Nulojah

VAROVÁNÍ

Posttransplantační lymfoproliferativní porucha další malignity a vážné infekce

Zvýšené riziko rozvoje po transplantaci lymfoproliferativní poruchy (PTLD) převážně zahrnující centrální nervový systém (CNS). Příjemci bez imunity vůči viru Epstein-Barr (EBV) jsou vystaveni zvláště zvýšenému riziku; Proto používejte pouze u séropozitivních pacientů EBV. Nepoužívejte Nulojix u příjemců transplantace, kteří jsou EBV seronegativní nebo s neznámým EBV serostatus [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pouze lékaři, kteří mají zkušenost s imunosupresivní terapií a léčbou pacientů s transplantací ledvin, by měli předepsat Nulojix. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbu by měl mít úplné informace o následném sledování pacienta [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zvýšená náchylnost k infekci a možný rozvoj malignit může být důsledkem imunosuprese [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Použití u pacientů s transplantací jater se nedoporučuje kvůli zvýšenému riziku ztráty štěpu a smrti [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Popis pro Nulojix

Nulojah ^® (Belatacept) Selektivní blokátor kostimulace T-buněk je rozpustný fúzní protein sestávající z modifikované extracelulární domény CTLA-4 fúzované do části (domény Hinge-CH2-CH3) domény FC domény lidského imunoglobulinu G1 antibodie. Belatacept je produkován technologií rekombinantní DNA v expresním systému savčích buněk. Ve vazebné oblasti ligandu CTLA-4 byly provedeny dvě substituce aminokyselin (L104 až E; A29 až Y). V důsledku těchto modifikací se Belatacept váže na CD80 a CD86 více než abatacept, rodičovská molekula CTLA4-imunoglobulin (CTLA4-Ig), ze které je odvozena. Molekulová hmotnost belataceptu je přibližně 90 kilodaltonů.

Nulojah is supplied as a sterile white or off-white lyophilized powder for intravenous administration. Prior to use the lyophile is reconstituted with a suitable fluid to obtain a clear to slightly opalescent colorless to pale yellow solution with a pH in the range of 7.2 to 7.8. Suitable fluids for constitution of the lyophile include SWFI 0.9% NS or D5W [see Dávkování a podávání ]. Each 250 mg single-use vial of Nulojah also contains: monobasic sodium phosphate (34.5 mg) sodium chloride (5.8 mg) a sucrose (500 mg).

Použití pro Nulojix

Dospělí příjemci transplantace ledvin

Nulojah® (Belatacept) is indicated for prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a kidney transplant. Nulojah is to be used in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil a corticosteroids.

Omezení použití

Používejte Nulojix pouze u pacientů, kteří jsou séropozitivní EBV [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Použití Nulojixu pro profylaxi odmítnutí orgánů v transplantovaných orgánech jiné než ledviny nebylo stanoveno [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dávkování pro Nulojix

Dávka u dospělých příjemců transplantace ledvin

Nulojah should be administered in combination with basiliximab induction mycophenolate mofetil (MMF) a corticosteroids. In clinical trials the median (25th to 75th percentile) corticosteroid doses were tapered to approximately 15 mg (10 to 20 mg) per day by the first 6 weeks a remained at approximately 10 mg (5 to 10 mg) per day for the first 6 months post-transplant. Využití kortikosteroidů by mělo být v souladu s zkušenostmi s klinickým hodnocením Nulojixu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Vzhledem ke zvýšenému riziku posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD) převážně zahrnující progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (PML) a závažné podávání infekcí CNS se nedoporučuje [Viz vážné podávání infekcí CNS [Viz [Viz Nulojix [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Nulojah is for intravenous infusion only. Patients do not require premedication prior to administration of Nulojah.

Pokyny pro dávkování jsou uvedeny v tabulce 1.

• Celková infuzní dávka Nulojixu by měla být založena na skutečné tělesné hmotnosti pacienta v době transplantace a neměla by být modifikována v průběhu terapie, pokud nedojde ke změně tělesné hmotnosti větší než 10%.
• Předepsaná dávka Nulojixu musí být rovnoměrně dělitelná 12,5 mg, aby byla dávka přesně připravena pomocí rekonstituovaného roztoku a poskytované stříkačky bez silikonu. Rovnoměrně dělitelné přírůstky jsou 0 12,5 25 37,5 50 62,5 75 87,5 a 100. Například:
  • Pacient váží 64 kg. Dávka je 10 mg na kg.
  • Vypočítaná dávka: 64 kg - 10 mg na kg = 640 mg
  • Nejbližší dávky rovnoměrně dělitelné 12,5 mg pod a nad 640 mg jsou 637,5 mg a 650 mg.
  • Nejbližší dávka až 640 mg je 637,5 mg.
  • Skutečná předepsaná dávka pro pacienta by proto měla být 637,5 mg.

Tabulka 1: dávkování ^ab Nulojixu pro příjemce transplantace ledvin

Pokyny pro přípravu a správu

Nulojah is for intravenous infusion only.

Pozor: Nulojah must be reconstituted/prepared using only the Silikonové jednorázové stříkačky provided with each vial.

Pokud je silikonová stříkačka bez silikonu upuštěna nebo se stane kontaminována, použijte novou stříkačku bez silikonu z inventáře.

Příprava na správu

1. Vypočítejte počet Nulojixových lahviček potřebných k zajištění celkové dávky infuze. Každá lahvička obsahuje 250 mg belataceptového lyofilizovaného prášku.
2. Rekonstitutujte obsah každé lahvičky Nulojixu s 10,5 ml vhodného ředidla pomocí jednorázové injekční stříkačky bez silikonu poskytovanou s každou lahvičkou a jehlou 18 až 21. Mezi vhodné ředidla patří: sterilní voda pro injekci (SWFI) 0,9% chloridu sodného (NS) nebo 5% dextrózy ve vodě (D5W).
   Poznámka: Pokud je prášek Nulojixu náhodně rekonstituován pomocí jiné stříkačky, než za předpokladu, že roztok může vyvinout několik průsvitných částic. Zlikvidujte všechna roztoky připravená pomocí silikonizovaných stříkaček.
3. Chcete-li rekonstituovat prášek Nulojix, odstraňte překlopení z lahvičky a otřete horní část alkoholem. Vložte jehlu stříkačky do lahvičky přes střed gumové zátky a nasměrujte proud ředidla (NULL,5 ml SWFI NS nebo D5W) do skleněné stěny lahvičky.
4. Chcete -li minimalizovat tvorbu pěny, otočte lahvičku a invertujte jemným vířením, dokud se obsah zcela nerozpustí. Vyvarujte se dlouhodobé nebo intenzivní agitace. Netřásněte.
5. Rekonstituovaný roztok obsahuje koncentraci belataceptu 25 mg/ml a měl by být čistý až mírně opalescentní a bezbarvý až světle žlutý. Nepoužívejte, pokud jsou přítomny neprůhledné částice zbarvení nebo jiné cizí částice.
6. Vypočítejte celkový objem rekonstituovaného roztoku 25 mg/ml Nulojixu potřebného k zajištění celkové infuzní dávky. Objem roztoku 25 mg/ml Nulojixu (v ML) = předepsaná dávka (v mg) ã · 25 mg/ml
7. Před intravenózní infuzí musí být požadovaný objem rekonstituovaného roztoku Nulojixu dále zředěn vhodnou infuzní tekutinou (NS nebo D5W). Nulojix rekonstituovaný s:
   • SWFI by měla být dále zředěna buď NS nebo D5W
   • Ns by se mělo dále zředit NS
   • D5W by měl být dále zředěn D5W
8. Z infúzního sáčku nebo láhve vhodné velikosti odebírá objem infuzní tekutiny, která se rovná objemu rekonstituovaného roztoku Nulojixu potřebného k zajištění předepsané dávky. Se stejnou jednorázovou stříkačkou bez silikonu použitého k rekonstituci stáhne požadované množství roztoku belataceptu z lahvičky vstřikování do infuzního sáčku nebo láhve a jemně otočte infuzní sáček nebo láhev, aby se zajistilo míchání.
   • Konečná koncentrace belataceptu v infuzní vaku nebo láhvi by se měla pohybovat od 2 mg/ml do 10 mg/ml. Pro většinu pacientů a dávek bude obvykle vhodný objem infuze 100 ml, ale lze použít celkové objemy infuze v rozmezí od 50 ml do 250 ml. Jakýkoli nepoužitý roztok zbývající v lahvičkách musí být vyřazen.
9. Před podáním by měla být infuze Nulojix vizuálně zkontrolována na částice a zbarvení. Zlikvidujte infuzi, pokud je pozorována nějaká částice nebo zabarvení.
10. Celá infuze Nulojixu by měla být podávána po dobu 30 minut a musí být podávána s infuzní sadou a sterilním nepyrogenním filtrem s nízkým obsahem vazeb (s velikostí pórů 0,2 až 1,2 μm).
    • Rekonstituovaný roztok by měl být okamžitě přenesen z lahvičky do infuzního sáčku nebo láhve. Infuze Nulojixu musí být dokončena do 24 hodin od rekonstituce lyofilizovaného prášku Nulojixu. Pokud není okamžitě použit, může být infuzní roztok skladován za podmínek chlazení: 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a chráněna před světlem po dobu až 24 hodin (maximálně 4 hodiny z celkového počtu 24 hodin může být při teplotě místnosti: 20 ° C až 25 ° C [68 ° F až 77 ° F).
    • Naplňte Nulojix v samostatné linii od ostatních souběžně infuzních látek. Nulojix by neměl být infuzován současně ve stejné intravenózní linii s jinými látkami. Nebyly provedeny žádné studie fyzické nebo biochemické kompatibility k vyhodnocení souběžného podávání Nulojixu s jinými agenty [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Lyofilizovaný prášek pro injekci: 250 mg na lahvičku.

Skladování a manipulace

Nulojah® (Belatacept) Lyofilizovaný prášek pro intravenózní infuzi je dodáván jako lahvička s jedním použitím s a Silikonové jednorázové stříkačky V následující konfiguraci balení:

Skladování

Nulojah lyophilized powder is stored refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Nulojah from light by storing in the original package until time of use.

Rekonstituovaný roztok by měl být okamžitě přenesen z lahvičky do infuzního sáčku nebo láhve. Infuze Nulojixu musí být dokončena do 24 hodin od ústavy od nulojixového lyofilizovaného prášku. Pokud není použito okamžitě, může být infuzní roztok uložen za podmínek chlazení: 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a chráněna před světlem po dobu až 24 hodin (maximálně 4 hodiny z celkového počtu 24 hodin může být při teplotě místnosti: 20 ° C až 25 ° C [68 ° F až 77 ° F] a viz místnosti) [Viz místnosti) [Viz místnosti) [Viz místnosti) [Viz) a viz místnosti) [Viz) a viz místnosti) [Viz místnosti) [viz místnosti) a viz místnosti) a viz. Dávkování a podávání ].

Společnost Bristol-Myers Squibb Company Princeton New Jersey 08543. Revidováno: 20. července 2021

Vedlejší účinky for Nulojix

Nejzávažnější nežádoucí účinky hlášené u Nulojixu jsou:

• PTLD převážně CNS PTLD a další malignity [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vážné infekce včetně JC virus asociovaného PML a polyoma viru nefropatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Klinické studie Experience

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek, pozorované nežádoucí reakční rychlosti nelze přímo porovnat s mírami v jiných studiích a nemusí odrážet rychlosti pozorované v klinické praxi.

