Methadóza

VAROVÁNÍ

Potenciální zneužívání život ohrožující respirační deprese život ohrožující QT Prodloužení náhodné expozice a léčba závislosti na opioidech

Potenciál zneužívání

Methadóza obsahuje metadon agonista opioidního a agonisty a plánu II kontrolovanou látkou s odpovědností za zneužívání podobnou jiným agonistům opioidů legálních nebo nezákonných [viz varování a varování a OPATŘENÍ ]. Před předepisováním metadózy posoudit riziko každého pacienta zneužíváním opioidů nebo závislosti. Riziko zneužívání opioidů se zvyšuje u pacientů s osobní nebo rodinnou anamnézou zneužívání návykových látek (včetně zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislosti) nebo duševním onemocněním (např. Hlavní depresivní porucha). Během léčby rutinně sledujte všechny pacienty, kteří dostávají metadózu pro známky zneužívání a závislosti Zneužívání a závislost drog ].

Život ohrožující respirační deprese

Během zahájení a přeměny pacientů na metadózu byla hlášena respirační deprese včetně fatálních případů, a to i v případě, že byl lék použit podle doporučení a nebyl zneužíván nebo zneužíván [Viz varování a OPATŘENÍ ]. Proper dosing and titration are essential and Methadose should only be prescribed by healthcare professionals who are knowledgeable in the use of potent opioids fnebo the management of chronic pain. Monitnebo fnebo respiratneboy depression especially during initiation of Methadose nebo following a dose increase. The peak respiratneboy depressant effect of Methadose occurs later and persists longer than the peak analgesic effect especially during the initial dosing period.

Životní prodloužení QT

Během léčby metadonem se objevila prodloužení intervalu QT a vážná arytmie (Torsades de Points). Většina případů zahrnuje pacienty léčeni na bolest s velkými vícenásobnými denními dávkami metadonu, ačkoli případy byly hlášeny u pacientů, kteří dostávají dávky běžně používané pro udržovací léčbu závislosti na opioidech. Během iniciace a titraci metadózy pečlivě sledujte pacienty s cílem změn v srdečním rytmu.

Náhodná expozice

Náhodné požití metadózy, zejména u dětí, může vést k fatálnímu předávkování metadonem [viz varování a OPATŘENÍ ].

Podmínky pro distribuci a použití metadonových produktů pro léčbu závislosti na opioidech

Pro detoxikaci a údržbu závislosti na opioidech by měl být metadon podáván v souladu s standardy léčby citovaných v 42 CFR oddílu 8, včetně omezení pro podávání bez dozoru [viz viz Indikace a použití ].

Popis pro metadózu

Hydrochlorid metadonu je chemicky popisován jako 6- (dimethylamino) -44-difenyl-3-hepatanon hydrochlorid. Hydrochlorid metadonu je bílý krystalický materiál, který je rozpustný ve vodě. Hydrochlorid metadonu má bod tání 235 ° C a PKA 8,25 ve vodě při 20 ° C. Jeho koeficient rozdělení oktanolu/vody při pH 7,4 je 117. Roztok (1: 100) ve vodě má pH mezi 4,5 a 6,5. Má následující strukturální vzorec:

C ₂₁ H ₂₇ Ne • HCI ....................... MW = 345,91

Orální tablety methadózy ™ (tablety hydrochloridu metadonu USP) každý obsahuje 5 nebo 10 mg metadonu hydrochloridu USP a následující neaktivní ingredience: dibasická fosforečnanová mikrokrystalická celulóza stearate colloidální křemíkový oxid oxid hřiště.

Použití pro metadózu

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi obsahují metadon agonista opioidů označený pro:

• Detoxikační léčba závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu).
• Udržovací léčba závislosti na opioidech (heroin nebo jiné léky podobné morfinu) ve spojení s vhodnými sociálními a lékařskými službami.

Omezení použití

Metadonové produkty používané pro léčbu závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby podléhají podmínkám pro distribuci a použití požadované pod 42 CFR 8.12 [Viz viz Dávkování a podávání ].

Dávkování pro metadózu

Podmínky pro distribuci a použití metadonových produktů pro léčbu závislosti na opioidech

Kodex federálních předpisů hlava 42 sec 8

Metadonové produkty, pokud jsou použity k léčbě závislosti na opioidech v programech detoxikace nebo údržby, se vydávají pouze programy pro léčbu opioidů (a agentur nebo agentury nebo institucemi formální dohodou s sponzorem programu) certifikovanou správou návykových látek a správou služeb duševního zdraví a schválených navrženou státní pravomoc. Certifikované léčebné programy se vydávají a používají pouze metadon v ústní formě a podle požadavků na léčbu stanovené ve federálních standardech léčby opioidů (42 CFR 8.12). Důležité regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci naleznete v níže uvedené regulační výjimky.

Nedodržení požadavků v těchto předpisech může vést k zabavení trestního stíhání zrušení návrhu na podávání drog při schválení programu a soudního příkazu vylučující provoz programu.

Regulační výjimky na obecný požadavek na certifikaci k zajištění léčby opioidních agonistů

• Během lůžkové péče, když byl pacient přijat pro jakoukoli jinou podmínku než souběžnou závislost na opioidech (podle 21 CFR 1306.07 (c)), aby se usnadnilo léčbu primární přijímací diagnózy.
• Během nouzového období nejde delší než 3 dny, zatímco definitivní péče o závislost je hledána v vhodně licencovaném zařízení (podle 21 CFR 1306.07 (b)).

Důležité informace o dávkování a správě

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou pouze pro perorální podání. Příprava nesmí být injikována. Metadon by měl být držen mimo dosah dětí, aby se zabránilo náhodnému požití.

Zvažte následující důležité faktory, které odlišují metadon od ostatních opioidů:

• Vrchol respiračního deprese depresivního účinku metadonu se vyskytuje později a přetrvává déle než jeho špičkový farmakologický účinek.
• Vysoký stupeň tolerance opioidů nevylučuje možnost předávkování metadonem iatrogenní nebo jinak. Během přeměny na metadon byly hlášeny úmrtí z chronické léčby vysokých dávek jinými opioidními agonisty a během zahájení léčby závislosti na metadonu u subjektů dříve zneužívajících vysoké dávky jiných opioidních agonistů.
• V absorpčním metabolismu a relativní analgetické účinnosti existuje vysoká variabilita interpatientu. Poměry přeměny založené na populaci mezi metadonem a jinými opioidy nejsou při aplikaci na jednotlivce přesné.
• Při opakovaném dávkování je metadon zachován v játrech a poté pomalu uvolňuje prodloužení trvání potenciální toxicity.
• Koncentrace plazmy v ustáleném stavu nejsou dosaženy až 3 až 5 dnů po zahájení dávkování.

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mají úzký terapeutický index, zejména v kombinaci s jinými léky.

Pokyny pro dávkování

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou určeny k disperzi v kapalině bezprostředně před perorálním podáním předepsané dávky. Tablety by neměly být před rozptýlením v kapalině žvýkany nebo spolknuty.

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou křížové skóre, což umožňuje flexibilní nastavení dávky. Každá tableta z křížového skóre může být přerušena nebo nakrájena na polovinu, aby se získala dvě 20 mg dávek nebo ve čtvrti, za vzniku čtyř 10 mg dávek.

Před podáním by měla být požadovaná dávka metadonových hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi rozptýlena v přibližně 120 ml (4 unce) vodní pomerančové šťávy nebo jiného kyselého ovocného nápoje před přijetím. Hydrochlorid metadonu je ve vodě velmi rozpustný, ale existují některé nerozpustné pomocné látky, které se zcela nerozpustí. Pokud zbytek zůstane v šálku po počátečním podání, mělo by se přidat malé množství kapaliny a výsledná směs podávaná pacientovi.

Indukce/počáteční dávkování pro detoxikaci a údržbu závislosti na opioidech

Pro detoxikaci a udržování metadonu závislosti na opioidech by mělo být podáváno v souladu s standardy léčby citovaných v 42 CFR oddílu 8.12 včetně omezení podávání bez dozoru.

Podávejte počáteční dávku metadonu pod dohledem, pokud neexistují žádné známky sedace nebo intoxikace a pacient vykazuje příznaky stažení. Počáteční jediná dávka 20 až 30 mg metadonu bude často dostatečná k potlačení abstinenčních symptomů. Počáteční dávka by neměla překročit 30 mg.

Pro provedení stejného dne úpravy dávkování čeká pacienta 2 až 4 hodiny na další vyhodnocení, když bylo dosaženo hladin píku. Poskytněte dalších 5 až 10 mg metadonu, pokud nebyly postiženy abstinenční příznaky nebo pokud se znovu objeví příznaky.

Celková denní dávka metadonu v prvním dni léčby by neměla obvykle překročit 40 mg. Upravte dávku v prvním týdnu léčby na základě kontroly abstinenčních symptomů v době očekávané maximální aktivity (tj. 2 až 4 hodiny po dávkování). Při úpravě dávky mějte na paměti, že metadon se hromadí během prvních několika dnů dávkování; Úmrtí došlo v rané léčbě v důsledku kumulativních účinků. Protože tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi lze podávat pouze v 10 mg přírůstcích metadonových hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi, nemusí být vhodným produktem pro počáteční dávkování u mnoha pacientů. Poskytněte pacientům, že dávka bude držet po delší dobu, protože tkáňové obchody metadonu se hromadí.

Použijte nižší počáteční dávky u pacientů, jejichž tolerance se očekává, že bude při vstupu do léčby nízká. Každý pacient, který nebral opioidy déle než 5 dní, již nemusí být tolerantní. Nejistěte počáteční dávky na základě předchozích epizod léčby nebo dolarů utracených denně při nezákonném užívání drog. Při výběru počáteční dávky také zvažte souběžné léky a obecný stav a zdravotní stav pacienta.

Během indukční fáze pacientů s údržbou metadonu jsou staženy z opioidů a mohou mít symptomy abstinenčních opioidů. Monitorujte pacienty s monitorováním příznaků a symptomů odběru opioidů včetně: odrazení nosororhea kýchání zírající nadměrný pocení husa horečka chlazení střídání s propláchnutím neklidu podrážděnost Slabost Úzkost Deprese Znepokojení Znečištění Znečištění Vrcholy Vrcholy Vrchol Křevy a úbytek hmotnosti a zvažte nastavení dávky, jak je uvedeno.

Krátkodobá detoxikace

Pro krátký průběh stabilizace následované obdobím lékařsky pod dohledu nad odstoupení pacienta na celkovou denní dávku asi 40 mg v rozdělených dávkách, aby bylo dosaženo odpovídající stabilizační úrovně. Po 2 až 3 dnech stabilizace postupně snižují dávku metadonu. Snižte dávku metadonu denně nebo ve dvoudenních intervalech udržujte množství metadonu dostatečné k udržení abstinenčních příznaků na tolerovatelné úrovni. Hospitalizovaní pacienti mohou tolerovat denní snížení o 20% z celkové denní dávky. Ambulantní pacienti mohou potřebovat pomalejší plán. Protože tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou být podávány pouze v 10 mg přírůstcích metadonových hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi, nemusí být vhodným produktem pro postupné snižování dávky u mnoha pacientů.

