Nexavar

Popis pro Nexavar

Inhibitor Nexavar A kinázy je tosylátová sůl sorafenibu.

Sorafenib Tosylát má chemický název 4- (4- {3- [4-chlor-3- (trifluoromethyl) fenyl] ureido} fenoxy) n2methylpyridin-2-karboxamid 4-methylbenzenulfonát a jeho strukturální vzorec:

Sorafenib tosylát je bílá až nažloutlá nebo nahnědlá pevná látka s molekulárním vzorcem C ₂₁ H ₁₆ CLF ₃ N ₄ O ₃ x c ₇ H ₈ O ₃ S a molekulová hmotnost 637,0 g/mol. Tosylát Sorafenib je prakticky nerozpustný ve vodném médiu mírně rozpustné v ethanolu a rozpustný v PEG 400.

Každá červená kulatá tableta filmu Nexavar obsahuje sorafenib tosylát (274 mg) ekvivalentní 200 mg sorafenibu a následující neaktivní složky: Croscarmellosová mikrokrystalická celulóza hypromelóza laurylsulfát magnezium polyethylen glykol-oxid oxid sodík.

Použití pro Nexavar

Hepatocelulární karcinom

Nexavar® je indikován pro léčbu pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem (HCC).

Karcinom ledvin

Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem ledvin (RCC).

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s lokálně recidivujícím nebo metastatickým progresivním diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC), který je refrakterní pro léčbu radioaktivního jódu.

Dávkování pro Nexavar

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Nexavaru je 400 mg orálně dvakrát denně bez jídla (nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle), dokud pacient již nebude klinicky těžit z terapie nebo až do nepřijatelné toxicity.

Modifikace dávkování pro nežádoucí účinky

Doporučené dávkování Modifications

Doporučené modifikace dávkování pro nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulkách 1 2 a 3.

Tabulka 1: Doporučená snížení dávky pro nežádoucí účinky

Tabulka 2: Doporučené modifikace dávkování Nexavaru pro nežádoucí účinky

Tabulka 3: Doporučené úpravy dávkování pro dermatologické toxicity

Po zlepšení dermatologické toxicity stupně 2 nebo 3 do stupně 0 nebo 1 po dobu nejméně 28 dnů při snížené dávce Nexavaru může být dávka Nexavaru zvýšena o 1 dávka ze snížené dávky. Očekává se, že přibližně 50% pacientů vyžadujících snížení dávky pro dermatologickou toxicitu bude splnit tato kritéria pro obnovení vyšší dávky a očekává se, že zhruba 50% pacientů, kteří budou pokračovat v předchozí dávce, tolerují vyšší dávku (což je zachovává vyšší hladinu dávky bez recidivující stupně 2 nebo vyšší dermatologické toxicity).

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

• 200 mg sorafenibu kulaté biconvex červené tablety potažené filmem odničené s Bayerovým křížem na jedné straně a 200 na druhé straně.
• 200 mg Sorafenib kulatý fasetovaný biconvex červené filmové tablety potažené filmem odsuzované s Bayerovým křížem na jedné straně a 200 na druhé straně.

Skladování a manipulace

Nexavar je dodáván v lahvích 120:

200 mg kulaté biconvex červené filmové tablety potažené filmové filmové odsunuté s Bayerovým křížem na jedné straně a 200 na druhé straně. NDC 50419-488-58

200 mg kulaté fasetované biconvex červené filmové tablety potažené filmové filmy odnikované s Bayer Cross na jedné straně a 200 na druhé straně. NDC 50419-489-01

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Skladujte na suchém místě.

Vyrobeno pro: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Revidováno: Aug 2023

Vedlejší účinky fnebo Nexavar

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Kardiovaskulární události [viz Varování a preventivní opatření ]
• Krvácení [viz Varování a preventivní opatření ]
• Hypertenze [viz Varování a preventivní opatření ]
• Dermatologické toxicity [viz Varování a preventivní opatření ]
• Gastrointestinální perforace [viz Varování a preventivní opatření ]
• Prodloužení intervalu QT [viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ]
• Poranění jater vyvolané lékem [viz Varování a preventivní opatření ]
• Poškození potlačení TSH v DTC [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Popsané údaje odrážejí expozici Nexavaru u 955 pacientů, kteří se účastnili placebem kontrolovaných studií hepatocelulárního karcinomu (n = 297) pokročilého karcinomu ledvin (n = 451) nebo diferencovaného karcinomu štítné žlázy (n = 207). Nejvíce Společný Nežádoucí účinky (≥ 20%), které byly považovány za související s Nexavarem u pacientů s HCC RCC nebo DTC, jsou únavová infekce průjmu alopecie ruční kožní Rash hubnutí snížená k jídlu nevolnost gastrointestinální a břišní bolesti a krvácení.

Hepatocelulární karcinom

Tabulka 4 ukazuje procento pacientů ve studii Sharp (HCC), která zažívá nežádoucí účinky, které byly hlášeny u nejméně 10% pacientů a ve vyšší míře ve skupině ošetřené Nexavarem než u pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u nejméně 10% pacientů a ve vyšší míře v rameni Nexavar než rameno placeba - Sharp (HCC)

Hypertenze byla hlášena u 9% pacientů léčených Nexavarem a 4% pacientů dostávajících placebo. Hypertenze stupně 3 byla hlášena u 4% pacientů ošetřených Nexavarem a 1% pacientů, kteří dostávali placebo.

Hemorage/krvácení bylo hlášeno u 18% těch, kteří dostávali Nexavar, a 20% pacientů, kteří dostávali placebo. Míra krvácení stupně 3 a 4 byla také vyšší u pacientů, kteří dostávali placebo (stupeň 3 - 3% Nexavar a 5% placeba a 4% Nexavar a 4% placeba). Krvácení z variací jícnu bylo hlášeno u 2,4% u pacientů ošetřených Nexavarem a 4% pacientů, kteří dostávali placebo.

Selhání ledvin bylo hlášeno v <1% of patients treated with Nexavar a 3% of patients receiving placebo. Clinical pancreatitis was repneboted in 1 of 297 Nexavar-treated patients (Stupeň 2).

Míra nežádoucích účinků (včetně těch, která jsou spojena s progresivním onemocněním), což vedlo k trvalému přerušení, byla podobná jak u pacientů ošetřených Nexavarem, tak u pacientů, kteří dostávali placebo (32% pacientů ošetřených Nexavarem a 35% pacientů, kteří dostávali placebo).

Laboratorní testovací abnormality uvedené v Sharp jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Abnormality laboratorních testů hlášené v Sharp (HCC)

Karcinom ledvin

Tabulka 6 ukazuje procento pacientů ve studii Target (RCC), která prožívá nežádoucí účinky, které byly hlášeny u nejméně 10% pacientů a při vyšší míře u pacientů ošetřených pacientům Nexavar než u pacientů, kteří dostávali placebo.

Míra nežádoucích účinků (včetně těch, která jsou spojena s progresivním onemocněním), což vedlo k trvalému přerušení, byla podobná jak u pacientů ošetřených Nexavarem, tak u pacientů, kteří dostávali placebo (10%, respektive 8%).

Klinická pankreatitida byla hlášena u 3 ze 451 pacientů ošetřených Nexavarem (jedna stupeň 2 a dvě třídy 4).