Níže popsaná údaje primárně pocházejí ze dvou randomizovaných aktivních tříletých studií Nulojixu u de novo transplantace ledvin. Ve studii 1 a studie 2 Nulojix byl studován v doporučené dávce a frekvenci [viz Dávkování a podávání ] u celkem 401 pacientů ve srovnání s kontrolním režimem cyklosporinu u celkem 405 pacientů. Tyto dvě studie také zahrnovaly celkem 403 pacientů léčených režimem Nulojixu s vyšší kumulativní dávkou a častější dávkování, než bylo doporučeno [Viz [viz Klinické studie ]. All patients also received basiliximab induction mycophenolate mofetil a corticosteroids. Patients were treated a followed for three years.

CNS PTLD PML a další infekce CNS byly častěji pozorovány ve spojení s režimem Nulojixu vyšší kumulativní dávky a častější dávkování ve srovnání s doporučeným režimem; Proto se nedoporučuje podávání vyšších než doporučených dávek a/nebo častější dávkování Nulojixu [viz viz Dávkování a podávání Klinické studie ].

Průměrný věk pacientů ve studiích 1 a 2 v Nulojix doporučených kontrolních režimech dávky a cyklosporinu byl 49 let v rozmezí od 18 do 79 let. Přibližně 70% pacientů bylo mužů; 67% bylo bílé 11% bylo černých a 22% dalších závodů. Asi 25% pacientů bylo ze Spojených států a 75% z jiných zemí.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 20% pacientů léčených doporučenou dávkou a frekvence Nulojixu, byla anémická průjem infekce močového traktu Hyperkalemií Hyperkalemie hlavy.

Podíl pacientů, kteří ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, byl 13% pro doporučený režim Nulojixu a 19% pro kontrolní rameno cyklosporinu během tří let léčby. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k ukončení u pacientů ošetřených Nulojixem byly Cytomegalovirus infekce (NULL,5%) a komplikace transplantované ledviny (NULL,5%).

Informace o vybraných významných nežádoucích účincích pozorovaných během klinických studií jsou shrnuty níže.

Lymfoproliferativní porucha po transplantaci

Nahlášené případy posttransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD) do 36 měsíců po transplantaci byly získány pro Nulojix sdružováním jak dávkovacích režimů Nulojixu ve studiích 1 a 2 (804 pacientů) s údaji z třetí studie v transplantaci ledvin (studie 3 145 pacientů), které hodnotily dva nulojixové reguláře, ale mírně se lihovaly, a to, ale podobné (mírně odlišné od těch, které byly odlišné od těchto studií 1 a mírně od té doby, než je to, že je to podobné, a mírně odlišné), ale mírně odlišné), ale mírně odlišné), ale mírně odlišné), ale mírně odlišně), ale mírně se liší (mírně pacienty), ale mírně odlišné), ale mírně odlišné (mírně pacienti) od třetí studie (mířící pacienti. 2). Celkový počet pacientů s Nulojix z těchto tří studií (949) byl porovnán se sdruženými kontrolními skupinami cyklosporinu ze všech tří studií (476 pacientů).

Mezi 401 pacienty ve studiích 1 a 2 léčených doporučeným režimem Nulojixu a 71 pacientů ve studii 3 léčených velmi podobným (ale neidentickým) režimem Nulojixu bylo 5 případů PTLD: 3 u séropozitivních pacientů s EBV a 2 u séronegativních pacientů EBV. Dva z 5 případů představovaly zapojení CNS.

Mezi 477 pacienty ve studiích 1 2 a 3 léčených režimem Nulojixu s vyšší kumulativní dávkou a častějším dávkováním, než bylo doporučeno, bylo 8 případů PTLD: 2 u séropozitivních pacientů EBV a 6 v EBV seronegativních nebo serostatus neznámých pacientů. Šest z 8 případů představovalo zapojení CNS. Proto se nedoporučuje podávání vyšších než doporučených dávek nebo častějšího dávkování Nulojixu [viz viz Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Jeden ze 476 pacientů léčených cyklosporinem se vyvinul PTLD bez zapojení CNS.

Všechny případy PTLD uváděly až 36 měsíců po transplantaci u pacientů s cyklosporózami Nulojix-nebo cyklosporózami, kteří byli přítomni do 18 měsíců po transplantaci.

Celkově byla míra PTLD u 949 pacientů léčených některým z režimů Nulojixu 9krát vyšší u těch, kteří byli EBV seronegativní nebo EBV serostatus neznámý (8/139) ve srovnání s těmi, kteří byli séropozitivní (5/810 pacientů). Nulojix se proto doporučuje pro použití pouze u pacientů, kteří jsou séropozitivní EBV [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Tabulka 2: Shrnutí PTLD hlášeno ve studiích 1 2 a 3 až tři roky léčby

PTLD v EBV séropozitivní subpopulace

Mezi 806 séropozitivními pacienty EBV se známým CMV serostatus léčeným režimem Nulojixu ve studiích 1 2 a 3 2% (4/210) CMV seronegativních pacientů se vyvinul PTLD ve srovnání s 0,2% (1/596) CMV séropozitivních pacientů. U 404 EBV séropozitivních příjemců léčených doporučeným dávkovým režimem případů Nulojix 3 PTLD byl zjištěn u 99 CMV seronegativních pacientů (3%) a nebyl zjištěn žádný případ u 303 CMV séropozitivních pacientů. Klinický význam sérologie CMV jako rizikového faktoru pro PTLD je třeba určit; Tato zjištění by však měla být zvážena při předepisování Nulojixu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Proč byste dali depo medrol

Další malignity

Malignity vylučující rakovinu kůže nelanomu a PTLD byly hlášeny ve studii 1 a studie 2 na 3,5% (14/401) pacientů léčených doporučeným režimem Nulojixu a 3,7% (15/405) pacientů léčených režimem cyklosporinu. Rakovina kůže s nemelanomem byla hlášena u 1,5% (6/401) pacientů léčených doporučeným režimem Nulojixu a v 3,7% (15/405) pacientů léčených cyklosporinem [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Byly hlášeny dva fatální případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) u 1096 pacientů léčených režimem obsahujícím Nulojix: 1 pacient v klinických studiích s transplantací ledvin (studie 1 2 a 3 popsané výše) a 1 pacienta v pokusu o transplantaci jater (studie 250 pacientů). U pacientů léčených doporučeným režimem Nulojixu nebo kontrolním režimem v těchto studiích nebyly hlášeny žádné případy PML.

Příjemce transplantace ledvin byl ošetřen režimem Nulojixu s vyšší kumulativní dávkou a častější dávkování než doporučený mykofenolátový mofetil (MMF) a kortikosteroidy po dobu dvou let. Příjemce transplantace jater byl ošetřen 6 měsíci dávkovacího režimu Nulojix, který byl intenzivnější než ty, které studovalo u příjemců transplantace ledvin MMF v dávkách vyšší než doporučená dávka a kortikosteroidy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Bakteriální mykobakteriální virové a plísňové infekce

Nežádoucí účinky infekční etiologie byly hlášeny na základě klinického hodnocení lékaři. Příčinné organismy pro tyto reakce jsou identifikovány, pokud jsou poskytnuty lékařem. Celkový počet infekcí vážnými infekcemi a vybrané infekce s identifikovanou etiologií hlášenou u pacientů léčených režimem Nulojixu nebo kontrolou cyklosporinu ve studiích 1 a 2 byly uvedeny v tabulce 3. Plísňové infekce byly hlášeny u 18% pacientů, kteří dostávali Nulojix, ve srovnání s 22% přijímajícím cyklosporinem primárně v důsledku kožní a mukokutánní infekce. Infekce tuberkulózy a herpes byly hlášeny častěji u pacientů, kteří dostávali Nulojix než cyklosporin. Pacientů, kteří se vyvinuli tuberkulózu během tří let, všechny kromě jednoho pacienta Nulojixu žily v zemích s vysokou prevalencí tuberkulózy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Tabulka 3: Celkové infekce a vybrané infekce s identifikovanou etiologií podle léčebné skupiny po jednom a třech letech léčby ve studiích 1 a 2 ^a

Infekce hlášené v CNS

Po třech letech léčby ve studiích 1 a 2 kryptokokové meningitidy byly hlášeny u 1 pacienta ze 401 pacientů léčených Nulojix doporučeným režimem (NULL,2%) a 1 pacienta z 405 léčených kontrolou cyklosporinu (NULL,2%).

Šest pacientů z 403, kteří byli léčeni režimem Nulojixu s vyšší kumulativní dávkou a častější dávkování, než bylo doporučeno ve studiích 1 a 2 (NULL,5%), bylo hlášeno, že se vyvinuly infekce CNS, včetně 2 případů kryptokokové meningitidy 1 případ Chagas Encefalitidy s kryptokokovou mexingitidou 1 případu 1 případu západního ocitového případu na západní omáčkovém případu na západní omáčkové ocitové odilné omáčkové encefalitidě 1 případy západního omáčkové ecefalitidy a 1 případy chagasů a 1 případy, kdy je možné. PML (diskutováno výše).

Infuzní reakce

U pacientů léčených Nulojix ve studiích 1 a 2 s až třemi roky sledováním nebyly u pacientů léčených Nulojixu žádné zprávy o anafylaxis nebo hypersenzitivitě léčiva. Avšak mírnější reakce související s infuzí během jedné hodiny po infuzi byly hlášeny u 5% pacientů léčených doporučenou dávkou Nulojixu podobné rychlosti placeba. Nejčastější reakce byly hypotenze a hypertenze. Případ anafylaxe byl zaznamenán v zážitku z postmarketingu [viz Nežádoucí účinky ].

Proteinurie

V měsíci 1 po transplantaci ve studiích 1 a 2 byla frekvence 2 proteinurie na měrce moči u pacientů léčených režimem Nulojixu 33% (130/390) a 28% (107/384) u pacientů léčených režimem cyklosporinu. Frekvence 2 proteinurie byla podobná mezi dvěma léčebnými skupinami mezi jedním a třemi roky po transplantaci ( <10% in both studies). There were no differences in the occurrence of 3+ proteinuria ( <4% in both studies) at any time point a no patients experienced 4+ proteinuria. The clinical significance of this increase in early proteinuria is unknown.

Imunogenita

Protilátky namířené proti molekule belataceptu byly hodnoceny u 398 pacientů léčených režimem Nulojixu ve studiích 1 a 2 (212 z těchto pacientů bylo léčeno po dobu nejméně dvou let). Z 372 pacientů s hodnocením imunogenity na začátku (před přijetím léčby belataceptem) 29 pacientů testovalo pozitivní na anti-belataceptové protilátky; 13 z těchto pacientů mělo protilátky proti modifikovaným cytotoxickým antigenu 4 lymfocyty 4 (CTLA-4). Anti-belataceptové titry protilátek se během léčby u těchto 29 pacientů nezvýšily.