Titrační a udržovací léčba závislosti na opioidech

Titvát pacientů při udržovací léčbě dávce, která zabraňuje příznakům odběru opioidů po dobu 24 hodin, snižuje hlad nebo touhu a blokuje nebo zmírňuje euforické účinky samostatně podávaných opioidů, což zajišťuje, že pacient toleruje k sedativní účinky metadonu. Nejčastěji klinická stabilita je dosažena v dávkách mezi 80 až 120 mg/den. Během dlouhodobého podávání pacientů s monitorem metadonu z hlediska přetrvávající zácpy a podle toho zvládněte.

Z lékařského závislosti na stažení po dobu údržby závislosti na opioidech

U pacientů, kteří si vybrali lékařsky pod dohledem od léčby metadonem, existuje značná variabilita v vhodné míře zúžení metadonu. Snížení dávky by mělo být obecně menší než 10% stanovené dávky tolerance nebo údržby a mezi snížením dávky by měly uplynout 10 až 14denní intervaly. Protože tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou být podávány pouze v 10 mg přírůstcích, nemusí to být vhodný produkt pro postupné snížení dávky u mnoha pacientů. Oznámení pacientů s vysokým rizikem relapsu k nezákonnému užívání drog spojených s přerušením léčby metadonem.

Riziko relapsu u pacientů při udržování metadonu se závislostí na opioidech

Náhlé přerušení opioidů může vést k rozvoji symptomů odběru opioidů [viz Zneužívání a závislost drog ]. Opioid withdrawal symptoms have been associated with an increased risk of relapse to illicit drug use in susceptible patients.

Úvahy o řízení akutní bolesti během údržby metadonu

Pacienti při udržování metadonu pro závislost na opioidech, kteří zažívají fyzickou trauma pooperační bolest nebo jinou akutní bolest, nelze očekávat, že z jejich stávající dávky metadonu odvozují analgezii. Tito pacienti by měli být podávány analgetika včetně opioidů v dávkách, které by jinak byly indikovány u pacientů s nemetadonem s podobnými bolestivými stavy. Pokud jsou opioidy vyžadovány pro léčbu akutní bolesti u pacientů s udržováním metadonu poněkud vyšší a/nebo častější dávky, budou často vyžadovány, než by tomu tak bylo u pacientů s netolerantními pacienty kvůli toleranci opioidů vyvolanou metadonem.

Nastavení dávkování během těhotenství

Během těhotenství může být zvýšena clearance metadonu. Během těhotenství může být nutné zvýšit dávku metadonu ženy nebo snížený interval dávkování. Metadon by měl být používán v těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod [viz Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Dispergovatelný tablet Methadose ™ Pro perorální podání po disperzi v kapalině: 40 mg metadonu hydrochloridu a je bílý kulatý křížový skóre dispergovatelný tablet.

Tablety hydrochloridu metadonu (dispergovatelné oranžové ochucené) pro perorální podání po disperzi v kapalině: 40 mg hydrochloridu metadonu a je oranžovou obdélníkovou dispergovanou tabletou.

Skladování a manipulace

Dispergovatelný tablet Methadose ™s 40 mg:

K dispozici jako bílý kulatý tablet odlibován s methadózou 40 na jedné straně Quadrisekct na druhé straně.

Lahve 100 - NDC 0406-0540-34

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi USP (dispergovatelná oranžová ochucená) 40 mg:

K dispozici jako skvrnitá oranžová zaoblená zaoblená obdélníková tableta odlibována s M nad 2540 na jedné straně čtyřsekt na straně druhé s oranžovým zápachem.

Lahve 100 - NDC 0406-2540-01

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, pokud jsou vydány zabaleny do kontejnerů rezistentních na děti.

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ].

Bezpečně ukládejte tablety metadonu hydrochloridu pro perorální suspenzi a správně zlikvidujte [viz viz Informace o pacientu ].

SPECGX LLC Webster Groves Mo 63119 USA. Revidováno: únor 2021

Vedlejší účinky fnebo Methadose

Následující závažné nežádoucí účinky a/nebo podmínky jsou popsány nebo popsány podrobněji v jiných oddílech:

• Respirační deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Interakce s benzodiazepiny a dalšími depresivními prostředky CNS [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Prodloužení Qt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Serotonův syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Nedostatečnost nadledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Těžká hypotenze [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Gastrointestinální nežádoucí účinky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Záchvaty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Stažení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Během použití metadonu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Hlavními riziky metadonu jsou respirační deprese a v menší míře systémová hypotenze. Došlo k ústavu a smrti respirační šoky a smrt.

Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly zvracení a pocení nevolnosti závratě sedací závratě. Zdálo se, že tyto účinky jsou výraznější u ambulantních pacientů a u těch, kteří netrpí těžkou bolestí.

Mezi další nežádoucí účinky patří následující:

Tělo jako celek: Astenia (slabost) Edém bolesti hlavy

Kardiovaskulární: arytmie bigeminální rytmy bradycardia kardiomyopatie eknormality extra systoly spláchnutí srdeční selhání hypotenze palpitace flebitis qt interval prodloužení synkop t-wave inverze tachycardia torsades de pointes ventrikulární fibrilační komora tachycardia

Centrální nervový systém: Agitační zmatek dezorientace dysforie euforie insomnie halucinace záchvaty vizuální poruchy vizuální

Endokrinní: Hypogonadismus

Gastrointestinal: Břišní bolest anorexie Biliární trakt spasm Zácpa suchové ústa glossitida

Hematologické: Reverzibilní trombocytopenie byla popsána u opioidních závislých s chronickou hepatitidou.

Metabolický: Hypokalémie hypomagnesiemie přibývání na váze

Muskuloskeletální: Snížená svalová hmota a pevnost Osteoporóza a zlomeniny

Renal: antidiuretický účinek zadržování moči nebo váhání

Reprodukční: amenorea snížila libido a/nebo účinnost snížila ejakulační objem snížený sekrece sekrece a prostaty snížila abnormality motility spermií v morfologii spermií

Respirační: Plicní edém Despirační deprese

Kůže a podkožní tkáň: Pruritus Urticaria Ostatní kožní vyrážky a zřídka hemoragická urticarie

Hypersenzitivita: Anafylaxe byla hlášena s přísadami obsaženými v tabletách hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi.

Serotonův syndrom: Případy serotoninového syndromu, kterým byla hlášena podmínka ohrožující život potenciálně život ohrožující život při současném užívání opioidů se serotonergními léky.

Nestačitelnost nadledvin: Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání.

Anafylaxe: Anafylaxe byla hlášena s přísadami obsaženými v tabletách hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi.

Nedostatek androgenu: Případy nedostatku androgenu se vyskytly s chronickým používáním opioidů [viz Klinická farmakologie ].

Střel na hrdlo na krku u dospělých

Lékové interakce fnebo Methadose

Benzodiazepiny a další depresivní ústřední nervový systém (CNS)

Klinický dopad: V důsledku aditivního farmakologického účinku souběžné použití benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS včetně alkoholu zvyšuje riziko respirační deprese hluboké sedace a smrti.

Zásah: Ve většině případů souběžného použití je preferováno ukončení benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS. V některých případech může být vhodné monitorování ve vyšší úrovni péče o zúžení. U jiných může být u jiných postupně zužující pacienta z předepsaného benzodiazepinu nebo jiného depresivního CNS nebo snižování na nejnižší efektivní dávku. Před přepisováním benzodiazepinů pro úzkost nebo nespavost zajistí, že pacienti budou náležitě diagnostikováni a zvažují alternativní léky a nefarmakologickou léčbu [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Příklady: Alkohol benzodiazepiny a další sedativa/hypnotika anxiolytiky Tranquilizers Muscle Relaxanty Obecné anestetika Antipsychotika Ostatní opioidy.

Inhibitory CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6

Klinický dopad: Metadon podléhá jaterní n-demetylaci N izoforem cytochromu P450 (CYP) včetně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 a CYP2D6. Současné použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi a CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 Inhibitory může zvýšit plazmatickou koncentraci metadonu, což má za následek, že po stabilním oolobě může vést ke stabilním o ornádonu na metadonu o oolaci o ornádonu o oolaci na metadonu o oolaci na metadonu o opravně opravně a může vést k fatálnímu předoru a může vést k fatálnímu předávkovému opravdovému opravně opravně a může být inhibitorem na stabilitu o ornádonu, což má za následek stabilní s metadonu o opravdové účinky a prodlužované opravdové účinky a prodlužující se na stabilitu o ornádonu o o oráci ool. je dosaženo pozastavení. Tyto účinky mohou být výraznější se souběžným užíváním léčiv, které inhibují více než jeden z výše uvedených enzymů CYP. Po zastavení inhibitoru CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 jako účinky inhibitoru klesají koncentrace plazmy metadonu [viz viz Klinická farmakologie ], které mají za následek sníženou účinnost opioidů nebo abstinenčních symptomů u pacientů fyzicky závislých na metadonu.

Zásah: Pokud je nutné doprovázet použití, zvažte redukci dávkování tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, dokud není dosaženo stabilních lékových účinků. Monitorujte pacienty z důvodu respirační deprese a sedace v častých intervalech. Pokud je inhibitor CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 ukončen, sledujte pacienty pro známky stažení opioidů a zvažte zvýšení metadonového hydrochloridu tablet pro perorální zavěšení dávkování pro dávkování perorálního zavěšení, dokud nedosáhne stabilních účinků léčiva.

Příklady: Makrolidová antibiotika (např. Erythromycin) azol-antifungální látky (např. Ketoconazol) inhibitory proteázy (např. Ritonavir) fluconazol fluvoxamin některé selektivní inhibitory zpětného serotoninu (SSRI) (SSRIS) (např. Serrtralínní fluvoxamin).

Induktory CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9

Klinický dopad: Současné použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi a CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 induktorů může snížit plazmatickou koncentraci metadonu [viz viz Klinická farmakologie ], což má za následek sníženou účinnost nebo nástup abstinenčních symptomů u pacientů fyzicky závislých na metadonu. Tyto účinky by mohly být výraznější se souběžným užíváním léčiv, které mohou vyvolat více enzymů CYP.

Po zastavení CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 induktor, protože účinky induktoru poklesu, může se koncentrace plazmy metadonu zvýšit [viz viz Klinická farmakologie ], které by mohly zvýšit nebo prodloužit jak terapeutické účinky, tak nežádoucí účinky a mohou způsobit vážnou sedaci nebo smrt respirační deprese.

