Singulair

Popis pro Singulair

Montelukast sodík Aktivní složka v Singulair je selektivní a orálně aktivní antagonista receptoru leukotrienu, který inhibuje cysteinyl leukotrien cyslt ₁ receptor.

Montelukast sodium is described chemically as [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid monosodium salt.

Empirický vzorec je C ₃₅ H ₃₅ Clnnao ₃ S a jeho molekulová hmotnost je 608,18. Strukturální vzorec je:

Montelukast sodík je hygroskopicky opticky aktivní bílá až off-bílý prášek. Montelukast sodík je volně rozpustný v ethanolu methanolu a vodě a prakticky nerozpustný v acetonitrilu.

Každá 10 mg filmová tableta Singulair obsahuje 10,4 mg sodíku Montelukast, který je ekvivalentní 10 mg montelukastu a následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza laktóza monohydrát croscarmellos hydroxypropyllulóza. Filmový povlak se skládá z hydroxypropylmethylcelulózy hydroxypropylcelulózového oxidu oxidu oxidu oxidu železitého žlutého oxidu železitého a karnaubského vosku.

Každý tablet 4-mg a 5 mg žvýkání singulair obsahuje 4,2 a 5,2 mg montelukast sodíku, které jsou ekvivalentní 4 a 5 mg Montelukastu. Obě žvýkací tablety obsahují následující neaktivní složky: Mannitol mikrokrystalická celulóza hydroxypropylcelulóza červená oxid železitého oxidu croscarmellose sodíku aspartam a stearate hořčíku.

Každý balíček 4-mg perorálních granulí Singulair obsahuje 4,2 mg sodíku Montelukast, který je ekvivalentní 4 mg Montelukastu. Formulace perorální granule obsahuje následující neaktivní složky: mannitol hydroxypropylcelulóza a stearát hořčíku.

Použití pro singulair

Astma

Singulair® je indikován pro profylaxi a chronickou léčbu astmatu u dospělých a dětských pacientů ve věku 12 měsíců a starších.

Bronchokonstrikce vyvolaná cvičením (EIB)

Singulair je indikován pro prevenci bronchokonstrikce vyvolané cvičením (EIB) u pacientů ve věku 6 let a starší.

Alergická rýma

Singulair je indikován pro úlevu příznaků sezónní alergické rýmy u pacientů ve věku 2 let a starších a trvalého alergické rýmy u pacientů ve věku 6 měsíců a starších. Protože výhody Singulair nemusí převážit riziko neuropsychiatrických symptomů u pacientů s alergickou rýmou [viz Varování a preventivní opatření ] Využití rezervy pro pacienty, kteří mají nedostatečnou odpověď nebo intoleranci na alternativní terapie.

Omezení použití

Singulair není indikován pro léčbu akutního astmatického útoku.

Dávkování pro Singulair

Astma

Pro astma spravuje Singulair ústně jednou denně večer s jídlem nebo bez jídla. U pacientů s astmatem nebyly žádné klinické studie pro vyhodnocení relativní účinnosti ranního versus večerní dávkování.

Doporučují se následující dávky:

Tabulka 1: Doporučená dávka u astmatu

Pacienti, kteří chybí dávka, by měli vzít další dávku v pravidelném čase a neměli by užívat 2 dávky současně.

Bronchokonstrikce vyvolaná cvičením (EIB)

Pro prevenci EIB spravuje jednu dávku singulair orálně nejméně 2 hodiny před cvičením.

Doporučují se následující dávky:

Tabulka 2: Doporučená dávka v bronchokonstrikci indukované cvičení (EIB)

Další dávka Singulair by neměla být užívána do 24 hodin od předchozí dávky. Pacienti, kteří již berou singulair denně za další indikaci (včetně chronického astmatu), by neměli brát další dávku, aby se zabránilo EIB. Všichni pacienti by měli mít k dispozici pro záchranu krátkodobého p-agonisty.

Denní podávání Singulair pro chronickou léčbu astmatu nebylo stanoveno, aby se zabránilo akutním epizodám EIB.

Alergická rýma

Pro alergickou rinitidu spravuje Singulair orálně jednou denně bez ohledu na čas požití potravin. Čas podávání u pacientů s alergickou rinitidou může být individualizován tak, aby vyhovoval potřebám pacientů.

Doporučuje se následující dávky pro léčbu příznaků sezónní alergické rýmy:

Tabulka 3: Doporučená dávka v sezónní alergické rýmu

Doporučuje se následující dávky pro léčbu příznaků trvalky alergické rýmy:

Tabulka 4: Doporučená dávka u trvalé alergické rýmy

Pacienti, kteří chybí dávka, by měli vzít další dávku v pravidelném čase a neměli by užívat 2 dávky současně.

Astma And Alergická rýma

U pacientů s astmatem a alergickou rinitidou podává pouze jednu dávku Singulair orálně jednou denně.

Pacienti, kteří chybí dávka, by měli vzít další dávku v pravidelném čase a neměli by užívat 2 dávky současně.

Pokyny pro podávání ústních granulí

Singulair 4-mg perorální granule lze podávat buď přímo v ústech rozpuštěných v 1 čajové lžičce (5 ml) dětské vzorce nebo mateřského mléka v pokojové teplotě nebo smícháno s lžičkou chladivých nebo pokojových teplotních měkkých potravin; Na základě studií stability by měla být použita pouze mrkev jablečných omách nebo zmrzliny. Paket by neměl být otevřen, dokud není připraven k použití. Po otevření paketu musí být do 15 minut podána plná dávka (s mícháním s dětským výživným mlékem nebo jídlem). Pokud se pro budoucí použití smíchá s mateřským mlékem pro děti nebo jídlo Singulair Oral Granule. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část. Singulair Oral Granule nemají k rozpuštění jiné kapaliny, než je pro podávání jiné kapaliny než v vzorci dítěte nebo mateřského mléka. Kapaliny však mohou být přijata po podání. Singulair Oral Granule lze podávat bez ohledu na čas jídla.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

• Tablety: 10 mg béžové zaoblené tablety filmové potažené čtvercové s kódem MSD 117 na jedné straně a Singulair na straně druhé.
• Žvýkatelné tablety: 5 mg růžové kulaté bi-konvexní tvar s kódem MSD 275 na jedné straně a Singulair na straně druhé.
• Žvýkatelné tablety: 4 mg Pink Oval Bi-Convex ve tvaru kódu MSD 711 na jedné straně a Singulair na straně druhé.
• Orální granule: 4 mg bílé granule s 500 mg čisté hmotnosti zabalené do dětského odolného fóliového balíčku.

Skladování a manipulace

Singulair 4 mg orální granule : Bílé granule s 500 mg čisté hmotnosti zabalené do fóliového balíčku odolného proti dítěti.

NDC 78206-171-01 jednotka použití kartonu s 30 pakety.

Singulair 4 mg tablety : Pink Oval Bi-Convex-tvarované žvýkací tablety s kódem MSD 711 na jedné straně a Singulair na straně druhé.

NDC 78206-170-01 jednotka použití polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s 30 s polypropylenovým dětským uzávěrem hliníkové indukční těsnění a vysychání silikagelu.

Singulair 5 mg tablety : Růžové kulaté žvýkací tablety s bi-konvexem s kódem MSD 275 na jedné straně a Singulair na straně druhé.

NDC 78206-173-01 jednotka použití polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s 30 s polypropylenovou dětskou čepicí hliníkovou fólií indukční těsnění a vysychání silikagelu.

Singulair 10 mg tablet : Beige zaoblené na čtvercové filmové tablety s kódem MSD 117 na jedné straně a Singulair na straně druhé.

NDC 78206-172-01 jednotka použití polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s 30 s polypropylenovým dětským uzávěrem hliníkové fólie Indukční těsnění a silikagel vysychání

NDC 78206-172-02 Jednotka použití polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) 90 s polypropylenovým dětským uzávěrem hliníkové indukční těsnění a vysychání silikagelu.

Skladování

Ukládejte singulair 4-mg perorální granule 4 mg žvýkací tablety 5 mg žvýkací tablety a 10 mg filmových tablet při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F) Výlety povolené na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz f do 86 ° F) [Viz 59 ° F) [59 ° F) [59 ° F až 86 ° F) [59 ° F až Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Chránit před vlhkostí a světlem. Skladujte v původním balíčku.

Dist. Autor: Organon LLC dceřiná společnost Organon

Vedlejší účinky pro singulair

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Neuropsychiatrické události [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným léčivem a nemusí odrážet míru pozorované v klinické praxi. V následujícím popisu klinických studií jsou uvedeny nežádoucí účinky bez ohledu na posouzení kauzality.

Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 5% a větší než placebo; uvedené v sestupném pořadí frekvence) v kontrolovaných klinických studiích byly: Horní dýchací infekce horečka horečka hlava faryngitida kašle břišní bolest průjem otitis mediální chřipkovou mediální chřipkou.

Dospělí a dospívající ve věku 15 let a starší s astmatem

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u přibližně 2950 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starší v klinických studiích. V placebem kontrolovaných klinických studiích se následující nežádoucí účinky hlášené u Singulair vyskytly u větší nebo rovny 1% pacientů a při výskytu většího než u pacientů léčených placebem:

Tabulka 5: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥1% pacientů s incidencí větší než u pacientů léčených placebem

Frekvence méně běžných nežádoucích účinků byla srovnatelná mezi singulair a placebem.

Bezpečnostní profil Singulair při podávání jako jediná dávka pro prevenci EIB u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starší byl v souladu s bezpečnostním profilem dříve popsaným pro Singulair.

Kumulativně 569 pacientů bylo léčeno Singulair po dobu nejméně 6 měsíců 480 po dobu jednoho roku a 49 po dobu dvou let v klinických studiích. Při dlouhodobém ošetření se profil nežádoucí reakce významně nezměnil.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let s astmatem

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 476 dětských pacientů ve věku 6 až 14 let. Kumulativně 289 pediatrických pacientů bylo léčeno Singulair po dobu nejméně 6 měsíců a 241 po dobu jednoho roku nebo déle v klinických studiích. Bezpečnostní profil Singulair v 8týdenní zkoušce dvojité slepé pediatrické účinnosti byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu pro dospělé. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let, kdy dostávají singulair, došlo k následující reakcím s frekvencí ≥2% a častěji než u pediatrických pacientů, kteří dostávali placebo: faryngitis chřipková horečka sinusitidy nevodové dyspepsia otitis viratitis viratitis. Frekvence méně běžných nežádoucích účinků byla srovnatelná mezi singulair a placebem. Při dlouhodobém ošetření se profil nežádoucí reakce významně nezměnil.

Bezpečnostní profil Singulair při podávání jako jediná dávka pro prevenci EIB u pediatrických pacientů ve věku 6 let a starší byl v souladu s bezpečnostním profilem dříve popsaným pro Singulair.

Ve studiích hodnotících rychlost růstu byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů v souladu s bezpečnostním profilem dříve popsaným pro Singulair. V 56týdenní dvojitě slepé studii hodnotící míru růstu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 8 let, kdy dostává singulair, následující reakce, které dříve nebyly pozorovány s použitím singulair v této věkové skupině, došlo s frekvencí ≥2% a častěji u pediatrických pacientů, kteří dostávali placebem: Růst hlavy) (infekční) varicelská) benzírová inflexní brontitida a na infuzi pro brontitidu a tormatitis asute acute fonmatitis acute acute thermatitis Feothititis Fesitis Fesititis Fesitis Fesititis Fesitis Fesitis Fesitis Fesitis Fesitis Fesitis Fesititis Fesititis Fesititis. krátkozrakost.

Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let s astmatem

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 573 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let ve studiích s jednou a více dávkou. Kumulativně 426 pediatrických pacientů 2 až 5 let bylo léčeno Singulair po dobu nejméně 3 měsíců 230 po dobu 6 měsíců nebo déle a 63 pacientů po dobu jednoho roku nebo déle v klinických studiích. U pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let, kdy dostávají singulair, došlo k následující reakcím s frekvencí ≥2% a častěji než u pediatrických pacientů, kteří dostávali placebo: horečka kašle břicha Průrzy hlavy hlavy a sinusitida otitidy v chřipce v chřipce.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 23 měsíců s astmatem

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších než 12 měsíců s astmatem nebyla stanovena.

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 175 pediatrických pacientů ve věku 6 až 23 měsíců. Bezpečnostní profil Singulair v 6týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii byl obecně podobný bezpečnostnímu profilu u dospělých a dětských pacientů ve věku 2 až 14 let. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 23 měsíců dostávajících singulair došlo k následující reakcím s frekvencí ≥2% a častěji než u pediatrických pacientů, kteří dostávali placebo: síťování horních cest dýchacích; Otitis Media; kašel z faryngitidy; a rinitida. Frekvence méně běžných nežádoucích účinků byla srovnatelná mezi singulair a placebem.

Dospělí a dospívající ve věku 15 let a starší se sezónní alergickou rinitidou

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 2199 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starší v klinických studiích. Singulair podávaný jednou denně ráno nebo večer měl bezpečnostní profil podobný profilu placeba. V klinických studiích kontrolovaných placebem byla hlášena následující reakce u Singulair s frekvencí ≥1% a při výskytu větší než placebo: infekce horních cest dýchacích 1,9% pacientů dostávajících Singulair vs. 1,5% pacientů dostávajících placebo. Ve 4týdenní klinické studii kontrolované placebem byl bezpečnostní profil v souladu s profilem pozorovaným ve dvoutýdenních studiích. Výskyt somnolence byl podobný výskytu placeba ve všech studiích.

Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 14 let se sezónní alergickou rinitidou

Singulair byl hodnocen u 280 pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let ve dvoutýdenní multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované bezpečnostní studii paralelní skupiny. Singulair podávaný jednou denně večer měl bezpečnostní profil podobný profilu placeba. V této studii došlo k následující reakcím s frekvencí ≥ 2% a při výskytu větší než placebo: mediální hlava s otitis mediální faryngitida a infekce horních cest dýchacích.

Dospělí a dospívající ve věku 15 let a starší s trvalým alergickou rinitidou

Singulair byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 3357 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starších s trvalou alergickou rinitidou, kterou 1632 obdržel Singulair ve dvou 6týdenních klinických studiích. Singulair podávaný jednou denně měl bezpečnostní profil v souladu s profilem pozorovaným u pacientů se sezónní alergickou rinitidou a podobně jako u placeba. V těchto dvou studiích byly hlášeny následující reakce u Singulair s frekvencí ≥1% a při incidenci větší než placebo: sinusitida horní dýchací infekce sinus bolesti hlavy kašel epistaxe a zvýšená alt. Výskyt somnolence byl podobný výskytu placeba.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 měsíců až 14 let s trvalou alergickou rinitidou

Bezpečnost u pacientů u pacientů u pacientů u pacientů 2 až 14 let je bezpečnost u pacientů 2 až 14 let podporována sezónní alergickou rýmou. Bezpečnost u pacientů ve věku 6 až 23 měsíců je podporována údaji z farmakokinetických a bezpečnostních a účinných studií u astmatu v této dětské populaci a z dospělých farmakokinetických studií.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Singulair byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Poruchy krve a lymfatického systému

Zvýšená krvácející tendence trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe jaterní eosinofilní infiltrace

Psychiatrické poruchy

včetně, ale neomezeno na agresivní chování a agresivní chování nebo nepřátelství úzkost deprese deprese Dezorientace Porucha v pozornosti Abnormality Dysfémie (koktání) halucinace nespavost podrážděnost podrážděnosti paměti Posednění kompulzivní symptomy neklid Varování v krabici Varování a preventivní opatření ]

Poruchy nervového systému

Osvětenost Paraestézie/záchvaty hypoestézie

Srdeční poruchy

Palpitace

Respirační hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxis plicní eozinofilie

Gastrointestinální poruchy

průjem dyspepsia nevolnost pancreatitis vomiting

Hepatobiliární poruchy

U pacientů léčených singulair byly hlášeny případy cholestatické hepatitidy hepatocelulární záruby jater a poškození jater se smíšeným vzorem. Většina z nich se vyskytla v kombinaci s jinými matoucími faktory, jako je použití jiných léků nebo když byl Singulair podáván pacientům, kteří měli základní potenciál pro onemocnění jater, jako je užívání alkoholu nebo jiné formy hepatitidy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Angioedema Bruising Erythema Multiforme Erythema nodosum Pruritus Stevens-Johnson Syndrom/toxická epidermální nekrolýza Urticarie

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně

Artralgia Myalgia včetně svalových křečí

Poruchy ledvin a moči

Enuresis u dětí

Obecné poruchy a podmínky pro správu

otok

Pacienti s astmatem na terapii s Singulair mohou být přítomni se systémovou eozinofilií, která někdy vykazuje klinické rysy vaskulitidy konzistentní se syndromem Churg-Straussa a stav, který je často léčen systémovou kortikosteroidní terapií. Tyto reakce byly někdy spojeny se snížením perorální kortikosteroidní terapie. Lékaři by měli být ostražití vůči eosinofilii vaskulitické vyrážky zhoršující se plicní symptomy srdeční komplikace a/nebo neuropatii prezentující u svých pacientů [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Interakce drog pro Singulair

