kromě laboratorních abnormalit pozorovaných u stribidu byly následující laboratorní abnormality již dříve hlášeny u subjektů léčených emtricitabinem nebo TDF s jinými antiretrovirovými činidly v jiných klinických studiích: stupeň 3 nebo 4 akanormality (větší než 215 u na l; f: větší než 170 U na l) (větší než 550 u na L) blirinus (větší než 550 u na l) blirubs (větší než 550 u na l) blirub (větší než 550 u na l) blirinus (větší než 550 u na l; (větší než 2,5 x ULN) Glukóza v séru (méně než 40 nebo více než 250 mg na dl) glykosurie (větší nebo rovná 3) neutrofily (méně než 750 na mm3) cholesterol nalačno (větší než 240 mg na dl) a půst triglyceridů (větší než 750 mg na dl).

Sérové ​​lipidy

V klinických studiích s Stribidem bylo podobné procento subjektů, které dostávaly Stribild Atripla a ATV RTV Truvada, na lipidových snižujících činidlech na začátku (12% 12%, respektive 13%). Zatímco přijímání studijního léčiva do 144 týdnů 144 Bylo zahájeno dalších 11% subjektů stribidu na činidlech snižujících lipidy ve srovnání s 13% ATRIPLA a 12% subjektů ATV RTV Truvada.

Změny z výchozí hodnoty na celkovém cholesterolu HDL-cholesterol LDL-cholesterol a triglyceridy jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Hodnoty lipidů znamenají změnu z výchozí hodnoty v týdnu 144 u dospělých subjektů, které dostávají Stribild nebo Comparator ve studiích 102 a 103

Klinické hodnocení u dětských subjektů

Bezpečnost stribitu u 50 infikovaných HIV-1 na infikovaných pediatrických subjektů ve věku 12 až 18 let a vážení nejméně 35 kg byla hodnocena po 48 týdnech v otevřené značce (studie 112) [Viz viz Klinické studie ]. In this study the safety profile of Stribild was similar to that in adults. Twenty-two subjects (44%) had treatment-emergent proteinuria (Grades 1-2). One subject met laboratory criteria for proximal renal tubulopathy evidenced by sustained proteinuria a normoglycemic glycosuria beginning at Week 32. The subject continued to receive Stribild a was ultimately lost to follow-up.

Mezi 50 pediatrickými subjekty, které dostávaly stribid po dobu 48 týdnů, se průměrná BMD zvýšila z výchozí hodnoty na 48 0,68% na bederní páteři a 0,77% pro celkovou hlavu těla. Průměrné změny z základní linie BMD Z -skóre (nastavené výšky) až 48 týdnů byly -0,09 pro bederní páteř a -0,12 pro celkovou tělu méně hlavy. V týdnu 48 7 Subjekty Stribild měly významnou (větší nebo rovna 4%) ztrátu bederní páteře a 2 měly významnou celkovou ztrátu BMD hlavy BMD.

Zážitek z postmarketingu

Během použití TDF byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Vzhledem k tomu, že postmarketingové reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva. Nebyly identifikovány žádné další postmarketingové nežádoucí účinky specifické pro emtricitabin.

Poruchy imunitního systému

alergická reakce včetně angioedému

Poruchy metabolismu a výživy

acidóza mléčné hypokalemia hypophosphatemia

Respirační hrudní a mediastinální poruchy

Dušnost

Gastrointestinální poruchy

pankreatitida zvýšila bolest břicha amylázy

Hepatobiliární poruchy

Hepatitida jaterní steatózy zvýšila enzymy jater (nejčastěji AST alt gama GT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně

Rhabdomyolýza osteomalacia (projednávaná jako bolest kostí a která může přispět k zlomeninám)

Poruchy ledvin a moči

Akutní selhání ledvinového selhání Renální selhání akutní tubulární nekróza Fanconi syndrom Proximální renální tubulopatie Intersticiální nefritida (včetně akutních případů) Nefrogenní diabetes INSIPIDUS INSIPUS Renální nedostatečnost Zvýšená kreatininová proteinurie polyurie

Obecné poruchy a podmínky pro správu

Astenia

Následující nežádoucí účinky uvedené pod výše uvedeným hlavičkem systému mohou nastat v důsledku proximální renální tubulopatie: rabdomyolýza osteomalacie hypokalémie svalové slabosti myopatie hypofosfatémie.

Lékové interakce for Stribild

Nedoporučuje se s jinými antiretrovirovými léky

Stribild is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore Stribild should not be administered with other antiretroviral medications for treatment of HIV-1 infection. Complete information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral medications is not provided [vidět Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Potenciál pro striblid ovlivňuje jiné léky

Změna oproti základní linii je průměr změn uvnitř pacienta od výchozí hodnoty u pacientů s hodnotami základní linie i týden 144.

Cobicistat a component of Stribild is an inhibitor of CYP3A a CYP2D6 a an inhibitor of the following transporters: P-glycoprotein (P-gp) BCRP OATP1B1 a OATP1B3. Thus coadministration of Stribild with drugs that are primarily metabolized by CYP3A or CYP2D6 or are substrates of P-gp BCRP OATP1B1 or OATP1B3 may result in increased plasma concentrations of such drugs. Princip is a modest inducer of CYP2C9 a may decrease the plasma concentrations of CYP2C9 substrates.

Potenciál pro jiné léky ovlivňující jednu nebo více složek stribidu

Princip a cobicistat components of Stribild are metabolized by CYP3A. Cobicistat is also metabolized to a minor extent by CYP2D6.

Očekává se, že léčiva, která vyvolávají aktivitu CYP3A, zvýší clearance elvitegraviru a cobicistatu, což má za následek sníženou plazmatickou koncentraci kobicistétu a elvitegraviru, což může vést ke ztrátě terapeutického účinku stribidu a vývoje rezistence (tabulka 5).

Souběžné podávání stribitu s jinými léky, které inhibují CYP3A, může snížit clearance a zvýšit plazmatickou koncentraci kobicistů (tabulka 5).

Léky ovlivňující funkci ledvin

Protože emtricitabin a tenofovirové složky Stribid jsou primárně vylučovány ledvinami kombinací glomerulární filtrace a aktivní trubkovité sekrece Co podávají stribid s léky, které snižují renální sekreci nebo konkurovat o aktivní sekreci sekrece, může to zvýšit riziko adingatinované reakce. Některé příklady léků, které jsou eliminovány aktivní tubulární sekrecí, zahrnují, ale nejsou omezeny na acyklovir cidofovir ganciclovir valacyclovir valganciclovir aminoglykosidy (např. Gentamicin) a vysokou dávku nebo více nSAID [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zavedené a jiné potenciálně významné interakce

Tabulka 5 poskytuje seznam zavedených nebo potenciálně klinicky významných lékových interakcí. Popsané interakce léčiva jsou založeny na studiích prováděných buď se stribilem nebo složkami Stribild (ElviteGravir Cobicistat emtricitabine a TDF) jako jednotlivých látek a/nebo v kombinaci nebo jsou předpokládané interakce s drogami, které se mohou vyskytnout s Stribid [pro velikost interakce viz viz velikost interakce Viz Klinická farmakologie ]. The table includes potentially significant interactions but is not all inclusive [vidět Kontraindikace a Klinická farmakologie ].

Tabulka 5: Zavedené a další potenciálně významné* Interakce léčiva: změna dávky nebo režimu může být doporučena na základě studií interakce léčiva nebo předpovídaných interakcí

Léky bez klinicky významných interakcí s Stribidem

Na základě studií interakce léčiva prováděných se složkami StriBild nebyly pozorovány klinicky významné lékové interakce, když je stribid kombinován s následujícími léky: famciclovir famotidin metadon omeprazol a sertralin.

Varování pro Stribina

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Stribina

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV

Všichni pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost viru hepatitidy B (HBV) před zahájením antiretrovirové terapie [viz viz Dávkování a podávání ].

U pacientů, kteří jsou koinfikováni HIV-1 a HBV, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B (např. Dekompenzované jater a selhání jater). Pacienti, kteří jsou koinfikováni s HIV-1 a HBV, by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby Stribidem. Pokud může být vhodné zahájení léčby anti-hepatitidy B zaručeno, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou, protože po ošetření exacerbace hepatitidy může vést k dekompenzaci jater a selhání jater.

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

Porušení ledvin včetně případů akutního selhání ledvin a Fanconiho syndromu (renální tubulární poškození se závažnou hypofosfatémií) bylo hlášeno s použitím TDF složky Stribid a s použitím Stribid [viz viz [viz viz Nežádoucí účinky ].