Zásah: Pokud je nutné souběžné použití, zvažte zvýšení tablety hydrochloridu metadonu pro dávkování perorální suspenze, dokud není dosaženo stabilních lékových účinků. Monitorujte známky výběru opioidů. Pokud je ukončen induktor CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9, zvažte tablety hydrochloridu metadonu pro snížení dávky perorální suspenze a sledujte příznaky respirační deprese a sedace.

Příklady: Rifampin Carbamazepin fenytoin St. John's Wort Fenobarbital.

Potenciálně arytmogenní činidla

Klinický dopad: Farmakodynamické interakce se mohou vyskytnout se souběžným používáním metadonu a potenciálně arytmogenních látek nebo léků schopných indukovat poruchy elektrolytu (hypomagnesemia hypokalémie).

Zásah: Pečlivě sledujte pacienty, zda změny srdečního vedení.

Příklady: Léky, o nichž je známo, že mají potenciál prodloužit QT interval: Antiarytmika třídy I a III Některé neuroleptiky a tricyklická antidepresiva a blokátory vápníkových kanálů. Léky schopné indukovat poruchy elektrolytu: diuretika projímadla a ve vzácných případech mineralokortikoidní hormony.

Serotonergní léky

Klinický dopad: Současné použití opioidů s jinými léky, které ovlivňují serotonergní systém neurotransmiteru, vedlo ke serotoninu VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zásah: Pokud je doprovodné použití zaručeno pečlivě sledováno pacientovi zejména během zahájení léčby a úpravy dávky. Pokud je podezření na syndrom serotoninu, přerušit tablety metadonu hydrochloridu pro perorální suspenzi.

Příklady: Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIS) a inhibitory zpětného zpětného vychytávání norepinefrinu (SNRIS) tricyklických antidepresiv (TCAS) triptans 5-HT3 receptorů receptoru antagonisté relaxonisté) antagonisté relaxatisté) určité muscle relaxant. cyklobenzaprin metaxalon) inhibitory monoamin oxidázy (MAO) (ty, jejichž cílem je léčit psychiatrické poruchy a také další, jako je linezolidová a intravenózní methylenová modrá).

Inhibitory monoamin oxidázy (MAOI)

Klinický dopad: Interakce MAOI s opioidy se mohou projevit jako serotoninový syndrom nebo opioidní toxicita (např. Respirační deprese Comma) [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zásah: Použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi se nedoporučuje u pacientů užívajících MAOI nebo do 14 dnů od zastavení takové léčby.

Příklady: Fenelzin Tranylcypromin linezolid.

Smíšená agonista/antagonista a částečná analgetika opioidů agonistů

Klinický dopad: Pacienti udržovaní na metadonu mohou dojít k abstinenční příznaky, když podávají opioidní antagonisty smíšené agonisty/antagonisty a částečné agonisty.

Zásah: Vyhněte se souběžnému použití.

Příklady: Butorfanol nalbuphine pentazocin buprenorfin.

Svalové relaxanty

Klinický dopad: Metadon může zvýšit neuromuskulární blokovací účinek relaxantu kosterního svalu a produkovat zvýšený stupeň respirační deprese.

Zásah: Monitorujte pacienty s příznaky respirační deprese, které mohou být větší, než se jinak očekávalo, a podle potřeby snížit dávkování tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi a/nebo relaxant svalu.

Diuretika

Klinický dopad: Opioidy mohou snížit účinnost diuretik indukcí uvolňování antidiuretického hormonu.

Zásah: Monitorujte pacienty s příznaky snížené diurézy a/nebo účinků na krevní tlak a podle potřeby zvyšte dávkování diuretiky.

Anticholinergní léky

Klinický dopad: Současné užívání anticholinergních léků může zvýšit riziko retence moči a/nebo závažné zácpy, která může vést k paralytickému ileu.

Zásah: Monitorujte pacienty s příznaky retence moči nebo sníženou motilitu žaludku, když se tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi používají souběžně s anticholinergními léky.

Paradoxní účinky antiretrovirových látek na metadon

Concurrent use of certain protease inhibitors with CYP3A4 inhibitory activity alone and in combination such as abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz nelfinavir nevirapine ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir and tipranavir ritonavir has resulted in increased clearance or decreased plasma levels of metadon. To může mít za následek sníženou účinnost tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi a mohlo by to vysrážet abstinenční syndrom. Monitorujte pacienty, kteří dostávají metadon hydrochloridové tablety pro perorální suspenzi a jakoukoli z těchto antiretrovirových terapií úzce pro důkaz o odstoupení a podle toho upravujte tablety metadonu hydrochloridu pro perorální suspenzní dávku.

Účinky metadonu na antiretrovirové látky

Didanosin a Stavudine

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zmenšil plochu pod křivkou koncentrace (AUC) a hladiny píku pro didanosin a stavudin s významnějším poklesem pro didanosin. Dispozice metadonu nebyla podstatně změněna.

Zidovudin

Experimentální důkazy prokázaly, že metadon zvýšil AUC zidovudinu, což by mohlo vést k toxickým účinkům.

Účinky metadonu na antidepresiva

Popis

Hladiny desipraminu v krvi se zvýšily se souběžným podáním metadonu.

Zneužívání a závislost drog

Kontrolovaná látka

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi obsahují látku kontrolovanou metadonem II.

Zneužívání

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi obsahují látku metadonu A s vysokým potenciálem zneužívání podobného ostatním opioidy včetně fentanyl hydromodonového hydromodonu morfin oxykodon oxymorfonu a tapentadolu. Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální pozastavení mohou být zneužívány a jsou předmětem zneužití závislosti a trestního odklonu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zneužívání léků na předpis je úmyslné neterapeutické užívání léku na předpis i jednou pro jeho odměňující psychologické nebo fyziologické účinky.

Drogová závislost je shluk kognitivních a fyziologických jevů, které se vyvíjejí po opakovaném užívání návykových látek a zahrnují: silná touha užívat drogové potíže při kontrole jeho užívání přetrvávajícího v jeho používání, a to i přes škodlivé důsledky, která je stanovena k užívání drog, než na jiné činnosti a závazky zvýšily toleranci a někdy i fyzickou stažení.

Chování při hledání drog je velmi běžné u osob s poruchami užívání návykových látek. Mezi taktika hledání drog patří tísňová volání nebo návštěvy na konci úředních hodin odmítnutí podstoupit příslušné zkoušky nebo doporučení opakované ztráty předpisů, které ovlivňují předpisy a neochotu poskytovat předchozí lékařské záznamy nebo kontaktní informace pro další léčbu poskytovatele zdravotní péče (y). Nakupování lékaře (návštěva více předepisujících předepisovatelů k získání dalších předpisů) je běžné u zneužívajících drog a lidmi trpícími neléčenou závislostí. Zneužívání a závislost jsou oddělené a odlišné od fyzické závislosti a tolerance. Poskytovatelé zdravotní péče by si měli být vědomi toho, že závislost nemusí být doprovázena souběžnou tolerancí a příznaky fyzické závislosti u všech závislých. Kromě toho může dojít k zneužívání opioidů v nepřítomnosti skutečné závislosti.

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, jako jsou ostatní opioidy, mohou být odkloněny pro nelékařské použití do nezákonných distribučních kanálů. Pečlivě se doporučuje pečlivé uchování informací o předepisování předepisování včetně množství a četnosti, jak vyžaduje státní a federální právo.

Správné posouzení a výběr správných postupů předepisování pacienta Periodické přehodnocení terapie a řádného výdeje a skladování jsou vhodnými opatřeními, která pomáhají omezit zneužívání opioidních léků.

Rizika specifická pro tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi

Zneužívání of methadone poses a risk of oveRdose and death. This risk is increased with concurrent abuse of methadone with alcohol and other substances. Methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension are intended fnebo neboal use only and must not be injected. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, pokud jsou použity pro léčbu závislosti na opioidech při detoxikačních nebo údržbách programů, mohou být vydány pouze programy pro léčbu opioidů certifikovaných správou návykových látek a správou služeb v oblasti duševního zdraví (a agentury a institucemi formálními dohodami s sponzorem programu).

Závislost

Tolerance i fyzikální závislost se mohou vyvinout během chronické terapie opioidy. Tolerance je potřeba zvýšení dávek opioidů k ​​udržení definovaného účinku (v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo jiných vnějších faktorech). Tolerance může dojít k požadovaným i nežádoucím účinkům léčiv a může se rozvíjet různou rychlostí pro různé účinky.

Fyzikální závislost má za následek abstinenční příznaky po prudkém přerušení nebo významném snížení dávky léčiva. Stažení je také vysráženo podáváním léčiv s aktivitou antagonisty opioidního antagonisty (např. Naloxon nalmefen) nebo smíšeného agonisty/antagonistického analgetiky (např. Pentazocin butorfanol nalbuphine) nebo částečnými agonisty (např. Buprenorfin). Fyzikální závislost nemusí dojít do klinicky významného míry až po několika dnech až týdnech pokračujícího používání opioidů. Během opioidní agonistické terapie závislosti na opioidech se očekává fyzická závislost.

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální pozastavení by neměly být náhle přerušeny [viz Dávkování a podávání ]. If methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension are abruptly discontinued in a physically dependent patient a withdrawal syndrome may occur. Some nebo all of the following can characterize this syndrome: neklid lacrimation rhinneborhea yawning perspiration chills myalgia and mydriasis. Other symptoms also may develop including irritability úzkost backache joint pain slabost abdominal cramps insomnia nevolnost anneboexia zvracení průjem nebo increased blood pressure respiratneboy rate nebo heart rate.

Syndrom stažení novorozenců (nyní) je očekávaný a léčitelný výsledek prodlouženého používání opioidů během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro metadózu

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro metadózu

Život ohrožující respirační deprese

Při použití metadonu byla hlášena vážná život ohrožující nebo fatální respirační deprese, i když se používá podle doporučení. Respirační deprese, pokud není okamžitě rozpoznána a léčena, může vést k zatčení a smrti dýchacích cest. Respirační deprese z opioidů se projevuje sníženým nutkání dýchat a sníženou mírou dýchání často spojené s vzdechnutým vzorem dýchání (hluboké dechů oddělené neobvykle dlouhými pauzy). Retence oxidu uhličitého (CO2) z respirační deprese vyvolané opioidy může zhoršit sedační účinky opioidů. Řízení respirační deprese může zahrnovat podpůrné opatření a použití antagonistů opioidů v závislosti na klinickém stavu pacienta [viz viz Předávkování ].

Zatímco vážné život ohrožující nebo fatální respirační deprese může nastat kdykoli během použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, riziko je největší během zahájení terapie nebo po zvýšení dávky. Vrchol respiračního deprese depresivního účinku metadonu se vyskytuje později a přetrvává déle než špičkový farmakologický účinek, zejména během počátečního období dávkování. Při zahájení terapie metadonem hydrochloridovými tabletami pro perorální suspenzi a po zvýšení dávky pečlivě sledujte pacienty na respirační depresi.