Tabulka 6: Nežádoucí účinky uvedené u nejméně 10% pacientů a ve vyšší míře v rameni Nexavar než rameno placeba - cíl (RCC)

Abnormality laboratorních testů uvedených v cíli jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Abnormality laboratorních testů hlášené v Target (RCC)

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Bezpečnost Nexavaru byla hodnocena při rozhodování u 416 pacientů s lokálně recidivujícím nebo metastaticky progresivním diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC) refrakterní k léčbě radioaktivní jódu (RAI), která je randomizována pro přijetí 400 mg dvakrát denně Nexavar (n = 207) nebo odpovídající placebo (n = 209), až do postupu onemocnění nebo nepoužila toxicita v průběhu onemocnění v průběhu onemocnění nebo ve výši v průběhu onemocnění nebo ve výši v onemocnění v průběhu onemocnění nebo ve výšce onemocnění [n = 209) nebo se shodovala s onemocněním nebo s onemocněním. Klinické studie ]. Níže popsaná data odrážejí střední expozici Nexavaru po dobu 46 týdnů (rozmezí 0,3 až 135). Populace vystavená Nexavaru byla 50% mužů a měla střední věk 63 let.

U 66% pacientů dostávajících Nexavar a snížení dávky bylo vyžadováno přerušení dávky pro nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky, které vedly k přerušení léčby, byly hlášeny u 14% pacientů ošetřených Nexavarem ve srovnání s 1,4% pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 8 ukazuje procento pacientů s DTC, kteří zažívají nežádoucí účinky u pacientů ošetřených NEXAVAR, než u pacientů, kteří dostávali placebo v dvojitě zaslepené fázi rozhodovací studie. Nežádoucí účinky stupně 3 se vyskytly u 53% pacientů ošetřených Nexavarem ve srovnání s 23% pacientů, kteří dostávali placebo. Nežádoucí účinky stupně 4 se vyskytly u 12% pacientů ošetřených Nexavarem ve srovnání se 7% pacientů, kteří dostávali placebo.

Tabulka 8: Vybrané nežádoucí účinky, které se vyskytují při vyšším výskytu u pacientů ošetřených Nexavarem [mezi rozdílem ARM ≥ 5% (všechny stupně) ¹ nebo ≥ 2% (Grades 3 a 4)]

Relativní nárůst pro následující laboratorní abnormality pozorované u pacientů ošetřených Nexavarem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo ve studii rozhodování, je podobný nárůstu pozorované ve studiích RCC a HCC: lipáza amyláza hypokalémie hypofosfatémie neutropenie lymfopenie anémie. Hypokalcemie byla častější a závažnější u pacientů s DTC, zejména pacienty s anamnézou hypoparatyreózy ve srovnání s pacienty s RCC nebo HCC. Další laboratorní testovací abnormality uvedené v rozhodnutí jsou uvedeny v tabulce 9

Tabulka 9: Abnormality laboratorních testů hlášené v rozhodnutí (DTC)

Další údaje z více klinických hodnocení

Následující další nežádoucí účinky související s léky a laboratorní abnormality byly hlášeny z klinických studií Nexavaru ( Velmi běžné 10% nebo vyšší Společný 1 na méně než 10% Neobvyklé 0,1% na méně než 1% Vzácný Méně než 0,1 %):

Kardiovaskulární: Společný : Kongestivní srdeční selhání*† Ischémie myokardu a/nebo infarkt Neobvyklé : hypertenzní krize* Vzácný : Prodloužení qt*

Dermatologická: Velmi běžné : erytém Společný : exfoliativní dermatitida akné propláchnutí folikulitidy hyperkeratóza Neobvyklé : ekzém erythema multiforme

Zažívací: Velmi běžné : Zvýšená lipáza zvýšila amylázu Společný : Stomatitida mucositis (včetně suchého úst a glossodynie) Dyspepsia Dysfagie Gastrointestinální reflux Neobvyklé : Pankreatitida Gastritida Gastrointestinální perforace* Cholecystitida cholangitida

Všimněte si, že nadmořské výšky v lipázy jsou Velmi běžné (41% viz níže); Diagnóza pankreatitidy by neměla být prováděna pouze na základě abnormálních laboratorních hodnot

Obecné poruchy: Velmi běžné : krvácení infekce (včetně gastrointestinálního* a dýchacího cesty* a a Neobvyklé Případy mozkové krvácení*) Astenia bolest (včetně bolesti kostí a nádoru) Pyrexie snížila chuť k jídlu Společný : chřipko podobnou nemoci

Hematologické: Velmi běžné : Leukopenia lymfopenie Společný : anémie neutropenie trombocytopenie Neobvyklé : INR abnormální

Hepatobiliární poruchy : Vzácný : Poranění jater vyvolané lékem (včetně selhání jater a smrt)

Hypersenzitivita: Neobvyklé : Reakce přecitlivělosti (včetně reakcí kožních a kožních reakcí) Anafylaktická reakce

Metabolický a výživový : Velmi běžné : hypofosfichemie Společný : Přechodná zvýšení transamináz hypokalcemie Hypokalémie hypothyreóza hypokalémie hypokalémie Neobvyklé : Dehydratace přechodné zvýšení alkalické fosfatázy zvýšilo bilirubin (včetně žloutenky) hypertyreózu

Muskuloskeletální: Velmi běžné : Artralgia Společný : Myalgia Muscle Spasms

Nervový systém a psychiatrický: Společný : Deprese dysgeusia Neobvyklé : Tinnitus reverzibilní zadní leukoencefalopatie*

Renální a genitourinární: Společný : Proteinurie selhání ledvin Vzácný : Nefrotický syndrom

Reprodukční: Společný : erektilní dysfunkce Neobvyklé : gynekomastia

Respirační: Společný : Rhinorrhea Neobvyklé : Intersticiální události podobné plicnímu onemocnění (zahrnují zprávy o záření pneumonitidy pneumonitidy pneumonitidy akutní respirační tísně intersticiální plicní plicní plic a zánět plic)

Kromě toho byly následující lékařsky významné nežádoucí účinky Neobvyklé Během klinických studií Nexavaru: Přechodný ischemický útok arytmie a tromboembolismus. Pro tyto nežádoucí účinky nebyl vytvořen příčinný vztah k Nexavaru.

*Nežádoucí účinky mohou mít život ohrožující nebo fatální výsledek.

† Ukázalo se u 1,9% pacientů léčených Nexavarem (n = 2276).

Zážitek z postmarketingu

Během použití Nexavaru byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Krev a lymfatické poruchy: Trombotická mikroangiopatie (TMA)

Dermatologická: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (deset)

Hypersenzitivita: Angioedema

Muskuloskeletální: Rhabdomyolýza osteonekrózy čelisti

Respirační: Intersticiální události podobné plicnímu onemocnění (které mohou mít život ohrožující nebo fatální výsledek)

Cévní: Arteriální (včetně aortálních) aneuryzmatických disekcí a prasknutí

Lékové interakce fnebo Nexavar

Vliv jiných léků na Nexavar

Silné induktory CYP3A4

Současné použití Nexavaru s rifampinem silný induktor CYP3A4 snížilo průměrnou AUC sorafenibu, což může snížit protinádorovou aktivitu [viz viz Klinická farmakologie ]. Vyvarujte se souběžného použití Nexavaru se silnými induktory CYP3A4, pokud je to možné, protože tyto léky mohou snížit systémovou expozici sorafenibu.

Neomycin

Současné použití Nexavaru s neomycinem snížilo průměrnou AUC sorafenibu, což může snížit protinádorovou aktivitu. Vyvarujte se souběžného použití Nexavaru s neomycinem. Účinky jiných antibiotik na farmakokinetika sorafenibu nebyly studovány [viz viz Klinická farmakologie ].

Souběžné použití warfarinu

Současné použití Nexavaru a warfarinu může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit INR. Monitorujte INR a pro klinické krvácení epizody u pacientů užívajících warfarin při přijímání Nexavaru [viz Varování a preventivní opatření ].