Není zapotřebí žádné úpravy dávky, když je singulair společně podáván s theofylinem prednisonem prednisolonem orální antikoncepční prostředky fexofenadin digoxin warfarin gemfibrozil itraconazol hormony sedativní hypnotické anti-infmativní činidla benzodiazepiny a Cytochrony a Cyp) a Cyptochrony a Cyptochrom a Cyptochrom a Cyp) (Cyp) ( Induktory enzymu [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Singulair

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Singulair

Neuropsychiatrické události

Při použití singulair byly hlášeny vážné neuropsychiatrické (NP) události. Tyto zprávy o postmarketingu byly velmi variabilní a zahrnuty, ale nebyly omezeny na agresivní chování nebo agresivní chování nebo nepřátelství úzkost deprese depresivní narušení narušení pozornosti Abnormality Dysfémie (včetně koktání) halucinace halucinace a podrážděnost paměti Pocenění-compulzivní symptomy Neklidnost SOMNAMBULISMAISMUSKÉ A THE A TEMOR a THEMINE) TIC A THEMINA. Události NP byly hlášeny u dospělých dospívajících a pediatrických pacientů s předchozí anamnézou psychiatrické poruchy a bez ní. Události NP byly hlášeny většinou během léčby singulair, ale některé byly hlášeny po přerušení Singulair. Studie na zvířatech ukázaly, že Montelukast se distribuuje do mozku u potkanů ​​[viz Klinická farmakologie ]; Mechanismy, které jsou základem NP událostí spojených s Singulair, však v současné době nejsou dobře známy. Na základě dostupných údajů je obtížné identifikovat rizikové faktory nebo kvantifikovat riziko událostí NP s používáním Singulair.

Vzhledem k riziku událostí NP nemusí výhody Singulair převážit rizika u některých pacientů, zejména pokud mohou být příznaky onemocnění mírné a přiměřeně léčeny alternativními terapiemi. Využití Singulair pro pacienty s alergickou rinitidou, kteří mají nedostatečnou odpověď nebo nesnášenlivost na alternativní terapie [viz Indikace a použití ]. In patients with astma or exercise-induced bronchoconstriction consider the benefits a risks before prescribing Singulair.

Diskutujte o výhodách a rizicích používání Singulair s pacienty a pečovateli při předepisování singulair. Po radě pacientům a/nebo pečovatelům, aby byli při užívání singulair upozorněni na změny v chování nebo pro nové příznaky NP. Pokud jsou pozorovány změny v chování nebo pokud se objeví nové příznaky NP nebo sebevražedné myšlenky a/nebo chování, doporučují pacientům, aby přerušili Singulair a okamžitě kontaktovali poskytovatele zdravotní péče. V mnoha případech se příznaky vyřešily po zastavení terapie Singulair; V některých případech však příznaky přetrvávaly po přerušení Singulair. Proto pokračujte ve sledování a poskytování podpůrné péče, dokud se příznaky nerozhodnou. Pokud dojde k takovým událostem, přehodnoťte výhody a rizika restartování léčby Singulair.

Akutní astma

Singulair není indikován pro použití při obrácení bronchospasmu při akutních astmatických útocích včetně status astmaticatis. Pacienti by měli být upozorněni, aby měli k dispozici vhodné záchranné léky. Terapie singulair může pokračovat během akutních exacerbací astmatu. Pacienti, kteří mají po cvičení exacerbace astmatu po cvičení, by měli mít k dispozici pro záchranu krátkodobě působícího inhalačního β-agonisty.

Současné použití kortikosteroidů

Zatímco dávka inhalovaného kortikosteroidu může být postupně snížena pod lékařským dohledem Singulair, by neměla být náhle nahrazena inhalovanými nebo ústními kortikosteroidy.

Citlivost aspirinu

Pacienti se známou citlivostí aspirinu by měli při brát singulair i nadále vyhýbání se aspirinu nebo nesteroidních protizánětlivých látkách. Ačkoli Singulair je účinný při zlepšování funkce dýchacích cest v astmatice s dokumentovanou citlivost aspirinu, nebylo prokázáno, že zkrátí bronchokonstriktorovou reakci na aspirin a jiné nesteroidní protizánětlivé léky u astmatických pacientů citlivých na aspirin [viz viz [viz astmatické pacienty [viz [viz astmatické pacienty [viz astmatické pacienty [viz [viz astmatické pacienty [viz astmatické pacienty [ Klinické studie ].

Eosinofilní podmínky

Pacienti s astmatem na terapii s Singulair mohou být přítomni se systémovou eozinofilií, která někdy vykazuje klinické rysy vaskulitidy konzistentní se syndromem Churg-Straussa a stav, který je často léčen systémovou kortikosteroidní terapií. Tyto události byly někdy spojeny se snížením terapie orální kortikosteroidy. Lékaři by měli být upozorněni na eosinofilii vaskulitické vyrážky zhoršující se plicní symptomy srdeční komplikace a/nebo neuropatii prezentující u svých pacientů. Kauzální spojení mezi Singulairem a těmito základními podmínkami nebyla zřízena [viz Nežádoucí účinky ].

Riziko u pacientů s fenylketonurií

Singulair obsahuje aspartam zdroj fenylalaninu. Fenylalanin může být škodlivý pro pacienty s fenylketonurií (PKU). Každý 4 mg a 5 mg žvýkací tablet obsahuje 0,674 mg a 0,842 mg fenylalaninu. Před předepisováním singulair pacientovi s PKU zvažte kombinované denní množství fenylalaninu ze všech zdrojů včetně Singulair.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Ve studiích karcinogenity u potkanů ​​Sprague-Dawley nebo 92 týdnů u myší při perorálním srážkové dávce až do 200 mg/kg/kg/den, respektive, respektive, respektive 92 týdnů u myší při perorálním srážkovém dávce, nebyl pozorován žádný důkaz tumorigenity nebo 100 mg/kg/den. Odhadovaná expozice u potkanů ​​byla přibližně 120 a 75krát AUC pro dospělé a děti na maximální doporučené denní perorální dávce. Odhadovaná expozice u myší byla přibližně 45 a 25krát AUC pro dospělé a děti při maximální doporučené denní perorální dávce.

Montelukast neprokázal žádný důkaz mutagenní nebo klastogenní aktivity v následujících testech: mikrobiální mutageneze testuje test mutageneze savčích buněk V-79 a alkalický eluční test kostních kostních testů a v chromosomálním absorčním postižení.

Ve studiích plodnosti u ženských potkanů ​​montelukast způsobil snížení indexů plodnosti a plodnosti při perorální dávce 200 mg/kg (odhadovaná expozice byla přibližně 70krát vyšší AUC pro dospělé při maximální doporučené denní perorální dávce). Při perorální dávce 100 mg/kg nebyly pozorovány žádné účinky na ženskou plodnost nebo plodnost (odhadovaná expozice byla přibližně 20násobek AUC pro dospělé při maximální doporučené denní perorální dávce). Montelukast neměl žádné účinky na plodnost u samců potkanů ​​v perorálních dávkách až do 800 mg/kg (odhadovaná expozice byla přibližně 160krát vyšší než AUC pro dospělé při maximální doporučené denní perorální dávce).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií po celá desetiletí s užíváním montelukastů u těhotných žen nezaznamenaly riziko souvisejících s drogami velké vrozené vady [viz viz Data ]. In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed with oral administration of montelukast to pregnant rats a rabbits during organogenesis at doses approximately 100 a 110 times respectively the maximum recommended human daily oral dose (MRHDOD) based on AUCs [see Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně nebo mírně kontrolovaná astma v těhotenství zvyšuje riziko matek perinatálních nežádoucích výsledků, jako je preeklampsie a předčasnost kojenecké nízké porodní hmotnosti a malé pro gestační věk.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje z prospektivních a retrospektivních kohortových studií neidentifikovaly souvislost s využitím Singulair během těhotenství a hlavních vrozených vad. Dostupné studie mají metodologická omezení včetně malé velikosti vzorku v některých případech retrospektivní sběr dat a nekonzistentních skupin komparátorů.