Osm (2%) pacientů se vyvinulo protilátky během léčby doporučeným režimem Nulojixu. U pacientů, kteří se během léčby vyvinuli protilátky, byl střední titr (metodou zředění) 8 s rozsahem 5 až 80, z 56 pacientů, kteří testovali negativní na protilátky během léčby a přehodnotili přibližně 7 poločasů po přerušení testované protilátky Nulojix 1. Vývoj anti-belataceptů nebyl spojen se změnou clearance belataceptu.

Vzorky ze 6 pacientů s potvrzenou vazebnou aktivitou na modifikované cytotoxické T-lymfocytové antigen 4 (CTLA-4) oblasti molekuly belataceptu byly hodnoceny biotestujícím in vitro na přítomnost neutralizačních protilátek. Tři z těchto 6 pacientů byly testovány pozitivně na neutralizační protilátky. Vývoj neutralizačních protilátek však může být podceňován kvůli nedostatku citlivosti na test.

Ve studiích nemohl být stanoven klinický dopad anti-belataceptních protilátek (včetně neutralizačních anti-belataceptních protilátek).

Data odrážejí procento pacientů, jejichž výsledky testu byly pozitivní na protilátky proti belataceptu ve specifických testech. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být ovlivněn několika faktory včetně citlivosti na test a metodologie testu specificity načasování načasování vzorku souběžné léky a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek vůči belataceptu s výskytem protilátek vůči jiným produktům zavádějící.

Po transplantaci nový nástup

Výskyt diabetu s novým nástupem po transplantaci (NODAT) byl ve studiích 1 a 2 definován jako použití antidiabetického činidla po ≥ 30 dnů nebo ≥ 2 hodnoty plazmatické glukózy nalačno ≥126 mg/dl (NULL,0 mmol/l) po transplantaci. Z pacientů léčených Nulojix doporučeným režimem 5% (14/304) se vyvinul NODAT do konce jednoho roku ve srovnání s 10% (27/280) pacientů na kontrolním režimu cyklosporinu. Do konce třetího roku však byl kumulativní výskyt NoDAT 8% (24/304) u pacientů léčených režimem Nulojixu a 10% (29/280) u pacientů léčených režimem cyklosporinu.

Hypertenze

Krevní tlak a použití antihypertenzivních léků byl hlášen ve studiích 1 a 2. do 3. roku, jeden nebo více antihypertenzivních léků byl použit u 85% pacientů ošetřených Nulojix a 92% pacientů ošetřených cyklosporinem. V jednom roce po transplantaci systolické krevní tlaky byly o 8 mmHg nižší a diastolické krevní tlaky byly o 3 mmHg nižší u pacientů léčených režimem Nulojixu ve srovnání s kontrolním režimem cyklosporinu. Tři roky po transplantaci byl systolický krevní tlak o 6 mmHg nižší a diastolické krevní tlaky byly o 3 mmHg nižší u pacientů ošetřených Nulojix ve srovnání s pacienty ošetřenými cyklosporinem. Hypertenze byla hlášena jako nežádoucí reakce u 32% pacientů ošetřených Nulojix a 37% pacientů ošetřených cyklosporinem (viz tabulka 4).

Dyslipidemie

Průměrné hodnoty celkového cholesterolu HDL LDL a triglyceridů byly hlášeny ve studiích 1 a 2. V jednom roce po transplantaci byly tyto hodnoty 183 mg/dl 50 mg/dl 102 mg/dl a 151 mg/dl u 401 pacientů léčených Nulojixem respektive respektive a respektive 195 mg/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl a dl/dl/dl/dl/dl a dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl/dl a 195 mg/dl a 195 mg/dl a 195 mg/dl a 195 mg/dl. U 405 pacientů léčených kontrolním režimem cyklosporinu. Tři roky po transplantaci byly celkový HDL LDL a triglyceridy cholesterolu 176 mg/dl 49 mg/dl 100 mg/dl a 141 mg/dl u pacientů s Nulojix ošetřenými u Cyklosporínových pacientů.

Klinický význam nižších středních hodnot triglyceridů u pacientů ošetřených Nulojixem za jeden a tři roky není znám.

Jiné nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly při frekvenci ≥ 10% u pacientů léčených Nulojixovým režimem nebo kontrolním režimem cyklosporinu ve studiích 1 a 2 až tři roky, jsou shrnuty preferovaným termínem v snižujícím se pořadí frekvence v tabulce 4.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené ≥ 10% pacientů léčených buď nulojixem doporučeným režimem nebo kontrolou ve studiích 1 a 2 až tři roky ^ab

Vybrané nežádoucí účinky, které se vyskytují v <10% from Nulojah-treated patients in either regimen through three years in Studies 1 a 2 are listed below:

Poruchy imunitního systému: Guillain-Barre Syndrom

Infekce a zamoření: Viz tabulka 3

Gastrointestinální poruchy: stomatitida včetně afthousové stomatitidy

Otrava zraněním a procedurální komplikace: Chronická aloštěpová nefropatie komplikace transplantované ledviny včetně dehiscence rány arteriovenózní píštěle trombóza

Poruchy krve a lymfatického systému: Neutropenie

Poruchy ledvin a moči: Poškození ledvin včetně akutního selhání ledvinového selhání renální tepna stenóza močová inkontinence hydronefróza

Cévní poruchy: Hemtomový lymfocel

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Muskuloskeletální bolest

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Hyperhidróza alopecie

Srdeční poruchy: Fibrilace síní

Zážitek z postmarketingu

Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Porucha imunitního systému: Anafylaxe

Spontánní zprávy během zážitku z postmarketingu zahrnovaly případ anafylaxe, který byl pozorován u pacienta s transplantací ledvin, jehož terapie belataceptem byla během léčby systémové varicelové infekce přerušena po dobu dvou měsíců. Když byla terapie Belataceptem obnovena do pěti minut po zahájení infuze belataceptu, vyvinul pacient generalizovanou vyrážku Pruritus hypotenze atriální fibrilace respirační tísně a synkopa vyžadující lékařskou léčbu. Další infuze Belataceptu byla pokus o měsíc později, ale byla ukončena, když pacient zažil výraznější příznaky anafylaxe a vyžadoval lékařské ošetření.

Vaskulární porucha: Žilní trombóza renálního aloštěpu

In postmarketing experience in de novo kidney transplant recipients some with other predisposing risk factors for venous thrombosis of the renal allograft venous thrombosis of the renal allograft has occurred when the initial dose of anti-thymocyte globulin as immunosuppressive induction was coadministered (at the same or nearly the same time) with the first dose of belatacept [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dlouhodobé prodloužené studie

Po dokončení 36měsíčních pacientů zbývajících na randomizované terapii ve studii 1 a studii 2 byly způsobilé pro zápis do dlouhodobých prodlužovacích studií [viz viz Klinické studie ]. No new adverse reactions were observed in the extension studies.

Lékové interakce for Nulojix

Mykofenolát mofetil (MMF)

Monitorujte potřebu upravit dávkování doprovodných mykofenolátového mofetilu (MMF), když je pacientova terapie přepínána mezi cyklosporinem a nulojixem, protože cyklosporin snižuje expozici mykofenolové kyseliny (MPA) tím Klinická farmakologie ]:

• Po přepnutí z Nulojixu na cyklosporin může být nutná vyšší dávka MMF, protože to může vést k nižším koncentracím MPA a zvýšit riziko odmítnutí štěpu.
• Po přepnutí z cyklosporinu na Nulojix může být nutná nižší dávka MMF, protože to může vést k vyššímu koncentracím MPA a zvýšit riziko nežádoucích účinků souvisejících s MPA (přečtěte si plné informace o předepisování pro MMF).

Substráty cytochromu P450

Pro léky metabolizované prostřednictvím CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A a CYP2C19, pokud jsou spolupracovány s Nulojixem, nejsou zapotřebí žádné úpravy dávkování. Klinická farmakologie ].

Anti-thymocyty globulin

Společná podávání (ve stejnou nebo téměř stejnou dobu) anti-thymocytů globulinu (nebo jakékoli jiné indukční léčby buněk) a belatacept v de novo transplantaci ledvin Transplantační příjemce, zejména ty, které mají další predispoziční rizikové faktory pro žilní trombózu renálního alografu, mohou být riskovány žilní trombózou renálového alkoholu [viz [viz renálované renáloviny [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro Nulojix

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Nulojix

Lymfoproliferativní porucha po transplantaci

Nulojah-treated patients have an increased risk for developing post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the CNS compared to patients on a cyclosporine-based regimen [see Nežádoucí účinky Klinické studie ]. As the total burden of immunosuppression is a risk factor for Ptld higher than the recommended doses or more frequent dosing of Nulojah a higher than recommended doses of concomitant immunosuppressive agents are not recommended [see Dávkování a podávání a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Physicians should consider Ptld in patients reporting new or worsening neurological cognitive or behavioral signs or symptoms.

EBV serostatus

Riziko PTLD bylo vyšší u pacientů s EBV seronegativními ve srovnání s séropozitivními pacienty EBV. Séropozitivní pacienti s EBV jsou definováni jako důkaz získané imunity ukázané přítomností IgG protilátek proti virovému kapsidovému antigenu (VCA) a EBV jaderného antigenu (EBNA).

Sérologie viru Epstein-Barr by měla být zjištěna před zahájením podávání Nulojixu a pouze pacienti, kteří jsou séropozitivní EBV, by měli dostávat Nulojix. Příjemci transplantace, kteří jsou EBV seronegativní nebo s neznámým serostatusem, by neměli přijímat Nulojix [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Jiné rizikové faktory

Mezi další známé rizikové faktory pro PTLD patří cytomegalovirus (CMV) infekce a terapie deplecí T buněk. Terapie deplece T buněk k léčbě akutního odmítnutí by se měly používat opatrně. Profylaxe CMV se doporučuje po dobu nejméně 3 měsíců po transplantaci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pacienti, kteří jsou séropozitivní a CMV seronegative, mohou být pro PTLD ve srovnání s pacienty, kteří jsou séropozitivními EBV, a séropozitivní [viz CMV séropozitivní [viz Nežádoucí účinky ]. Since CMV seronegative patients are at increased risk for CMV disease (a known risk factor for Ptld) the clinical significance of CMV serology for Ptld remains to be determined; however these findings should be considered when prescribing Nulojah.

Řízení imunosuprese

Pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou systémové imunosupresivní terapie při transplantaci, by měli předepsat Nulojix. Pacienti dostávající lék by měli být spravováni v zařízeních vybavených a obsluhováni odpovídajícími laboratorními a podpůrnými lékařskými zdroji. Lékař odpovědný za údržbu by měl mít úplné informace o sledování pacienta [viz Varování v krabici ].

Další malignity

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy včetně Nulojixu Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Exposure to sunlight a ultraviolet (UV) light should be limited by wearing protective clothing a using a sunscreen with a high protection factor.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) je často rychle progresivní a fatální oportunistická infekce CNS, která je způsobena virem JC virem lidského polyomu. V klinických studiích s Nulojix byly hlášeny dva případy PML u pacientů, kteří dostávali Nulojix ve vyšších kumulativních dávkách a častěji než doporučený režim spolu s mykofenolátovým mofetilem (MMF) a kortikosteroidy; Jeden případ se vyskytl u příjemce transplantace ledvin a druhý případ nastal u příjemce transplantace jater [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Nežádoucí účinky Klinické studie ]. As PML has been associated with high levels of overall immunosuppression the recommended doses a frequency of Nulojah a concomitant immunosuppressives including MMF should not be exceeded.