Léky, které prodlužují QT interval

Nexavar is associated with QTc interval prolongation. Avoid coadministration of Nexavar with medicinal products with a known potential to prolong QT/QTc interval [see Varování a preventivní opatření Klinická farmakologie ].

Varování pro Nexavar

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Nexavar

Kardiovaskulární události

Ve studii ostrého (HCC) byl výskyt srdeční ischemie/infarkt 2,7% u pacientů ošetřených Nexavarem ve srovnání s 1,3% u pacientů, kteří dostávali placebo; Ve studii cíle (RCC) byl výskyt srdeční ischemie/infarkt vyšší ve skupině ošetřené Nexavarem (NULL,9%) ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo (NULL,4%), a při rozhodování (DTC) studoval incidence srdeční ischemie/infarktu 1,9% v Nexavar-ošetřené skupině. Z této studie byli vyloučeni pacienti s nestabilním onemocněním koronárních tepen nebo nedávného infarktu myokardu. Ve více klinických studiích bylo u 1,9% pacientů léčených Nexavarem hlášeno koopestingové srdeční selhání (n = 2276) [viz Nežádoucí účinky ].

Zvažte dočasné nebo trvalé přerušení Nexavaru u pacientů, u nichž se vyvinou kardiovaskulární příhody [viz Dávkování a podávání ].

Krvácení

Po podání Nexavaru může dojít ke zvýšenému riziku krvácení. V ostrém (HCC) studují míru krvácení z varixů jícnu (NULL,4% a 4%) a krvácení se smrtelným výsledkem jakéhokoli místa (NULL,4% a 4%) byly podobné u pacientů ošetřených Nexavar a u pacientů, kteří dostávali placebo. V cílové (RCC) bylo krvácení hlášeno u 15,3% pacientů ve skupině ošetřené Nexavarem a 8,2% pacientů, kteří dostávali placebo. Výskyt krvácení stupně 3 a 4 byl 2% a 0% u pacientů ošetřených Nexavarem a 1,3% a 0,2% u pacientů, kteří dostávali placebo. V každé léčebné skupině ve studii Target (RCC) došlo k jednomu fatálnímu krvácení. V rozhodování (DTC) bylo krvácení hlášeno u 17,4% pacientů ošetřených Nexavarem a 9,6% pacientů, kteří dostávali placebo; Výskyt krvácení stupně 3 však byl podobný (1% a 1,4%) u pacientů ošetřených Nexavarem a u pacientů, kteří dostávali placebo.

Pokud nějaké krvácení vyžaduje lékařský zásah zvažte trvalé přerušení Nexavaru [viz Dávkování a podávání ]. Due to the potential risk of bleeding treat tracheal bronchial a esophageal infiltration with local therapy prinebo to administering Nexavar in patients with DTC.

Hypertenze

Ve studii Sharp (HCC) byla hypertenze hlášena u 9,4% pacientů léčených Nexavarem a 4,3% pacientů, kteří dostávali placebo. Ve studii cíle (RCC) byla hypertenze hlášena u 16,9% pacientů léčených Nexavarem a 1,8% pacientů, kteří dostávali placebo. Ve studii rozhodnutí (DTC) byla hlášena hypertenze u 40,6% pacientů ošetřených Nexavarem a 12,4% pacientů, kteří dostávali placebo. Hypertenze byla obvykle mírná až střední došlo na začátku léčby a byla léčena standardní antihypertenzivní terapií. Trvalé přerušení v důsledku hypertenze došlo u 1 z 297 pacientů ošetřených Nexavarem ve studii Sharp (HCC) 1 ze 451 pacientů ošetřených Nexavar ve studii Target (RCC) a 1 ze 207 pacientů ošetřených Nexavarem ve studii rozhodnutí (DTC).

Monitorujte krevní tlak každý týden během prvních 6 týdnů Nexavaru. Poté sledujte krevní tlak a v případě potřeby léčte hypertenzi v souladu se standardní lékařskou praxí. V případě těžké nebo přetrvávající hypertenze navzdory instituci antihypertenzivní terapie zvažte dočasné nebo trvalé přerušení Nexavaru [viz viz Dávkování a podávání ].

Dermatologické toxicity

Reakce kůže s rukou a vyrážka represent the most Společný nežádoucí účinky připisované Nexavarovi. Vyrážka a kožní reakce na ruční noze jsou obvykle 1. a 2 a obecně se objevují během prvních šesti týdnů léčby Nexavarem. Trvalé přerušení terapie v důsledku reakce kůže s rukou došlo u 4 (NULL,3%) 297 pacientů léčených Nexavarem s HCC 3 (NULL,7%) 451 pacientů léčených Nexavarem s RCC a 11 (NULL,3%) 207 pacientů s DTC s DTC.

Řízení dermatologických toxicity může zahrnovat lokální terapie pro přerušení dočasné léčby symptomatické reliéfy a/nebo snižování dávky Nexavaru nebo v závažných nebo přetrvávajících případech trvalé přerušení Nexavaru [viz viz Dávkování a podávání ].

Zprávy o závažné dermatologické toxicitě včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (deset). Tyto případy mohou být ohrožující život. Ukončete nexavar, pokud jsou podezřelé SJS nebo deset.

Gastrointestinal Perfneboation

Gastrointestinal perfneboation has been repneboted in less than 1% of patients taking Nexavar. In some cases this was not associated with apparent intra-abdominal tumnebo. In the event of a gastrointestinal perfneboation permanently discontinue Nexavar.

Zvýšené riziko krvácení se souběžným použitím warfarinu

U některých pacientů užívajících warfarin na Nexavaru bylo hlášeno občasné krvácení nebo zvýšení v mezinárodním normalizovaném poměru (INR). Monitorujte pacienty, kteří pravidelně užívají doprovodný warfarin kvůli změnám v protrombinových časech (PT) INR nebo v klinických krvácení epizod.

Riziko zhoršeného hojení ran

U pacientů, kteří dostávají léky, které inhibují signální dráhu VEGF, může dojít k narušenému hojení ran. Proto má Nexavar potenciál nepříznivě ovlivnit hojení ran.

Nexavar zadržuje nejméně 10 dní před volitelnou chirurgií. Nepodporujte po dobu nejméně 2 týdnů po velké chirurgickém zákroku a až do přiměřeného hojení ran. Nebyla stanovena bezpečnost obnovení Nexavaru po vyřešení komplikací hojení ran.

Zvýšená úmrtnost pozorovaná u Nexavaru podávaná v kombinaci s karboplatinem/paclitaxelem a gemcitabinem/cisplatinou u rakoviny plic skvamózních buněk

V analýze podskupiny dvou randomizovaných kontrolovaných studií u chemo-naivních pacientů s pacienty s rakovinou plic IIIB-IV s malskou buňkou s karcinomem spinocelulárních buněk došlo k vyšší úmrtnosti s přidáním Nexavaru ve srovnání s pacienty léčených samotným karboplatinou/paclitaxelem (HR 1,81; 95% CI 1,19 2,74) a samotným hritaxelem (HR 12222222222222222222; CI 0,82 1,80). Použití Nexavaru v kombinaci s karboplatin/paclitaxelem je kontraindikováno u pacientů s rakovinou plic skvamózních buněk.

Nexavar in combination with gemcitabine/cisplatin is not recommended in patients with squamous cell lung cancer. The safety a effectiveness of Nexavar has not been established in patients with non-small cell lung cancer.

Prodloužení intervalu QT

Nexavar can prolong the QT/QTc interval. QT/QTc interval prolongation increases the risk fnebo ventricular arrhythmias.