V klinických studiích s Stribidem přes 144 týdnů 13 (NULL,9%) subjektů ve skupině Stribild (n = 701) 8 (NULL,3%) subjektů v atazanaviru (ATV) ritonavir (RTV) Truvada ^® (emtricitabine 200 mg/tdf 300 mg) skupina (n = 355) a žádné subjekty v Atripla ^® (Efavirenz 600 mg/emtricitabine 200 mg/tdf 300 mg) skupina (n = 352) přerušila studijní léčivo v důsledku nepříznivé reakce ledvin. Z těchto přerušení 8 ve skupině Stribild a 1 ve skupině ATV RTV Truvada se objevila během prvních 48 týdnů. Čtyři (NULL,6%) subjekty, které obdržely Stribildové, vyvinuly laboratorní nálezy v souladu s proximální renální tubulární dysfunkcí, což vede k přerušení Stribelů během prvních 48 týdnů léčby. Dva ze čtyř subjektů měly na začátku hodnocení poškození ledvin (tj. Odhadovaná clearance kreatininu menší než 70 ml za minutu). Laboratorní nálezy u těchto 4 subjektů se zlepšily, ale po ukončení Stribina se zcela nevyřešily u všech subjektů. Pro tyto subjekty nebyla vyžadována renální substituční terapie. Jeden (NULL,3%) subjekt, který obdržel ATV RTV Truvada, vyvinul laboratorní nálezy v souladu s proximální renální tubulární dysfunkcí, což po 96 týdnech po 96.

Stribild should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (NAPŘ. high-dose or multiple nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [vidět Lékové interakce ]. Cases of acute renal failure after initiation of high-dose or multiple NSAIDs have been reported in HIV-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization a renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Přetrvávající nebo zhoršující se bolest bolesti kostí na zlomeninách končetin a/nebo svalové bolesti nebo slabosti mohou být projevy proximální ledvinové tubulopatie a měla by vyvolat hodnocení funkce ledvin u rizikových pacientů.

Před zahájením a během používání Stribina na klinicky vhodným plánovaným posouzením sérového kreatininu odhadoval clearance clearance glukózy a proteinu moči u všech pacientů. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin také hodnotí sérový fosfor. Přerušte stribid u pacientů, u nichž se vyvinou klinicky významné snížení funkce ledvin nebo důkazů Fanconiho syndromu. Zahájení striblid u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu pod 70 ml za minutu se nedoporučuje [Viz [Viz Dávkování a podávání ].

Ačkoli Cobicistat (složka stribid) může způsobit skromné ​​zvýšení kreatininu v séru a skromné ​​pokles odhadovaného clearance kreatininu, aniž by to ovlivnilo renální glomerulární funkci [viz viz Nežádoucí účinky ] Pacienti, kteří zažívají potvrzený nárůst sérového kreatininu o větší než 0,4 mg na DL od základní linie, by měli být pečlivě sledováni z hlediska bezpečnosti ledvin.

Komponenty EMTRICITICE a TDF Striblid jsou primárně vylučovány ledvinami. Stribid by měl být přerušen, pokud se odhadovaná clearance kreatininu sníží pod 50 ml za minutu, protože nastavení intervalu dávky potřebné pro emtricitabinu a TDF nelze dosáhnout pomocí kombinované tablety s pevnou dávkou [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktátová acidóza/těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidů včetně TDF a emtricitabinových složek samotného nebo v kombinaci s jinými antiretroviroly. Léčba s Stribidem by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické nebo laboratorní nálezy naznačující acidózu mléčné nebo vyslovené hepatotoxicity (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových zvýšení).

Riziko nežádoucích účinků nebo ztráty virologické odpovědi v důsledku lékových interakcí

Současné užívání striblid a jiných léků může vést ke známým nebo potenciálně významným lékovým interakcím, z nichž některé mohou vést k [viz viz Kontraindikace a Lékové interakce ]:

• Ztráta terapeutického účinku stribidu a možného vývoje odporu.
• Možné klinicky významné nežádoucí účinky z větších expozic doprovodných léků.

Vidět Table 5 for steps to prevent or manage these possible a known significant drug interactions including dosing recommendations [vidět Lékové interakce ]. Consider the potential for drug interactions prior to a during Stribild therapy; review concomitant medications during Stribild therapy; a monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Vady ztráty kostí a mineralizace

Hustota kostních minerálů

V klinických studiích u HIV-1 infikovaných dospělých TDF (složka Stribid) byla spojena s mírně větším poklesem hustoty minerálních minerálů (BMD) a zvýšením biochemických markerů metabolismu kosti naznačující zvýšený obrat kostí v porovnání s komparátory. Hladiny hormonů hormonů v séru a 125 hladin vitamínu D byly také vyšší u subjektů, kteří dostávali TDF. Další informace [viz Nežádoucí účinky ] a poraďte se s informacemi o předepisování TDF.

Byly provedeny klinické studie hodnotící TDF u dětských a dospívajících subjektů. Za normálních okolností se BMD u dětských pacientů rychle zvyšuje. U HIV-1 infikovaných subjektů ve věku 2 let až do méně než 18 let byly účinky kostí podobné těm pozorovaným u dospělých subjektů a naznačují zvýšený obrat kostí. Celkový zisk BMD v těle byl menší u pediatrických subjektů infikovaných HIV-1 ošetřenými TDF ve srovnání s kontrolními skupinami. Ve všech pediatrických pokusech se zdálo, že kosterní růst (výška) není ovlivněn. Další informace naleznete v informacích o předepisování TDF.

Účinky změn BMD a biochemických markerů spojených s TDF na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin nejsou známy. Hodnocení BMD by mělo být zváženo u dospělých a dětských pacientů infikovaných HIV-1, kteří mají anamnézu patologické zlomeniny kostí nebo jiné rizikové faktory pro osteoporózu nebo úbytek kostí. Ačkoli účinek suplementace vápníkem a vitaminem D nebyl studován, že taková suplementace může být u všech pacientů prospěšná. Pokud jsou podezření na abnormality kostí, měla by být získána vhodná konzultace.

Mineralizační vady

Případy osteomalacie spojené s proximální ledvinovou tubulopatií se projevují jako bolest kostí nebo bolest na koncích a které mohou přispět k zlomeninám, byly hlášeny ve spojení s použitím TDF [viz viz Nežádoucí účinky ]. Arthralgias a muscle pain or weakness have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia a osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [vidět Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií, včetně Stribel. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PCP) nebo tuberkulóza), která může vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Bylo také hlášeno, že autoimunitní poruchy (jako je polymyositida Gravesovy polymyositida a guillain-Barré) se také objevily při nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

je bactrim formou penicilinu

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV

Informujte pacienty, že u pacientů, kteří jsou koinfikováni HBV a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a přerušily emtricitabinu nebo TDF [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

Informujte pacienty, že poškození ledvin včetně případů akutního selhání ledvin a Fanconiho syndromu bylo hlášeno ve spojení s používáním Stribel. Poraďte pacientům, aby se vyhnuli stribitu se souběžným nebo nedávným použitím nefrotoxického činidla (např. Vysokodávkového nebo více NSAID) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie

Informujte pacienty, že byla hlášena laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů. Léčba Stribild by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinické symptomy naznačující laktátovou acidózu nebo výraznou hepatotoxicitu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Lékové interakce

Poraďte se s pacienty, že Stribild může interagovat s mnoha léky; Proto doporučujte pacientům podávat zprávy svému poskytovateli zdravotní péče o použití jakýchkoli jiných léků na předpis nebo předběžnou předpisy nebo bylinné produkty včetně Wort sv. Jana [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Lékové interakce ].

Vady ztráty kostí a mineralizace

Informujte pacienty, že s použitím striblidku bylo pozorováno snížení hustoty minerálů v kostech. Hodnocení hustoty minerálů v kostech (BMD) by mělo být zváženo u pacientů, kteří mají anamnézu patologické zlomeniny kostí nebo jiné rizikové faktory pro osteoporózu nebo úbytek kostí [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Informujte pacienty, že u některých pacientů s pokročilou infekcí HIV (AIDS) a příznaky zánětu z předchozích infekcí mohou dojít brzy po spuštění léčby anti-HIV. Předpokládá se, že tyto příznaky jsou způsobeny zlepšením imunitní odpovědi těla, což umožňuje tělu bojovat proti infekcím, které mohly být přítomny bez zjevných příznaků. Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakékoli příznaky infekce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zmeškané dávkování

Informujte pacienty, že je důležité přijímat Stribina v pravidelném dávkovacím plánu s jídlem a vyhnout se chybějícím dávkám, protože to může vést k rozvoji odporu [viz Dávkování a podávání ].