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje montelukast podávaný těhotným potkanům a králíkům během organogeneze (gestační dny 6 až 17 u potkanů ​​a 6 až 18 u králíků) nezpůsobil žádné nežádoucí vývojové účinky v mateřských dávkách až do 300 mg/kg/den u potkanů ​​a v respektivech hlavy).

Laktace

Shrnutí rizika

Publikovaná studie klinické laktace uvádí přítomnost Montelukastu v lidském mléce. Údaje dostupné o účincích léčiva na kojence buď přímo [viz Použití v konkrétních populacích ] nebo prostřednictvím mateřského mléka nenaznačují významné riziko nežádoucích účinků od expozice Singulair. Účinky léčiva na produkci mléka nejsou známy. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Singulair z matky a případnými nežádoucími účinky kojeného dítěte ze Singulair nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

U pediatrických pacientů byla stanovena bezpečnost a účinnost singulair pro astma ve věku 6 až 14 let. Použití Singulair pro tuto indikaci je podporováno důkazy z dobře kontrolovaných studií. Údaje o bezpečnosti a účinnosti v této věkové skupině jsou podobné údajům o tom, co bylo vidět u dospělých [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Konkrétní populace a Klinické studie ].

The effectiveness of SINGULAIR for the treatment of seasonal allergic rhinitis in pediatric patients 2 to 14 years of age and for the treatment of perennial allergic rhinitis in pediatric patients 6 months to 14 years of age have been established and is supported by extrapolation from the demonstrated effectiveness in patients 15 years of age and older with allergic rhinitis as well as the assumption that the disease course pathophysiology and the drug’s effect are v podstatě podobné mezi těmito populacemi.

Bezpečnost singulair 4-mg žvýkatelných tablet u pediatrických pacientů 2 až 5 let s astmatem byla prokázána přiměřenými a dobře kontrolovanými údaji [viz viz Nežádoucí účinky ]. Effectiveness of Singulair in this age group is extrapolated from the demonstrated effectiveness in patients 6 years of age a older with astma a is based on similar pharmacokinetic data as well as the assumption that the disease course pathophysiology a the drug’s effect are substantially similar among these populations. Effectiveness in this age group is supported by exploratory efficacy assessments from a large well-controlled safety study conducted in patients 2 to 5 years of age.

V analýze 172 pediatrických pacientů byla prokázána bezpečnost singulair 4-mg perorálních granulí u pediatrických pacientů ve věku 12 až 23 měsíců s astmatem [viz viz viz [viz viz studie [viz viz [viz studie [viz [viz studie [viz Nežádoucí účinky ]. Effectiveness of Singulair in this age group is extrapolated from the demonstrated effectiveness in patients 6 years of age a older with astma based on similar mean systemic exposure (AUC) a that the disease course pathophysiology a the drug’s effect are substantially similar among these populations supported by efficacy data from a safety trial in which efficacy was an exploratory assessment.

Bezpečnost singulair 4-mg a 5 mg žvýkatelných tablet u pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let s alergickou rýmou je podporována údaji ze studií prováděných u pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let s astmatem. Bezpečnostní studie u dětských pacientů ve věku 2 až 14 let se sezónní alergickou rinitidou prokázala podobný bezpečnostní profil [Viz Nežádoucí účinky ]. The safety of Singulair 4-mg oral granules in pediatric patients as young as 6 months of age with perennial Alergická rýma is supported by extrapolation from safety data obtained from studies conducted in pediatric patients 6 months to 23 months of age with astma a from pharmacokinetic data comparing systemic exposures in patients 6 months to 23 months of age to systemic exposures in adults.

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 12 měsíců u astmatu 6 měsíců s trvalou alergickou rýmou a 6 let s bronchokonstrikcí vyvolanou cvičením nebyla stanovena.

Míra růstu u dětských pacientů

Byla provedena 56týdenní dvojitě slepá randomizovaná randomizovaná studie paralelní skupiny s dvojitě slepá randomizovaná a placebem, aby se posoudil účinek Singulair na rychlost růstu u 360 pacientů s mírným astmatem ve věku 6 až 8 let. Léčebné skupiny zahrnovaly Singulair 5 mg jednou denně placebo a beclomethason dipropionát podávaný jako 168 mcg dvakrát denně s rozpěrkovým zařízením. Pro každý subjekt byla rychlost růstu definována jako sklon lineární regresní linie přizpůsobené měření výšky po dobu 56 týdnů. Primární srovnání byl rozdíl v míře růstu mezi skupinami Singulair a Playbo. Míra růstu vyjádřená jako průměr nejmenších čtverců (LS) (95% CI) v CM/rok pro skupiny Singulair Placebo a Beclomethason byly 5,67 (NULL,46 5,88) 5,64 (NULL,42 5,86) a 4,86 ​​(NULL,64 5,08). Rozdíly v míře růstu exprimovaly jako průměr nejmenších čtverců (LS) (95% CI) v cm/rok pro singulair mínus placebo beclomethason mínus placebo a singulair mínus beclomethasonové léčebné skupiny byly 0,03 (-0,26 0,31) -0,78 (-1,06 -0,49); a 0,81 (NULL,53 1,09). Rychlost růstu (vyjádřená jako průměrná změna výšky v průběhu času) pro každou léčenou skupinu je znázorněna na obrázku 1.

Obrázek 1: Změna výšky (cm) z randomizační návštěvy do plánovaného týdne (průměr léčebné skupiny ± standardní chyba* průměru)

*Standardní chyby léčené skupiny znamená, že ve výšce jsou příliš malé na to, aby byly viditelné na pozemku

Geriatrické použití

Z celkového počtu subjektů v klinických studiích Montelukast 3,5% bylo 65 let a více a 0,4% bylo 75 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v oblasti bezpečnosti nebo účinnosti mezi těmito subjekty a mladšími subjekty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců. Farmakokinetický profil a ústní biologická dostupnost jedné 10 mg perorální dávky montelukastu jsou u starších a mladších dospělých podobné. Plazmatický poločas Montelukastu je u starších osob o něco delší. U starších osob není nutná žádná úprava dávky.

Poškození jater

U pacientů s mírnou až střednou jaterní nedostatečností se nedoporučuje žádná úprava dávky [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození ledvin

U pacientů s nedostatečností ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Singulair

O zacházení s předávkováním není k dispozici žádné konkrétní informace o Singulair. V případě předávkování je rozumné použít obvyklá podpůrná opatření; např. Odstraňte neabsorbovaný materiál z gastrointestinálního traktu, v případě potřeby využívejte klinické monitorování a podpůrnou terapii podpůrnou. Není známo, zda je Montelukast odstraněn peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

Kontraindikace pro Singulair

Singulair je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na některou z jejích složek.

Klinická farmakologie for Singulair

Mechanismus působení

Cysteinyl leukotrieny (LTC4 LTD4 LTE4) jsou produkty metabolismu kyseliny arachidonové a jsou uvolňovány z různých buněk včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto eikosanoidy se váží na receptory cysteinyl leukotrienu (CYSLT). Receptor CYSLT typu-1 (CysLT1) se nachází v lidských dýchacích cestách (včetně buněk hladkého svalstva dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na dalších prozánětlivých buňkách (včetně eosinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). CYSLTS korelovaly s patofyziologií astmatu a alergické rýmy. U astmatu lekotrienu zprostředkované účinky zahrnují kontrakci edému dýchacích cest a změněnou buněčnou aktivitu spojenou se zánětlivým procesem.

U alergické rinitidy se CYSLTS uvolní z nosní sliznice po expozici alergenu během obou reakcí v pozdní fázi a jsou spojeny s příznaky alergické rinitidy.

Montelukast je orálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou k receptoru CysLT1 (přednostně k jiným farmakologicky důležitým receptorům dýchacích cest, jako je prostanoidní cholinergní nebo p-adrenergní receptor). Montelukast inhibuje fyziologické působení LTD4 na receptoru CysLT1 bez jakékoli agonistické aktivity.

Vedlejší účinky QVAR u batolat

Farmakodynamika

Montelukast způsobuje inhibici receptorů cysteinyl leukotrienu v dýchacích cestách, jak je prokázáno schopností inhibovat bronchokonstrikci v důsledku inhalační LTD4 v astmatice. Dávky až 5 mg způsobují podstatné zablokování bronchokonstrikce vyvolané LTD4. V placebem kontrolované crossover studii (n = 12) Singulair inhiboval bronchokonstrikci v rané a pozdní fázi v důsledku antigenové výzvy o 75% a 57%.