Vyvarujte se Nexavaru u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT. Monitorujte elektrolyty a elektrokardiogramy u pacientů s kongestivním srdečním selháním bradyarhytmií léčiv, o nichž je známo, že prodlužují QT interval včetně Antiarytmiky třídy IA a III. Správné abnormality elektrolytu (vápník draselného hořečnatého). Přerušit Nexavar Pokud je interval QTC větší než 500 milisekund nebo pro zvýšení z výchozí hodnoty o 60 milisekund nebo větší [viz viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater indukované lékem

Hepatitida vyvolaná sorafenibem je charakterizována hepatocelulárním vzorem poškození jater s významným zvýšením transamináz, což může vést k selhání jater a smrti. Může se také vyskytnout zvýšení bilirubinu a INR. Výskyt závažného poškození jater indukované léčivem definovaným jako zvýšené hladiny transaminázy nad 20násobkem horní hranice normálních nebo transaminázových zvýšení s významnými klinickými následky (například zvýšené INR ascity fatální nebo transplantaci) v globální datové monoterapii byly dva z 3357 pacientů (NULL,06%).

Pravidelně monitorujte testy jaterních funkcí. V případě významně zvýšených transamináz bez alternativního vysvětlení, jako je virová hepatitida nebo postupující podkladovou malignitou, přerušila Nexavar [viz viz Dávkování a podávání ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě svého mechanismu účinku a zjištění u zvířat může Nexavar způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Sorafenib způsobil embryo-fetální toxicitu u zvířat při mateřských expozicích, které byly výrazně nižší než expozice člověka při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně. Poraďte se těhotným ženám a ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce Nexavaru. Poraďte se s pacienty s ženskými partnery reprodukčního potenciálu a těhotných partnerů k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce Nexavaru [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Poškození potlačení hormonů stimulujícího štítnou žlázu u diferencovaného karcinomu štítné žlázy

Nexavar impairs exogenous thyroid suppression. In the DECISION (DTC) study 99% of patients had a baseline thyroid stimulating hnebomone (TSH) level less than 0.5 mU/L. Elevation of TSH level above 0.5 mU/L was observed in 41% of Nexavar-treated patients as compared with 16% of those receiving placebo patients. Fnebo patients with impaired TSH suppression while receiving Nexavar the median maximal TSH was 1.6 mU/L a 25% had TSH levels greater than 4.4 mU/L.

Monitorujte hladiny TSH měsíčně a upravte léky na náhradu štítné žlázy podle potřeby u pacientů s DTC.

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Kardiovaskulární události

Diskutujte s pacienty, že srdeční ischemie a/nebo infarkt a městnavé srdeční selhání byly během léčby Nexavar hlášeny a že by měli okamžitě nahlásit jakékoli epizody bolesti na hrudi nebo jiné příznaky srdeční ischemie nebo městnavého srdečního selhání [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Krvácející

Informujte pacienty, že Nexavar může zvýšit riziko krvácení a že by měli okamžitě nahlásit jakékoli epizody krvácení [Viz Varování a preventivní opatření ].

Informujte pacienty, že krvácení nebo zvýšení v mezinárodním normalizovaném poměru (INR) bylo hlášeno u některých pacientů, kteří užívají warfarin na Nexavaru a že jejich INR by měl být pravidelně sledován [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Hypertenze

Informujte pacienty, že hypertenze se může vyvinout během léčby NEXAVAR, zejména během prvních šesti týdnů terapie a že krevní tlak by měl být během léčby pravidelně sledován [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Kožní reakce

Poraďte pacientům o možném výskytu reakce na kůži rukou a vyrážky během léčby Nexavar a vhodné protiopatření [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Gastrointestinal Perfneboation

Poraďte pacientům, že u pacientů užívajících Nexavar byly hlášeny případy gastrointestinální perforace [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Riziko zhoršeného hojení ran

Poraďte pacientům, že Nexavar může narušit hojení ran. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o jakémkoli plánovaném chirurgickém zákroku [viz Varování a preventivní opatření ].

Prodloužení intervalu QT

Informujte pacienty s anamnézou prodlouženého intervalu QT, že Nexavar může zhoršit stav [viz Varování a preventivní opatření a Klinická farmakologie ].

Poškození jater indukované lékem

Informujte pacienty, že Nexavar může způsobit hepatitidu, která může mít za následek selhání jater a smrt. Doporučujte pacientům, že testy jaterních funkcí by měly být během léčby pravidelně monitorovány a hlásit příznaky a příznaky hepatitidy [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita embryo-fetální

Doporučujte samicům informovat svého poskytovatele zdravotní péče, zda jsou těhotné nebo otěhotní. Informovat pacienty o riziku plodu a potenciální ztrátě těhotenství [viz Použití v konkrétních populacích ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Nexavar a fnebo 6 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential nebo who are pregnant to use effective contraception during treatment with Nexavar a fnebo 3 months after receiving the last dose of Nexavar [see Varování a preventivní opatření Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte pacientům, aby nepřijali kojení při užívání Nexavaru a po dobu 2 týdnů po obdržení poslední dávky Nexavaru [viz Použití v konkrétních populacích ].

Zmeškané dávky

Poskytněte pacientům, že pokud je dávka Nexavaru vynechána, další dávka by měla být odebrána v pravidelně naplánovaném čase a nikoli zdvojnásobit dávku. Poskytněte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vezmou příliš mnoho Nexavaru.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity nebyly provedeny s sorafenibem. Sorafenib byl klastogenní, když byl testován v testu savčích buněk in vitro (vaječník čínského křečka) v přítomnosti metabolické aktivace. Sorafenib nebyl mutagenní v testu bakteriálních buněk in vitro nebo klastogenní v testu in vivo myší mikronukleus. Jeden meziprodukt ve výrobním procesu, který je také přítomen v konečné látce léčiva ( <0.15%) was positive fnebo mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test) when tested independently.

U zvířat nebyly provedeny žádné specifické studie se sorafenibem k vyhodnocení účinku na plodnost. Výsledky studií toxicity opakované dávky však naznačují, že sorafenib existuje potenciál narušit reprodukční funkci a plodnost. U reprodukčních orgánů mužů a žen bylo pozorováno více nežádoucích účinků, přičemž krysa byla citlivější než myši nebo psi. Typické změny u potkanů ​​se skládaly z testikulární atrofie nebo degenerace degenerace epididymis prostaty a semenných vezikul centrální nekrózy korpusy lutea a zatčené folikulární vývoj. Účinky související s sorafenibem na reprodukční orgány potkanů ​​se projevily v denních perorálních dávkách ≥ 5 mg/kg (30 mg/m²). Tato dávka má za následek expozici (AUC), která je přibližně 0,5násobek AUC u pacientů v doporučené dávce lidské. Psi vykazovali tubulární degeneraci ve varlatech při 30 mg/kg/den (600 mg/m²/den). Tato dávka má za následek expozici, která je přibližně 0,3násobek AUC při doporučené lidské dávce. Oligospermie byla pozorována u psů při 60 mg/kg/den (1200 mg/m²/den) sorafenibu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] NEXAVAR may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o informování o riziku spojeném s drogami. Ve studiích reprodukce zvířat perorální podávání sorafenibu těhotným potkanům a králíkům během období organogeneze vyústilo v embryo-fetální toxicitu při expozicích matek, které byly výrazně nižší než expozice člověka při doporučené dávce 400 mg dvakrát denně (viz viz dvakrát denně (viz viz 400 mg dvakrát denně (viz viz 400 mg dvakrát denně (viz viz dvakrát denně (viz viz dvakrát denně (viz dvakrát denně (viz viz 400 mg denně (viz viz 400 mg (viz viz dvakrát denně (viz viz 400 mg (viz viz 400 mg (viz viz 400 mg (viz viz 400 mg (viz 400 mg (viz Data ). Advise pregnant women a females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Ve studiích reprodukce zvířat byl sorafenib teratogenní a indukoval embryo-fetální toxicitu (včetně zvýšené resorkce ztráty po implantaci kosterní retardace a retardované hmotnosti plodu), když byla orálně podávána těhotným potkanům a králíkům. Účinky se vyskytly v dávkách výrazně pod doporučenou lidskou dávkou 400 mg dvakrát denně (přibližně 500 mg/m²/den na základě povrchu těla). V dávkách> 0,2 mg/kg/den (NULL,2 mg/m²/m²/den) u potkanů ​​a ≥0,3 mg/kg/den (≥ 3,6 mg/m²/den) u králíků u potkanů ​​byly pozorovány nepříznivé intrauterinní vývojové účinky. Tyto dávky mají za následek expozice (AUC), které jsou přibližně 0,008násobku AUC u pacientů v doporučené dávce.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti sorafenibu nebo jeho metabolitů v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Sorafenib byl přítomen v mléce laktačních potkanů ​​(viz Data ). Because of the potential fnebo serious adverse reactions in a breastfed child from Nexavar advise women not to breastfeed during treatment with Nexavar a fnebo 2 weeks after the last dose.