Těhotenství

Poraďte pacientům, že Stribild se během těhotenství nedoporučuje a upozorní svého poskytovatele zdravotní péče, pokud otěhotní při převzetí Stribid [viz viz Dávkování a podávání a Použití v konkrétních populacích ]. Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes of pregnant individuals exposed to Stribild [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte matky s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Princip

U myší (104 týdnů) a u potkanů ​​po dobu 88 týdnů (muži) a 90 týdnů (ženy) byly prováděny dlouhodobé studie karcinogenity. U myší v dávkách až 2000 mg na kg za den nebo v kombinaci s 25 mg na kg za den při expozicích 3- a 14krát nebylo nalezeno žádné zvýšení incidence nádoru související s léčivem při výstavě nádoru při doporučené denní dávce 150 mg v kombinaci s 25 mg na kg za den. U potkanů ​​v dávkách až 2000 mg na kg denně při expozicích 12 až 27krát u mužů a žen u mužů a žen v lidské systémové expozici nebylo zjištěno žádné zvýšení incidence nádoru.

Princip was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) a the rat micronucleus assay. In an in vitro Test chromozomální aberace elvitegravir byl s metabolickou aktivací negativní; Bez aktivace však byla pozorována nejednoznačná odpověď.

Princip did not affect fertility in male a female rats at approximately 16- a 30-fold higher exposures (AUC) respectively than in humans at the therapeutic 150 mg daily dose.

Plodnost byla normální u potomků potkanů ​​vystavených denně před narozením ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 18krát vyšší než expozice člověka při doporučené dávce 150 mg denně.

Cobicistat

Při dlouhodobé studii karcinogenity u myší nebylo pozorováno zvýšení incidence nádoru související s léčivem v dávkách až 50 a 100 mg/kg/den (muži a ženy). Expozice Cobicistat v těchto dávkách byla přibližně 7 (mužů) a 16 (žen) časy lidské systémové expozice při terapeutické denní dávce. V dlouhodobé studii karcinogenity u kobicistů u potkanů ​​byla zvýšena výskyt adenomů folikulárních buněk a/nebo karcinomů v žláze štítné žlázy v dávkách 25 a 50 mg/kg/den u mužů a 30 mg/kg/den u žen. Zjištění folikulárních buněk jsou považována za sekundární sekundární k het-indukci jaterních mikrosomálních enzymů a nerovnováhy hormonu štítné žlázy a nejsou pro lidi relevantní. Při nejvyšších dávkách testovaných ve studii karcinogenity potkana byla systémová expozice přibližně 2násobek lidské systémové expozice v terapeutické denní dávce.

Cobicistat was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) or the mouse lymphoma or rat micronucleus assays.

Cobicistat did not affect fertility in male or female rats at daily exposures (AUC) approximately 4-fold higher than human exposures at the recommended 150 mg daily dose.

Plodnost byla normální u potomků potkanů ​​vystavených denně před narozením ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 1,2krát vyšší než expozice člověka při doporučené 150 mg denní dávce.

Emtricitabine

V dlouhodobých studiích karcinogenity emtricitabinu nebylo u myší v dávkách až 750 mg na kg denně zjištěno zvýšení incidence nádoru na léčivo, nebo u potkanů ​​v dávkách až 600 mg na kg denně (28krát lidská systémová expozice) při terapeutické dávce).

Emtricitabine was not genotoxic in the reverse mutation bacterial test (Ames test) or the mouse lymphoma or mouse micronucleus assays.

Emtricitabine did not affect fertility in male rats at approximately 140-fold or in male a female mice at approximately 60-fold higher exposures (AUC) than in humans given the recommended 200 mg daily dose. Fertility was normal in the offspring of mice exposed daily from before birth ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 60krát vyšší než expozice člověka při doporučené dávce 200 mg denně.

Tenofovir df

Dlouhodobé studie orální karcinogenity TDF u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 10krát (myši) a 4krát (potkany), které byly pozorovány u lidí v terapeutické dávce pro infekci HIV-1. Při vysoké dávce u ženských myší se adenomy jater byly zvýšeny při expozicích 10krát u lidí. U potkanů ​​byla studie negativní na karcinogenní nálezy při expozicích až čtyřikrát pozorované u lidí v terapeutické dávce.

Tenofovir df was mutagenic in the in vitro test myší lymfom a negativní v AN in vitro Test bakteriální mutagenity (test Ames). V nadarmo Myší mikronukleus test TDF byl negativní, když byl podáván mužským myším.

Nebyly zjištěny žádné účinky na výkon páření plodnosti nebo včasný embryonální vývoj, když byl TDF podáván mužským potkanům v dávce ekvivalentní desetinásobku lidské dávky na základě porovnání plochy po dobu 28 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 15 dnů před pářením po dobu sedmi dnů. U ženských potkanů ​​však došlo k změně estózního cyklu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených Stribidu během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Stribild is not recommended during pregnancy [vidět Dávkování a podávání ]. A literature report evaluating the pharmacokinetics (PK) of antiretrovirals during pregnancy demonstrated substantially lower exposures of elvitegravir a cobicistat in the second a third trimesters (see Data ).

Prospektivní údaje o těhotenství z APR nestačí k adekvátně posouzení rizika vrozených vad nebo potratu. Elvitegravir cobicistat emtricitabine a TDF použití během těhotenství byly hodnoceny u omezeného počtu jedinců, jak bylo uvedeno do APR. Dostupné údaje z APR nevykazují žádné zvýšení celkového rizika hlavních vrozených vad pro emtricitabin nebo TDF ve srovnání s základními vadami 2,7% v americké referenční populaci programu Metropolitní Atlanta vrozené defekty (MACDP). Počet expozic ElviteGraviru je nedostatečný k provedení posouzení rizik ve srovnání s referenční populací (viz viz Data ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. In the U.S. general population the estimated background risk of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 15−20%.

Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky, když byly složky stribidu podávány samostatně v období organogeneze při expozicích až 23 a 0,2krát (raby a králíci respektive elvitegravir) 1,8 a 4,3krát (potkany a králíci, respektive konticitaci), a to, že je doporučena na doručení na doručené doprovodem na doručené doprovodem na doručené doprovodem na doručené doprovodné doprovodné doprovodem) na doručení na doručování na doručování na doručení) na konficitaci na konficitaci), respektive na konbicisté), respektive na kobicisté) a na konficitaci) a na konficitaci) a na konficitaci (myší a králíci) a na konficitaci (myši a králíci) a vycházejí. ve Stribidu a 14 a 19krát (krysy a králíci TDF) lidská dávka založená na srovnání plochy těla [viz viz Data ]. Likewise no adverse developmental effects were seen when elvitegravir or cobicistat was administered to rats through lactation at exposures up to 18 times or 1.2 times respectively the exposure at the recommended daily therapeutic dose a when emtricitabine was administered to mice through lactation at exposures up to approximately 60 times the exposure at the recommended daily therapeutic dose. No adverse effects were observed in the offspring of rats when TDF was administered through lactation at tenofovir exposures of approximately 2.7 times the exposure at the recommended daily dosage of Stribild.

Data

Lidská data

Prospektivní studie uváděná v literatuře zapsala 30 těhotných žen žijících s HIV, které dostávaly elvitegravir a režimy založené na kobicisttech ve druhém nebo třetím trimesteru těhotenství a do 6 až 12 týdnů po porodu k vyhodnocení farmakokinetiky (PK) antiretrovirálů během těhotenství. Dvacet osm žen dokončilo studii po porodu. Párovaná data těhotenství/poporodní PK byla k dispozici od 14 a 24 žen pro druhé a třetí trimestry. Expozice elvitegraviru a cobicistatu byly podstatně nižší během druhého a třetího trimestru ve srovnání s poporodní. Podíl těhotných žen, které byly virologicky potlačeny, byl 77% ve druhém trimestru 92% ve třetím trimestru a 76% poporodní. Nebyla pozorována žádná korelace mezi potlačením viru a expozicí elvitegraviru. Stav HIV byl také hodnocen u kojenců: 25 bylo neinfikováno 2 mělo neurčitý stav a pro 3 kojence nebyly k dispozici žádné informace.

Prospective reports from the APR of overall major birth defects in pregnancies exposed to the components of STRIBILD are compared with a U.S. background major birth defect rate. Metologická omezení APR zahrnují použití MACDP jako externí skupiny komparátorů. Omezení použití externího komparátoru zahrnují rozdíly v metodologii a populacích a také matoucí kvůli základnímu onemocnění.

Princip

APR obdržela prospektivní zprávy o 5 vrozených vadách mezi 180 expozicemi prvního trimestru na režimy obsahující Elvitegravir během těhotenství, což má za následek živě porod. Během druhého/třetího trimestru nebyly hlášeny žádné vrozené vady. Počet expozic nestačí k posouzení rizik ve srovnání s referenční populací.

Cobicistat

Na základě prospektivních zpráv APR 204 prvních expozic prvního trimestru na režimy CobicistatCatCostinating během těhotenství nedošlo k žádnému zvýšení celkových hlavních vrozených vad s kobicistatem ve srovnání s mírou vrozené vady pozadí o 2,7% v americké referenční populaci MACDP. Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 2,5% (95% CI: 0,8% až 5,6%) s prvním vystavením režimů obsahujícího kobicistty; Expozice Cobicistat 58 sekundy/třetího trimestru vyhlášeného APR nejsou dostatečné k posouzení rizika.