Instrukce pacientů proti použití jinými jedinci než pacienta, u kterých byl metadon předepsán, a zabránit metadonu mimo dosah dětí, protože takové nevhodné použití může vést k fatální respirační depresi.

Pro snížení rizika respirační deprese správné dávkování a titrace metadonu jsou nezbytné [viz Dávkování a podávání ]. Overestimating the methadone dosage when initiating treatment can result in fatal oveRdose with the first dose.

Chcete -li dále snížit riziko respirační deprese, zvažte následující:

• Pacienti tolerantní vůči jiným opioidům mohou být neúplně tolerantní vůči metadonu. Neúplná křížová tolerance je zvláště znepokojivá u pacientů tolerantních vůči jiným muopioidním agonistům. Během přeměny z chronické léčby agonistů opioidů byly hlášeny úmrtí. Postupujte podle pokynů úzce indukce, abyste se vyhnuli neúmyslnému předávkování [viz Dávkování a podávání ].
• Správné dávkování a titrace jsou nezbytné a metadon by měl dohlížet pouze na zdravotnické pracovníky, kteří jsou znali farmakokinetiku a farmakodynamice metadonu.

Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání souvisejících se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a hypoxémie související se spánkem. Použití opioidů zvyšuje riziko CSA způsobem závislým na dávce. U pacientů, kteří jsou přítomni s CSA Dávkování a podávání ].

Rizika od souběžného použití benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS s metadonem

Současné použití metadonu a benzodiazepinů nebo jiných depresiv CNS zvyšuje riziko nežádoucích účinků včetně předávkování a smrti. Lékařská léčba poruchy užívání opioidů však neměla být kategoricky odepřena pacientům užívajícím tyto léky. Zákaz nebo vytváření bariér léčby může představovat ještě větší riziko morbidity a úmrtnosti v důsledku samotné poruchy užívání opioidů.

Jako rutinní součást orientace na léčbu metadonu vzdělává pacienty o rizicích souběžného používání benzodiazepinů sedativ opioidních analgetik nebo alkoholu.

Rozvíjet strategie pro správu použití předepsaných nebo nezákonných benzodiazepinů nebo jiných depresivních depresiv CNS při přijetí k léčbě metadonu nebo pokud se během léčby objeví jako obava. Mohou být vyžadovány úpravy postupů indukce a další monitorování. Neexistuje žádný důkaz, který by podporoval omezení dávky nebo libovolné čepice metadonu jako strategie pro řešení užívání benzodiazepinu u pacientů léčených metadonem. Pokud je však pacient v době dávkování metadonu uklidněn, zajistí, že poskytovatel zdravotní péče z lékařsky vyškoleného hodnotí příčinu sedace a zpoždění nebo vynechává dávku metadonu, pokud je to vhodné.

Ve většině případů souběžného použití je preferováno ukončení benzodiazepinů nebo jiných depresivních látek CNS. V některých případech může být vhodné monitorování ve vyšší úrovni péče o zúžení. U jiných může být u ostatních postupně zužující pacienta z předepsaného benzodiazepinu nebo jiného depresivního nebo snižování na nejnižší účinnou dávku.

U pacientů v léčbě metadonu nejsou benzodiazepiny léčbou volby úzkosti nebo nespavosti. Před předepisováním benzodiazepinů zajistí, aby pacienti byli vhodně diagnostikováni a zvážili alternativní léky a nefarmakologickou léčbu k řešení úzkosti nebo nespavosti. Zajistěte, aby jiní poskytovatelé zdravotní péče předepisovali benzodiazepiny nebo jiné depresivy CNS, kteří si jsou vědomi léčby metadonu pacienta a koordinují péči, aby minimalizovali rizika spojená s současným používáním.

Kromě toho přijímá opatření k potvrzení, že pacienti užívají léky předepsané a neodstraňují nebo doplňují nezákonné drogy. Screening toxikologie by měl otestovat předepsané a nezákonné benzodiazepiny [viz Lékové interakce ].

Životní prodloužení QT

Během léčby metadonem byly pozorovány případy prodloužení QT intervalu a vážné arytmie (Torsades de Points). Zdá se, že tyto případy jsou častěji spojeny, ale neomezují se na léčbu vyšší dávky (> 200 mg/den). Většina případů zahrnuje pacienty léčeni na bolest s velkými vícenásobnými denními dávkami metadonu, ačkoli případy byly hlášeny u pacientů, kteří dostávají dávky běžně používané pro udržovací léčbu závislosti na opioidech. U většiny pacientů o nižších dávkách byly zaznamenány jako přispívající faktory, které byly obvykle používány pro udržování souběžných léků a/nebo klinických stavů, jako je hypokalémie. Důkazy však silně naznačují, že metadon má u některých pacientů potenciál pro nepříznivé účinky srdečního vedení. Účinky metadonu na interval QT byly potvrzeny v laboratorních studiích in vivo a bylo prokázáno, že metadon inhibuje srdeční draslíkové kanály ve studiích in vitro.

Úzce sledujte pacienty s rizikovými faktory pro vývoj prodlouženého QT intervalu (např. Srdeční hypertrofie Současná diuretická použití hypomagnezie hypomagnezie) v anamnéze abnormalit srdečního vedení a pacientů užívajících léky ovlivňující srdeční vedení. Prodloužení QT bylo také hlášeno u pacientů bez předchozí srdeční anamnézy, kteří dostávali vysoké dávky metadonu.

Vyhodnotit pacienty rozvíjející se prodloužení QT při tabletách hydrochloridu metadonu pro léčbu perorální suspenze pro přítomnost modifikovatelných rizikových faktorů, jako jsou doprovodné léky se srdečními účinky léčiva, které by mohly způsobit abnormality elektrolytu a léky, které by mohly působit jako inhibitory metabolismu metadonu.

Zahájení terapie tabletami hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi u pacientů, u nichž očekávaný přínos převažuje nad rizikem prodloužení QT a vývoje dysrhytmií, které byly hlášeny s vysokými dávkami metadonu. Použití metadonu u pacientů, které již bylo známo, že mají prodloužený QT interval, nebylo systematicky studováno.

Vedlejší účinky kůry bílé Willow

Náhodné požití

Náhodné požití i jedné dávky tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, zejména u dětí, může vést k respirační depresi a smrti v důsledku předávkování. Uchovávejte tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mimo dosah dětí, abyste zabránili náhodnému požití.

Zneužití zneužívání a odklon opioidů

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi obsahují metadon opioidní agonista a látku kontrolovanou plánem II. Metadon může být zneužíván způsobem podobným jiným agonistům opioidů legálních nebo nezákonných. Opioidní agonisté jsou hledáni zneužívajícími drogami a lidmi s poruchami závislosti a podléhají trestnému zneužití.

Kontaktujte místní státní licenční radu nebo státní úřad pro kontrolované látky státu ohledně informací o tom, jak předcházet a detekovat zneužívání nebo odklon tohoto produktu.

Syndrom odběru novorozeneckého opioidu

Neonatální syndrom odběru opioidů (nyní) je očekávaným a léčitelným výsledkem prodlouženého používání opioidů během těhotenství, ať už je toto použití lékařsky autorizované nebo nezákonné. Na rozdíl od syndromu odběru opioidů u dospělých může být nyní život ohrožující život, pokud není u novorozence rozpoznán a léčen. Zdravotničtí pracovníci by měli pozorovat novorozence pro známky nyní a podle toho spravovat [viz [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Doporučují těhotným ženám, které dostávají léčbu závislosti na opioidech s tabletami hydrochloridu metadonu pro perorální pozastavení rizika syndromu stažení novorozenců a zajistí, aby byla k dispozici vhodná léčba [viz viz [viz viz [Viz [Viz Použití v konkrétních populacích ]. This risk must be balanced against the risk of untreated opioid addiction which often results in continued nebo relapsing illicit opioid use and is associated with ponebo pregnancy outcomes. Therefneboe prescribers should discuss the impnebotance and benefits of management of opioid addiction throughout pregnancy.

Rizika souběžného používání cytochromu P450 3A4 2B6 2C19 2C9 nebo 2D6 Inhibitory nebo přerušení induktorů P450 3A4 2B6 2C19 nebo 2C9 nebo 2C9

Současné použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi s CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 Inhibitory může zvýšit plazmatickou koncentraci metadonu prodlužované opioidní opiody o ordinaci o ordiálu o ordiálu o ordiálu o ordiálu o ordiálu o ordiálu o ordinaci o ordiálních oriálách o ordinaci o ordinu může způsobit potenciálně fatální respirační respirační depresi, zejména když se inhibitoru přidává po stabilním oriálu o ordinaci o ordidu o ordidu s metadonem o ordiální depresí o oprávnění o ordidu s metadonem prodlužována o ordiální depresi a je přidána inhibitorova je dosaženo pozastavení. Podobně přerušení doprovodných CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 induktorů v tabletách hydrochloridu metadonu u pacientů s perorálním suspenzí může zvýšit koncentrace metadonu plazmatické deprese. Consider dosage reduction of methadone hydrochloride tablets for oral suspension when using concomitant CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors or discontinuing CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 or CYP2C9 inducers in methadone-treated patients and follow patients closely at frequent intervals for signs and symptoms of respiratory deprese a sedace [viz Lékové interakce ].

Addition of CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 or CYP2C9 inducers or discontinuation of CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 or CYP2D6 inhibitors in patients treated with methadone hydrochloride tablets for oral suspension may decrease methadone plasma concentrations reducing efficacy and may lead to opioid withdrawal symptoms in patients physically v závislosti na metadonu. Při použití tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi s CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 nebo CYP2C9 Inducery nebo přerušit CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 nebo CYP2D6 Sledujte pacienti nebo symptomy inhibitorů o orirálních sussiterech pro inhibitory Orilach, které jsou inhibitory oraly, inhibitory, které se týkají inhibitorů o orirálních sussiterech pro inhibitory orirálního sussiteru pro pacienta nebo symptomy odstoupení od metadonu o orirálním sussiteru o OREM. podle potřeby [viz Lékové interakce ].

Život ohrožující respirační deprese In Pacienti s chronickým plicním onemocněním Or In Starší kachektičtí nebo oslabovaní pacienti

Použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi u pacientů s akutním nebo těžkým bronchiálním astmatem v nemonitorovaném prostředí nebo v nepřítomnosti resuscitativního zařízení je kontraindikováno.