Data

Údaje o zvířatech

Po podávání radioaktivně značeného sorafenibu na kojící krysy Wistar přibližně 27% radioaktivity bylo vylučováno do mléka. Poměr AUC mléka k plazmě byl přibližně 5: 1.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Nexavar may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Testing

Ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu před zahájením Nexavaru.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce Nexavaru.

Muži

Na základě genotoxicity a nálezů ve studiích reprodukce zvířat radí mužům s partnery reprodukčního potenciálu a těhotných partnerů k použití účinné antikoncepce během léčby s Nexavarem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce Nexavaru [viz viz Použití v konkrétních populacích Neklinická toxikologie ].

Neplodnost

Muži

Na základě zjištění ve studiích na zvířatech může Nexavar narušit plodnost u mužů reprodukčního potenciálu [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

U pediatrických pacientů nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Nexavaru.

Údaje o toxicitě zvířat pro mladistvé

Opakované dávkování sorafenibu na mladé a rostoucí psy mělo za následek nepravidelné zahušťování femorální růstové destičky v denních dávkách sorafenibu ≥ 600 mg/m² (přibližně 0,3násobek AUC při doporučené lidské dávce) Hypocelularita kostní dřeně v rostoucí destičce při 200 mg/m²/den (přibližně 0,1krát AUC při doplňující lidské dávce) a změnu v podobě po doručené kompozici) a změnu při konstrukci a změnu v kompilánu) a změnu v kompilaci) a odolnost proti pentinu) a odolném kompilání) a odolnost proti rovině) a konstrukci s výplatou v 600 mg/m²/den. Mg/m²/den. Podobné účinky nebyly pozorovány u dospělých psů, když byly dávkovány po dobu 4 týdnů nebo méně.

Geriatrické použití

Celkem 59% pacientů s HCC léčených Nexavarem bylo ve věku 65 let nebo starších a 19% bylo 75 a starších. Celkem 32% pacientů s RCC léčených Nexavarem bylo ve věku 65 let nebo starších a 4% bylo 75 a starších. Nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími a mladšími pacienty a dalšími hlášenými klinickými zkušenostmi neidentifikovaly rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty, ale nelze vyloučit větší citlivost některých starších jedinců.

Poškození ledvin

Pro pacienty s mírným středním nebo závažným poškozením ledvin, kteří nejsou na dialýze, není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika sorafenibu nebyla studována u pacientů, kteří jsou na dialýze [viz Klinická farmakologie ].

Poškození jater

U pacientů s mírným nebo středním jaterním poškozením není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetika sorafenibu nebyla studována u pacientů s těžkým (dětským pugh c) jaterní poškození [viz Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Nexavar

Nežádoucí účinky pozorované při dávce 800 mg dvakrát denně (2násobek doporučené dávky) byly primárně průjem a dermatologický. O symptomech akutního předávkování u zvířat nejsou k dispozici žádné informace z důvodu nasycení absorpce v perorálních studiích akutní toxicity prováděné u zvířat.

V případech podezření na předávkování zadrželo Nexavar a institut podpůrnou péči.

Kontraindikace pro Nexavar

• Nexavar is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to sneboafenib nebo any other component of Nexavar.
• Nexavar in combination with carboplatin a paclitaxel is contraindicated in patients with squamous cell lung cancer [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie fnebo Nexavar

Mechanismus působení

Sorafenib je inhibitor kinázy, který snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Ukázalo se, že sorafenib inhibuje více intracelulárních (C-Craf BRAF a mutantní BRAF) a kinázy buněčného povrchu (Kit FLT-3 RET RET/PTC VEGFR-1 VEGFR- 3 a PDGFR-P). Předpokládá se, že několik z těchto kináz je zapojeno do angiogeneze a apoptózy nádorových buněk. Sorafenib inhiboval růst nádoru xenoštěpových nádorů HCC RCC a DTC u imunokompromitovaných myší. Snížení angiogeneze nádoru bylo pozorováno v modelech HCC a RCC po ošetření sorafenibu a zvýšení nádorové apoptózy bylo pozorováno v modelech HCC RCC a DTC.

Farmakodynamika

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Nexavar 400 mg dvakrát denně na interval QTC byl hodnocen u vícececentového otevřeného ne-randomizovaného studie u 53 pacientů s pokročilým rakovinou. Ve studii nebyly detekovány žádné velké změny ve středních intervalech QTC (tj.> 20 ms) z základní linie. Po jednom 28denním léčebném cyklu byla největší průměrná změna intervalu QTC 8,5 ms (horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti 13,3 ms) pozorována po 6 hodinách po dávce v den 1 cyklu 2 [viz viz viz Varování a preventivní opatření Lékové interakce ].

Farmakokinetika

Více dávek Nexavaru po dobu 7 dnů vedlo k 2,5 až 7násobné akumulaci ve srovnání s jednou dávkou. Koncentrace sorafenibu v ustáleném stavu byly dosaženy do 7 dnů s poměrem maximálního a skoku průměrných koncentrací menších než 2.

Koncentrace sorafenibu v ustáleném stavu po podání 400 mg Nexavaru dvakrát denně byly hodnoceny u pacientů s DTC RCC a HCC. Pacienti s DTC mají střední koncentrace v ustáleném stavu, které jsou 1,8krát vyšší než pacienti s HCC a 2,3krát vyšší než u pacientů s RCC. Důvod pro zvýšené koncentrace sorafenibu u pacientů s DTC není znám.

Průměrná CMAX a AUC se zvýšily méně než úměrně nad rámec perorálních dávek 400 mg podávaných dvakrát denně.

Vstřebávání

Po podání tablet Nexavar byla průměrná relativní biologická dostupnost ve srovnání s perorálním roztokem 38 - 49%. Po perorálním podání sorafenibu dosáhl maximální hladiny plazmy za přibližně 3 hodiny.

Účinky jídla

S mírným tukem (30% tuku; 700 kalorií) byla biologická dostupnost podobná jako ve stavu nalačno. Při jídle s vysokým obsahem tuku (50% tuku; 900 kalorií) byla biologická dostupnost snížena o 29% ve srovnání s tím ve stavu nalačno.

Rozdělení

In vitro vazba sorafenibu na lidské plazmatické proteiny byla 99,5%.