Emtricitabine

Na základě prospektivních zpráv APR expozice expozicím emtricitabinovým režimům během těhotenství, což má za následek živě porod (včetně více než 2700 exponovaných v prvním trimestru a více než 1200 exponovaných ve druhém/třetím trimestru), nedošlo k žádnému zvýšení celkových vrozených vad s emtricitabinem ve srovnání s na pozadí vrozené vady 2,7% v referenční populaci v USA. Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 2,4% (95% CI: 1,9% až 3,1%) s expozicí prvního trimestru režimům obsahujícím emtricitabiny a 2,3% (95% CI: 1,5% až 3,3%) s expozicí emtricitabinu.

Tenofovir df

Na základě potenciálních zpráv APR expozicům expozice režimům obsahujícím TDF během těhotenství, které mají za následek živě porod (včetně více než 3500 exponovaných v prvním trimestru a více než 1500 exponovaných ve druhém/třetím trimestru), nedošlo k žádnému zvýšení celkových vrozených vad s TDF ve srovnání s mírou na pozadí 2,7% v americké referenční populaci MACDP. Prevalence vrozených vad u živých porodů byla 2,3% (95% CI: 1,8% až 2,9%) s expozicí prvního trimestru a 2,2% (95% CI: 1,6% až 3,1%) s druhým/třetím trimestru expozicí režimům obsahujícím TDF.

Údaje o zvířatech

Princip

Princip was administered orally to pregnant rats (at 0 300 1000 a 2000 mg/kg/day) a rabbits (at 0 50 150 a 450 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 7 through 17 a days 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with elvitegravir in rats at exposures (AUC) approximately 23 times higher a in rabbits at approximately 0.2 times higher than human exposures at the recommended daily dose. In a pre- a postnatal developmental study in rats elvitegravir was administered orally at doses of 0 300 1000 a 2000 mg/kg from gestation day 7 to day 20 of lactation. At doses of 2000 mg/kg/day of elvitegravir neither maternal nor developmental toxicity was noted. Systemic exposures (AUC) at this dose were 18 times the human exposures at the recommended daily dose.

Cobicistat

Cobicistat was administered orally to pregnant rats at doses of 0 25 50 a 125 mg/kg/day on gestation day 6 to 17. Increases in post-implantation loss a decreased fetal weights were observed at a maternal toxic dose of 125 mg/kg/day. No malformations were noted at doses up to 125 mg/kg/day. Systemic exposures (AUC) at 50 mg/kg/day in pregnant females were 1.8 times higher than human exposures at the recommended daily dose.

U těhotných králíků byl Cobicistat podáván orálně v dávkách 0 20 50 a 100 mg/kg/den během těhotenství 7 až 20. Žádné účinky matek nebo embrya/plodu nebyly zaznamenány při nejvyšší dávce 100 mg/kg/den. Systémové expozice (AUC) při 100 mg/kg/den byly 4,3krát vyšší než expozice člověka v doporučené denní dávce. V pre- a postnatální vývojové studii u potkanů ​​byl Cobicistat podáván perorálně v dávkách 0 10 30 a 75 mg/kg od 6. dne do postnatálního dne 20 21 nebo 22. Při dávkách 75 mg/kg/den kobicistty ani vývojové toxicity nebyly zaznamenány. Systémové expozice (AUC) v této dávce byly 1,2násobek expozic člověka při doporučené denní dávce.

Emtricitabine

Emtricitabine was administered orally to pregnant mice (at 0 250 500 or 1000 mg/kg/day) a rabbits (at 0 100 300 or 1000 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 6 through 15 a 7 through 19 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with emtricitabine in mice at exposures (AUC) approximately 60 times higher a in rabbits at approximately 120 times higher than human exposures at the recommended daily dose. In a pre/postnatal development study in mice emtricitabine was administered orally at doses up to 1000 mg/kg/day; no significant adverse effects directly related to drug were observed in the offspring exposed daily from before birth ( v děloze ) prostřednictvím sexuální zralosti při denních expozicích (AUC) přibližně 60krát vyšší než expozice člověka při doporučené denní dávce.

Tenofovir df

Tenofovir df was administered orally to pregnant rats (at 0 50 150 or 450 mg/kg/day) a rabbits (at 0 30 100 or 300 mg/kg/day) through organogenesis (on gestation days 7 through 17 a 6 through 18 respectively). No significant toxicological effects were observed in embryo-fetal toxicity studies performed with TDF in rats at doses up to 14 times the human dose based on body surface area comparisons a in rabbits at doses up to 19 times the human dose based on body surface area comparisons. In a pre/postnatal development study in rats TDF was administered orally through lactation at doses up to 600 mg/kg/day; no adverse effects were observed in the offspring at tenofovir exposures of approximately 2.7 times higher than human exposures at the recommended daily dose of Stribild.

Laktace

Shrnutí rizika

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV nekojily své kojence, aby se zabránilo riskování postnatálního přenosu HIV.

Na základě omezených publikovaných údajů se ukázalo, že emtricitabine a tenofovir jsou přítomny v lidském mateřském mléce. Není známo, zda elvitegravir nebo cobicistat jsou přítomni v lidském mateřském mléce, zatímco se ukázalo, že elvitegravir a cobicistat jsou přítomny v mléce potkana (viz viz Data ).

Není známo, zda složky stribidu ovlivňují produkci mléka nebo mají účinky na kojené dítě. Kvůli potenciálu: (1) přenos HIV (u HIV negativních kojenců); (2) rozvíjení virové rezistence (u HIV pozitivních kojenců); a (3) nežádoucí účinky u kojeného dítěte podobného těm, které jsou viděny u dospělých, které matkám neřídí, aby kojily, pokud dostávají stribid (viz Data ).

Údaje o zvířatech

Princip

Během studie prenatální a postnatální vývojové toxikologie v dávkách až 2000 mg/kg/den průměrná průměrná elvitegravirová mléko k plazmě 0,1 byla měřena 30 minut po podání potkanů ​​v den 14.

Cobicistat

Během studie prenatální a postnatální vývojové toxikologie v dávkách až 75 mg/kg/den průměrný kobicistatový mléko k plazmě až 1,9 byl měřen 2 hodiny po podání k potkanům v den laktace.

Dětské použití

Farmakokinetika Bezpečnost a virologické a imunologické odpovědi byly hodnoceny u 50 infikovaných subjektů HIV-1 ve věku 12 až méně než 18 let vážících nejméně 35 kg přijímajících po dobu 48 týdnů v otevřené značce (studie 112). Bezpečnost a účinnost striblid u těchto subjektů byla podobná jako u dospělých antiretrovirových léčby [viz [viz Dávkování a podávání Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Nebyla stanovena bezpečnost a účinnost stribidu u pediatrických pacientů mladších 12 let nebo vážení méně než 35 kg.

Geriatrické použití

Klinické studie Striblidku nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání stribidu u starších pacientů s ohledem na větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

Iniciace striblid u pacientů s odhadovanou clearance kreatininu pod 70 ml za minutu se nedoporučuje. Protože Stribild je kombinovaný tablet s pevnou dávkou, které by mělo být přerušeno, pokud se odhadovaná clearance kreatininu sníží pod 50 ml za minutu během léčby Stribidem jako nastavení intervalu dávky potřebné pro emtricitabin a TDF [viz viz [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Klinická farmakologie a Klinické studie ].

Nejsou k dispozici žádné údaje pro poskytování doporučení dávky pro pediatrické pacienty s poškozením ledvin.

Klinické studie u dospělých subjektů s mírným až středním poškozením ledvin

Ve studii 118 33 HIV-1 infikované léčby-naivní subjekty s mírným až středním poškozením ledvin (EGFR metodou Cockcroft-Gault mezi 50 a 89 ml/minutu) byly studovány v otevřené značce, která hodnotila bezpečnost 48 týdnů léčby stribilem. Po 48 týdnech léčby byla průměrná změna kreatininu v séru 0,17 ± 0,14 mg/dl a průměrná změna EGFR metodou Cockcroft-Gault byla -6,9 ± 9,0 ml/minuta u subjektů ošetřených stribilem.

Dvanáct z 33 studovaných subjektů mělo základní EGFR mezi 50 a 70 ml/minutu. Tři subjekty s výchozím EGFR mezi 50–60 ml/minutovou ukončenou stribid v důsledku ledvinové nežádoucí události. Bezpečnost stribitu mezi 21 z 33 subjektů s výchozím EGFR větší než nebo rovna 70 ml/minutu byla v souladu s bezpečnostním profilem ve studiích 102 a 103.