Lékaři by měli zvážit PML v diferenciální diagnóze u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými kognitivními nebo behaviorálními příznaky nebo příznaky. PML je obvykle diagnostikována testováním mozkové mozkové mozkové tekutiny (CSF) mozkové mozkové testování na virovou DNA JC polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) a/nebo mozkovým biopsií. Konzultace se specialistou (např. Neurologem a/nebo infekční chorobou) by měla být zvážena pro jakékoli podezřelé nebo potvrzené případy PML.

Pokud je PML diagnostikována zvážení, by měla být věnována snížení nebo stažení imunosuprese s přihlédnutím k riziku aloštěpu.

Další vážné infekce

Pacienti, kteří dostávají imunosupresivy, včetně Nulojixu, jsou vystaveny zvýšenému riziku rozvoje bakteriálních virových (cytomegalovirových [CMV] a herpes) infekcí a protozoálních infekcí včetně oportunních infekcí. Tyto infekce mohou vést k vážným včetně fatálních výsledků [viz Varování v krabici a Nežádoucí účinky ].

Profylaxe pro cytomegalovirus se doporučuje po dobu nejméně 3 měsíců po transplantaci. Po transplantaci se doporučuje profylaxe pro pneumocystis jiroveci.

Tuberkulóza

Tuberkulóza was more frequently observed in patients receiving Nulojah than cyclosporine in clinical trials [see Nežádoucí účinky ]. Patients should be evaluated for tuberculosis a tested for latent infection prior to initiating Nulojah. Treatment of latent tuberculosis infection should be initiated prior to Nulojah use.

Nefropatie viru polyoma

Kromě případů PML spojeného s virem JC [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ] Byly hlášeny případy nefropatie spojené s virem polyoma (PVAN) většinou kvůli infekci viru BK. PVAN je spojen s vážnými výsledky; včetně zhoršující se funkce ledvin a ztráty štěpu ledvin [viz Nežádoucí účinky ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Transplantace jater

Použití Nulojixu u pacientů s transplantací jater se nedoporučuje [viz Varování v krabici ]. In a clinical trial of liver transplant patients use of Nulojah regimens with more frequent administration of Belatacept than any of those studied in kidney transplant along with mycophenolate mofetil (MMF) a corticosteroids was associated with a higher rate of graft loss a death compared to the tacrolimus control arms. In addition two cases of Ptld involving the liver allograft (one fatal) a one fatal case of PML were observed among the 147 patients raomized to Nulojah. The two cases of Ptld were reported among the 140 EBV seropositive patients (1.4%). The fatal case of PML was reported in a patient receiving higher than recommended doses of Nulojah a MMF [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Akutní odmítnutí a ztráta štěpu s minimalizací kortikosteroidu

V zážitku z postmarketingu používání Nulojixu ve spojení s indukcí Basiliximab MMF a minimalizací kortikosteroidů na 5 mg denně mezi 3. a 6. týdnem bylo po transplantaci spojeno se zvýšenou mírou a stupněm akutního odmítnutí, zejména odmítnutí třídy III. K těmto odmítnutí třídy III došlo u pacientů se 4 až 6 HLA neshod. Ztráta štěpu byla důsledkem odmítnutí stupně III u některých pacientů.

Využití kortikosteroidů by mělo být v souladu s zkušenostmi s klinickým hodnocením Nulojixu [viz viz Dávkování a podávání A Klinické studie ].

Imunizace

Použití živých vakcín by se mělo vyhnout během léčby Nulojix, včetně, ale nejen na následující: intranazální chřipkové spalničky příušnice příušnice orální polio bcg žlutá horečka varicella a tyfus tyfu TY21A.

Společné podávání s anti-thymocytovým globulinem

V postmarketingových zkušenostech u de novo recidentů transplantace ledvin s jinými predispozičními rizikovými faktory pro žilní trombózu renální aloštěpové žilní trombózy renálního aloštěpu došlo, když byla počáteční dávka anti-thymocytů globulinu jako imunosupresivní indukce zachválena (stejná doba) s první dávkou) s první dávkou). U takových pacientů může souběžnost (stejná nebo téměř stejná) anti-thymocyty globulinu a belataceptu představovat riziko žilní trombózy aloštěpu ledvin. Pokud se bude podávat mezi oběma správami, bude podáván současně dvanáctihodinový interval mezi oběma správy.

Riziko odmítnutí konverzí z režimu údržby založeného na CNI

Konverze pacientů, kteří dostávají režim údržby založený na CNI na režim údržby založený na Nulojixu, zvyšuje riziko akutního odmítnutí. Ve dvou randomizovaných kontrolovaných studiích příjemci transplantace ledvin nejméně šest měsíců po transplantaci a stabilní na režimu založeném na CNI, kteří byli přeměněni na režim založený na belataceptu, zažili vyšší míru odmítnutí většinou během prvního roku po konverzi než pacienti udržovaní v režimech založených na CNI. Přeměna stabilních příjemců transplantace ledvin z udržovací terapie založené na CNI na udržovací terapii na bázi belataceptu se nedoporučuje, pokud pacient není intolerantní CNI.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Lymfoproliferativní porucha po transplantaci

Celkové riziko PTLD, zejména CNS PTLD, bylo zvýšeno u pacientů ošetřených Nulojixem. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili některý z následujících neurologických kognitivních nebo behaviorálních příznaků a symptomů během a po léčbě Nulojixem [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]:

• Změny v náladě nebo obvyklém chování
• Problémy s zmatení myšlení ztráta paměti
• Změny v chůzi nebo mluvení
• snížená síla nebo slabost na jedné straně těla
• Změny vidění

Další malignity

Informujte pacienty o zvýšeném riziku malignit, kromě PTLD při imunosupresivní terapii, zejména rakovině kůže. Poskytněte pacientům, aby omezili expozici slunečnímu světlu a UV světlu nošením ochranného oblečení a pomocí opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem. Poskytněte pacientům, aby hledali jakékoli příznaky a příznaky rakoviny kůže, jako jsou podezřelé moly nebo léze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Případy PML byly hlášeny u pacientů ošetřených Nulojixem. Poskytněte pacientům, aby okamžitě nahlásili některý z následujících neurologických kognitivních nebo behaviorálních příznaků a symptomů během a po léčbě Nulojixem [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]:

• Změny v náladě nebo obvyklém chování
• Problémy s zmatení myšlení ztráta paměti
• Změny v chůzi nebo mluvení
• snížená síla nebo slabost na jedné straně těla
• Změny vidění

Další vážné infekce

Informujte pacienty o zvýšeném riziku infekce při provádění imunosupresivní terapie. Poskytněte pacientům, aby dodržovali antimikrobiální profylaxní režimy, jak je předepsáno. Řekněte pacientům, aby okamžitě nahlásili jakékoli známky a příznaky infekce během terapie s Nulojixem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunizace

Informujte pacienty, že očkování může být méně účinné, zatímco jsou léčeny Nulojixem. Radí pacientům, že by se mělo vyhnout živým vakcínám [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotné ženy a ošetřovatelské matky

Informujte pacienty, že Nulojix nebyl studován u těhotných žen nebo ošetřovatelských matek, takže účinky Nulojixu na těhotné ženy nebo kojence nejsou známy. Poskytněte pacientům, aby sdělili svému poskytovateli zdravotní péče, zda jsou těhotné, otěhotní nebo přemýšlí o otěhotnění [viz Použití v konkrétních populacích ]. Instruct patients to tell their healthcare provider if they plan to breast-feed their infant [see Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity nebyla provedena s Belataceptem. Byla však provedena myší karcinogenita s abataceptem (aktivnější analog u hlodavců), aby se stanovil karcinogenní potenciál blokády CD28. Týdenní subkutánní injekce 20 65 nebo 200 mg na kg abataceptu byly spojeny se zvýšením výskytu maligních lymfomů (všech dávek) a nádorů mléčné žlázy (střední a vysoká dávka u žen) při klinicky relevantních expozicích. Myši v této studii byly infikovány endogenní myší leukémií a nádorovými viry mléčné žlázy, které jsou spojeny se zvýšeným výskytem nádorů lymfomů a mléčné žlázy u imunosupresivních myší. Ačkoli přesná relevance těchto zjištění pro klinické použití Nulojixu není známy neznámé případy PTLD (premaligní nebo maligní proliferace B lymfocytů) v klinických studiích.

Testování genotoxicity není vyžadováno pro proteinová terapeutika; Proto nebyly provedeny žádné studie genotoxicity s belataceptem.

Belatacept neměl žádné nepříznivé účinky na plodnost mužů nebo žen u potkanů ​​v dávkách až 200 mg na kg denně (25krát vyšší expozice MRHD).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Pro sledování výsledků těhotných žen, které obdržely imunosupresivy, včetně Nulojixu nebo jejichž partneři obdrželi poskytovatele zdravotní péče, jsou silně vyzváni, aby zaregistrovali těhotné pacienty v mezinárodním registru (TPR) Nulojix, nebo jejichž partneři obdrželi poskytovatele zdravotní péče Nulojix.

Shrnutí rizika

Údaje s použitím Nulojixu u těhotných žen nejsou dostatečné k informování o riziku spojeném s drogami. Je známo, že Belatacept překračuje placentu zvířat. Podávání belataceptu těhotným potkanům a králíkům v období organogeneze nebylo teratogenní při expozicích přibližně 16 a 19krát větší než podávání pozorované při maximální doporučené lidské dávce (MRHD) 10 mg na kg tělesné hmotnosti podávané během prvního měsíce léčby na základě oblasti koncentrace v době koncentrace (AUC). Ve studii pre-a postnatálního vývoje u potkanů ​​byla léčba infekce související s léčbou u přehrad spojena se zvýšenou úmrtností štěňat pravděpodobně sekundární, aby se zhoršilo zdraví matek při expozicích 3krát vyšší než u MRHD [viz viz [viz viz [viz Údaje o zvířatech ].

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo; V americké obecné populaci je však odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad 2 až 4% a potratu je 15 až 20% klinicky rozpoznaných těhotenství.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje denně intravenózní podávání belataceptu těhotným potkanům a králíkům po celou dobu organogeneze nevytvořilo nepříznivé fetální účinky v dávkách až 200 mg na kg a 100 mg na kg (16 a 19krát vyšší expozice MRHD na základě AUC). Ve studii pre-a postnatálního vývoje denně intravenózní podávání betataceptu potkanům od 6. dne těhotenství do 20. dne bylo spojeno s mateřskou toxicitou (infekce) v malém procentu přehrad v dávkách ≥ 20 mg na kg (3krát expozice MRHD) na základě AUC). U štěňat, která přežila, neexistovaly žádné abnormality ani malformace v dávkách až 200 mg na kg (19krát expozice MRHD založená na AUC).

Údaje in vitro ukazují, že belatacept má nižší vazebnou afinitu k CD80/CD86 a nižší účinnost u hlodavců než u lidí. Ačkoli studie toxicity potkanů ​​s betataceptem byly provedeny při farmakologicky nasycení dávek in vivo v účinnosti mezi potkany a lidmi není znám. Proto není známa relevance toxicity potkana pro člověka a význam velikosti relativních expozic (potkanů: lidé).