V účinku singulair na eosinofily v periferní krvi byl zkoumán v klinických studiích. U pacientů s astmatem ve věku 2 let a starších, kteří obdrželi Singulair snížení průměrného počtu eozinofilů periferní krve, byl zaznamenán ve srovnání s placebem v průběhu dvojitě zaslepené doby léčby. U pacientů se sezónní alergickou rinitidou ve věku 15 let a starších, kteří obdrželi Singulair, byl zaznamenán průměrný nárůst o 0,2% v počtu eozinofilů periferní krve ve srovnání s průměrným nárůstem u pacientů s placebem v průběhu dvojitě zaslepené léčebné období; To odráží průměrný rozdíl 12,3% ve prospěch Singulair. Vztah mezi těmito pozorováními a klinickými přínosy Montelukast zaznamenaných v klinických studiích není znám [Viz [Viz Klinické studie ].

Farmakokinetika

Vstřebávání

Montelukast se po ústní podání rychle absorbuje. Po podání 10-mg filmové tablety pro dospělé na lačno je dosaženo průměrné maximální koncentrace plazmy Montelukast (CMAX) za 3 až 4 hodiny (TMAX). Průměrná ústní biologická dostupnost je 64%. Orální biologická dostupnost a CMAX nejsou ráno ovlivněny standardním jídlem.

U 5-mg žvýkací tablety je průměrné CMAX dosaženo za 2 až 2,5 hodiny po podání dospělých ve stavu nalačno. Průměrná ústní biologická dostupnost je 73% ve stavu nalačno oproti 63%, když se ráno podává se standardním jídlem.

U 4-mg žvýkací tablety je průměrná CMAX dosažena 2 hodiny po podání u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let ve stavu nalačno.

Formulace 4-mg perorální granule je bioekvivalentní pro 4-mg žvýkací tablet, když je podána dospělým ve stavu nalačno. Společné podávání formulace orální granule s jablečnou omáčkou nemělo klinicky významný vliv na farmakokinetiku Montelukast. Ráno s vysokým obsahem tuku neovlivnilo AUC perorálních granulí Montelukastů; Jídlo však snížilo CMAX o 35% a prodloužila TMAX z 2,3 ± 1,0 hodin na 6,4 ± 2,9 hodin.

Bezpečnost a účinnost singulair u pacientů s astmatem byla prokázána v klinických studiích, ve kterých byl večer podáván 10 mg filmový tablet a 5-mg žvýkací tabletové formulace bez ohledu na dobu požití potravin. Bezpečnost singulair u pacientů s astmatem byla také prokázána v klinických studiích, ve kterých byla ve večerních hodinách podána 4 mg žvýkací tableta a 4 mg perorální granule bez ohledu na čas požití potravin. Bezpečnost a účinnost singulair u pacientů se sezónní alergickou rinitidou byla prokázána v klinických studiích, ve kterých byl tablet potažený 10 mg podáván ráno nebo večer bez ohledu na čas požití potravin.

Srovnávací farmakokinetika Montelukastu, pokud se podávají jako dva 5-mg žvýkací tablety oproti jednomu 10 mg filmovému tabletu, nebyly vyhodnoceny.

Rozdělení

Montelukast je více než 99% vázán na plazmatické proteiny. Objem distribuce v ustáleném stavu průměru činí 8 až 11 litrů. Orálně podávaný Montelukast se distribuuje do mozku u potkanů.

Odstranění

Plazmatická clearance montelukastu v průměru 45 ml/min u zdravých dospělých. Po perorální dávce radioaktivně značeného Montelukast 86% radioaktivity bylo získáno v pětidenních fekálních sbírkách a <0.2% was recovered in urine. Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability this indicates that montelukast a its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.

V několika studiích se u zdravých mladých dospělých pohyboval průměrný plazmatický poločas Montelukastů v rozmezí 2,7 do 5,5 hodiny. Farmakokinetika Montelukastu je téměř lineární pro perorální dávky až do 50 mg. Během oncedově dávkování 10 mg montelukastu dochází k malé akumulaci mateřského léčiva v plazmě (14%).

Metabolismus

Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou plazmatické koncentrace metabolitů v Montelukastu nedetekovatelné u ustáleného stavu u dospělých a pediatrických pacientů.

Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrozomů ukazují, že CYP3A4 2C8 a 2C9 jsou zapojeny do metabolismu Montelukast. Při klinicky relevantních koncentracích 2C8 hraje hlavní roli v metabolismu Montelukastu.

Konkrétní populace

Pacienti s poškozením jater

Pacienti s mírnou až střední nedostatečnou jaterní nedostatečností a klinickým důkazem cirhózy měli důkaz o snížení metabolismu Montelukastu, což vedlo k 41% (90% CI = 7% 85%) vyšší průměrné Montelukast AUC po jediné 10 mg dávce. Eliminace Montelukastu byla mírně prodloužená ve srovnání s elimací u zdravých subjektů (průměrný poločas 7,4 hodiny). U pacientů s mírnou až střednou jaterní nedostatečností není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika Singulair u pacientů s závažnějším poškozením jater nebo s hepatitidou nebyla hodnocena.

Pacienti s poškozením ledvin

Protože Montelukast a jeho metabolity nejsou v moči vylučovány, farmakokinetika Montelukast nebyla hodnocena u pacientů s renální nedostatečností. U těchto pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky.

Pacienti s muži a ženy

Farmakokinetika Montelukastu je u mužů a žen podobná.

Rasové skupiny

Farmakokinetické rozdíly způsobené rasou nebyly studovány.

Adolescenti a pediatričtí pacienti

Farmakokinetické studie hodnotily systémovou expozici formulace 4-mg perorální granule u pediatrických pacientů 6 až 23 měsíců věku 4 mg žvýkatelných tablet u dětských pacientů ve věku 5 mg žvýkatelných tabletů u mladých dospělých a věku adolesce.

Plazmatický koncentrační profil Montelukast po podání 10 mg filmové tablety je podobný u adolescentů ≥15 let a mladých dospělých. 10 mg filmové tablety se doporučuje pro použití u pacientů ve věku ≥15 let.

Průměrná systémová expozice 4-mg žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let a 5 mg žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let je podobná průměrné systémové expozici 10 mg filmového tabletu u dospělých. U pediatrických pacientů by měl být používán žvýkací tablet 5 mg, který by měl být použit u dětských pacientů ve věku 2 až 5 let.

U dětí ve věku 6 až 11 měsíců byla systémová expozice Montelukastu a variabilita koncentrací montelukastů v plazmě vyšší než u dospělých. Na základě populačních analýz byl průměrný AUC (4296 ng ¢ HR/ml [rozmezí 1200 až 7153]) o 60% vyšší a průměrný CMAX (667 ng/ml [rozsah 201 až 1058] byl 89% vyšší než u dospělých (průměrný AUC 2689 ng ¢ Hr/Ml [rozsah 1521 až 4595)) 89%) a průměrný AUC 2689 ng ¢ Hr/Ml) a průměrný AUC 2689 ng (rozsah 1521 až 4595) a průměrný AUC 2689 ng [rozsah 1521 až 4595) (průměr 1521 až 4595] a průměrný AUC 2689 ng [rozsah 1521 až 4595] a průměrný AUC 2621 až 4595) a průměrně. ng/ml [rozsah 180 až 548]). Systémová expozice u dětí ve věku 12 až 23 měsíců byla méně variabilní, ale byla stále vyšší než u dospělých. Průměrná AUC (3574 ng ¢ HR/ml [rozmezí 2229 až 5408]) byla o 33% vyšší a průměrná CMAX (562 ng/ml [rozmezí 296 až 814]) byla o 60% vyšší než u dospělých. Bezpečnost a snášenlivost Montelukastu v jednodávkové farmakokinetické studii u 26 dětí ve věku 6 až 23 měsíců byla podobná jako u pacientů dva roky a více [viz viz Nežádoucí účinky ]. The 4-mg oral granule formulation should be used for pediatric patients 12 to 23 months of age for the treatment of astma or for pediatric patients 6 to 23 months of age for the treatment of perennial Alergická rýma. Since the 4-mg oral granule formulation is bioequivalent to the 4-mg chewable tablet it can also be used as an alternative formulation to the 4-mg chewable tablet in pediatric patients 2 to 5 years of age.

Studie interakce léčiva

Theofylin prednison a prednisolon

Singulair byl podáván s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu bez zjevného zvýšení nežádoucích účinků. Ve studiích interakce léčiva neměla doporučená klinická dávka Montelukastu klinicky důležité účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin prednison a prednisolon.