Poškození jater

U pacientů s mírným (třídou A) nebo mírným (dětským pugh-pugh třídou B) jaterního poškození jaterního poškození jaterního poškození jaterního poškození jaterního poškození (třída B child-pugh třídy B) není nutná žádná úprava dávky. Nejsou k dispozici žádné farmakokinetické nebo bezpečnostní údaje týkající se používání Stribid u pacientů s těžkým poškozením jater (Child-Pugh třída C). Proto se Stribild nedoporučuje pro použití u pacientů s těžkým poškozením jater [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Předávkovat Information for Stribild

U pacientů nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování Stribidem. Pokud dojde k předávkování, musí být pacient monitorován pro důkaz toxicity. Léčba předávkování Stribidem se skládá z obecných podpůrných opatření, včetně monitorování vitálních příznaků a pozorování klinického stavu pacienta.

Princip

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než terapeutická dávka elvitegraviru. V jedné studii zvýšila ElviteGravir ekvivalentní 2násobku terapeutické dávky 150 mg jednou denně po dobu 10 dnů 42 zdravých subjektů. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Vzhledem k tomu, že Elvitegravir je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Cobicistat

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než terapeutická dávka kobicistů. Ve dvou studiích byla podána jediná dávka cobicistat 400 mg (NULL,7násobek dávky ve stribidu) celkem 60 zdravých subjektů. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Vzhledem k tomu, že Cobicistat je vysoce vázán na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že bude výrazně odstraněn hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou.

Emtricitabine

Omezená klinická zkušenost je k dispozici v dávkách vyšších než terapeutická dávka Emtriva®. V jedné klinické farmakologické studii byly jednotlivé dávky emtricitabinu 1200 mg (6násobek dávky ve stribidu) podávány 11 subjektům. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy.

Ošetření hemodialýzou odstraní přibližně 30% dávky emtricitabinu během 3hodinové dialýzy počínaje do 1,5 hodiny po dávkování emtricitabinu (průtok krve 400 ml za minutu a dialyzální průtok 600 ml za minutu). Není známo, zda lze emtricitabin odstranit peritoneální dialýzou.

Tenofovir df

K dispozici je omezené klinické zkušenosti s dávkami vyšší než terapeutická dávka Vired® 300 mg. V jedné studii bylo 600 mg TDF (dvakrát dávkování ve stribidu) podáno 8 subjektům orálně po dobu 28 dnů a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Účinky vyšších dávek nejsou známy. Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54%. Po jediné 300 mg dávce viredu byla 4hodinová hemodialýza relace odstraněna přibližně 10% podávané dávky tenofoviru.

Kontraindikace for Stribild

Souběžné podávání Stribid je kontraindikováno léky, které jsou vysoce závislé na CYP3A pro clearance a pro které jsou zvýšené plazmatické koncentrace spojeny s vážnými a/nebo život ohrožujícími událostmi. Tyto léky a další kontraindikované léky (které mohou vést ke snížené účinnosti stribid a možného odporu) jsou uvedeny níže [Viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

• Antagonista alfa 1-adrenoreceptoru: alfuzosin
• Antikonvulziva: Karbamazepin fenobarbital Phable
• Antimykobakteriální: rifampin
• Antipsychotika: Lurasidon pimozid
• Ergot deriváty: Dihydroergotamin ergotamin methylergonovin
• Agent motility GI: Cisapride
• Bylinné výrobky: Wort sv. Jana (Hypericum perforatum)
• Činidla modifikující lipidy: Lomitapid Lovastatin Simvastatin
• Inhibitor fosfodiesterázy-5 (PDE-5): sildenafil, když je podáván jako Revatio® pro léčbu plicní arteriální hypertenze
• Sedativní/hypnotika: Triazolam orally administered midazolam

Klinická farmakologie for Stribild

Mechanismus působení

Stribild is a fixed-dose combination of antiretroviral drugs elvitegravir (boosted by the CYP3A inhibitor cobicistat) emtricitabine a TDF [vidět Mikrobiologie ].

Farmakodynamika

Účinky na elektrokardiogram

Pro Elvitegravir a Cobicistat byly provedeny důkladné studie QT. Účinek dalších dvou složek tenofovir a emtricitabinu nebo kombinovaného režimu StriBild na interval QT není znám.

Princip

V důkladné studii QT/QTC u 126 zdravých subjektů elvitegravir (co podává se 100 mg ritonavir) 125 mg a 250 mg (NULL,83 a 1,67krát vyšší dávku ve stribidu) neovlivnilo interval QT/QTC a neprodloužil PR interval.

Cobicistat

V důkladné studii QT/QTC u 48 zdravých subjektů jedinou dávku kobicistů 250 mg a 400 mg (NULL,67 a 2,67násobek dávky ve stribitu) neovlivnila interval QT/QTC. Prodloužení PR intervalu bylo zaznamenáno u subjektů, které dostávaly Cobicistat. Maximální průměr (95% vázaný na horní spolehlivosti) v PR z placeba po korekce základní linie byl 9,5 (NULL,1) ms pro dávku 250 mg cobicistat a 20,2 (NULL,8) pro dávku 400 mg kobicistatu. Protože dávka kobicistů 150 mg použitá v kombinované tabletě s pevnou dávkou s pevnou dávkou je nižší než nejnižší dávka studovaná v důkladné studii QT, je nepravděpodobné, že léčba stribidem povede k klinicky relevantní prodloužení PR.

Účinky na kreatinin v séru

Účinek kobicistétu na sérový kreatinin byl zkoumán ve studii fáze 1 u subjektů s EGFR alespoň 80 ml za minutu (n = 18) a s EGFR 50 až 79 ml za minutu (n = 12). Statisticky významná změna EGFR z výchozí hodnoty byla pozorována po 7 dnech léčby kobicinattem 150 mg u subjektů s EGFR nejméně 80 ml za minutu (-9,9 ± 13,1 ml/min) a subjekty s EGFR 50 až 79 ml za minutu (-11,9 ± 7,0 ml za minutu). Tyto snížení EGFR byly reverzibilní poté, co byl Cobicistat ukončen. Skutečná rychlost glomerulární filtrace, jak je stanovena clearancem sonda léčiva Iohexolu, se nezměnila z základní linie po léčbě kobicistů u subjektů s EGFR nejméně 50 ml za minutu, což znamená, že Cobicistat inhibuje tubulární sekreci kreatininu odrážejícího se jako snížení EGFR, aniž by to ovlivnilo skutečnou glomerulární filtraci.

Farmakokinetika

Farmakokinetické vlastnosti složek stribid jsou uvedeny v tabulce 6. V tabulce 7 jsou uvedeny vícenásobné dávky farmakokinetické parametry elvitegravir cobicistat a tenofovir.

Tabulka 6: Pharmakokinetické vlastnosti složek Stribild

Tabulka 7: Farmakokinetické parametry elvitegravir cobicistat emtricitabine a expozice tenofoviru po ústním podávání stribidu u subjektů infikovaných HIV

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir nebyla plně vyhodnocena u starších pacientů (65 let a starších) [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Pediatričtí pacienti

Expozice (AUC) Elvitegraviru a tenofoviru u 14 dětských subjektů ve věku 12 let na méně než 18 let, které dostaly stribid ve studii 112, byly zvýšeny o 30% a 37% ve srovnání s expozicemi dosaženými u dospělých po podání Stribid, ale byly považovány za přijatelné na základě celkového bezpečnostního profilu těchto agens a expozice posouzení. Ostatní složky Stribild měly podobné expozice u adolescentů ve srovnání s dospělými [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Emtricitabine has been studied in pediatric subjects from 3 months to 17 years of age. TDF has been studied in pediatric subjects from 2 years to less than 18 years of age. The pharmacokinetics of elvitegravir or cobicistat in pediatric subjects less than 12 years of age have not been established [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Pohlaví rasy

Na základě rasy nebo pohlaví nebyly identifikovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice Stribina.

Pacienti s poškozením ledvin

Princip And Cobicistat

Studie farmakokinetiky kobicistů Elvitegravir byla provedena u zdravých subjektů a subjektů s těžkým poškozením ledvin (odhadovaná clearance kreatininu menší než 30 ml za minutu). Mezi zdravými subjekty a subjekty s těžkým poškozením ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v elvitegraviru nebo farmakokinetice Cobicistat.

Emtricitabine And TDF

Kolik amoxicilinu za hrdlo strep

Farmakokinetika emtricitabinu a tenofoviru se mění u subjektů s odhadovanou clearance kreatininu pod 50 ml za minutu nebo s onemocněním ledvin v konečném stádiu vyžadující dialýzu (ESRD) (Tabulka 8) [Viz viz tabulka 8 VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 8: Farmakokinetické parametry emtricitabinu* a tenofovir † u dospělých s různými stupni funkce ledvin

Pacienti s poškozením jater

Princip And Cobicistat

Studie farmakokinetiky kobicistů Elvitegravir byla provedena u zdravých subjektů a subjektů s mírným jaterním poškozením (třída Child-Pugh třída B). Mezi subjekty se středním poškozením jater a zdravými subjekty nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v elvitegraviru nebo cobicistat farmakokinetice. Vliv těžkého poškození jater (třída C Child-Pugh) na farmakokinetiku ElviteGravir nebo Cobicistat nebyl studován [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Emtricitabine

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u subjektů s poškozením jater; Emtricitabin však není významně metabolizován jaterními enzymy, takže dopad poškození jater by měl být omezen.