Odstranění

Průměrný eliminační poločas sorafenibu byl přibližně 25 až 48 hodin.

Metabolismus

Sorafenib podléhá oxidačnímu metabolismu jaterním CYP3A4 a také glukuronidací UGT1A9.

Vylučování

Sorafenib představoval přibližně 70-85% cirkulujících analytů v plazmě v ustáleném stavu. Bylo identifikováno osm metabolitů sorafenibu, z nichž 5 bylo detekováno v plazmě. Hlavní cirkulující metabolit sorafenibu pyridin N-oxidu, který obsahuje přibližně 9-16% cirkulujících analytů v ustáleném stavu, vykazoval in vitro podobu podobný jako u sorafenibu.

Po perorálním podání dávky 100 mg roztoku formulace sorafenibu 96% dávky bylo získáno do 14 dnů, přičemž 77% dávky vylučovalo ve stolici a 19% dávky vylučované močí jako glukuronidované metabolity. Neměněný sorafenib představující 51% dávky bylo nalezeno ve stolici, ale ne v moči.

Konkrétní populace

Studie farmakokinetiky sorafenibu ukázala, že průměrná AUC sorafenibu u Asiatů (n = 78) byla o 30% nižší než u bílých (n = 40). Pohlaví a věk nemají klinicky smysluplný účinek na farmakokinetiku sorafenibu.

Pacienti s poškozením ledvin

Mírné (CLCR 50-80 ml/min) střední (CLCR 30 - <50 mL/min) a severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment do not affect the pharmacokinetics of sneboafenib [see Použití v konkrétních populacích ].

Pacienti s poškozením jater

Mírné (dítě-pugh a) a mírné (dítě-pugh b) jaterní poškození neovlivňují farmakokinetiku sorafenibu [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce Studies

Vliv silných inhibitorů CYP3A4 na sorafenib

Ketoconazol Silný inhibitor CYP3A4 a P-glykoproteinu podávaný v dávce 400 mg jednou denně po dobu 7 dnů nezměnil průměrnou AUC jediné perorální dávky Nexavaru 50 mg u zdravých subjektů.

Vliv silných induktorů CYP3A4 na sorafenib

Současné použití Nexavaru s rifampinem podávaným v dávce 600 mg jednou denně po dobu 5 dnů s jednou perorální dávkou Nexavaru 400 mg u zdravých dobrovolníků vedlo k 37% snížení průměrného AUC sorafenibu.

Účinek neomycinu na sorafenib

Neomycin administered as an neboal dose of 1 g three times daily fnebo 5 days decreased the mean AUC of sneboafenib by 54% in healthy subjects administered a single neboal dose of Nexavar 400 mg.

Účinek sorafenibu na jiné léky

Nexavar 400 mg twice daily fnebo 28 days did not increase the systemic exposure of concomitantly administered midazolam (CYP3A4 substrate) dextromethnebophan (CYP2D6 substrate) a omeprazole (CYP2C19 substrate) [see Klinická farmakologie ].

Léky, které zvyšují pH žaludku

Vodná rozpustnost sorafenibu je pH závislá s vyšším pH, což vede k nižší rozpustnosti. Omeprazol inhibitor protonové čerpadla podávaný v dávce 40 mg jednou denně po dobu 5 dnů nevedlo k klinicky smysluplné změně expozice jedné dávky sorafenibu.

Studie in vitro

Sorafenib konkurenčně inhiboval CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 a CYP3A4 in vitro. Avšak Nexavar 400 mg dvakrát denně po dobu 28 dnů se substráty CYP3A4 CYP2D6 a CYP2C19 nezvýšil systémovou expozici těchto substrátů [viz viz Lékové interakce ].

Sorafenib nezvýšil aktivity CYP1A2 a CYP3A4, což naznačuje, že sorafenib u lidí pravděpodobně nebude vyvolat CYP1A2 nebo CYP3A4.

Sorafenib inhibuje glukuronidaci UGT1A1 a UGT1A9 in vitro. Nexavar by mohl zvýšit systémovou expozici současně podávaných léčiv, které jsou substráty UGT1A1 nebo UGT1A9.

Sorafenib inhiboval p-glykoprotein in vitro. Nexavar by mohl zvýšit koncentrace současně podávaných léčiv, které jsou substráty P-glykoproteiny.

Klinické studie

Hepatocelulární karcinom

Studie Sharp (HCC) (NCT00105443) byla mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitá slepá placebem kontrolovaná studie u pacientů s neresekovatelným hepatocelulárním karcinomem. Primárním koncovým bodem bylo celkové přežití. Celkem 602 pacientů bylo randomizováno; 299 na Nexavar 400 mg dvakrát denně a 303 na odpovídající placebo. Všech 602 randomizovaných subjektů bylo zahrnuto do populace ITT pro analýzy účinnosti.

Demografie a charakteristiky výchozích chorob byly podobné mezi nexavar a placebem pažemi s ohledem na věk genderového rasového stavu etiologie (včetně hepatitidy B hepatitidy C a onemocnění jater alkoholického) TNM (fáze I: <1% vs. <1%; stage II: 10.4% vs. 8.3%; stage III: 37.8% vs. 43.6%; stage IV: 50.8% vs. 46.9%) absence of both macroscopic vascular invasion a extrahepatic tumnebo spread (30.1% vs. 30.0%) a Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%). Liver impairment by Child-Pugh scneboe was comparable between the Nexavar a placebo arms (Class A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Only one patient with Child-Pugh class C was entered. Prinebo treatments included surgical resection procedures (19.1% vs. 20.5%) locneboegional therapies (including radiofrequency ablation percutaneous ethanol injection a transarterial chemoembolization; 38.8% vs. 40.6%) radiotherapy (4.3% vs. 5.0%) a systemic therapy (3.0% vs. 5.0%).

Studie byla zastavena pro účinnost po předem specifikované druhé prozatímní analýze přežití, která ukazuje statisticky významnou výhodu pro Nexavar oproti placebu pro celkové přežití (HR: 0,69 p = 0,00058) (viz tabulka 10 a obrázek 1). Tato výhoda byla konzistentní ve všech analyzovaných podmnožinách.

Konečná analýza času na progresi nádoru (TTP) na základě dat z dřívějšího časového bodu (nezávislým radiologickým přehledem) byla také výrazně delší v nexavar rameni (HR: 0,58 p = 0,000007) (viz tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti z Sharp (HCC)

Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití v ostrém (HCC) (populace záměru léčby)

Karcinom ledvin

Bezpečnost a účinnost Nexavaru při léčbě pokročilého karcinomu ledvin (RCC) byla studována v následujících dvou randomizovaných kontrolovaných klinických studiích.

CÍL

CÍL (NCT00073307) was an international multicenter raomized double blind placebo-controlled trial in patients with advanced renal cell karcinom who had received one prinebo systemic therapy. Primary study endpoints included overall survival a progression-free survival (PFS). Tumnebo response rate was a secondary endpoint. The PFS analysis included 769 patients per protocol stratified by MSKCC (Memneboial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic risk categneboy (low nebo intermediate) a country a raomized to Nexavar 400 mg twice daily (N = 384) nebo to placebo (N = 385).

Tabulka 11 shrnuje analyzované charakteristiky demografické a nemoci. Základní demografie a charakteristiky nemocí byly pro obě léčebné skupiny dobře vyvážené. Střední čas od počáteční diagnózy RCC po randomizaci byl 1,6 a 1,9 let pro ramena Nexavaru a placeba.