Abatacept fúzní protein, který se liší od belataceptu dvěma aminokyselinami, se váže na stejné ligandy (CD80/CD86) a blokuje kostimulaci T buněk, jako je belatacept, ale je aktivnější než belatacept u hlodavců. Toxicita identifikovaná s abataceptem u hlodavců včetně infekcí a autoimunity může predikovat nepříznivé účinky u lidí léčených belataceptem [viz viz Neklinická toxikologie ].

Autoimunity byla pozorována u 1 potomků potkanů ​​vystavených abataceptu v děloze a/nebo během laktace a u juvenilních potkanů ​​po léčbě abataceptem. Klinický význam autoimunity u potkanů ​​pro pacienty nebo plod vystavený v děloze však není znám [viz viz Neklinická toxikologie ].

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Nulojixu v lidském mléce nebo účinky Nulojixu na kojené kojence nebo produkci lidského mléka, které by informovaly o riziku Nulojixu dítěti během laktace. Belatacept je po intravenózním podání vylučován v mléce potkana a je možné, že lék bude přítomen v lidském mléce. Absorpce neporušeného betaceptu z gastrointestinálního traktu ošetřovatelského kojeneckého kojeneckého kojeneckého však však nebyla studována. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou Nulojixu matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z Nulojixu nebo ze základních mateřských podmínek.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Nulojixu u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. Protože vývoj T buněk pokračuje do dospívajících let, potenciální obavy o autoimunitu u novorozenců se vztahují také na pediatrické použití [viz Použití v konkrétních populacích ].

Geriatrické použití

Ze 401 pacientů léčených doporučeným dávkovým režimem Nulojixu 15% bylo ve věku 65 let a starších, zatímco 3% bylo 75 a starší. Mezi těmito subjekty a mladšími subjekty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, ale u starších jedinců nelze vyloučit větší citlivost nebo menší účinnost.

Informace o předávkování pro Nulojix

Jednotlivé dávky až 20 mg na kg Nulojixu byly podány zdravým subjektům bez zjevného toxického účinku. Podávání Nulojixu vyšší kumulativní dávky a častější dávkování, než je doporučeno u pacientů s transplantací ledvin, vedlo k vyšší frekvenci nežádoucích účinků souvisejících s CNS [viz viz Nežádoucí účinky ]. In case of overdosage it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions a appropriate symptomatic treatment instituted.

Kontraindikace pro Nulojix

Nulojah is contraindicated in transplant recipients who are Epstein-Barr virus (EBV) seronegative or with unknown EBV serostatus due to the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder (Ptld) predominantly involving the central nervous system (CNS) [see Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Klinická farmakologie for Nulojix

Mechanismus působení

Belatacept selektivní kostimulační blokátor selektivní T buňky (lymfocyty) se váže na CD80 a CD86 na buňkách prezentujících antigen, čímž blokuje CD28 zprostředkované kostimulaci T lymfocytů. In vitro belatacept inhibuje proliferaci T lymfocytů a produkci cytokinů interleukin-2 interferon-y interleukin-4 a TNF-a. Aktivované T lymfocyty jsou převládajícími mediátory imunologického odmítnutí.

U nehumánských primátových modelů transplantace renálních renálních monoterapie prodloužil přežití štěpu a snížil produkci anti-donorových protilátek ve srovnání s vehikulem.

Farmakodynamika

Blokáda kostimulace zprostředkovaná belataceptem vede k inhibici produkce cytokinů T buňkami potřebnými pro produkci antigen-specifické protilátky B buňkami. V klinických studiích byly větší snížení průměrných koncentrací imunoglobulinu (IgG IgM a IgA) pozorovány od výchozí hodnoty do 6. měsíce a 12. měsíce 12 po transplantaci u pacientů ošetřených na betataceptu ve srovnání s pacienty ošetřenými cyklosporinem. V analýze průzkumné podskupiny byl v měsíci 6 pozorován trend klesajících koncentrací IgG s rostoucími koncentracemi koryta belataceptu. Také v této průzkumné podmnožině analýzu betaceptu ošetřené pacienty s CNS PTLD CNS infekcemi včetně PML, včetně PML, další závažné infekce a malignity byly pozorovány <694 mg/dL) at 6. měsíc than those patients who did not experience these adverse events. This observation was more pronounced with the higher than recommended dose of Belatacept. A similar trend was also observed for cyclosporine-treated patients with serious infections a malignancies.

Není však jasné, zda jakýkoli příčinný vztah mezi koncentrací IgG pod nižší úrovní normální a tyto nežádoucí účinky existuje, protože analýza mohla být zmatena jinými faktory (např. Věk delší než 60 let přijímání prodloužených kritérií dárce vystavení ledvinám v ledvinách s lymfocyty), které byly také spojeny s Igg pod nižší úrovní v 6. měsíci v 6. měsíci v těchto pokusech.

Farmakokinetika

Tabulka 5 shrnuje farmakokinetické parametry belataceptu u zdravých dospělých subjektů po jediné 10 mg na kg intravenózní infuzi; a u pacientů s transplantací ledvin po 10 mg na kg intravenózní infuzi ve 12. týdnu a po 5 mg na kg intravenózní infuzi každé čtyři týdny v měsíci 12 po transplantaci nebo později.

Tabulka 5: Farmakokinetické parametry (průměr ± SD [rozsah]) betataceptu u zdravých subjektů a pacientů s transplantací ledvin po 5 a 10 mg na kg intravenózní infuze podávané po 30 minutách

U zdravých subjektů byla farmakokinetika belataceptu lineární a expozice belataceptu se po jediné intravenózní infuzní dávce 1 až 20 mg na kg proporcionálně zvýšila. Farmakokinetika belataceptu u pacientů s transplantací ledvin a zdravých subjektů je srovnatelná. Po doporučeném režimu dosáhla průměrná koncentrace séra Belatacept do 8. týdne v počáteční fázi po transplantaci a do 6. měsíce během fáze údržby. Po jednou měsíční intravenózní infuzi 10 mg na kg a 5 mg na kg došlo u pacientů s transplantací ledvin asi 20% a 10% systémové akumulace belataceptu.

Na základě populační farmakokinetické analýzy 924 pacientů s transplantací ledvin až do jednoho roku po transplantaci farmakokinetiky belataceptu byla podobná v různých časových obdobích po transplantaci. V klinických studiích byly koncentrace koryta belataceptu trvale udržovány od 6. měsíce až do tří let po transplantaci. Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s transplantací ledvin odhalily, že existuje trend k vyšší clearance belataceptu se zvyšující se tělesnou hmotností. Funkce ledvinové renální rasy věku (měřená vypočítanou rychlostí glomerulární filtrace [GFR]) jaterní funkce (měřená albuminem) dialýza a souběžná dialýza neovlivnila clearance belataceptu.

Lékové interakce

Mykofenolát mofetil

Ve farmakokinetické náhradě studií 1 a 2 byly plazmatické koncentrace MPA měřeny u 41 pacientů, kteří dostávali fixní dávky MMF 500 až 1500 mg dvakrát denně s 5 mg na kg Nulojixu nebo cyklosporinu. Průměrná dávka normalizovaná MPA CMAX a AUC0-12 byla přibližně o 20% a 40% vyšší s souběžnou konminování Nulojix než u souběžné podávání cyklosporinu [viz viz Lékové interakce ].

Substráty cytochromu P450

Potenciál Nulojixu změnit systémové koncentrace léčiv, které jsou substráty CYP450, byl zkoumán u zdravých subjektů po podání koktejlu sondových léčiv podávaný současně s a za tři dny a po sedmi dnech po jediném intravenózním 10 mg na dávku Nulojixu na kg. Nulojix nezměnil farmakokinetiku léků, které jsou substráty CYP1A2 (kofein) CYP2C9 (Losartan) CYP2D6 (Dextrometorphan) CYP3A (midazolam) a CYP2C19 (Omeprazole) [viz viz) Lékové interakce ].

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Abatacept fúzní protein, který se liší od belataceptu dvěma aminokyselinami, se váže na stejné ligandy (CD80/CD86) a blokuje kostimulaci T buněk, jako je belatacept, ale je aktivnější než belatacept u hlodavců. Toxicity identifikované s abataceptem u hlodavců proto mohou predikovat nepříznivé účinky u lidí léčených belataceptem.

Studie u potkanů ​​vystavených abataceptu prokázaly abnormality imunitního systému, včetně nízkého výskytu infekcí vedoucí k smrti (pozorované u juvenilních potkanů ​​a těhotných potkanů), jakož i autoimunitu štítné žlázy a slinivky (pozorované u potkanů ​​vystavených v děloze jako dospělé nebo jako dospělí). Studie abataceptu u dospělých myší a opic i belatacept u dospělých opic neprokázaly podobné nálezy.

Zvýšená citlivost na oportunní infekce pozorované u mladistvých potkanů ​​je pravděpodobně spojena s expozicí abataceptu před úplným vývojem imunitních odpovědí paměti. U těhotných potkanů ​​může být zvýšená náchylnost k oportunním infekcím způsobena přirozenými výpadky imunity, které se vyskytují u potkanů ​​během pozdního těhotenství/laktace. V klinických studiích na lidech byly pozorovány infekce související s Nulojixem [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Podávání abataceptu na potkany bylo spojeno s významným snížením regulačních buněk T (až 90%). Nedostatek T regulačních buněk u lidí byl spojen s autoimunitou. Výskyt autoimunitních událostí v klíčových klinických studiích byl vzácný. Nelze však vyloučit možnost, že pacienti s podáváním Nulojixu mohou vyvinout autoimunitu (nebo že plody vystavené Nulojixu v děloze).

V 6měsíční studii toxicity s Belataceptem u opic Cynomolgus podávaných týdenní dávky až 50 mg na kg (6krát vyšší expozice MRHD) a v jednoleté studii toxicity s abataceptem u dospělých opic Cynomolgus byly podané až 50 mg na kg na KG, které nebyly pozorovány žádné významné léčivo. Reverzibilní farmakologické účinky sestávaly z minimálního přechodného snížení sérového IgG a minimálního až závažného lymfoidního deplece zárodečných center ve slezině a/nebo lymfatických uzlinách.

Following 5 doses (10 mg per kg or 50 mg per kg once a week for five weeks) of systemic administration belatacept was not detected in brain tissue of normal healthy cynomolgus monkeys. The number of cells expressing major histocompatibility complex (MHC) class-II antigens (potential marker of immune cell activation) in the brain were increased in monkeys administered belatacept compared to vehicle control. However distribution of some other cells expressing CD68 CD20 CD80 and CD86 typically expressed on MHC class II-positive cells was not altered and there were no other histological changes in the brain. The clinical relevance of the findings is unknown.

Klinické studie

Prevence odmítnutí orgánů u transplantrektrecipentů ledvin

Účinnost a bezpečnost Nulojixu v transplantaci ledvin de novo byla hodnocena ve dvou otevřených randomizovaných multicentrických aktivních kontrolovaných studiích (studie 1 a studie 2). Tyto studie vyhodnotily dva dávkové režimy Nulojixu doporučený dávkový režim [viz Dávkování a podávání ] a režim s vyššími kumulativními dávkami a častějším dávkováním než doporučený režim dávkování ve srovnání s kontrolním režimem cyklosporinu. Všechny léčebné skupiny také dostávaly basiliximab indukci mykofenolátového mofetilu (MMF) a kortikosteroidy.