Tenofovir df

Farmakokinetika tenofoviru po 300 mg dávce viread byla studována u zdravých subjektů se středním až závažným jaterním poškozením (třída C Child-Pugh). Mezi subjekty s poškozením jater a zdravými subjekty nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v tenofovirové farmakokinetice.

Koinfekce viru hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

Princip

Omezená data z populační farmakokinetické analýzy (n = 24) naznačila, že infekce viru hepatitidy B a/nebo C neměla klinicky relevantní účinek na expozici elvitegraviru posíleného kobicistétem.

Cobicistat

V klinických studiích nebyly dostatečné farmakokinetické údaje, aby se stanovil účinek infekce viru hepatitidy B a/nebo C na farmakokinetiku Cobicistatu.

Emtricitabine And TDF

Farmakokinetika emtricitabinu a TDF nebyla u subjektů plně vyhodnocena koinfikovaná virem hepatitidy B a/nebo C.

Hodnocení lékových interakcí

[vidět Kontraindikace a Lékové interakce ]

Popsané studie interakce léčiva léčiva byly provedeny s Stribild ElviteGravir (cobicists s Cobicistat) nebo Cobicistat s podáváním elvitegraviru (cobicistat.

Vzhledem k tomu, že Stribild je indikován pro použití jako úplný režim pro léčbu infekce HIV-1 a neměl by být podáván s jinými antiretrovirovými léky ohledně interakcí léčiv s jinými antiretrovirovými látkami.

Účinky společných podávání léků na expozici elvitegravir emtricitabine a tenofoviru jsou uvedeny v tabulce 9 tabulky 10 a tabulce 11. Účinky elvitegraviru plus cobicistat nebo cobicistat nebo emtricitabine na expozici spolkovaných léků jsou uvedeny v tabulce 12.

Informace o klinických doporučeních [viz Lékové interakce ].

Tabulka 9: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro ElviteGravir v přítomnosti spolupracovního léčiva

Tabulka 10: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro emtricitabin v přítomnosti spolupracovního léčiva*

Tabulka 11: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro tenofovir v přítomnosti spolupracovního léčiva*

Tabulka 12: Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro spolupracované léčivo v přítomnosti elvitegraviru plus kobicistat cobicistat emtricitabine nebo stribild*

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Princip

Princip inhibits the stra transfer activity of HIV-1 integrase (integrase stra transfer inhibitor; INSTI) an HIV-1 encoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the integration of HIV-1 DNa into host genomic DNa blocking the formation of the HIV-1 provirus a propagation of the viral infection. Princip does not inhibit human topoisomerases I or II.

Cobicistat

Cobicistat is a selective mechanism-based inhibitor of cytochromes P450 of the CYP3A subfamily. Inhibition of CYP3A-mediated metabolism by cobicistat enhances the systemic exposure of CYP3A substrates such as elvitegravir where bioavailability is limited a half-life is shortened by CYP3A-dependent metabolism.

Emtricitabine

Emtricitabine a synthetic nucleoside analog of cytidine is phosphorylated by cellular enzymes to form emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine 5'-triphosphate inhibits the activity of the HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxycytidine 5'-triphosphate a by being incorporated into nascent viral DNa which results in chain termination. Emtricitabine 5'-triphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases α β ε a mitochondrial DNa polymerase γ.

Tenofovir df

Tenofovir df is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. Tenofovir df requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir a subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits the activity of HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5'-triphosphate a after incorporation into DNa by DNa chain termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DNa polymerases α β a mitochondrial DNa polymerase γ.

Antivirová aktivita v buněčné kultuře

Princip Cobicistat Emtricitabine And TDF

Kombinace trojitého elvitegraviru emtricitabinu a tenofoviru nebyla antagonistická v testech antivirové aktivity buněčné kultury a nebyla ovlivněna přidáním cobicistat.

Princip

Antivirová aktivita elvitegraviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v T lymfoblastoidních buněčných liniích monocytů/makrofágových buněk a primárních lymfocytech periferní krve. 50% efektivní koncentrace (ES ₅₀ ) se pohybovalo od 0,02 do 1,7 nm. Elvitegravir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV-1 A B C D E F G a O (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,1 do 1,3 nm) a aktivita proti HIV-2 (EC ₅₀ hodnota 0,53 nm). ElviteGravir nevykazoval inhibici replikace HBV nebo HCV v buněčné kultuře.

Cobicistat

Cobicistat has no detectable Antivirová activity in cell culture against HIV-1 HBV or HCV a does not antagonize the Antivirová activity of elvitegravir emtricitabine or tenofovir.

Emtricitabine

Antivirová aktivita emtricitabinu proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v T lymfoblastoidních buněčných liniích buněčné linie Magi-CCR5 a mononukleárních buněk primární periferní krve. EC ₅₀ Hodnoty pro emtricitabinu byly v rozmezí 0,0013 0,64 mikromolárních. Emtricitabin vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti HIV-1 Clades A B C D E F a G (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,007 0,075 mikromolárních) a vykazovaly aktivitu specifickou pro HIV-2 (EC (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,007 mikromolárního).

Tenofovir df

Antivirová aktivita tenofoviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v T lymfoblastoidních buněčných liniích primárních monocytů/makrofágových buněk a lymfocytů periferní krve. EC ₅₀ Hodnoty pro tenofovir byly v rozmezí 0,04 € mikromolární. Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV-1 A B C D E F G a O (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,5-2,2 mikromolárního) a vykazovaly aktivitu specifickou pro HIV-2 (EC (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 1,6 € mikromolární).

Odpor

V buněčné kultuře

Princip

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to elvitegravir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to elvitegravir was associated with the primary integrase substitutions T66A/I E92G/Q S147G a Q148R. Additional integrase substitutions observed in cell-culture selection included D10E S17N H51Y F121Y S153F/Y E157Q D232N R263K a V281M.

Emtricitabine And TDF

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine or tenofovir have been selected in cell culture. Reduced susceptibility to emtricitabine was associated with M184V/I substitutions in HIV-1 RT. HIV-1 isolates selected by tenofovir expressed a K65R substitution in HIV-1 RT a showed a 2â€4 fold reduction in susceptibility to tenofovir.

V klinických studiích

Princip

Vývoj substitucí T66A/I/K E92G/Q T97A S147G Q148H/K/R a N155H v HIV-1 integrázovém proteinu byl primárně spojen s rezistencí na elvitegravir. Kromě těchto primárních substitucí rezistence na elvitegraviru byly také občas pozorovány také substituce E92a F121C/Y P145s Q146i/L/R a N155 a bylo prokázáno, že udělují sníženou náchylnost k elvitegraviru. U izolátů viru byly detekovány izoláty viru, které nesou pozorované primární substituce spojené s rezistencí na elvitegraviru, včetně H51Y L68I/V G70R V72A/N I73V Q95K/R S119R E138A/K G140A/C/S E157Q K160N E170A S230R.

Emtricitabine And TDF

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to emtricitabine or tenofovir have been selected in subjects experiencing virologic failure in clinical trials. Genotypic analysis of these isolates identified the M184V/I a K65R amino acid substitutions in the viral RT respectively.

Princip Cobicistat Emtricitabine And TDF

V klinických studiích s subjekty infikovanými HIV-1 bez studií historie antiretrovirové léčby 102 a 103 [viz viz Klinické studie ] by Week 144 the development of one or more primary substitutions associated with resistance to elvitegravir emtricitabine and/or tenofovir was observed in viruses from 51% (18/35) of the STRIBILD-treatment failure subjects with evaluable genotypic resistance data who received at least 8 weeks of STRIBILD and had HIV-1 RNA greater than or equal to 400 copies per mL at confirmed virologic failure the end of each study rok nebo čas přerušení léků v rané studii. Nejběžnější substituce, které se objevily, byly M184V/I (n = 17) v HIV-1 RT a primární substituce rezistence na elvitegraviru E92Q (n = 9) N155H (n = 5) Q148R (n = 3) T66I (n = 2) a T97A (n = 1) v integráze; K65R v RT byl také detekován (n = 5). U izolátů viru byly detekovány izoláty viru, které byly detekovány další substituce rezistence na elvitgraviru, včetně H51Y L68I/V G70R I73V G140C S153A E157Q a G163R. Virus u všech subjektů s hodnocenými údaji pro RT a v a jejichž virus vyvinul integrázové substituce spojené s rezistencí na Elvitegravir (n = 14) také vyvinul substituce M184I/V RT a snížil náchylnost na elvitegravir i emtricitabinu. Při fenotypových analýzách izoláty HIV-1 exprimující substituce M184V/I RT vykázaly sníženou citlivost na emtricitabin (42- až 152krát); Ti, kteří vyjadřují primární substituce integrázy spojené s rezistencí na elvitegraviru, vykazovaly sníženou náchylnost k Elvitegraviru (4- až 198krát); a ti, kteří exprimují substituci K65R RT, vykazovali sníženou náchylnost k tenofoviru (NULL,8-až 1,6krát) ve srovnání s referenčním HIV-1 divokému typu.