Tabulka 11: Demografické a nemoci - cíl (RCC)

Přežití bez progrese definované jako doba od randomizace k progresi nebo smrti z jakékoli příčiny, které se dříve objevilo dříve, bylo vyhodnoceno zaslepeným nezávislým radiologickým přezkumem pomocí kritérií RECIST. Obrázek 2 zobrazuje Kaplan-Meier křivky pro PFS. Analýza PFS byla založena na oboustranném log-rank testu stratifikovaném prognostickou rizikovou kategorií a zemí MSKCC.

Obrázek 2: Křivky Kaplan-Meier pro přežití bez progrese-cíl (RCC)

Poznámka: HR pochází z Coxova regresního modelu s následujícími kovariáty: Prognostická rizika MSKCC a země. P-hodnota pochází z oboustranného log-rank testu stratifikovaného prognostickou rizikovou kategorií MSKCC a zemí.

Střední PFS u pacientů randomizovaných do Nexavaru byl 167 dní ve srovnání s 84 dny u pacientů randomizovaných na placebo. Odhadovaný poměr rizika (okamžité riziko progrese nebo smrti s Nexavarem ve srovnání s placebem) byl 0,44 (95% CI: 0,35 0,55).

V průzkumných univariačních analýzách PFS byla zkoumána řada podmnožin pacientů. Podskupiny zahrnovaly věk nad nebo pod 65 let ECOG PS 0 nebo 1 MSKCC Prognostic Risk kategorie, zda předchozí terapie byla pro progresivní metastatické onemocnění nebo pro dřívější nastavení onemocnění a čas z diagnózy menší než 1,5 roku. Účinek Nexavaru na PFS byl konzistentní napříč těmito podskupinami, včetně pacientů bez předchozí terapie IL-2 nebo interferonu (n = 137; 65 pacientů, kteří dostávali Nexavar a 72 placeba), pro které byly střední PFS 172 dní v rameni Nexavar ve srovnání s 85 dnů v placebo rameni.

Odpověď nádoru byla stanovena nezávislým radiologickým přezkumem podle kritérií RECIST. Celkově 672 pacientů, kteří byli hodnoceni na odpověď 7 (2%) pacientů v Nexavaru a ne (0%) pacientů v placebech, mělo potvrzenou částečnou odpověď. Zisk u PFS tedy primárně odráží stabilní populaci onemocnění.

V době plánované prozatímní analýzy přežití založené na 220 úmrtích bylo celkové přežití delší pro ty, kteří se randomizovali do Nexavaru ve srovnání s placebem s poměrem rizika 0,72. Tato analýza nesplňovala předběžná kritéria pro statistickou významnost. Další analýzy jsou plánovány, protože údaje o přežití dozrávají.

Bay43-9006

Bay43-9006 (NCT00101413) was a raomized discontinuation trial in patients with metastatic malignancies including RCC. The primary endpoint was the percentage of raomized patients remaining progression-free at 24 weeks. All patients received Nexavar fnebo the first 12 weeks. Radiologic assessment was repeated at week 12. Patients with <25% change in bi-dimensional tumnebo measurements from baseline were raomized to Nexavar nebo placebo fnebo a further 12 weeks. Patients who were raomized to placebo were permitted to cross over to open-label Nexavar upon progression. Patients with tumnebo shrinkage ≥25% continued Nexavar whereas patients with tumnebo growth ≥25% discontinued treatment.

Celkem 202 pacientů s pokročilým RCC bylo zapsáno do BAY43-9006, včetně pacientů, kteří nedostali žádnou předchozí terapii, a pacienty s histologií nádoru jinou než karcinom jasné buněk. Po počátečních 12 týdnech Nexavar 79 pacientů s RCC pokračovalo na otevřeném Nexavaru a 65 pacientů bylo randomizováno do Nexavaru nebo placeba. Po dalších 12 týdnech v 24. týdnu u 65 randomizovaných pacientů byla míra bez progrese významně vyšší u pacientů randomizovaných na Nexavar (16/32 50%) než u pacientů randomizovaných na placebo (6/33 18%) (p = 0,0077). Přežití bez progrese bylo v rameni Nexavar výrazně delší (163 dní) než u těch, které byly randomizovány na placebo (41 dní) (p = 0,0001 h = 0,29).

Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Bezpečnost a účinnost Nexavaru byla hodnocena v multicentrické randomizované (1: 1) dvojitě slepé placebem kontrolované studie (rozhodnutí; NCT00984282) prováděné u 417 pacientů s regurzujícím nebo metastatickou progresivní diferencovanou diferencovanou karcinomem štítné žlázy (DTC) refraktorní k radioaktivnímu jodinmu (RAI) (RAI) (RAI). Randomizace byla stratifikována podle věku ( <60 years versus ≥ 60 years) a geographical region (Žádnýrth America Europe a Asia). All 417 subjects were included in the ITT population fnebo the efficacy analyses

Všichni pacienti byli povinni aktivně postupující onemocnění definovat jako progresi do 14 měsíců od zápisu. Rai-refrakterní onemocnění bylo definováno na základě čtyř kritérií, která se vzájemně nevylučovala. Všechny léčby RAI a diagnostické skenování měly být prováděny za podmínek nízké stravy jódu a přiměřené stimulaci TSH. Následuje rai-refrakterní kritéria a podíl pacientů ve studii, která se setkala s každým z nich: cílová léze bez absorpce jódu při RAI skenování (68%); nádory s absorpcí a progresí jódu po léčbě RAI do 16 měsíců od zápisu (12%); Nádory s absorpcí jódu a vícenásobnou léčbou RAI s poslední léčbou delší než 16 měsíců před zápisem a progresí onemocnění po každé ze dvou léčby RAI podávaných do 16 měsíců od sebe (7%); Kumulativní dávka RAI ≥ 600 MCI se podává (34%). Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), jak bylo stanoveno zaslepeným nezávislým radiologickým přezkumem pomocí modifikovaných kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů v. 1.0 (RECIST). Recist byl modifikován zahrnutím klinické progrese kostních lézí na základě potřeby vnějšího záření paprsku (NULL,4% progresivních událostí). Mezi další měření výsledků účinnosti zahrnovala celkovou míru odezvy na přežití (OS) a trvání odezvy.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali Nexavar 400 mg dvakrát denně (n = 207) nebo placebo (n = 210). Ze 417 pacientů randomizovaných 48% bylo mužů Střední věk 63 let 61% bylo 60 let nebo starší 60% bylo bílé 62% mělo výkon výkonné výkonu 0 a 99% podstoupilo tyreoidektomii. Histologické diagnózy byly papilární karcinom u 57% folikulárního karcinomu (včetně buněk H–Rthle) u 25% a špatně diferencovaného karcinomu v 10% a ostatní v 8% studované populace. Metastázy byly přítomny u 96% pacientů: plíce v 86% lymfatických uzlinách u 51% a kosti u 27%. Střední kumulativní aktivita RAI podávaná před vstupem do studie byla 400 MCI.

Statisticky významné prodloužení PFS bylo prokázáno u pacientů léčených Nexavarem ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo (obrázek 3); V konečné analýze celkového přežití (OS) (tabulka 12) nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl. K crossoveru k otevřené značce Nexavar se vyskytl u 161 (77%) pacientů randomizovaných na placebo po progresi onemocnění určené vyšetřovatelem

Tabulka 12: Účinnost je výsledkem rozhodnutí v diferencovaném karcinomu štítné žlázy

Obrázek 3: Kaplan-Meier křivka přežití bez progrese v rozhodování (DTC)

Informace o pacientovi pro Nexavar

Nexavar®
(Nex-a-var)
(sorafenib) tablety orální

Co je Nexavar?