Pacienti s chronickým plicním onemocněním

Tablety hydrochloridu metadonu pro pacienty léčené perorální suspenzí s významným chronickým obstrukčním plicním onemocněním nebo COR pulmonale a ty s podstatně sníženou hypoxií respirační rezervy nebo již existující respirační deprese jsou zvýšené riziko respirační jednotky, včetně apnea, a to i při doporučené dosazech hydrochlorské deprese, nebo je vidět, nebo je vidět, nebo je vidět, nebo je vidět, nebo se vyskytují, nebo je to, že je třeba dozvědět, nebo se vyskytují apnea [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Starší kachektičtí nebo oslabovaní pacienti

Životní despirační deprese se s větší pravděpodobností vyskytuje u starších kachektických nebo oslabených pacientů, protože možná změnili farmakokinetiku nebo změněnou vůli ve srovnání s mladšími zdravějšími pacienty [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Při zahájení a titraci metadonu hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi a při iniciaci tablet hydrochloridu pro perorální suspenzi sledujte tablety na perorální suspenzi a při zahájení a titraci metadonu hydrochloridové tablety pro perorální suspenzi a v případě metadonu hydrochloridových VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Serotoninový syndrom se souběžným užíváním serotonergních léků

Případy serotoninového syndromu Potenciálně život ohrožující stav byl hlášen při souběžném použití tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi se serotonergními léky. Mezi sérotonergní léky patří selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIS) serotonin a norepinefrin zpětné inhibitory (SNRIS) Tricyklické antidepresivy (TCAS) Triptans 5-HT3 receptorové léky, které ovlivňují sérotonergický neurotransmitorový systém (E.G. mirtazapin) trammadol) tramadol) tramadol) tramadol) receptor receptoru), které ovlivňují sérotonergický systém sérotonergního tramadolu) receptorového receptoru), které ovlivňují receptorový receptor sérotonergínu (E.G. (tj. cyklobenzaprin metaxalon) a léky, které zhoršují metabolismus serotoninu (včetně inhibitorů MAO, oběma těmi, kteří měli léčit psychiatrické poruchy a také další, jako je linezolidní a intravenózní methylenová modrá) [viz viz Lékové interakce ]. This may occur within the recommended dosage range.

Příznaky syndromu syndromu serotoninu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. Agitační halucinace kóma) Autonomická nestabilita (např. Tachykardie labilní s hypertermií krevního tlaku) neuromuskulární aberace (např. Hyperreflexie nekoordinační tuhost). Počátek symptomů se obecně vyskytuje během několika hodin až několik dnů od souběžného použití, ale může nastat později než to. Pokud je podezření na syndrom serotoninu, přerušit tablety metadonu hydrochloridu pro perorální suspenzi.

Nedostatečnost nadledvin

Případy nedostatečnosti nadledvin byly hlášeny s používáním opioidů častěji po větší než jeden měsíc používání. Presentation of adrenal insufficiency may include nonspecific symptoms and signs including nevolnost zvracení anneboexia fatigue slabost závrať and nízký krevní tlak . Pokud je podezření na nedostatečnost nadledvin, potvrďte diagnózu diagnostickým testováním co nejdříve. Je -li diagnostikována nadledvinová nedostatečnost, léčba fyziologickými náhradními dávkami kortikosteroidů. Odstavte pacienta z opioidu, aby umožnil regeneraci funkce nadledvin a pokračoval v léčbě kortikosteroidů, dokud se funkce nadledvin nezotaví. Jiné opioidy mohou být vyzkoušeny, protože některé případy uváděly použití jiného opioidu bez recidivy nedostatečnosti nadledvin. Dostupné informace neidentifikují žádné konkrétní opioidy jako s větší pravděpodobností spojeny s nedostatečností nadledvinek.

Těžká hypotenze

Metadon může způsobit závažnou hypotenzi včetně ortostatické hypotenze a synkopy u ambulantních pacientů. U pacientů, jejichž schopnost udržovat normální krevní tlak je ohrožena sníženým objemem krve nebo souběžným podáním některých léků CNS (např. Fenothiaziny nebo obecné anestetika), existuje zvýšené riziko [viz viz snížený objem krve nebo souběžným podáváním určitých léků na snižování CNS (např. Fenothiaziny nebo obecné anestetiky) [ Lékové interakce ]. Monitnebo these patients fnebo signs of hypotension after initiating nebo titrating the dosage of methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension. In patients with circulatneboy shock methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension may cause vasodilation that can further reduce caRdiac output and blood pressure. Avoid the use of methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension in patients with circulatneboy shock.

Rizika použití u pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem mozkové nádory Poranění hlavy nebo zhoršené vědomí

U pacientů, kteří mohou být citliví na intrakraniální účinky retence CO2 (např. U pacientů s důkazem zvýšeného intrakraniálního tlaku nebo nádorů mozku). Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou snížit respirační pohon a výsledná retence CO2 může dále zvýšit intrakraniální tlak. Monitorujte takové pacienty na příznaky sedace a respirační deprese, zejména při zahájení terapie metadonem. Opioidy mohou také zakrývat klinický průběh u pacienta s poraněním hlavy. Vyvarujte se použití metadonu u pacientů se zhoršeným vědomím nebo kómatem.

Rizika použití u pacientů s gastrointestinálními podmínkami

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou kontraindikovány u pacientů se známou nebo podezření na gastrointestinální obstrukci včetně paralytického ileu. Metadon v tabletách hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi může způsobit křeč svěrače Oddi. Opioidy mohou způsobit zvýšení sérové ​​amylázy. Monitorujte pacienty s onemocněním biliárního traktu včetně akutní pankreatitidy pro zhoršující se příznaky.

Zvýšená rizika záchvatu u pacientů s poruchami záchvatů

Metadon může zvýšit frekvenci záchvatů u pacientů s poruchami záchvatů a zvýšit rizika záchvatů vyskytujících se v jiných klinických prostředích spojených se záchvaty. Sledujte pacienty s anamnézou poruch záchvatů pro zhoršenou kontrolu záchvatů během tablet hydrochloridu metadonu pro terapii perorální suspenze.

Odnětí

Vyvarujte se použití smíšeného agonisty/antagonisty (tj. Pentazocin nalbuphine a butorfanolu) nebo částečného agonisty (např. Buprenorfin) u pacientů, kteří dostávají plné opioidní agonisty, včetně metadonových hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi. U těchto pacientů může smíšená agonisty/antagonistka a analgetika částečné agonisty vyvolat abstinenční příznaky [viz viz Lékové interakce ].

Při přerušení tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi postupně zužujte dávkování [viz viz Dávkování a podávání ]. Do not abruptly discontinue methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension [vidět Zneužívání a závislost drog ].

Rizika řízení a provozních strojů

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou narušit mentální nebo fyzické schopnosti potřebné k provádění potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení automobilu nebo operační stroje. Varujte pacienty, aby řídili nebo nepracují nebezpečné stroje, pokud nejsou tolerantní vůči účinkům metadonu hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi a vědí, jak budou reagovat na léky [viz viz Informace o poradenství pro pacienta ].

Laboratorní testovací interakce

U několika léčiv byly hlášeny falešně pozitivní močové léčivo pro metadon včetně difenhydramin doxylamin clomipramin chlorpromazin thioridazin quetiapin a verapamil.

Fd

Tablety hydrochloridu metadonu (tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi USP) (rozptýlené oranžové ochucené) obsahují FD

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Byly publikovány výsledky hodnocení karcinogenity u myší B6C2F1 a FISCHER 344 potkanů ​​po podání dvou dávek metadonu HC1. Myši konzumovaly 15 mg/kg/den nebo 60 mg/kg/den metadon po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 0,6 a 2,5krát více lidské denní perorální dávky 120 mg/den na povrchu těla (HDD). U ženských myší ošetřených 15 mg/kg/den došlo k významnému nárůstu hypofýzy adenomů hypofýzy, ale ne s 60 mg/kg/den. Za podmínek testu nebyl jasný důkaz o zvýšení výskytu novotvarů u samců potkanů. Kvůli snížené spotřebě potravin u mužů u samců s vysokou dávkou spotřebovalo 16 mg/kg/den a 28 mg/kg/den metadonu po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 1,3 a 2,3násobek HDD. Naproti tomu samice potkanů ​​spotřebovaly 46 mg/kg/den nebo 88 mg/kg/den po dobu dvou let. Tyto dávky byly přibližně 3,7 a 7,1násobek HDD. Za podmínek testu nebyl jasný důkaz o zvýšení výskytu novotvarů souvisejících s léčbou u samců nebo ženských potkanů.

Mutageneze

Existuje několik publikovaných zpráv o potenciální genetické toxicitě metadonu. Metadon byl testován pozitivně u myši in vivo dominantní Letální test a in vivo savčí spermatogoniální chromozom aberační test. Navíc metadon testoval pozitivní v E. coli Systém opravy DNA a Neurospora crassa a testy mutací myších lymfomů. Naproti tomu metadon testoval negativní v testech na zlomení chromozomů a disjunkci a pohlavní recesivní recesivní mužské genové mutace v zárodečných buňkách Drosophila Použití postupů krmení a injekce.

Plodnost

Publikované studie na zvířatech ukazují, že léčba metadonu mužů může změnit reprodukční funkci. Metadon produkuje sníženou sexuální aktivitu (páření) samců potkanů ​​při 10 mg/kg/den (odpovídá 0,3násobku lidské denní perorální dávky 120 mg/den na základě povrchu těla). Metadon také produkuje významnou regresi orgánů sexuálních příslušenství a varlat samců myší a potkanů ​​při 0,2 a 0,8násobku HDD. Metadonový léčba těhotných potkanů ​​z den gestace 14 až 19 snížila testosteron fetálního krevního testosteronu a Androstenedionu u mužů. Snížené hladiny testosteronu v séru byly pozorovány u samců potkanů, které byly ošetřeny metadonem (NULL,3 až 3,3 mg/kg/den po dobu 14 dnů, což odpovídá 0,1 až 0,3násobku HDD) nebo 10 až 15 mg/kg/den po dobu 10 dnů (NULL,8 až 1,2krát HDD).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Syndrom stažení novorozenců (nyní) je očekávaný a léčitelný výsledek prodlouženého používání opioidů během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Těhotné ženy v programech údržby metadonu mohou mít snížený výskyt porodnických a fetálních komplikací a novorozenecké morbidity a úmrtnosti ve srovnání se ženami užívajícími nezákonné drogy. Neošetřená závislosti na opioidech v těhotenství je spojena s nepříznivými porodnickými výsledky a rizikem pokračujícího nebo relapsu nezákonného užívání opioidů. Tato rizika by měla být zvažována u žen léčených tabletami hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi pro udržovací léčbu závislosti na opioidech. Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen.

Ve publikovaných studiích reprodukce zvířat podávaný metadon podávaný subkutánně během raného gestačního období způsobil defekty nervové trubice (tj. Exsencefálie a kranioschisis) u křečka v dávkách 2krát větší denní perorální dávka 120 mg/den na základě Mg/m² (HDD) a u myších při ekvivalentu HDD. Podávání metadonu na těhotná zvířata během organogeneze a laktací vedlo ke snížení velikosti vrhu zvětšená úmrtnost štěňat snížila tělesná hmotnost štěně vývojových zpoždění a dlouhodobé neurochemické změny v mozku potomků, které korelují se změněným chováním, které přetrvávají prostřednictvím dospělosti při expozicích s a méně než HDD. Podávání metadonu na samčí hlodavce před pářením s neošetřenými ženami vedlo ke zvýšené úmrtnosti novorozence a významné rozdíly v behaviorálních testech u potomků při expozicích srovnatelných s a méně než HDD [viz viz Data ]. Based on animal data advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a embryo-fetální riziko spojené s nemocí

Neošetřená závislosti na opioidech v těhotenství je spojena s nepříznivými porodnickými výsledky, jako je předčasné porod v porodní hmotnosti a smrt plodu. Kromě toho neléčená závislost na opioidech často vede k pokračování nebo relapsu nezákonného užívání opioidů.