V klinických studiích virologicky potlačených subjektů infikovaných HIV-1 bez anamnézy virologických studií studií 115 a 121 [viz viz viz virologicky potlačená HIV-1 infikovanými subjekty 115 a 121. Klinické studie ] vyvodit závěry o rozvoji odporu.

Cross-Resistence

Stribild-treatment failure subject isolates exhibited varying degrees of cross-resistance within the INSTI a NRTI drug classes depending on the specific substitutions observed. These isolates remained susceptible to all NNRTIs a protease inhibitors.

Princip

Mezi institucí byla pozorována zkřížená rezistence. Viry rezistentní na elvitegravir vykazovaly v buněčné kultuře různé stupně zkřížené rezistence na raltegravir v závislosti na typu a počtu substitucí v HIV-1 integrázy. Testovaných primárních substitucí spojených s rezistencemi spojenými s elvitgravirem (T66A/I/K E92G/Q T97A S147G Q148H/K/R a N155H) VŠECHNY kromě tří kromě tří (T66i E92G a S147G), přičemž se zaváděno pro RalteGravir), přičemž se zavádí s výskytem), přičemž se zvyšuje), přičemž se zvyšuje s opětovným množstvím), přičemž se zavádí s raltegravirem), přičemž se zavádí větší), přičemž se zvyšuje). individuálně do viru divokého typu pomocí řadicí mutageneze. Primárních substitucí spojených s rezistencí na raltegraviru (Y143C/H/R Q148H/K/R a N155H) všechny kromě Y143C/H udělily větší než 2,5násobné snížení citlivosti k elvitegraviru (nad biologickým omezením pro elvitegravir).

Emtricitabine

Mezi NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Izoláty rezistentní na emtricitabinu nesoucí substituci M184V/I v HIV-1 RT byly zkřížené lamivudin. Izoláty HIV-1 obsahující substituci K65R RT vybrané in vivo pomocí abacavir didanosinu a tenofoviru prokázaly sníženou náchylnost k inhibici emtricitabinem.

Tenofovir df

Mezi NRTI byla pozorována zkřížená rezistence. Substituce K65R v HIV-1 RT vybrané tenofovirem je také vybrána u některých pacientů infikovaných HIV-1 léčených abakavirem nebo didanosinem. Izoláty HIV-1 s substitucí K65R také vykazovaly sníženou citlivost na emtricitabin a lamivudin. Proto se může mezi těmito NRTI u pacientů, jejichž virus skrývá substituci K65R, mezi těmito NRTI. Substituce K70E vybraná klinicky pomocí TDF vede ke snížení citlivosti na abacavir didanosin emtricitabin lamivudin a tenofovir. Izoláty HIV-1 od pacientů (n = 20), jejichž HIV-1 exprimoval průměr 3 nahrazení RT aminokyselin spojených s zidovudinem (M41L D67N K70R L210W T215Y/F nebo K219Q/E/N) vykazoval 3,1násobné snížení v citlivosti na tenofovir. Subjekty, jejichž virus exprimoval substituci L74V RT bez substitucí spojených s rezistencí na zidovudin (n = 8), snížily odpověď na TDF. K dispozici jsou omezené údaje pro pacienty, jejichž virus exprimoval substituci Y115F (n = 3) Q151M substituce (n = 2) nebo inzerce T69 (n = 4) v HIV-1 RT, z nichž všichni měli sníženou odpověď v klinických studiích.

Klinické studie

Popis klinických hodnocení

Účinnost a bezpečnost stribidu byla hodnocena ve studiích shrnutých v tabulce 13.

Tabulka 13: Pokusy prováděné s Stribidem u subjektů s infekcí HIV-1

Výsledkem klinických studií na infikované dospělé subjekty na infikované HIV-1 bez historie antiretrovirové léčby

Ve studii bylo 102 subjektů randomizováno v poměru 1: 1, aby přijaly buď Stribina (n = 348) jednou denně nebo atripla (n = 352) jednou denně. Průměrný věk byl 38 let (rozmezí 18 € 67) 89% bylo mužů 63% bílých 28% bylo černých a 2% byly asijské. Dvacet čtyři procent subjektů identifikovaných jako hispánský/latino. Průměrná základní plazmatická Plazma HIV-1 RNA byla 4,8 kopií log na ml (rozmezí 2,6 €). Průměrný základní počet CD4 buněk byl 386 buněk na mm3 (rozmezí 3 € 1348) a 13% mělo počet buněk CD4 méně než 200 buněk na mm³. Třicet tři procent subjektů mělo základní virové zátěže větší než 100 000 kopií na ml.

Ve studii bylo 103 subjektů randomizováno v poměru 1: 1, aby přijaly buď Stribina (n = 353) jednou denně nebo ATV 300 mg RTV 100 mg Truvada (n = 355) jednou denně. Průměrný věk byl 38 let (rozmezí 19 - 72) 90% mužů 74% bylo bílé 17% černých a 5% bylo asijských. Šestnáct procent subjektů identifikovaných jako hispánský/latino. Průměrná základní plazmatická RNA HIV-1 byla 4,8 kopií log na ml (rozmezí 1,7 €). Průměrný základní počet CD4 buněk byl 370 buněk na mm3 (rozmezí 5 - 1132) a 13% mělo počet CD4 buněk méně než 200 buněk na mm³. Čtyřicet jedna procent subjektů mělo základní virové zátěže větší než 100 000 kopií na ml.

V obou studiích byly subjekty stratifikovány základní HIV-1 RNA (menší nebo rovna 100 000 kopií na ml nebo větší než 100 000 kopií na ml). Výsledky léčby studie 102 a studie 103 až 144 týdnů jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14: Virologický výsledek randomizované léčby studie 102 a studie 103 v týdnu 144*

Ve studii 102 bylo průměrné zvýšení oproti základní linii v počtu buněk CD4 v týdnu 144 298 buněk na mm3 u subjektů ošetřených stribilem a 272 buněk na mm³ u subjektů ošetřených ATRIPLA. Ve studii 103 bylo průměrné zvýšení oproti základní linii v počtu buněk CD4 v týdnu 144 261 buněk na mm3 u subjektů ošetřených stribilem a 269 buněk na mm3 u subjektů ošetřených ATV RTV Truvada.

Výsledky klinické studie při virologicky potlačených dospělých subjektech infikovaných HIV-1 bez anamnézy virologického selhání

Ve studii 115 subjektů muselo být na svém prvním nebo druhém antiretrovirovém režimu bez anamnézy virologického selhání bez proudu nebo minulé anamnézy odolnosti vůči antiretrovirovém složkám Stribina a musí být potlačena (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA <50 copies/mL) on a ritonavirboosted PI in combination with TRUVADA for at least 6 months prior to screening. Subjects were raomized in a 2:1 ratio to either switch to Stribild (Stribild arm N=293; raomized a dosed) or stay on their baseline antiretroviral regimen for 48 weeks (PI+RTV+TRUVADA arm N=140; raomized a dosed). Subjects had a mean age of 41 years (range 21â€76) 86% were male 80% were White a 15% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 610 cells per mm³ (range 74â€1919). At screening subjects were receiving atazanavir (40%) darunavir (40%) lopinavir (17%) fosamprenavir (3%) or saquinavir ( <1%) as the PI in their regimen.

Ve studii 121 subjektů muselo být na svém prvním nebo druhém antiretrovirovém režimu bez anamnézy virologického selhání bez proudu nebo minulé anamnézy odolnosti vůči antiretrovirovém složkám Stribina a musí být potlačena (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA (HIV-1 RNA <50 copies/mL) on a NNRTI in combination with TRUVADA for at least 6 months prior to screening. Subjects were raomized in a 2:1 ratio to either switch to Stribild (Stribild arm N=291; raomized a dosed) or stay on their baseline antiretroviral regimen for 48 weeks (NNRTI+TRUVADA arm N = 143; raomized a dosed). Subjects had a mean age of 41 years (range 20â€72); 93% were male 78% were White a 17% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 588 cells per mm³ (range 100â€1614). Raomization was stratified by use of efavirenz in the baseline regimen. At screening subjects were receiving efavirenz (78%) (predominantly as Atripla [74%]) nevirapine (17%) rilpivirine (4%) (as COMPLERA® [4%]) or etravirine (1%) as the NNRTI in their regimen.