Montelukast v dávce 10 mg jednou denně dávkované do farmakokinetického ustáleného stavu nezpůsobilo klinicky významné změny v kinetice jediné intravenózní dávky teofylinu [převážně cytochrom P450 (CYP) 1A2 substrátu]. Montelukast v dávkách ≥ 100 mg denně dávkované do farmakokinetického ustáleného stavu nezpůsobilo žádnou klinicky významnou změnu v plazmatických profilech prednisonu nebo prednisolonu po podání perorálního prednisonu nebo intravenózního prednisolonu.

Orální antikoncepční prostředky fexofenadin digoxin a warfarin

Ve studiích interakce léčiva neměla doporučená klinická dávka Montelukastu klinicky důležité účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: perorální antikoncepční prostředky (Norethindron 1 mg/ethinylstradiol 35 mcg) digoxin a warfarin. Montelukast v dávkách ≥ 100 mg denně dávkované do farmakokinetického ustáleného stavu významně nezměnilo plazmatické koncentrace ani jedno složky perorálního antikoncepce obsahujícího 1 mg/ethinyl estradiol 35 mcg. Montelukast v dávce 10 mg jednou denně dávkovaný do farmakokinetického ustáleného stavu nezměnil profil koncentrace plazmy fexofenadinu nezměnil farmakokinetický profil ani vylučování imunoreaktivního digoxinu v moči; nezměnil farmakokinetický profil warfarinu (primárně substrát CYP2C9 3A4 a 1A2) ani neovlivnil účinek jediné 30 mg perorální dávky warfarinu na čas protrombinu nebo mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Hormony štítné žlázy sedativní hypnotiky Nesteroidní protizánětlivé látky benzodiazepiny a dekongestanty

Ačkoli další specifické studie interakce nebyly provedeny, Singulair byl používán souběžně s širokou škálou běžně předepsaných léků v klinických studiích bez důkazů klinických nepříznivých interakcí. Tyto léky zahrnovaly sedativní hypnotiky hormonů štítné žlázy nesteroidní protizánětlivé látky benzodiazepiny a decongestanty.

Induktory enzymu cytochromu P450 (CYP)

Fenobarbital, který indukuje metabolismus jater, snížil plochu pod křivkou koncentrace v plazmě (AUC) Montelukast přibližně 40% po jedné 10 mg dávce montelukastu. Nedoporučuje se žádné úpravy dávkování pro Singulair. Je rozumné používat vhodné klinické monitorování, když jsou silné induktory enzymu CYP, jako je fenobarbital nebo rifampin, společně s Singulair.

Vliv Montelukastu na enzymy cytochromu P450 (CYP)

Montelukast je silným inhibitorem CYP2C8 in vitro. Údaje ze studie klinické interakce léčiva léčiva zahrnující Montelukast a Rosiglitazon (rosiglitazon však (substrát sondy reprezentativní léčiva primárně metabolizovaných CYP2C8) u 12 zdravých jedinců prokázala, že farmakokinetika Rosiglitazonu se nezmění, když se léky podvádějí, což naznačuje, že se neukazuje, že se nehodí v infikum cyp2c8 v vivo. Neočekává se tedy, že by Montelukast změnil metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem (např. Paclitaxel rosiglitazon a repaglinid). Na základě dalších in vitro výsledků v lidských jaterních mikrozomech terapeutické plazmatické koncentrace Montelukast neinhibují CYP 3A4 2C9 1A2 2C19 nebo 2D6.

Inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP)

Studie in vitro ukázaly, že Montelukast je substrát CYP 2C8 2C9 a 3A4. Společné podávání montelukastu s Itrakonazolem silný inhibitor CYP 3A4 nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu. Údaje ze studie interakce klinické léčivo zahrnující Montelukast a Gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 a 2C9) prokázaly, že Gemfibrozil v terapeutické dávce 4,4krát zvýšil systémovou expozici Montelukastu. Společné podávání itraconazol gemfibrozil a Montelukast dále nezvýšilo systémovou expozici Montelukast. Na základě dostupných klinických zkušeností není při společné podávání s Gemfibrozilem nutné úpravy dávkování Montelukast [viz viz Předávkování ].

Klinické studie

Astma

Dospělí a dospívající ve věku 15 let a starší s astmatem

Klinické studie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších prokázaly, že pro dávky Montelukastů neexistuje žádný další klinický přínos nad 10 mg jednou denně.

Účinnost Singulair pro chronickou léčbu astmatu u dospělých a adolescentů ve věku 15 let a starších byla prokázána u dvou (amerických a nadnárodních) podobně navržených randomizovaných 12týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií u 1576 pacientů (795 léčených Singulair 530 léčených placebem a 251 léčeným aktivní kontrolou). Střední věk byl 33 let (rozmezí 15 až 85); 56,8% byly ženy a 43,2% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v těchto studiích bylo 71,6% kavkazského 17,7% hispánského 7,2% jiných původů a 3,5% černé. Pacienti měli mírné nebo střední astma a byli nekuřáci, kteří na vzestupném základě vyžadovali přibližně 5 obláček inhalovaného p-agonisty denně. Pacienti měli průměrné základní procento předpovídaného vynuceného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV ₁ ) 66% (přibližný rozmezí 40 až 90%). Koneční body v těchto pokusech byly FEV ₁ a daytime astma symptoms. In both studies after 12 weeks a raom subset of patients receiving Singulair was switched to placebo for an additional 3 weeks of double-blind treatment to evaluate for possible rebound effects.

Výsledky soudního procesu USA na primárním koncovém bodě ranní FEV ₁ Vyjádřeno jako průměrná procenta změny oproti základní linii průměrované v průběhu 12týdenního ošetření jsou uvedeny na obrázku 2. Ve srovnání s placebem s jedním singulair 10-mg tablety denně večer vedlo ke statisticky významnému nárůstu FEV ₁ Procento změny z výchozí hodnoty (NULL,0%-změna ve skupině ošetřené Singulair vs. 4,2%-Změňte ve skupině s placebem P <0.001); the change from baseline in FEV ₁ pro Singulair byl 0,32 litrů ve srovnání s 0,10 litry pro placebo odpovídající rozdílu mezi skupinou 0,22 litrů (P <0.001 95% CI 0.17 liters 0.27 liters). The results of the Multinational trial on FEV ₁ byly podobné.

Obrázek 2: FEV ₁ Průměrná procenta změny z základní linie (US Trial: Singulair n = 406; placebo n = 270) (ANOVA model)

Účinek Singulair na další primární a sekundární koncové body představované nadnárodní studií je uveden v tabulce 6. Výsledky těchto koncových bodů byly v americké studii podobné.

Tabulka 6: Vliv Singulair na primární a sekundární koncové body v nadnárodním placebem kontrolovaném pokusu (model ANOVA)

Obě studie hodnotily účinek Singulair na sekundární výsledky, včetně astmatického útoku (využití zdrojů zdravotní péče, jako je neplánovaná návštěva pohotovostní místnosti nebo nemocnice, nebo ošetření ústním intravenózním nebo intramuskulárním kortikosteroidem) a použití ústních kortikosteroidů pro astma. V nadnárodní studii významně méně pacientů (NULL,6% pacientů) při Singulair zažilo astmatické útoky ve srovnání s pacienty na placebu (NULL,3% P <0.001). In the US study 7.8% of patients on Singulair a 10.3% of patients on placebo experienced astma attacks but the difference between the two treatment groups was not significant (p=0.334). In the Multinational study significantly fewer patients (14.8% of patients) on Singulair were prescribed oral corticosteroids for astma rescue compared with patients on placebo (25.7% p <0.001). In the US study 6.9% of patients on Singulair a 9.9% of patients on placebo were prescribed oral corticosteroids for astma rescue but the difference between the two treatment groups was not significant (p=0.196).

Nástup působení a údržby účinků

V každém placebem kontrolovaném pokusu u dospělých byl léčebný účinek Singulair měřen denními parametry deníku, včetně skóre symptomů, jak je třeba po první dávce a měření PEFR, a byl udržován během intervalu dávkování (24 hodin). Během kontinuálního večerního podání jednou denně nebyla pozorována žádná významná změna v účinku léčby v neplaceboovaných prodlužovaných pokusech až do jednoho roku. Stažení singulair u astmatických pacientů po 12 týdnech nepřetržitého používání nezpůsobilo zhoršení astmatu.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 14 let s astmatem

Účinnost Singulair u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let byla prokázána u jednoho 8týdenního dvojitě zaslepeného placebem kontrolovaného studie u 336 pacientů (201 léčených Singulair a 135 léčeným placebem) pomocí inhalovaného p-agonisty podle potřeby. Pacienti měli průměrné základní procento předpovídané FEV ₁ 72% (přibližný rozmezí 45 až 90%) a průměrný denně inhalovaný požadavek p-agonisty 3,4 obláček albuterolu. Přibližně 36% pacientů bylo na inhalačních kortikosteroidech. Střední věk byl 11 let (rozmezí 6 až 15); 35,4% byly ženy a 64,6% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v této studii bylo 80,1% kavkazské 12,8% černé 4,5% hispánské a 2,7% dalších původů.