Léčebný režim

Režim doporučený Nulojix se skládal z 10 mg na dávku kg podávané v den 1 (den transplantace před implantací) 5 (přibližně 96 hodin po dávce 1) na konci týdne 2 a 4; pak každé čtyři týdny až 12. týden po transplantaci. Počínaje 16. týdnem po transplantaci Nulojix byl podáván v dávce údržby 5 mg na kg každé čtyři týdny (plus nebo mínus tři dny). Nulojix byl podáván jako intravenózní infuze po dobu 30 minut [viz Dávkování a podávání ].

Basiliximab 20 mg byl podáván intravenózně v den transplantací a o čtyři dny později.

Počáteční dávka MMF byla 1 gram dvakrát denně a byla upravena podle potřeby na základě klinických příznaků nežádoucích účinků nebo selhání účinnosti.

Dávkování kortikosteroidů specifikovaných protokolem ve studiích 1 a 2 v den 1 bylo methylprednisolon (jako sukcinát sodíku) 500 mg IV při příjezdu do operačního sálu 2 methylprednisolon 250 mg IV a den 3 prednisonu 100 mg orálně. Skutečné střední dávky kortikosteroidů používané s režimem doporučeného Nulojixu od 1. do 6. měsíce jsou shrnuty v níže uvedené tabulce (tabulka 6).

Tabulka 6: Skutečný kortikosteroid ^a Dávkování ve studiích 1 a 2

Studie 1 enrolled recipients of living donor a staard criteria deceased donor organs a Studie 2 enrolled recipients of extended criteria donor organs. Staard criteria donor organs were defined as organs from a deceased donor with anticipated cold ischemia time of <24 hours and not meeting the definition of extended criteria donor organs. Extended criteria donors were defined as deceased donors with at least one of the following: (1) donor age ≥60 years; (2) donor age ≥50 years and other donor comorbidities (≥2 of the following: stroke hypertension serum creatinine> 1,5 mg/dl); (3) darování orgánů po srdeční smrti; nebo (4) očekávaný čas ischemie chladné ischemie v orgánu ≥ 24 hodin. Studie 1 vyloučila příjemce podstupující první transplantaci, jejichž současný panel reaktivní protilátky (PRA) byly ≥ 50% a příjemci podstupující retransplantaci, jejichž současná PRA byla ≥ 30%; Studie 2 vyloučila příjemce se současnou PRA ≥ 30%. Obě studie vyloučily příjemce s HIV hepatitidou C nebo důkazy o současné infekci hepatitidy B; příjemci s aktivní tuberkulózou; a příjemci, u nichž byl obtížné získat intravenózní přístup.

Údaje o účinnosti jsou uvedeny pro režim doporučeného režimu Nulojixu a režim cyklosporinu ve studiích 1 a 2.

Režim Nulojixu s vyššími kumulativními dávkami a častějším dávkováním belataceptu byl spojen s více selháním účinnosti. Vyšší dávky a/nebo častější dávkování Nulojixu se nedoporučují [viz viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Studie 1: Recipients Of Living Donor And Staard Criteria Deceased Donor Kidneys

Ve studii 1 (NCT00256750) bylo 666 pacientů zařazeno randomizované a transplantováno: 226 do Nulojix doporučeného režimu 219 do režimu Nulojixu s vyššími kumulativními dávkami a častějším dávkováním, než je doporučeno a cyklosporin kontrolní režim. Střední věk byl 45 let; 58% orgánů bylo od živých dárců; 3% bylo přesazeno; 69% populace studie byl muž; 61% pacientů bylo bílé 8% bylo černošských/afroameričanů 31% bylo kategorizováno jako jiné rasy; 16% mělo PRA ≥ 10%; 41% mělo nesoulady 4 až 6 HLA; a 27% mělo diabetes před transplantací. Výskyt funkce zpožděného štěpu byl podobný ve všech léčebných ramenech (14% až 18%).

Předčasné přerušení léčby na konci prvního roku došlo u 19% pacientů, kteří dostávali Nulojix doporučený režim, a 19% pacientů na režimu cyklosporinu. Mezi pacienty, kteří dostávali Nulojix, doporučil režim 10% přerušen kvůli nedostatečné účinnosti 5% v důsledku nežádoucích účinků a 4% z jiných důvodů. Mezi pacienty, kteří dostávali režim cyklosporinu 9%, byl přerušen v důsledku nežádoucích účinků 5% kvůli nedostatku účinnosti a 5% z jiných důvodů.

Na konci tří let 25% pacientů dostávajících Nulojix doporučený režim a 34% pacientů, kteří dostávali režim cyklosporinu, přerušilo léčbu. Mezi pacienty, kteří dostávali Nulojix, doporučil režim 12% ukončen kvůli nedostatečné účinnosti 7% v důsledku nežádoucích účinků a 6% z jiných důvodů. Mezi pacienty, kteří dostávali režim cyklosporinu, 15% přerušil v důsledku nežádoucích účinků 8% kvůli nedostatečné účinnosti a 11% z jiných důvodů.

Posouzení účinnosti

Tabulka 7 shrnuje výsledky studie 1 po jednom a třech letech léčby pomocí Nulojix doporučeného režimu dávkování a kontrolním režimem cyklosporinu. Porucha účinnosti v jednom roce byla definována jako výskyt biopsie prokázané akutní odmítnutí (BPAR) úmrtí štěpu nebo ztracených při sledování. BPAR byl definován jako histologicky potvrzené akutní odmítnutí centrálním patologem na biopsii provedenou z jakéhokoli důvodu, ať už je doprovázen klinickými známkami odmítnutí. Přežití pacientů a štěpu bylo také hodnoceno samostatně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti do 1 a 3 let pro studii 1: Příjemci živých a standardních kritérií zemřelých dárců ledvin

Ve studii 1 byla míra BPAR v jednom roce a tři roky vyšší u pacientů léčených režimem doporučeným Nulojixu než režim cyklosporinu. Z pacientů, kteří zažili BPAR s Nulojix 70%, zažili BPAR do 3 a 84% zažili BPAR do 6. měsíce. O tři roky se opakující BPAR objevil s podobnou frekvencí napříč léčebnými skupinami ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Pacienti léčeni Nulojixem doporučeným režimem zažili epizody BPAR klasifikované jako Banff stupeň IIB nebo vyšší (6% [14/226] v jednom roce a 7% [15/226] častěji ve srovnání s pacienty léčenými režimem cyklosporinu (2% [4/221] v jednom roce a 5/221]. Také terapie depleting T buněk byla také častěji používána k léčbě epizod BPAR u pacientů ošetřených Nulojixem (10%; 23/226) ve srovnání s pacienty léčenými cyklosporinem (2%; 5/221). V 12. měsíci byl rozdíl v průměrné vypočtené míře glomerulární filtrace (GFR) mezi pacienty s anamnézou BPAR a bez nich 19 ml/min/1,73 m² u pacientů ošetřených Nulojix ve srovnání se 7 ml/min/1,73 m² u pacientů s cyklosporinem. O tři roky 22% (11/50) pacientů léčených Nulojixem s anamnézou BPAR došlo k ztrátě a/nebo smrti štěpu ve srovnání s 10% (3/31) pacientů léčených cyklosporinem s anamnézou BPAR; V tomto časovém bodě 10% (5/50) pacientů ošetřených Nulojixem došlo k ztrátě štěpu a 12% (6/50) pacientů ošetřených Nulojix zemřelo po epizodě BPAR, zatímco 7% (2/31) cyklosporinem zažilo ztrátu štěpu a 7% (2/31) cyklosporpovaných pacientů za zemřelo po epizodě pacientů s BPAR. Celková prevalence protilátek specifických pro dárce byla 5% a 11% pro Nulojix doporučený režim a cyklosporin až do 36 měsíců po transplantaci.

Zatímco rozdíl v GFR u pacientů s BPAR versus pacientů bez BPAR byl větší u pacientů léčených Nulojixem než cyklosporin, průměrný GFR po BPAR byl podobný v Nulojixu (49 ml/min/1,73 m²) a cyklosporin léčené pacienty (43 ml/min/min/min/1,73 m²) v jednom roce. Vztah mezi BPAR GFR a přežitím pacienta a štěpu je nejasný kvůli omezenému počtu pacientů, kteří zažili rozdíly v renální hemodynamice (a následně GFR) přes imunosupresivní režimy údržby a vysokou míru přepínacích režimů po BPAR.

Posouzení účinnosti In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indikace a použití ].

Ve studii 1 bylo přibližně 87% pacientů před transplantací EBV séropozitivní. Výsledky účinnosti při séropozitivní subpopulaci EBV byly v souladu s těmi, které byly studovány celkové populaci.

Do jednoho roku byla míra selhání účinnosti u séropozitivní populace EBV 21% (42/202) u pacientů léčených Nulojix doporučeným režimem a 17% (31/184) u pacientů léčených cyklosporinem (rozdíl = 4% 97,3% CI [-4,8 12,8]). Přežití pacientů a štěpu bylo 98% (198/202) u pacientů ošetřených Nulojixem a 92% (170/184) u pacientů ošetřených cyklosporinem (rozdíl = 5,6% 97,3% CI [0,8 10,4]).

Do tří let byla selhání účinnosti 25% jak u léčených skupin, a přežití pacientů a štěpu bylo 94% (187/202) u pacientů ošetřených Nulojixem ve srovnání s 88% (162/184) u pacientů s cyklosporózem (rozdíl = 4,6% 97,3% CI [-2,1 11.3]).

Posouzení rychlosti glomerulární filtrace (GFR)

Rychlost glomerulární filtrace (GFR) byla měřena v jednom a dvou letech a byla vypočtena pomocí modifikace stravy u vzorce ledvinových onemocnění (MDRD) jeden dva a tři roky po transplantaci. Jak je uvedeno v tabulce 8, měřeno i vypočítané GFR byl vyšší u pacientů léčených režimem doporučeným Nulojix ve srovnání s pacienty léčenými režimem cyklosporinu ve všech časových bodech. Jak je znázorněno na obrázku 1, rozdíly v GFR byly patrné v prvním měsíci po transplantaci a byly udržovány až tři roky (36 měsíců). Analýza změny vypočítaného průměru GFR mezi třemi a 36 měsíci prokázala nárůst o 0,8 ml/min/rok (95% CI [-0,2 1,8]) u pacientů ošetřených Nulojix a pokles o 2,2 ml/min/rok (95% CI [-3,2 -1,2]) pro pacienty s cyklosporinem.