Nexavar is a prescription medicine used to treat:

• Typ rakoviny jater zvaný hepatocelulární karcinom (HCC), který nelze odstranit chirurgickým zákrokem
• Typ rakoviny ledvin zvaný karcinom ledvin (RCC)
• Typ rakoviny štítné žlázy zvaný diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC), který již nelze léčit radioaktivní jód a postupuje

Není známo, zda je Nexavar bezpečný a efektivní u dětí.

Neberejte Nexavar, pokud:

• jsou alergické na sorafenib nebo některá z jiných složek v Nexavaru. Úplný seznam složek v Nexavaru naleznete na konci tohoto letáku.
• mít skvamózní rakovinu plic a přijímat karboplatina a paclitaxel.

Než vezmete Nexavar, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech včetně:

• mít srdeční problémy, včetně stavu zvaného vrozený dlouhý qt syndrom
• mít bolest na hrudi
• mají abnormální hladinu draslíku hořčíku nebo hladiny vápníku
• mít problémy s krvácením
• mít vysoký krevní tlak
• Plánujte podstoupit operaci nebo mít nedávnou operaci. Před plánovaným chirurgickým zákrokem byste měli přestat brát Nexavar nejméně 2 týdny. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Nexavaru?
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Nexavar může poškodit vaše nenarozené dítě. Pokud během léčby Nexavarem otěhotníte, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče.

Pro ženy kteří jsou schopni otěhotnět:

• • Vaše zdravotní péče by měla provést těhotenský test před zahájením léčby Nexavarem.
  • Během léčby pomocí Nexavaru a 6 měsíců po poslední dávce Nexavaru použijte účinnou antikoncepci (antikoncepce).

Pro muže s partnery, které jsou schopny otěhotnět:

• • Během léčby pomocí Nexavaru a 3 měsíce po poslední dávce Nexavaru použijte účinnou antikoncepci (antikoncepce).
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Nexavar přejde do mateřského mléka. Během léčby Nexavarem a 2 týdny po obdržení poslední dávky Nexavaru ne kojíte.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků.

Zejména řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud užíváte lék Warfarin.

Jak mám vzít Nexavar?

• Vezměte si Nexavar přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste to vzali.
• Vezměte Nexavar dvakrát denně. Váš poskytovatel zdravotní péče může změnit dávku dočasně zastavit léčbu nebo úplně zastavit léčbu Nexavarem, pokud máte vedlejší účinky.
• Vezměte Nexavar bez jídla (alespoň 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle).
• Pokud vám chybí dávka Nexavaru, přeskočí zmeškanou dávku a vezměte si další dávku v pravidelném čase. Nezvojnásobte dávku Nexavaru.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Nexavaru, zavolejte svému lékaři nebo hned jděte do nejbližší pohotovostní pohotovostní místnosti.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Nexavaru?

Nexavar may cause serious side effects including:

• Snížený průtok krve do srdečního infarktu a srdečního selhání. Okamžitě získejte nouzovou pomoc, pokud získáte příznaky, jako je dušnost bolesti na hrudi závodění, otok srdečního rytmu v nohou dolních nohou a břicha se cítí smazenou nebo slabou únavou nevolnost zvracení nebo hodně se potí.
• zvýšené riziko krvácení. Krvácení je a Společný vedlejší účinek Nexavar that can be serious a can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any signs of bleeding during treatment with Nexavar:
  • zvracení blood nebo if your vomit looks like coffee -grounds
  • růžová nebo hnědá moč
  • Červená nebo černá (vypadá jako dehta) stolička
  • kašel krev nebo sraženiny krve
  • těžší než normální menstruační cyklus
  • neobvyklé vaginální krvácení
  • Časté krvácení z nosu
  • modřiny
• vysoký krevní tlak. Vysoký krevní tlak je a Společný vedlejší účinek Nexavar a can be serious. Your blood pressure should be checked every week during the first 6 weeks of starting Nexavar. Your blood pressure should be checked regularly a any high blood pressure should be treated during treatment with Nexavar.
• Problémy s kožními problémy. Stav zvaný ruční noha kožní reakce a vyrážka na kůži jsou Společný s léčbou Nexavar a může být závažné. Nexavar může také způsobit závažné reakce kůže a úst, které mohou být život ohrožující. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte některý z následujících příznaků:
  • Skin vyrážka
  • zarudnutí kůže
  • bolest nebo otok
  • puchýře a loupání vaší kůže
  • puchýře a loupání na vnitřní straně úst
  • puchýře na dlaních rukou nebo chodidlech nohou
• otvor ve zdi žaludku nebo střeva (gastrointestinální perforace). Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud dostanete zvracet horečku nebo těžký žaludek (břišní) bolest.
• riziko problémů s hojení ran. Rány se nemusí během léčby Nexavar správně uzdravit. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud plánujete podstoupit nějakou operaci před zahájením nebo během léčby Nexavarem.
  • Měli byste přestat brát Nexavar nejméně 10 dní před plánovaným chirurgickým zákrokem.
  • Váš poskytovatel zdravotní péče by vám měl říct, kdy po operaci můžete začít znovu brát Nexavar.
• Změny v elektrické aktivitě vašeho srdce zvanou QT prodloužení. Prodloužení QT může způsobit nepravidelné srdeční rytmus, které mohou být život ohrožující. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět testy během léčby Nexavarem, aby zkontroloval hladiny draselného hořčíku a vápníku v krvi a zkontroloval elektrickou aktivitu vašeho srdce elektrokardiogramem (EKG). Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud se cítíte slabý závratě nebo cítíte, že vaše srdce bije nepravidelně nebo rychle během léčby Nexavarem.
• Problémy s jater (hepatitida vyvolaná lékem). Nexavar may cause liver problems that may lead to liver failure a death. Your healthcare provider will do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with Nexavar. Tell your healthcare provider right away if you develop any of the following symptoms:
  • Žutání vaší kůže nebo bělochů vašich očí
  • Tmavá čajová moč
  • Světle zbarvené pohyby střev (stolice)
  • zhoršující se nevolnost nebo zvracení
  • Bolest na pravé straně oblasti žaludku
  • krvácení nebo modřiny snadněji než obvykle
  • Ztráta chuti k jídlu
• Změna hladin hormonů štítné žlázy. Pokud máte diferencovanou rakovinu štítné žlázy, můžete mít změny v hladinách hormonu štítné žlázy během léčby Nexavarem. Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset změnit dávku léku na štítnou žlázu během léčby Nexavarem. Váš poskytovatel zdravotní péče by měl každý měsíc kontrolovat hladinu hormonů štítné žlázy během léčby Nexavarem.

Nejvíce Společný Mezi vedlejší účinky Nexavaru patří:

• průjem (frequent nebo loose bowel movements)
• únava
• infekce
• Ředění vlasů nebo nerovnoměrné vypadávání vlasů
• vyrážka
• hubnutí
• Ztráta chuti k jídlu
• nevolnost
• Oblast žaludku (břicha) bolest
• nízká hladina vápníku v krvi v pseople s diferencovanou rakovinou štítné žlázy

Nexavar may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fnebo you.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Nexavaru. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Nexavar?

• Ukládejte tablety Nexavar při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Ukládejte tablety Nexavar na suchém místě.

Udržujte Nexavar a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Nexavaru

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nexavar nepoužívejte pro podmínku, pro kterou není předepsán. Nexavar nedávejte jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Nexavaru, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Nexavaru?

Aktivní složka: sorafenib tosylát

Neaktivní ingredience: Oxid železitý sodný croscarmelóza Červená hypromelóza hořčíku stearátová mikrokrystalická celulóza sodný laurylsulfát polyethylenglykol a oxid titaničitý.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.