Ve srovnání s léčbou placebem s jednou 5 mg singulair žvýkací tablety denně vyústilo k významnému zlepšení průměrného ranního FEV ₁ Procento změny z výchozí hodnoty (NULL,7% ve skupině léčené Singulair vs. 4,2% změny od základní linie ve skupině s placebem P <0.001). There was a significant decrease in the mean percentage change in daily as-needed inhaled β-agonist use (11.7% decrease from baseline in the group treated with Singulair vs. 8.2% increase from baseline in the placebo group p <0.05). This effect represents a mean decrease from baseline of 0.56 a 0.23 puffs per day for the montelukast a placebo groups respectively. Subgroup analyses indicated that younger pediatric patients aged 6 to 11 had efficacy results comparable to those of the older pediatric patients aged 12 to 14.

Podobně jako u studií pro dospělé nebyla pozorována žádná významná změna účinku léčby během kontinuálního podávání jednou denně v jednom testu s otevřeným znakem bez souběžné placebo skupiny po dobu až 6 měsíců.

Pediatričtí pacienti ve věku 2 až 5 let s astmatem

Účinnost singulair pro chronickou léčbu astmatu u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let věku byla zkoumána ve 12týdenní studii placebem kontrolované bezpečnosti a snášenlivosti u 689 pacientů 461, z nichž byli léčeni Singulair. Střední věk byl 4 roky (rozmezí 2 až 6); 41,5% byly ženy a 58,5% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v této studii bylo 56,5% kavkazské 20,9% hispánské 14,4% ostatních původů a 8,3% černé.

Zatímco primárním cílem bylo stanovit bezpečnost a snášenlivost Singulair V této věkové skupině, studie zahrnovala hodnocení průzkumné účinnosti včetně denního a přes noc astmatické symptomy skóre β-agonistů využívat ústní kortikosteroidní záchranu a globální hodnocení lékaře. Zjištění těchto průzkumných hodnocení účinnosti spolu s farmakokinetikou a extrapolací údajů o účinnosti od starších pacientů podporují celkový závěr, že Singulair je účinný při udržovací léčbě astmatu u pacientů 2 až 5 let.

Účinky u pacientů na doprovodné inhalační kortikosteroidy

Samostatné studie u dospělých hodnotily schopnost Singulair přispívat k klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů a umožnit inhalované zužování kortikosteroidů, když se používá souběžně.

Jedna randomizovaná studie s paralelní skupinou s ovládáním placebem (n = 226) zapsala dospělé se stabilním astmatem se střední FEV ₁ z přibližně 84% předpokládaných, kteří byli dříve udržováni na různých inhalovaných kortikosteroidech (dodávaných aerosolem a aerosolovým nebo suchým práškovým inhalátorem). Střední věk byl 41,5 let (rozmezí 16 až 70); 52,2% byly ženy a 47,8% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v této studii bylo 92,0% kavkazské 3,5% černé 2,2% hispánské a 2,2% asijské. Mezi typy inhalovaných kortikosteroidů a jejich průměrných požadavků na základní linii patřily beclomethason dipropionát (průměrná dávka 1203 mcg/den) triamcinolon acetonid (průměrná dávka 2004 mcg/den) flunisolid (průměrná dávka 1971 mcg/den) flutikasonový propionát (průměrná dávka/den). Některé z těchto inhalovaných kortikosteroidů byly formulacemi schválené mimo U.S. Požadavky na předtudii inhalované inhalační kortikosteroidy byly sníženy přibližně o 37% během 5- až 7týdenního období placeba určeného k titrování pacientů k jejich nejnižší účinné inhalační dávce kortikosteroidů. Léčba Singulair vedla k dalšímu 47% snížení průměrné inhalační dávky kortikosteroidů ve srovnání s průměrnou snížením 30% ve skupině s placebem během 12týdenního aktivního ošetření (P <0,05). Není známo, zda lze výsledky této studie zobecnit na pacienty s astmatem, kteří vyžadují vyšší dávky inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů.

V další randomizované studii paralelní skupiny s ovládáním placebem (n = 642) u podobné populace dospělých pacientů dříve udržovaných, ale ne adekvátně kontrolovaných na inhalační kortikosteroidy (Beclomethason 336 mcg/den), vedlo k tomu, že přidání singulair do Beclomethasonu vedlo ke statisticky významnému zlepšení ve FeV. ₁ Ve srovnání s pacienty, kteří pokračovali pouze na beclomethasonu nebo u pacientů, kteří byli staženi z beclomethasonu a léčili se za posledních 10 týdnů šestnáctidenního oslepeného období léčeni Montelukast nebo placebem. Pacienti, kteří byli randomizováni do léčebných ramen obsahujících beclomethason ₁ Denní příznaky astmatu PEFR Noční probuzení v důsledku astmatu a potřebných požadavků β-agonistů.

U dospělých pacientů s astmatem s zdokumentovanou citlivost aspirinu téměř všichni dostávali doprovodné inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy čtyřtýdenní randomizovanou paralelní skupinu (n = 80) prokázali, že Singulair ve srovnání s placebem vedl k významnému zlepšení parametrů astmatické kontroly. Velikost účinku singulair u pacientů citlivých na aspirin byla podobná účinku pozorovaného u obecné populace studovaných pacientů s astmatem. Účinek Singulair na bronchokonstrikční odpověď na aspirin nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léky u astmatických pacientů citlivých na aspirin nebyl vyhodnocen [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Bronchokonstrikce vyvolaná cvičením (EIB)

Bronchokonstrikce vyvolaná cvičením (dospělí dospívající a pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší)

Účinnost singulair 10 mg, když byla podávána jako jediná dávka 2 hodiny před cvičením pro prevenci EIB, byla zkoumána ve třech (amerických a nadnárodních) randomizovaných dvojitě slepých placebokonných crossoverových studiích, které zahrnovaly celkem 160 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let a starších s EIB. Testování cvičení výzvy bylo provedeno ve 2 hodinách 8,5 nebo 12 hodin a 24 hodin po podání jediné dávky studijního léčiva (singulair 10 mg nebo placebo). Primárním koncovým bodem byl průměrný maximální procento poklesu FEV ₁ Po 2 hodinách výzvy po dávce ve všech třech studiích (studie studie B a studie C). Ve studii byla jediná dávka singulair 10 mg prokázala statisticky významný ochranný přínos proti EIB, když byl odebrán 2 hodiny před cvičením. Někteří pacienti byli chráněni před EIB 8,5 a 24 hodin po podání; Někteří pacienti však nebyli. Výsledky průměrného maximálního procenta poklesu na každém časovém bodě ve studii A jsou uvedeny v tabulce 7 a reprezentují výsledky z dalších dvou studií.

Tabulka 7: Průměrné maximální procento poklesu FEV ₁ Po výzvě po cvičení ve studii A (n = 47) ANOVA model

Účinnost 5-mg žvýkatelných tablet singulair, když byla podávána jako jedna dávka 2 hodiny před cvičením pro prevenci EIB, byla zkoumána v jedné nadnárodní randomizované dvojitě zaslepené placebocovertované křížové studii, která zahrnovala celkem 64 pediatrických pacientů 6 až 14 let ve věku s EIB. Testování cvičební výzvy bylo provedeno 2 hodiny a 24 hodin po podání jediné dávky studijního léčiva (singulair 5 mg nebo placebo). Primárním koncovým bodem byl průměrný maximální procento poklesu FEV ₁ Po 2 hodinách výzvy po dávce cvičení. Jedna dávka Singulair 5 mg prokázala statisticky významný ochranný přínos proti EIB, když byl užíván 2 hodiny před cvičením (tabulka 8). Podobné výsledky byly ukázány 24 hodin po dávce (sekundární koncový bod). Někteří pacienti byli chráněni před EIB 24 hodin po podání; Někteří pacienti však nebyli. Nebyly hodnoceny žádné časové body mezi 2 a 24 hodinami po dávce.

Tabulka 8: Průměrné maximální procento poklesu FEV ₁ Po výzvě po cvičení u pediatrických pacientů (n = 64) ANOVA model

Účinnost Singulair pro prevenci EIB u pacientů mladších 6 let nebyla stanovena.