Tabulka 8: Naměřeno a vypočteno GFR pro studii 1: Příjemci živých a standardních kritérií zemřelých dárců ledvin

Obrázek 1: Vypočítal (MDRD) GFR až 36 měsíců; Studie 1: Příjemci živých a standardních kritérií zemřelých dárců ledvin

Hodnocení chronické aloštěpové nefropatie (CAN)

Prevalence chronické aloštěpové nefropatie (CAN) v jednom roce, jak je definováno klasifikačním systémem Banff 97, byla 24% (54/226) u pacientů léčených režimem Nulojixu a u 32% (71/219) pacientů s cyklosporinním režimem. CAN nebyla hodnocena po prvním roce po transplantaci. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Studie 2: Recipients Of Extended Criteria Donor Kidneys

Ve studii 2 (NCT00114777) bylo zařazeno randomizováno a transplantováno 543 pacientů: 175 do režimu Nulojixu doporučeného do režimu Nulojixu s vyššími kumulativními dávkami a častějším dávkováním, než je doporučeno a 184 do režimu kontroly cyklosporinu. Střední věk byl 58 let; 67% populace studie byl muž; 75% pacientů bylo bílé 13% bylo černošských/afroameričanů 12% bylo kategorizováno jako jiné rasy; 3% mělo PRA ≥ 10%; 53% mělo nesoulady 4 až 6 HLA; a 29% mělo diabetes před transplantací. Výskyt funkce zpožděného štěpu byl podobný ve všech léčebných ramenech (47% až 49%).

Předčasné přerušení léčby na konci prvního roku došlo u 25% pacientů, kteří dostávali režim Nulojixu, a 30% pacientů, kteří dostávali kontrolní režim cyklosporinu. Mezi pacienty, kteří dostávali Nulojix, doporučil režim 14% ukončen kvůli nežádoucím účinkům 9% kvůli nedostatečné účinnosti a 2% z jiných důvodů. Mezi pacienty, kteří dostávali režim cyklosporinu 17%, byl přerušen v důsledku nežádoucích účinků 7% kvůli nedostatku účinnosti a 6% z jiných důvodů.

Na konci tří let 35% pacientů dostávajících Nulojix doporučený režim a 44% pacientů, kteří dostávali režim cyklosporinu, přerušilo léčbu. Mezi pacienty, kteří dostávali Nulojix, doporučil režim 20% přerušen v důsledku nežádoucích účinků 9% kvůli nedostatečné účinnosti a 6% z jiných důvodů. Mezi pacienty, kteří dostávali režim cyklosporinu, 25% přerušil v důsledku nežádoucích účinků 10% kvůli nedostatečné účinnosti a 10% z jiných důvodů.

Posouzení účinnosti

Tabulka 9 shrnuje výsledky studie 2 po jednom a třech letech léčby pomocí Nulojix doporučeného režimu dávkování a kontrolním režimem cyklosporinu. Porucha účinnosti v jednom roce byla definována jako výskyt biopsie prokázané akutní odmítnutí (BPAR) úmrtí štěpu nebo ztracených při sledování. BPAR byl definován jako histologicky potvrzené akutní odmítnutí centrálním patologem na biopsii provedenou z jakéhokoli důvodu, ať už je doprovázen klinickými známkami odmítnutí. Rovněž bylo posouzeno přežití pacientů a štěpu.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti do 1 a 3 let pro studii 2: Příjemci ledvin dárce rozšířených kritérií

Ve studii 2 byla míra BPAR v jednom roce a tři roky podobná u pacientů léčených Nulojixem a cyklosporinem. Z pacientů, kteří zažili BPAR s Nulojix 62%, zažili BPAR do 3 a 76% zažili BPAR do 6. měsíce. O tři roky se opakující BPAR objevil s podobnou frekvencí napříč léčebnými skupinami ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suBClinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Podobný podíl pacientů ve skupině doporučené Nulojix doporučené režimem zažil BPAR klasifikovaný jako Banff stupeň IIB nebo vyšší (5% [9/175] za jeden rok a 6% [10/175] za tři roky) ve třech letech [9/184] v třech letech). Rovněž byla použita terapie s deplecí T buněk s podobnou frekvencí k léčbě jakékoli epizody BPAR u pacientů ošetřených Nulojixem (5% nebo 9/175) ve srovnání s pacienty ošetřenými cyklosporinem (4% nebo 7/184). V 12. měsíci byl rozdíl v průměru vypočítaném GFR mezi pacienty s anamnézou BPAR a bez ní 10 ml/min/1,73 m² u pacientů ošetřených Nulojix ve srovnání se 14 ml/min/1,73 m² u pacientů ošetřených cyklosporinem. O tři roky 24% (10/42) pacientů léčených Nulojixem s anamnézou BPAR došlo ke ztrátě a/nebo smrti štěpu ve srovnání s 31% (13/42) pacientů léčených cyklosporinem s anamnézou BPAR; V tomto časovém bodě 17% (7/42) pacientů ošetřených Nulojixem došlo k ztrátě štěpu a 14% (6/42) pacientů ošetřených Nulojixem zemřelo po epizodě BPAR, zatímco 19% (8/42) pacientů s cyklosporinem zažilo ztrátu štěpu a 19% (8/42) u cyklosporinních pacientů zemřelo pacienty s cyklosporinem. Celková prevalence protilátek specifických pro dárce byla 6% a 15% pro Nulojix doporučený režim a cyklosporin až do 36 měsíců po transplantaci.

Průměrný GFR po BPAR byl 36 ml/min/1,73 m² u pacientů s Nulojix a 24 ml/min/1,73 m² u pacientů léčených cyklosporinem v jednom roce. Vztah mezi BPAR GFR a přežitím pacienta a štěpu je nejasný kvůli omezenému počtu pacientů, kteří zažili rozdíly v renální hemodynamice (a následně GFR) přes imunosupresivní režimy údržby a vysokou míru přepínacích režimů po BPAR.

Posouzení účinnosti In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indikace a použití ].

Ve studii 2 bylo přibližně 91% pacientů před transplantací EBV séropozitivní. Výsledky účinnosti při séropozitivní subpopulaci EBV byly v souladu s těmi, které byly studovány celkové populaci.

Do jednoho roku byla míra selhání účinnosti u séropozitivní populace EBV 29% (45/156) u pacientů léčených Nulojix doporučeným režimem a 28% (47/168) u pacientů léčených cyklosporinem (rozdíl = 0,8% 97,3% CI [-10,3 11.9]). Míra přežití pacienta a štěpu u séropozitivní populace EBV byla 89% (139/156) u pacientů léčených Nulojixem a 86% (144/168) u pacientů léčených cyklosporinem (rozdíl = 3,4% 97,3% CI [-4,7 11,5]).

Do tří let selhání účinnosti bylo 35% (54/156) u pacientů s Nulojixem a 36% (61/168) u pacientů léčených cyklosporinem. Přežití pacientů a štěpu bylo 83% (130/156) u pacientů ošetřených Nulojixem ve srovnání se 77% (130/168) u pacientů ošetřených cyklosporinem (rozdíl = 5,9% 97,3% CI [-3,8 15,6]).

Posouzení rychlosti glomerulární filtrace (GFR)

Rychlost glomerulární filtrace (GFR) byla měřena v jednom a dvou letech a byla vypočtena pomocí modifikace stravy u vzorce ledvinových onemocnění (MDRD) jeden dva a tři roky po transplantaci. Jak je uvedeno v tabulce 10, měřeno i vypočítané GFR byl vyšší u pacientů léčených režimem doporučeným Nulojix ve srovnání s pacienty léčenými režimem cyklosporinu ve všech časových bodech. Jak je znázorněno na obrázku 2, rozdíly v GFR byly patrné v prvním měsíci po transplantaci a byly udržovány až tři roky (36 měsíců). Analýza změny vypočítaného průměru GFR mezi měsícem 3 a měsícem 36 prokázala pokles o 0,8 ml/min/rok (95% CI [-1,9 0,3]) u pacientů ošetřených Nulojixem a pokles o 2,0 ml/min/rok (95% CI [-3,1 -0,8]) pro pacienty s cyklosporinem.

Tabulka 10: Naměřeno a vypočteno GFR pro studii 2: Příjemci dárcovských ledvin pro rozšířené kritéria

Obrázek 2: Vypočítal (MDRD) GFR až 36 měsíců; Studie 2: Příjemci ledvin dárce prodloužených kritérií

Hodnocení chronické aloštěpové nefropatie (CAN)

Prevalence chronické aloštěpové nefropatie (CAN) v jednom roce, jak je definováno klasifikačním systémem Banff 97, byla 46% (80/174) u pacientů léčených Nulojix doporučeným režimem a 52% (95/184) pacientů s cyklosporinem. CAN nebyla hodnocena po prvním roce po transplantaci. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Dlouhodobé prodloužení (LTE) studie 1 a studie 2

Ačkoli původně byly navrženy jako tříleté studie studií 1 a 2, byly následně prodlouženy na sedm let, aby se poskytla popisné dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti. Pouze pacienti, kteří dokončili přiřazenou léčbu po dobu tří let a souhlasili s tím, že zůstanou při přidělené léčbě od tří do sedmi let, byli způsobilí pro dlouhodobé prodloužení (LTE) studie.

Dlouhodobé rozšíření studie 1

Ve studii LTE 1 ze 666 původně randomizovaných a transplantovaných pacientů 457 (69%) pacientů se zařadilo do studie LTE: 73% (166/226) v Nulojixu doporučené režimu 71% (155/219) ve skupině Nulojixu v Nulojixu. Čtrnáct (2%) pacientů, kteří dokončili přiřazenou léčbu na konci roku 3, se nezaregistrovalo do studie LTE: 4 ve skupině Nulojix doporučené ve skupině 3 ve skupině Nulojix ve skupině Nulojix a 7 ve skupině cyklosporinu.

Ze 457 pacientů zařazených do studie LTE 356 (79%) pacientů dokončilo přiřazenou léčbu na konci roku 7: 82% (136/166) ve skupině s režimem Nulojixu (92/136) ve skupině Cyclonsin. Mezi nejčastější důvody přerušení studie LTE patřily nežádoucí účinky a smrt.

Sedm (NULL,2%) úmrtí a 2 (NULL,2%) ztráty štěpu byly hlášeny ve skupině doporučené Nulojix, zatímco ve skupině Nulojixu nebyly hlášeny 7 (NULL,5%) úmrtí a ztráta štěpu byla hlášena ve skupině s cyklosporinem.

Ve skupinách Nulojixu nebyl hlášen žádný PTLD, zatímco 1 případ non-CNS PTLD byl hlášen ve skupině cyklosporinu u pacienta, který byl v době transplantace EBV séropozitivní.

Ve skupinách Nulojixu nebyl hlášen žádný PML, zatímco 1 případ PML byl hlášen ve skupině cyklosporinu po 82 měsících po transplantaci (56 dní po ukončení terapie).

Vypočítaný GFR pozorovaný u pacientů léčených Nulojix ve srovnání s pacienty s cyklosporórem během prvních tří let byl udržován během období LTE.

Tabulka 11: Události hlášené v dlouhodobém prodloužení od 36 do 84 měsíců po transplantaci studie 1: Příjemci živých a standardních kritérií zemřelých dárců ledvin

Dlouhodobé rozšíření studie 2

Ve studii LTE 2 z 543 původně randomizovaných a transplantovaných pacientů 304 (56%) pacientů se zařadilo do studie LTE: 65% (113/175) v Nulojixu doporučené režimu 57% (104/184) ve skupině Nulojixu v rámci Nulojixu. Devatenáct (NULL,5%) pacientů, kteří dokončili přiřazenou léčbu na konci roku 3.