Virologické výsledky studie 115 a studie 121 jsou uvedeny v tabulce 15. Pět ošetřených subjektů bylo vyloučeno z analýzy účinnosti: ve studii 115 tři subjekty Stribild zakázaly zdokumentovanou rezistenci a jeden subjekt PI rtv Truvada nebyl při screeningu; Ve studii 121 jeden předmět Stribild měl protokol zakázán zdokumentovaný odpor.

Tabulka 15: Virologické výsledky randomizované léčby ve studii 115 a studie 121 v týdnu 48

Výsledkem klinické studie jsou dospívající subjekty HIV-1treatment-Ne-Ne-Adolescent ve věku 12 až 18 let

Ve studii 112 byla bezpečnost účinnosti a farmakokinetika stribidu hodnocena v jediné skupině s otevřenou značkou v HIV-1 infikované léčbě adolescenty ve věku 12 až 18 let a vážení nejméně 35 kg (n = 50). Průměrný věk byl 15 let (rozmezí 12 - 17); 70% bylo mužů 68% černých a 28% asijských. Při základní průměrné plazmatické Plasmatické HIV-1 RNA byla 4,60 kopií log na ml (rozmezí 3,18 € 5,73) průměrný počet buněk CD4 399 buněk na mm3 (rozmezí 133) a průměrné procento CD4 bylo 20,9%(NULL,5%-41,1%). Dvacet procent mělo základní plazmatickou RNA HIV-1> 100 000 kopií na ml.

V týdnu 48 44 z 50 (88%) adolescentních pacientů léčených Stribidem dosáhl HIV-1 RNA <50 copies per mL a 4 had HIV-1 RNa ≥50 copies per mL; 1 patient discontinued study drug; 1 had no virologic data at Week 48. The mean decrease from baseline in HIV-1 RNa was -3.16 log copies per mL; mean increase from baseline in CD4+ cell count was 229 cells per mm³ . No emergent resistance to Stribild was detected through Week 48.

Informace o pacientovi pro stribid

Stribild®
(Stry-image)
(Elvitegravir Cobicistat emtricitabine a tenofovir disoproxil fumarát)

Důležité: Zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na léky, které by se neměly brát s Stribidem. Další informace naleznete v části Co bych měl před přijetím Stribid vyprávět svému poskytovateli zdravotní péče?

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Stribina?

Stribild can cause serious side effects including:

• Zhoršení infekce hepatitidy B. Pokud máte infekci viru hepatitidy B (HBV) a vezměte si, aby se vaše HBV může zhoršit (vzplanutí), pokud přestanete brát stribid. Vzplanutí je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve.
• Nedocházíte z stribidu. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, než je váš Stribild pryč.
• Nepřestávejte brát Stribid, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče.
• Pokud přestanete přijímat, váš poskytovatel zdravotní péče bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy po dobu několika měsíců, aby se zkontrolovala infekce HBV. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli nových nebo neobvyklých příznacích, které můžete mít poté, co přestanete brát Stribid.

Vidět Jaké jsou možné nežádoucí účinky Stribeld? for more information about side effects.

Co je to Stribild?

Stribild is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) in people 12 years of age a older:

• kteří v minulosti neobdrželi léky proti HIV-1 nebo
• nahradit jejich současné léky proti HIV-1:
  • u lidí, kteří byli na stejném režimu medicíny anti-HIV-1 po dobu nejméně 6 měsíců a
  • kteří mají v krvi množství HIV-1 (nazývá se to virová zátěž), ​​což je méně než 50 kopií/ml a
  • nikdy nezklamal minulost léčby HIV-1.

HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).

Stribild contains the medicines elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir disoproxil fumarát.

Není známo, zda je stribid bezpečný a účinný u dětí mladších 12 let nebo váží méně než 77 liber.

Nebere to Stribina, pokud také užíváte lék, který obsahuje:

• Alfuzosin hydrochlorid
• Cisapride
• Karbamazepin
• léky obsahující Ergot včetně:
  • Dihydroergotamin Mesylát
  • ergotamin tartrát
  • Methylergonovin Maleate
• Lomitapid
• Lovastatin
• Lurasidon
• Midazolam, když je odebrán ústy
• fenobarbital
• Phable
• pimozid
• rifampin
• Sildenafil, když se používá pro léčbu plicního problému plicní arteriální hypertenze (PAH)
• Simvastatin
• Triazolam
• Wort sv. Jana ( Hypericum perforatum ) nebo produkt, který obsahuje Wort sv. Jana

Co bych měl říct svému poskytovateli zdravotní péče před tím, než vezmeme Stribina?

Předtím, než vezmete Stribild, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít problémy s jaterními včetně infekce hepatitidy B
• mít problémy s ledvinami
• mít problémy s kostí
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět
  • Není známo, zda Stribild může poškodit vaše nenarozené dítě.
  • Stribild should not be used during pregnancy because you may not have enough Stribild in your body during pregnancy.
  • Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud otěhotníte při převzetí Stribina. Váš poskytovatel zdravotní péče může předepsat různé léky, pokud
  • Během přijímání stribidu otěhotníte.
    Těhotenství Registry. Existuje registr těhotenství pro ženy, které berou Antivirová léky během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete zúčastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Nebuďte kojení, pokud vezmete stribid.
  • Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předání HIV-1 svému dítěti.
  • Nejméně dva z léků ve Stribidu mohou přejít na vaše dítě ve vašem mateřském mléce. Není známo, zda ostatní léky ve stribidu mohou projít do mateřského mléka.

Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Některé léky mohou interagovat s Stribidem. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Stribidem.
• Nezakládejte nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát stribid s jinými léky.

Jak mám brát Stribina?

• Vezměte si Stribina přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali. Stribid je sám sebe (ne s jinými léky proti HIV-1) k léčbě infekce HIV-1.
• Vezměte si každý den s jídlem 1 čas.
• Neměňte svou dávku ani nepřestávejte brát Stribid, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče. Při provádění Stribild zůstaňte pod péčí poskytovatele zdravotní péče.
• Pokud potřebujete užívat lék na trávení (antacid), který obsahuje hliník a hydroxid hořečnatý nebo uhličitan vápenatý během léčby Stribidem, vezměte jej nejméně 2 hodiny před nebo po přijetí stribidu.
• Nenechte si ujít dávku stribidu.
• Když vaše zásobování StriBild začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele nebo lékárny. To je velmi důležité, protože množství viru v krvi se může zvýšit, pokud je lék zastaven na krátkou dobu. Virus může vyvinout rezistenci vůči stribitu a být těžší léčit.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Stribid, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné nežádoucí účinky Stribeld?

Stribild may cause the following serious side effects including:

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Stribina?
• Nové nebo horší problémy s ledvinami včetně selhání ledvin. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět testy krve a moči, aby zkontroloval vaše ledviny před založením a během toho, že berete stribid. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali přijímat Stribilda, pokud vyvinete nové nebo horší problémy s ledvinami.
• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza). Příliš mnoho kyseliny mléčné je vážná, ale vzácná lékařská pohotovost, která může vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte tyto příznaky: slabost nebo být unavenější než obvykle neobvyklá bolest svalů, která má dech nebo rychle dýchající bolest žaludku s nevolností a zvracení nachlazení nebo modrých rukou a nohou se cítí závratě nebo lehký nebo rychle nebo abnormální srdeční ryt.
• Těžké problémy jater. Ve vzácných případech mohou dojít k těžkým problémům s jatery, které mohou vést k smrti. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud dostanete tyto příznaky: Kůže nebo bílá část vašich očí změní žlutou tmavou čajovou barvu moči Světelné stoličky ztráta chuti k jídlu na několik dní nebo delší nevolnost nebo bolest žaludku.
• U některých lidí, kteří berou stribid, se mohou vyskytnout problémy s kostí. Problémy s kostí zahrnují změkčení bolesti nebo ztenčení (což může vést k zlomeninám). Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset provést testy, aby zkontroloval vaše kosti.
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nějaké nové příznaky po zahájení léku HIV-1.

Mezi nejběžnější vedlejší účinky Stribid patří:

• Nevolnost
• průjem

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky stribidu.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak bych měl ukládat Stribina?

• Ukládejte stribid při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Kontejner Stribild obsahuje vysychání a má čepici odolnou vůči dítěti.
• Udržujte Stribid ve svém původním kontejneru.
• Udržujte kontejner pevně zavřený.

Udržujte stribid a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním využití Stribid.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte stribid pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte stribildovi ostatním lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Stribeldu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Pro více informací volejte 1-800-445-3235 nebo přejděte na www.stribild.com.

Jaké jsou ingredience ve stribitu?

Aktivní složky: elvitegravir cobicistat emtricitabine a tenofovir disoproxil fumarát

Neaktivní ingredience: laktóza monohydrát mikrokrystalická celulóza siličitá oxid oxid Croscarmellose sodný hydroxypropylcelulóza sodný laurylsulfát a stearát hořčíku. Tablety jsou filmové potažené povlakem obsahujícím indigo karmín (FD

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.