Denní podávání Singulair pro chronickou léčbu astmatu nebylo stanoveno, aby se zabránilo akutním epizodám EIB.

Ve 12týdenní randomizované dvojitě zaslepené paralelní skupinové studii 110 dospělých a dospívajících astmatiky ve věku 15 let a starší s průměrnou základní linií FEV ₁ Procento předpovídaných 83% a s dokumentovanou exacerbací astmatické léčby vyvolané cvičením s singulair 10 mg jednou denně vedlo ke statisticky významnému snížení průměrného maximálního procenta poklesu FEV ₁ a mean time to recovery to within 5% of the pre-exercise FEV ₁ . Cvičební výzva byla provedena na konci dávkovacího intervalu (tj. 20 až 24 hodin po předchozí dávce). Tento účinek byl udržován během 12týdenního období léčby, což naznačuje, že tolerance nedošlo. Singulair však nebránil klinicky významnému zhoršení maximálního procenta poklesu FEV ₁ Po cvičení (tj. ≥ 20% pokles z předběžného výkonu) u 52% studovaných pacientů. V samostatné crossover studii u dospělých byl pozorován podobný účinek po dvou dávkách 10 mg Singulair jednou denně.

U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s použitím 5-mg žvýkací tablety 2denní crossover studie prokázala účinky podobné těm, které byly pozorovány u dospělých, když byla cvičební výzva prováděna na konci dávkovacího intervalu (tj. 20 až 24 hodin po předchozí dávce).

Alergická rýma (Seasonal a Perennial)

Sezónní alergická rýma

Účinnost singulair tablet pro léčbu sezónní alergické rýmy byla zkoumána v 5 podobně navržených randomizovaných dvojitě slepých paralelní skupině placebem a aktivních (Loratadine) provedených v Severní Americe. Pět studií zapsalo celkem 5029 pacientů, z nichž 1799 bylo léčeno singulair tablety. Pacienti byli ve věku 15 až 82 let s anamnézou sezónní alergické rýmy pozitivním kožnímu testu na alespoň jeden relevantní sezónní alergen a aktivní příznaky sezónní alergické rýmy při vstupu do studie.

Období randomizované léčby bylo 2 týdny ve 4 pokusech a 4 týdny v jedné studii. Proměnnou primárního výsledku byla průměrná změna z výchozí hodnoty v denním skóre nosních příznaků (průměr individuálního skóre nosního přetížení nosního svědění kýchání), jak bylo hodnoceno pacienty v kategorickém měřítku 0-3.

Čtyři z pěti studií vykazovaly významné snížení skóre denních nosních symptomů u tablet Singulair 10 mg ve srovnání s placebem. Výsledky jedné pokusy jsou uvedeny níže. Střední věk v této studii byl 35,0 let (rozmezí 15 až 81); 65,4% byly ženy a 34,6% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v této studii bylo 83,1% kavkazského 6,4% jiných původů 5,8% černé a 4,8% hispánské. Průměrné změny z výchozí hodnoty v denním skóre nosních příznaků v léčebných skupinách, které obdržely tablety singulair loratadin a placebo, jsou uvedeny v tabulce 9. Zbývající tři studie, které prokázaly účinnost, prokázaly podobné výsledky. Účinnost byla prokázána pro sezónní alergickou rýmu, když byl Montelukast podáván ráno nebo večer.

Tabulka 9: Účinky Singulair na denní nosní symptomy skóre* v placebo a aktivní kontrole u pacientů se sezónní alergickou rýmou (model ANCOVA)

Trvalá alergická rýma

Účinnost tablet Singulair pro léčbu trvalé alergické rýmy byla zkoumána ve 2 randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích provedených v Severní Americe a Evropě. Tyto dvě studie zapsaly celkem 3357 pacientů, z nichž 1632 dostávalo 10 mg tablety Singulair. Pacienti ve věku 15 až 82 let s trvalou alergickou rinitidou, kterou potvrdila historie, a pozitivní kožní test na alespoň jeden relevantní trvalý alergen (prachové roztoči zvířecího lupínky a/nebo spóry plísní), kteří měli aktivní příznaky v době vstupu do studie, byly zapsány.

Ve studii, ve které byla prokázána účinnost, byl střední věk 35 let (rozmezí 15 až 81); 64,1% byly ženy a 35,9% byli muži. Etnické/rasové rozdělení v této studii bylo 83,2% kavkazské 8,1% černé 5,4% hispánského 2,3% asijského a 1,0% dalších původů. Bylo prokázáno, že tablety Singulair 10 mg jednou denně významně snižují příznaky trvalé alergické rýmy během 6týdenního období léčby (tabulka 10); V této studii byla primární výsledná proměnná průměrná změna oproti základní linii v denních skóre nosních symptomů (průměr individuálního skóre nosní přetížení nosiště a kýchání).

Tabulka 10: Účinky Singulair na denní nosní symptomy skóre* v placebem kontrolované studii u pacientů s trvalou alergickou rýmou (model ANCOVA)

Další 6týdenní studie hodnotila Singulair 10 mg (n = 626) placebo (n = 609) a aktivní kontrolu (cetirizin 10 mg; n = 120). Primární analýza porovnávala průměrnou změnu z výchozí hodnoty v denního skóre nosních příznaků pro Singulair vs. placebo během prvních 4 týdnů léčby; Studie nebyla navržena pro statistické srovnání mezi Singulair a aktivní kontrolou. Primární výsledná proměnná zahrnovala nosní svědění kromě nosního přetížení rinorrhea a kýchání. Odhadovaný rozdíl mezi singulair a placebem byl -0,04 s 95% CI (-0,09 0,01). Odhadovaný rozdíl mezi aktivní kontrolou a placebem byl -0,10 s 95% CI (-0,19 -0,01).

Informace o pacientovi pro singulair

• Pro tablety a žvýkací tablety doporučují pacientovi a/nebo pečovateli, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA (průvodce léky).
• Pro ústní granule doporučuje pacientovi a/nebo pečovateli, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA (průvodce léky a pokyny pro použití).
• Poraďte pacientům o potenciálním riziku vážných neuropsychiatrických příznaků a změn chování při použití Singulair [Viz Varování a preventivní opatření ].
• Diskutujte o výhodách a rizicích Singulair s pacienty při předepisování nebo pokračující léčbě se Singulair [viz Varování a preventivní opatření ].
• Doporučujte pacientům sledovat změny v chování nebo neuropsychiatrických příznacích u pacientů užívajících singulair [viz Varování a preventivní opatření ].
• Pokynu pacientů, aby okamžitě přerušili Singulair a kontaktovali poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k změnám v chování nebo myšlení, které nejsou typické pro pacienta nebo pokud se pacient vyvine sebevražedné myšlenky nebo sebevražedné chování [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Poraďte pacientům, aby berou singulair denně tak, jak jsou předepsané, i když jsou asymptomatičtí i během období zhoršujícího se astmatu, a kontaktovat své lékaře, pokud jejich astma není dobře kontrolována.
• Poraďte se s pacienty, že orální singulair není pro léčbu akutních astmatických útoků. Měli by mít k dispozici vhodné krátkodobě působící inhalované léky p-agonistů k léčbě exacerbací astmatu. Pacienti, kteří po cvičení mají exacerbace astmatu, by měli být instruováni, aby měli k dispozici pro záchranu krátkodobého inhalačního p-agonisty. Denní podávání Singulair pro chronickou léčbu astmatu nebylo stanoveno, aby se zabránilo akutním epizodám EIB [viz Varování a preventivní opatření ].
• Poraďte se s pacienty, aby vyhledali lékařskou péči, pokud jsou potřeba častěji než obvykle, nebo pokud je zapotřebí krátkodobých inhalačních bronchodilatátorů, nebo pokud je zapotřebí více než maximálního počtu inhalací krátkodobě působící léčby bronchodilatátorem předepsaným po dobu 24 hodin.
• Poskytněte pacientům, aby pokračovali v jiných antiastmatických lécích, jak je předepsáno, pokud není pokyn lékařem.
• Poučte pacienty se známou citlivostí aspirinu, aby pokračovali v vyhýbání se aspirinu nebo nesteroidní protizánětlivé látce při užívání singulair [viz viz Varování a preventivní opatření ].
• Informujte fenylketonurické pacienty, že 4-mg a 5-mg žvýkací tablety obsahují fenylalanin (zdroj aspartamu) [viz viz Varování a preventivní opatření ].