Nastavení dávkování během těhotenství

Dispozice perorálního metadonu byla studována u přibližně 30 těhotných pacientů ve 2. a 3. trimesteru. Celková tělesná čistota metadonu byla zvýšena u těhotných pacientů ve srovnání se stejnými pacienty po porodu nebo s netěsnými ženami závislými na opioidech. Terminální poločas metadonu se sníží během 2. a 3. trimesteru. Snížení poločasu plazmy a zvýšené clearance metadonu, což má za následek nižší hladinu metadonu během těhotenství, může vést k abstinenčním symptomům u některých těhotných pacientů. Může být nutné zvýšit dávkování nebo se dávkový interval snížil u těhotných pacientů, kteří dostávají metadon hydrochloridové tablety pro perorální suspenzi, aby se dosáhlo terapeutického účinku [viz viz Dávkování a podávání ].

Fetální/novorozenecké nežádoucí účinky

U novorozeneckých kojenců matek, které dostávají léčbu metadonovým hydrochloridem tablety pro perorální suspenzi, může dojít k novorozeneckému syndromu odběru opioidů.

Syndrom stažení novorozeneckého opioidu představuje jako podrážděnost hyperaktivita a abnormální vzor spánku s vysokým výřezem zvracení průzkumu a/nebo selhání při přibývání na váze. Známky novorozeneckého stažení se obvykle vyskytují v prvních dnech po narození. Trvání a závažnost syndromu stažení opioidů novorozenců se může lišit. Sledujte novorozence pro známky syndromu odběru novorozenců a podle toho spravujte [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Práce nebo doručení

Opioidy procházejí placentou a mohou produkovat respirační depresi a psychofyziologické účinky u novorozenců. Antagonista opioidů, jako je naloxon, musí být k dispozici pro zvrácení opioidní indukované respirační deprese u novorozence. Opioidy včetně tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou prodloužit práci prostřednictvím účinků, které dočasně zmenšují dobu trvání pevnosti a frekvence kontrakcí dělohy. Tento účinek však není konzistentní a může být kompenzován zvýšenou mírou dilatace děložního čípku, která má tendenci zkrátit práci.

Lidská data

Hlášené studie obecně porovnávaly přínos metadonu s rizikem neléčené závislosti na nezákonných drogách. Ukázalo se, že těhotné ženy zapojené do programů údržby metadonu významně zlepšily prenatální péči, což vedlo k výrazně snížení výskytu porodnických a fetálních komplikací a novorozenecké morbidity a úmrtnosti ve srovnání se ženami užívajícími nezákonné drogy. Několik faktorů včetně užívání infekce nezákonných drog a psychosociálních okolností z matek komplikuje interpretaci vyšetřování dětí žen, které během těhotenství užívají metadon. Informace jsou omezené týkající se dávky a trvání užívání metadonu během těhotenství a zdá se, že většina expozice matek se vyskytuje po prvním trimestru těhotenství.

Přehled publikovaných údajů o zkušenostech s využitím metadonu během těhotenství pomocí teratogenního informačního systému (Teris) dospěl k závěru, že užívání metadonu matky během těhotenství v rámci podřízeného terapeutického režimu je nepravděpodobné, že by představovalo podstatné teratogenní riziko (množství a kvalita údajů hodnocených jako spravedlivé). Údaje však nejsou dostatečné k tomu, že neexistuje žádné riziko (Teris naposledy přezkoumán v říjnu 2002). Retrospektivní série případů 101 těhotných žen závislých na opioidech, které podstoupily detoxikaci o opiátech s metadonem, neprokázala žádné zvýšené riziko potratu ve 2. trimestru nebo předčasné porodu ve 3 ^Rd trimestr. Nedávné studie naznačují zvýšené riziko předčasného porodu u opioidded -závislých žen vystavených metadonu během těhotenství, i když přítomnost matoucích faktorů ztěžuje určení kauzálního vztahu. Několik studií naznačilo, že kojenci narozené narkoticky závislém ženám léčeným metadonem během celého nebo části těhotenství bylo zjištěno, že ve srovnání s kontrolami snížily růst plodu se sníženou délkou porodní hmotnosti a/nebo obvodem hlavy. Zdá se, že tento růstový deficit přetrvává do pozdějšího dětství. Bylo popsáno, že děti prenatálně vystavené metadonu prokazují mírné, ale přetrvávající deficity ve výkonu psychometrických a behaviorálních testů. Několik studií navíc naznačuje, že děti narozené ženám závislým na opioidech vystavené metadonu během těhotenství mohou mít zvýšené riziko anomálií vizuálního vývoje; Kauzální vztah však nebyl přidělen.

Existují protichůdné zprávy o tom, zda dochází k syndromu náhlé kojenecké smrti se zvýšeným výskytem u kojenců narozených ženám léčeným metadonem během těhotenství. Bylo hlášeno, že abnormální neestrovní testy fetálního stresu se objevují častěji, když je test prováděn 1 až 2 hodiny po udržovací dávce metadonu v pozdním těhotenství ve srovnání s kontrolami.

Údaje o zvířatech

Formální reprodukční a vývojové toxikologické studie pro metadon nebyly provedeny. Expoziční marže pro následující zveřejněné studijní zprávy jsou založeny na lidské denní dávce (HDD) 120 mg metadonu pomocí porovnání plochy povrchu těla.

Ve publikované studii o těhotných křečcích jedna podkožní dávka metadonu v rozmezí od 31 mg/kg (2krát HDD) do 185 mg/kg v den těhotenství vedla ke snížení počtu plodů na vrh a různá lisivní legace a různé legaces. Většina testovaných dávek také vedla k smrti matek. Ve studii u těhotných myší jedna subkutánní dávka 22 až 24 mg/kg metadonu (přibližně ekvivalentní HDD) podávaná v den těhotenství 9 produkovala expelfálii u 11% embryí. V další studii u těhotných myší subkutánní dávky až do 28 mg/kg/den metadonu (ekvivalentní HDD) podávané z den těhotenství 6 až 15 vedly k žádné malformaci, ale byla zvýšena postimplantační ztráta a snížená živá plodství v 10 mg/kg/den nebo větší (NULL,4krát Hdd) (NULL,8násobek HDD). Ve druhé studii těhotných myší dávkovaných podkožními dávkami až 28 mg/kg/den metadon od den těhotenství 6 až 15 byl snížen zpožděný nástup vývoje negativní fototaxi a oční otevření při narození a sníženým pádům při narození při narození při narození při narození při narození a při narození přirozené váhy při narození při narození a snižovaným maringovým reflexem/kg/kg/den. (NULL,8násobek HDD).

Ve studii těhotných potkanů ​​a králíků v perorálních dávkách nebyly hlášeny žádné účinky až do 40 mg/kg (3 a 6krát HDD) podávané z den těhotenství 6 až 6 až 6 až 18.

Když byly těhotné krysy ošetřeny intraperitoneálními dávkami 2,5 5 nebo 7,5 mg/kg metadonu z jednoho týdne před pářením těhotenstvím až do konce laktačního období 5 mg/kg nebo větší (NULL,4krát HDD) metadon vedl ke snížení velikosti vrhu a živé štěrbiny a živé štěňata a narození živých štěňat a živé mláďata a narodila se ve velikosti vrhu a živé mláďata. Kromě toho snížila životaschopnost štěně a přírůstek tělesné hmotnosti štěně při 2,5 mg/kg nebo vyšší (NULL,2násobek HDD) byl zaznamenán během předběžného období.

Další údaje o zvířatech ukazují důkazy o neurochemických změnách v mozcích potomků z těhotných potkanů ​​ošetřených metadonem, včetně změn cholinergních dopaminergních noradrenergních a sérotonergních systémů v dávkách pod HDD. Jiné studie na zvířatech uvádějí, že prenatální a/nebo postnatální expozice opioidům včetně metadonu mění vývoj neuronů a chování u potomků, včetně změn v tepelné regulaci schopnosti učení se tepelnou regulací a citlivost na léky v dávkách pod HDD. Léčba těhotných potkanů ​​subkutánně 5 mg/kg metadonem z den těhotenství 14. do 19 (NULL,4krát HDD) snížila testosteron krve a androstendionu u mužů.

Zveřejněná data zvířat uváděla zvýšenou úmrtnost novorozenců u potomků mužských hlodavců, kteří byli léčeni metadonem v dávkách srovnatelných s a méně než HDD po ​​dobu 1 až 12 dnů před a/nebo během páření (s výraznějšími účinky v prvních 4 dnech). V těchto studiích nebyly hlodavce léčeny metadonem, což naznačuje otcově zprostředkovanou vývojovou toxicitu. Konkrétně metadon podávaný samci potkanů ​​před pářením se ženami metadonu-na ¯ve vedl ke snížení přírůstku hmotnosti po potomstvo po odstavení. Mužské potomstvo prokázalo snížené hmotnosti brzlíku, zatímco ženská potomstvo prokázalo zvýšené hmotnosti nadledvin. Behaviorální testování těchto potomků mužů a žen odhalilo významné rozdíly v behaviorálních testech ve srovnání s kontrolními zvířaty, což naznačuje, že otcovská expozice metadonu může v tomto modelu způsobit fyziologické a behaviorální změny potomstva. Zkoumání obsahu dělohy u samic myší metadonu-na ¯ve chované na samčí myší ošetřených metadonem (jednou denně po dobu tří po sobě následujících dnů) ukázalo, že léčba metadonem způsobila zvýšení míry úmrtí preimplantačních ve všech postmeiotických stavech ve 1 mg/kg/den nebo větší nebo větší nebo větší (NULL,04krát HDD). Chromozomová analýza odhalila zvýšení frekvence chromozomálních abnormalit závislé na dávce při 1 mg/kg/den nebo vyšší.

Studie prokázaly, že léčba samců potkanů ​​metadonu po dobu 21 až 32 dnů před pářením se ženami metadon-na ¯ve nevyvolala žádné nepříznivé účinky, což naznačuje, že prodloužená léčba metadonem u samce vedla k toleranci k vývojové toxicitě zaznamenané v pokání. Mechanistické studie v tomto modelu potkanů ​​naznačují, že vývojové účinky otcovského metadonu na potomstvo se zdají být způsobeny sníženou produkcí testosteronu. Tyto údaje o zvířatech odrážejí hlášené klinické nálezy snížených hladin testosteronu u lidských mužů na terapii metadonu pro závislosti na opioidech a u mužů, kteří dostávají chronické intraspinální opioidy.