Z 304 pacientů zařazených do studie LTE 215 (71%) pacientů dokončilo přiřazenou léčbu na konci roku 7: 74% (84/113) v Nulojixu doporučené režimy 71% (74/104) ve skupině Nulojix, která nekomprimovala a 66% (57/87) (57/87). Mezi nejčastější důvody přerušení studie LTE patřily nežádoucí účinky a smrt.

Dvacet jedna (NULL,6%) úmrtí a 1 (NULL,9%) ztráta štěpu byla hlášena ve skupině doporučené Nulojix doporučené, zatímco 14 (NULL,5%) úmrtí a 2 (NULL,9%) ztráty štěpu byly hlášeny ve skupině Nulojix nezaváděné režimy a 9 (NULL,3%) úmrtí a 6 (NULL,9%) ztráty štěpu.

Mezi třemi léčebnými skupinami bylo hlášeno šest případů PTLD: 4 ve skupině 1 v Nulojixu ve skupině 1 ve skupině Nulojix Non -Remided Regim a 1 ve skupině cyklosporinu. Tři z těchto případů (1 v každé léčebné skupině) se vyskytly u pacientů, kteří byli v době transplantace séropozitivní EBV, a další 3 případy (v Nulojixu doporučeném režimu) se vyskytly u pacientů, kteří byli seronegativní EBV. Mezi třemi léčebnými skupinami nebyl hlášen žádný případ PML.

Vyšší průměr vypočítaný GFR pozorovaný u pacientů léčených Nulojix ve srovnání s pacienty ošetřenými cyklosporinem během prvních tří let byl udržován během období LTE.

Tabulka 12: Události hlášené v dlouhodobém prodloužení od 36 do 84 měsíců po transplantaci studie 2: Příjemci prodloužených kritérií dárcovské ledviny

Následná data pacientů s úplným 7letým přežitím pacienta a štěpu

Ve studii 1 původní populace na léčbu (ITT) (n = 666) 72% (163/226) pacientů v Nulojix doporučené skupině režimu 70% (153/219) u pacientů s pacientkou a 60% (132/221) u cyklosporinní skupiny a skupiny pro parářství a pasava a pasala a pasala a pasala a pasala a pasala a parovaná pacienta. Mezi těmito dokončeními byl podíl pacientů, kteří zemřeli nebo měli ztrátu štěpu, 17% (27/163) ve skupině 16% (25/153) ve skupině Nulojixu ve skupině Nulojix ve skupině s cyklosporinem ve skupině Nulojix.

Ve studii 2 původní populace ITT (n = 543) 79% (138/175) pacientů v Nulojixu doporučené režim 128/184 (70%) pacientů v Nulojix nezaváděné režimy a skupinu pro pacienta a grafy a grafy mělo v cyklosporinské skupině a ve skupině s pacientem a dlážděním. Mezi těmito dokončeními byl podíl pacientů, kteří zemřeli nebo měli ztrátu štěpu, 39% (54/138) ve skupině 42% (54/128) ve skupině Nulojixu ve skupině s cyklosporinem ve skupině Nulojixu.

Tabulka 13: Události hlášené u pacientů s úplnými 7letými údaji o přežití pacienta a štěpu

Informace o pacientovi pro Nulojix

Nulojah®
(vlhké velikosti-jiks)
(belatacept) pro injekci pro intravenózní použití

Než začnete přijímat Nulojix a před každým ošetřením, přečtěte si tento průvodce léky. Mohou existovat nové informace. Tento průvodce medikací nezabírá místo rozhovoru se svým lékařem o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Nulojixu?

Nulojah increases your risk of serious side effects including:

• Posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD). Ptld is a condition that can happen if certain white blood cells grow out of control after an organ transplant because your immune system is weak. Ptld can get worse a become a type of cancer. Ptld can lead to death.
• Lidé léčené Nulojixem mají vyšší riziko získání PTLD. Pokud dostanete PTLD s Nulojixem, jste zvláště vysoké riziko, že jej dostanete do mozku. Vaše riziko PTLD je také vyšší, pokud:
  • nikdy nebyli vystaveni viru Epstein-Barr (EBV). Váš lékař by vás měl vyzkoušet na EBV. Nedostávejte Nulojix, pokud nejste pozitivní na EBV (byli jste vystaveni EBV).
  • Získejte infekci virem zvaným cytomegalovirus (CMV).
  • Dostává léčbu pro odmítnutí transplantace, které snižuje určité bílé krvinky nazývané T lymfocyty.
• Zvýšené riziko získání jiných rakovin než PTLD. Lidé, kteří užívají léky, které oslabují imunitní systém, včetně Nulojixu, mají vyšší riziko, že získají jiné rakoviny včetně rakoviny kůže. Promluvte si se svým lékařem o svém riziku rakoviny. Vidět Co bych se měl vyhnout při přijímání Nulojixu?
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). PML is a rare serious brain infection caused by JC virus. People with weakened immune systems are at risk for getting PML. PML can result in death or severe disability. There is no known prevention treatment or cure for PML.
• Zvýšené riziko získání dalších závažných infekcí včetně tuberkulózy (TB) a jiných infekcí způsobených viry nebo houbami bakterií. Tyto vážné infekce mohou vést k smrti. Také virus zvaný BK virus může ovlivnit to, jak vaše ledvina funguje a způsobit selhání transplantované ledviny.

Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud během léčby s Nulojixem dostanete některý z následujících příznaků:

• Změna nálady nebo vašeho obvyklého chování
• zmatek nebo problémy myšlení nebo s pamětí
• Změňte ve způsobu, jakým chodíte nebo mluvíte
• snížená síla nebo slabost na jedné straně těla
• Změna vidění
• horečka noční pocení or tiredness that does not go away
• hubnutí
• oteklé žlázy
• chřipky nachlazení nebo kašel
• bolest v oblasti žaludku
• zvracení or průjem
• něha nad přesazenou ledvinou
• Změna množství moči, kterou způsobujete krev v bolesti moči nebo pálením při močení
• nová kožní léze nebo nárazy nebo změna velikosti nebo barvy krtek

Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Nulojixu? Další informace o vedlejších účincích.

Pacienti s transplantací jater by neměli dostávat Nulojix kvůli zvýšenému riziku ztráty transplantované jater (ztráta štěpu) a smrti. Promluvte si se svým lékařem, pokud byste chtěli více informací o tomto riziku.

Co je Nulojix?

Nulojah is a prescription medicine used in adults to prevent transplant rejection in people who have received a kidney transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system senses that the new transplanted kidney is different or foreign a attacks it. Nulojah is used with corticosteroids a certain other medicines to help prevent rejection of your new kidney.

Není známo, zda je Nulojix bezpečný a efektivní u dětí mladších 18 let.

Nulojah is only used in people who have been exposed to the EBV virus.

Není známo, zda je Nulojix bezpečný a efektivní u lidí, kteří dostávají transplantaci orgánů jinou než transplantace ledvin.

Kdo by neměl přijímat Nulojix?

Pokud jste EBV negativní, nedostávejte léčbu Nulojixem. Váš lékař provede test, aby zjistil, zda jste byli v minulosti vystaveni EBV.

Co bych měl říct svému lékaři před přijetím Nulojixu?

Než obdržíte Nulojix, řekněte svému lékaři, pokud:

• Plánujte přijímat jakékoli vakcíny. Promluvte si se svým lékařem o tom, které vakcíny jsou pro vás bezpečné, abyste byli během léčby s Nulojixem bezpečné. Vidět Co bych se měl vyhnout při přijímání Nulojixu?
• mít jakékoli jiné zdravotní stavy
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Nulojix poškodí vaše nenarozené dítě. Pokud otěhotníte při užívání Nulojixu:
  • Řekněte svému lékaři hned. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda budete mít nadále dostávat Nulojix, když jste těhotná.
  • Promluvte si se svým lékařem o zápisu do registru národních transplantací těhotenství (NTPR). Tento registr shromažďuje informace o těhotenství u žen, které obdržely Nulojix, nebo pokud jejich partner obdržel Nulojix a měl transplantaci. Můžete se také přihlásit na volání 1-877-955-6877.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Nulojix prochází do mateřského mléka. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda obdržíte Nulojix nebo kojení. Neměli byste dělat obojí.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně vitamínů a bylinných doplňků léčivých přípravků na předpis a předpisu.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého lékaře a lékárníka, když získáte nový lék. Neberete žádný nový lék, aniž byste nejprve mluvili s lékařem transplantace.

Jak obdržím Nulojix?

• Chcete -li zabránit odmítnutí nové ledviny, získáte Nulojix pravidelně, jak je předepsán lékařem. Je důležité, abyste si udrželi všechny své schůzky pro léčbu Nulojixu a sledování.
• Nulojix obdržíte jako intravenózní (IV) infuzi v paži. Každá infuze IV trvá asi 30 minut.
• Během léčby Nulojixu váš lékař otestuje vaši krev a moč, aby zkontroloval, jak vaše ledvina funguje.
• Vezměte všechny léky předepsané lékařem, abyste zabránili odmítnutí infekce nebo transplantace. Vezměte je přesně tak, jak vám říká váš lékař. Promluvte si se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud máte nějaké dotazy o tom, jak užívat léky.

Co bych se měl vyhnout při přijímání Nulojixu?

• Omezte množství času, který strávíte za slunečního světla. Vyvarujte se používání opalovacích lůžek nebo slunečních lamp. Lidé, kteří užívají léky, které oslabují imunitní systém včetně Nulojixu, mají vyšší riziko získání rakoviny včetně rakoviny kůže. Noste ochranné oděvy a používejte opalovací krém s vysokým ochranným faktorem (SPF), pokud musíte být na slunci.
• Vyvarujte se přijímání živých vakcín během léčby Nulojixem. Promluvte si se svým lékařem a zjistěte, které vakcíny jsou pro vás během této doby bezpečné. Některé vakcíny nemusí také fungovat, když přijímáte Nulojix. Vidět Co bych měl říct svému lékaři před přijetím Nulojixu?

Jaké jsou možné vedlejší účinky Nulojixu?

Nulojah increases your risk of serious side effects that can cause death. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Nulojixu?

Mezi běžné vedlejší účinky Nulojixu patří:

• Nízká červená krevní obraz (anémie)
• průjem
• infekce ledvin nebo močového měchýře
• oteklé nohy nebo kotníky
• zácpa
• vysoký krevní tlak
• horečka
• Nová ledvina nefunguje dobře
• kašel
• nevolnost or zvracení
• bolest hlavy
• nízký draslík nebo vysoký draslík v krvi
• nízký počet bílých krvinek

Řekněte svému lékaři o jakémkoli vedlejším účinku, který vás vadí nebo z toho nezmizí. Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Nulojixu. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Můžete také nahlásit vedlejší účinky BMS na 1-800-321-1335.

Obecné informace o Nulojixu

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Tento průvodce léky shrnuje nejdůležitější informace o Nulojixu. Pokud byste chtěli více informací o Nulojixu mluvit se svým lékařem. Můžete požádat svého lékárníka nebo lékaře o informace o Nulojixu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Další informace naleznete na adrese www.nulojix.com nebo volejte na číslo 1-800-321-1335.

Jaké jsou ingredience v Nulojixu?

Aktivní složka: Belatacept

jaké drogy jsou barbituráty

Neaktivní ingredience: monobasický fosfát sodný sodný a sacharóza

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.