Laktace

Shrnutí rizika

Na základě dvou studií u 22 kojených žen udržovaných na metadonu metadonu byl přítomen v nízké hladině lidského mléka a neprokázal nežádoucí účinky u kojených kojenců. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou metadonu matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z léčiva nebo ze základního stavu matek.

Klinické úvahy

Poraďte se s kojením žen, které užívají metadon, aby monitorovaly dítě z důvodu zvýšené ospalosti a dýchací potíže.

Data

Ve studii deseti kojených žen udržovaných na perorálních dávkách metadonu 10 až 80 mg/den bylo hlášeno koncentrace metadonu od 50 do 570 mcg/l v mléce, které ve většině vzorků byly nižší než koncentrace mateřského séra v ustáleném stavu.

Ve studii dvanácti kojených žen udržovaných na perorálních dávkách metadonu 20 až 80 mg/den od koncentrací metadonu od 39 do 232 mcg/l v mléce. Na základě průměrné spotřeby mléka 150 ml/kg/den by dítě konzumovalo přibližně 17,4 mcg/kg/den, což je přibližně 2 až 3% perorální dávky matky. Metadon byl detekován ve velmi nízkých plazmatických koncentracích u některých kojenců, jejichž matky užívaly metadon.

U kojenců vystavených metadonu prostřednictvím mateřského mléka došlo k vzácným případům sedace a respirační deprese.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Neplodnost

Chronické použití opioidů může způsobit sníženou plodnost u žen a mužů reprodukčního potenciálu. Není známo, zda jsou tyto účinky na plodnost reverzibilní [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Neklinická farmakologie ]. Reproductive function in human males may be decreased by methadone treatment. Reductions in ejaculate volume and seminal vesicle and prostate secretions have been repneboted in methadone-treated individuals. In addition reductions in serum testosterone levels and sperm motility and abnnebomalities in sperm mnebophology have been repneboted.

V publikovaných studiích na zvířatech metadon produkuje významnou regresi orgánů sexuálních doplňků a varlat samců myší a potkanů ​​a podávání metadonu těhotným potkanům snížilo testosteron plodu a Androstendione u potomků mužů [viz viz mužské potomky [viz viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnostní účinnost a farmakokinetika metadonu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyla stanovena.

bezpečnost v Kolumbii

Geriatrické použití

Klinické studie metadonu nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně ve srovnání s mladšími subjekty. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně začínají seniory na spodním konci rozsahu dávkování s ohledem na větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a doprovodným onemocněním nebo jiné léčivé terapií u geriatrických pacientů. Úzce sledujte starší pacienty s příznaky deprese dýchacího a centrálního nervového systému.

Je známo, že metadon je v podstatě vylučován ledvinou a riziko nežádoucích účinků na tento lék může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Vzhledem k tomu, že starší pacienti s větší pravděpodobností mají sníženou funkci renálních funkcí, by měla být prováděna při výběru dávky a může být užitečné sledovat funkci ledvin.

Poškození jater

Farmakokinetika metadonu nebyla u pacientů s jaterní nedostatečností značně hodnocena. Metadon je metabolizován jaterními cestami; U pacientů s poškozením jater může být po více dávkování riziko zvýšené systémové expozice metadonu. Spusťte tyto pacienty při nižších dávkách a pomalu titrují při pečlivém sledování příznaků deprese dýchacího a centrálního nervového systému.

Poškození ledvin

Farmakokinetika metadonu nebyla u pacientů s renální nedostatečností značně hodnocena. Protože nemetabolizovaný metadon a jeho metabolity jsou vylučovány močí do variabilního stupně, začínají tyto pacienty při nižších dávkách a s delšími dávkovými intervaly a pomalu titrují a přitom pečlivě sledují známky respirační a centrální nervové deprese.

Informace o předávkování metadózou

Klinické příznaky

Akutní předávkování s metadonem se může projevit respirační depresí, která postupuje do studorového nebo koma-kosterního masa nachlazení a drsné kůže zúžené žáky a v některých případech plicní edém bradykardie hypotenze částečné nebo úplné obdržení dýchacích cest a atypická a atypická a smrt. V situacích předávkování lze vidět s hypoxií výraznou mydriózou než miózou [viz viz Klinická farmakologie ]. In severe oveRdosage particularly by the intravenous route apnea circulatneboy collapse caRdiac arrest and death may occur.

Léčba předávkování

V případě předávkování priority jsou obnovení patentu a chráněné dýchací cesty a instituce asistovaného nebo kontrolovaného ventilace v případě potřeby. Při léčbě oběhového šoku a plicního edému využívejte jiná podpůrná opatření (včetně kyslíkových vasopresorů), jak je uvedeno. Srdeční zástava nebo arytmie budou vyžadovat pokročilé techniky záchrany.

Antagonisté opioidní, jako je naloxon nebo nalmefen, jsou specifické antidoty k respirační depresi vyplývající z předávkování opioidy. Pro klinicky významnou respirační nebo oběhovou depresi sekundární k předávkování metadonem podává opioidní antagonista. Antagonisté opioidních by se neměli podávat v nepřítomnosti klinicky významné respirační nebo oběhové deprese sekundární k předávkování metadonem.

Protože by se očekávalo, že trvání zvratu bude kratší než doba účinku metadonu pečlivě monitorovat pacienta, dokud nebude spontánní dýchání spolehlivě obnoveno. Pokud je reakce na antagonisty opioidů suboptimální nebo není trvalá, spravuje dalšího antagonisty podle pokynů v předepisovacích informacích produktu.

U jednotlivce fyzicky závislé na podávání opioidů doporučené obvyklé dávky antagonisty vyvolá akutní abstinenční syndrom. Závažnost zkušených příznaků bude záviset na stupni fyzické závislosti a dávce podávané antagonisty. Pokud je učiněno rozhodnutí o léčbě závažné respirační deprese při fyzicky závislém podávání pacienta antagonisty, by mělo být zahájeno péčí a titrací s menšími než obvyklými dávkami antagonisty.

Kontraindikace pro metadózu

Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou kontraindikovány u pacientů s:

• Významná respirační deprese [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Akutní nebo těžká bronchiální astma v nemonitorovaném prostředí nebo v nepřítomnosti resuscitativního vybavení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Známá nebo podezřelá gastrointestinální obstrukce včetně paralytického ileus [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Hypersenzitivita (např. Anafylaxe) na metadon nebo jakoukoli jinou složku v tabletách hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi [viz viz Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie fnebo Methadose

Mechanismus působení

Hydrochlorid metadonu je MU-AGONIST; Syntetický opioid s více akcí kvalitativně podobný těm morfinu nejvýznamnější, z nichž nejvýznamnější zahrnuje centrální nervový systém a orgány složené z hladkého svalstva. Syndrom odběru metadonu, i když se kvalitativně podobný morfinu liší v tom, že nástup je pomalejší, kurz je prodlužován a příznaky jsou méně závažné.

Některá data také ukazují, že metadon působí jako antagonista v receptoru N-methyl-daspartátu (NMDA). Příspěvek antagonismu receptoru NMDA k účinnosti metadonu není znám.

Farmakodynamika

Účinky na centrální nervový systém

Metadon produkuje respirační depresi přímým působením na respirační centra mozkových kmenů. Respirační deprese zahrnuje snížení citlivosti respiračních center mozkových kmenů na zvýšení napětí oxidu uhličitého a elektrické stimulaci.

Metadon způsobuje miózu i v celkové temnotě. Pozorované žáci jsou známkou předávkování opioidy, ale nejsou patognomonické (např. Pontinové léze hemoragických nebo ischemických původů mohou způsobit podobné nálezy). Značená mydriáza spíše než mióza může být pozorována v důsledku hypoxie v situacích předávkování.

Ukázalo se, že některé antagonisté receptoru NMDA produkují neurotoxické účinky u zvířat.

Účinky na gastrointestinální trakt a další hladký sval

Metadon způsobuje snížení pohyblivosti spojené se zvýšením hladkého svalstva v handálu žaludku a duodenum. Trávení potravin v tenkém střevě je zpožděno a snižují se pohonné kontrakce. Propulzivní peristaltické vlny v tlustém střevě se snižují, zatímco tón se zvyšuje do bodu křeče, což má za následek zácpu. Další účinky vyvolané opioidy mohou zahrnovat snížení biliárních a pankreatických sekrecí spasmu svěrače Oddi a přechodné zvýšení v sérové ​​amyláze.

Účinky na kardiovaskulární systém

Metadon produkuje periferní vazodilataci, což může vést k ortostatické hypotenzi nebo synkopě. Projevy uvolňování histaminu a/nebo periferní vazodilatace mohou zahrnovat pruritus propláchnutí červených očí pocení a/nebo ortostatické hypotenze.

Účinky na endokrinní systém

Opioidy inhibují sekreci adrenokortikotropního hormonu (ACTH) kortizolu a luteinizujícího hormonu (LH) u lidí [viz viz Nežádoucí účinky ]. They also stimulate prolactin growth hnebomone (GH) secretion and pancreatic secretion of insulin and glucagon.

Chronické použití opioidů může ovlivnit hypothalamicko-hypofýza-gonadální osa vedoucí k nedostatku androgenu, která se může projevit jako nízké libido impotence erektilní dysfunkce amenorea nebo neplodnost. Příčinná role opioidů v klinickém syndromu hypogonadismu není známa, protože různé lékařské fyzické životní styl a psychologické stresory, které mohou ovlivnit hladiny gonadálních hormonů, nebyly ve studiích provedených dosud přiměřeně kontrolovány [viz viz viz dosud [viz viz [viz viz [viz viz [viz viz Nežádoucí účinky ].

Účinky na imunitní systém

Ukázalo se, že opioidy mají řadu účinků na složky imunitního systému u modelů in vitro a zvířat. Klinický význam těchto zjištění není znám. Celkově se zdá, že účinky opioidů jsou mírně imunosupresivní.

Reakční vztahy s koncentrací a koncentrací

Existuje vztah mezi zvyšováním koncentrace metadonové plazmy a zvyšováním frekvence feoidních nežádoucích účinků opioidů souvisejících s dávkou, jako jsou zvracení CNS zvracení nevolnosti a respirační depresí. U pacientů s tolerantními opioidy může být situace změněna vývojem tolerance vůči nežádoucím účinkům souvisejícím s opioidy [viz [viz Dávkování a podávání ].

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání se biologická dostupnost metadonu pohybuje mezi 36 až 100% a koncentrace maximální plazmy jsou dosaženy mezi 1 až 7,5 hodinami. Proporcionalita dávky metadonové farmakokinetiky není známa. Po podání denních perorálních dávek se však od 10 do 225 mg koncentrace v ustáleném stavu pohybovaly mezi 65 až 630 ng/ml a koncentrace píku se pohybovaly mezi 124 až 1255 ng/ml. Vliv potravy na biologickou dostupnost metadonu nebyl vyhodnocen.

Rozdělení

Metadon je lipofilní lék a distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1 až 8 l/kg. V plazmě je metadon převážně vázán na glykoprotein a1-kyselin (85% až 90%). Metadon je vylučován ve slinovém mateřském mléku amniotiové tekutiny a plazmě pupeční šňůry.

Odstranění

Metabolismus

Metadon je primárně metabolizován N-demethylací na neaktivní metabolit 2-ethyliden-15-dimethyl-33-difenylpyrroliden (EDDP). Cytochrom P450 enzymy primárně CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 a CYP2D6 jsou zodpovědné za přeměnu metadonu na EDDP a další neaktivní metabolity, které jsou vylučovány hlavně v moči. Zdá se, že metadon je substrátem pro P-glykoprotein, ale jeho farmakokinetika se nezdá být významně změněna v případě polymorfismu nebo inhibice pglykoproteinu.

Vylučování

Eliminace metadonu je zprostředkována rozsáhlou biotransformací následovanou renální a fekální vylučování. Zveřejněné zprávy naznačují, že po vícenásobném podávání dávky se zjevná plazmatická clearance metadonu pohybovala mezi 1,4 a 126 l/h a terminální poločas (T½) byl vysoce variabilní a v různých studiích se pohyboval mezi 8 až 59 hodinami. Metadon je základní (PKA = 9,2) sloučenina a pH močového traktu může změnit jeho dispozice v plazmě. Také protože metadon je lipofilní, je známo, že přetrvává v játrech a jiných tkáních. Pomalé uvolňování z jater a dalších tkání může prodloužit dobu trvání metadonu navzdory nízkým plazmatickým koncentracím.

Studie interakce léčiva

Interakce cytochromu P450

Metadon podléhá izoformám CYP3A4 CYP2C19 CYP2C9 a CYP2D6. Společné podávání metadonu s induktory CYP může vést k rychlejšímu metabolismu a potenciálu pro snížené účinky metadonu, zatímco podávání s inhibitory CYP může snížit metabolismus a zesilovat účinky metadonu. Ačkoli je antiretrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir lopinavir ritonavir kombinace, je známo, že inhibuje některé CYP, o nichž se ukázalo, že snižují plazmatické hladiny metadonu pravděpodobně v důsledku indukční aktivity CYP [viz viz aktivitu CYP [viz viz aktivita CYP [viz viz aktivita CYP [viz viz aktivita CYP [ Lékové interakce ].

Induktory cytochromu P450

Následující interakce léčiva byly hlášeny po souběžně podávání metadonu se známými induktory enzymů cytochromu P450:

Rifampin

U pacientů dobře stabilizovaných na doprovodu metadonu vedlo k výraznému snížení hladin metadonu v séru a souběžnému vzhledu abstinenčních symptomů.

Phable

Ve farmakokinetické studii s pacienty o podávání fenytoinu v terapii metadonu (250 mg dvakrát denně zpočátku po dobu 1 dna následovaná 300 mg denně po dobu 3 až 4 dnů) vedlo k přibližně 50% snížení expozice metadonu a abstinenční symptomy došlo souběžně. Po přerušení fenytoinu se výskyt abstinenčních symptomů snížil a expozice metadonu se zvýšila na úroveň srovnatelnou s hladinou před podáním fenytoinu.

Wort Fenobarbital Carbamazepin

Podávání metadonu s jinými induktory CYP3A4 může mít za následek abstinenční příznaky.

Inhibitory cytochromu P450

Vorikonazol

Vorikonazol can inhibit the activity of CYP3A4 CYP2C9 and CYP2C19. Repeat dose administration of neboal vneboiconazole (400 mg every 12 hours fnebo 1 day then 200 mg every 12 hours fnebo 4 days) increased the peak plasma concentration (Cmax) and AUC of (R)-methadone by 31% and 47% respectively in subjects receiving a methadone maintenance dose (30 to 100 mg daily). The Cmax and AUC of (S)-methadone increased by 65% and 103% respectively. Increased plasma concentrations of methadone have been associated with toxicity including QT prolongation. Frequent monitneboing fnebo adverse events and toxicity related to methadone is recommended during co-administration. Dose reduction of methadone may be needed [vidět Lékové interakce ].

Antiretrovirové léky

Ačkoli je antiretrovirová léčiva, jako je efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir, známo, že inhibují některé CYP, o nichž se ukázalo, že snižují plazmatické hladiny metadonu, pravděpodobně v důsledku indukční aktivity CYP.

Abacavir amprenavir darunavir ritonavir efavirenz neelfinavir nevirapin ritonavir telaprevir lopinavir ritonavir saquinavir ritonavir dipranavir ritonavir kombinace

Společné podávání těchto antiretrovirových látek vedla ke zvýšenému čiru nebo snížené plazmatické hladině metadonu [viz Lékové interakce ].

Didanosin a Stavudine

Metadon snížil hladinu AUC a píku pro didanosin a stavudin s významnějším poklesem pro didanosin. Dispozice metadonu nebyla podstatně změněna [viz Lékové interakce ].

Zidovudin

Metadon zvýšil AUC zidovudinu, což by mohlo vést k toxickým účinkům [viz Lékové interakce ].

Informace o pacientovi pro metadózu

Poskytněte následující informace pacientům, kteří dostávají tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi nebo jejich pečovatelům:

Život ohrožující respirační deprese

Diskutujte o riziku respirační deprese s pacienty, kteří vysvětlují, že riziko je největší při spuštění tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi nebo při zvýšení dávky [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Advise patients how to recognize respiratneboy depression and to seek medical attention if they are experiencing breathing difficulties.

Interakce s benzodiazepiny a dalšími depresivními látkami CNS

Informujte pacienty a pečovatele, že potenciálně fatální aditivní účinky se mohou vyskytnout, pokud se s benzodiazepiny nebo jinými depresivy CNS včetně alkoholu použijí tablety metadonu hydrochloridu pro perorální suspenzi. Poradenství pacientům, že takové léky by neměly být používány současně, pokud není pod dohledem poskytovatele zdravotní péče [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Příznaky arytmie

Poskytněte pacientům, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud zažijí příznaky naznačující arytmii (jako jsou palpitace poblíž synkopy nebo synkopy) při užívání tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Náhodné požití

Informujte pacienty, že náhodné požití, zejména děti, může mít za následek dýchací depresi nebo smrt [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Instruct patients to take steps to stneboe methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension securely. Advise patients to dispose of unused methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension by spláchnutí the tablets down the toilet.

Potenciál zneužívání

Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi obsahují látku s kontrolovanou metadonem II. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Instruct patients not to share methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension with others and to take steps to protect methadone hydrochlneboide tablets fnebo neboal suspension from theft nebo misuse.

Důležité pokyny pro správu

[vidět Dávkování a podávání ]

Pokyn pacientům, jak správně užívat tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, včetně následujícího:

• Tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi jsou pouze pro perorální podání a musí být před použitím zpočátku rozptýleny v kapalině. Po rozptylu v kapalině nesmí být příprava injikována.
• Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi by měly být užívány pouze podle pokynů ke snížení rizika život ohrožujících nežádoucích účinků (např. Despirační deprese) a dávka by neměla být upravena bez konzultace s lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem.
• Pacienti ujišťují iniciaci léčby metadonem hydrochloridovým tabletami pro perorální suspenzi pro závislosti na opioidech, kterou bude dávka metadonu držet po delší dobu v průběhu léčby.
• Aktualizujte pacienty, kteří se snaží přerušit léčbu metadonem pro závislost na opioidech s vysokým rizikem relapsu na nezákonné užívání drog spojeného s přerušením tablet hydrochloridu metadonu pro údržbu perorální suspenze.
• Doporučujte pacientům, aby neukončili tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi, aniž by nejprve diskutovali o potřebě zužujícího se režimu s předepisujícím lékařem.

Serotonův syndrom

Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi by mohly způsobit vzácný, ale potenciálně život ohrožující stav vyplývající ze souběžného podávání serotonergních léků. Varujte pacienty před příznaky syndromu serotoninu a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, pokud se vyvinou příznaky. Pokyn pacientům, aby informovali své lékaře, pokud berou nebo plánují užívat serotonergní léky [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce ].

Maoi interakce

Informujte pacienty, aby se vyhnuli užívání tablet hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi a přitom používali léky, které inhibují monoamin oxidázu. Pacienti by neměli začít maois při užívání metadonu hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi [viz viz Lékové interakce ].

Nedostatečnost nadledvin

Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi by mohly způsobit nedostatečnost nadledvin potenciálně život ohrožující život. Naledninová nedostatečnost může být příznakem nespecifických příznaků a příznaků, jako je zvracení nevolnosti, únava anorexie Slabost závratě a nízký krevní tlak. Poraďte pacientům, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zažijí souhvězdí těchto příznaků [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypotenze

Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou způsobit ortostatickou hypotenzi a synkopu. Pokyn pacientům o tom, jak rozpoznat příznaky nízkého krevního tlaku a jak snížit riziko vážných důsledků, by měla dojít k hypotenzi (např. Posaďte se nebo pečlivě si lehnout z pozici nebo lhaní) [Viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Anafylaxe

Informujte pacienty, že anafylaxe byla hlášena s přísadami obsaženými v tabletách hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi. Poraďte pacientům, jak rozpoznat tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi. Radit pacientům, jak rozpoznat takovou reakci a kdy vyhledat lékařskou pomoc [viz Nežádoucí účinky ].

Stažení novorozeneckého opioidu

Doporučujte ženám, že pokud jsou těhotné při léčbě tabletů hydrochloridu metadonu pro perorální pozastavení, může mít dítě při narození známky stažení a že stažení je léčitelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Konkrétní populace ].

Laktace

Instrujte ošetřovatelské matky pomocí metadonových hydrochloridových tablet pro perorální suspenzi, aby sledovaly známky toxicity metadonu u jejich kojenců, které zahrnují zvýšenou ospalost (více než obvykle) obtíže s potížemi s dýcháním nebo kulhavosti. Poskytněte ošetřovatelským matkám, aby okamžitě mluvily s poskytovatelem zdravotní péče dítěte, pokud si tyto znaky všimnou. Pokud nemohou okamžitě oslovit poskytovatele zdravotní péče, nařídili jim, aby dítě vzali do pohotovostní místnosti nebo zavolali na číslo 911 (nebo místní pohotovostní služby) [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Řízení nebo provozování těžkých strojů

Informujte pacienty, že tablety hydrochloridu metadonu pro perorální suspenzi mohou narušit schopnost provádět potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení nebo provoz těžkého stroje. Doporučujte pacientům, aby takové úkoly neprovedli, dokud neví, jak budou na léky reagovat [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zácpa

Poraďte pacientům o potenciálu pro těžkou zácpu včetně pokynů pro správu a kdy vyhledat lékařskou pomoc [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie ].