Malarone

Popis pro Malarone

Tablety malaronu (atovaquon a proguanil hydrochlorid) (síla dospělých) a malaron (atovaquon a progUanil hydrochlorid) pro ústní podávání obsahují kombinaci pevných dávek antilamalariálních látek atovaquonu a progUanilu.

Chemický název atovaquonu je trans-2- [4- (4-chlorfenyl) cyklohexyl] -3-hydroxy14-naftalendione. Atovaquon je žlutá krystalická pevná látka, která je prakticky nerozpustná ve vodě. Má molekulovou hmotnost 366,84 a molekulární vzorec C ₂₂ H ₁₉ Clo ₃ . Sloučenina má následující strukturální vzorec:

Chemický název hydrochloridu proguanilu je 1- (4-chlorfenyl) -5-isopropylbiguanid hydrochlorid. Proguanil hydrochlorid je bílá krystalická pevná látka, která je ve vodě střídmě rozpustná. Má molekulovou hmotnost 290.22 a molekulární vzorec C ₁₁ H ₁₆ CLN ₅ • HC1. Sloučenina má následující strukturální vzorec:

Každá tableta malaronu (síla dospělých) obsahuje 250 mg atovaquonu a 100 mg progUanilního hydrochloridu a každý pediatrický tablet malaronu obsahuje 62,5 mg atovaquonu a 25 mg progUanilu hydrochloridu. Neaktivní složky v obou tabletách jsou nízko substituované hydroxypropylcelulózové hořčíkové mikrokrystalické celulózy Poloxamer 188 Povidon K30 a škrobový glykolát sodíku. Tabletový povlak obsahuje hypromelózovou polyethylenglykol 400 polyethylenglykolu 8000 červeného oxidu železa a oxid titaničitý.

k čemu se používá isosorbid mononitrát

Použití pro Malarone

Prevence malárie

Malarone® je indikován pro profylaxi malárie Plasmodium falciparum, včetně oblastí, kde byla hlášena rezistence na chlorochin.

Léčba malárie

Malarone je indikován pro léčbu akutního nekomplikovaného A. falciparum malárie. Ukázalo se, že malaron je účinný v regionech, kde léčiva chlorochin halofantrin meflochin a amodiaquin mohou mít nepřijatelnou míru selhání pravděpodobně v důsledku rezistence na léčivo.

Dávkování pro Malarone

Denní dávka by měla být přijímána každý den současně s jídlem nebo mléčným nápojem. V případě zvracení do 1 hodiny po dávkování by měla být provedena opakovaná dávka.

Malaron může být rozdrcen a smíchán s kondenzovaným mlékem těsně před podáním pacientů, kteří mohou mít potíže s polykáním tabletů.

Prevence malárie

Začněte profylaktickou léčbu malaronem 1 nebo 2 dny před vstupem do oblasti s malárií a pokračujte denně během pobytu a po dobu 7 dnů po návratu.

Dospělí : Jeden malaronový tablet (síla dospělých = 250 mg atovaquon/100 mg proguanil hydrochlorid) denně.

Pediatričtí pacienti : Dávka pro prevenci malárie u pediatrických pacientů je založena na tělesné hmotnosti (tabulka 1).

Tabulka 1: Dávkování pro prevenci malárie u pediatrických pacientů

Léčba akutní malárie

Dospělí : Čtyři tablety malaronu (síla dospělých; celková denní dávka 1 g atovaquone/400 mg progUanil hydrochlorid) jako jediná denní dávka po dobu 3 po sobě jdoucích dnů.

Pediatričtí pacienti : Dávka pro léčbu akutní malárie u pediatrických pacientů je založena na tělesné hmotnosti (tabulka 2).

Tabulka 2: Dávkování pro léčbu akutní malárie u dětských pacientů

Poškození ledvin

Nepoužívejte malaron pro profylaxi malárie u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 mL/min) [See Kontraindikace ]. Používání s opatrností pro léčbu malárie u pacientů s těžkým poškozením ledvin pouze v případě, že přínosy třídenního režimu léčby převažují nad potenciálními riziky spojenými se zvýšenou expozicí léku. U pacientů s mírnou (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) nebo středním (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) narušení ledvin není nutné žádné úpravy dávkování. [Vidět Klinická farmakologie .]

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Každý malaronový tablet (síla dospělých) obsahuje 250 mg atovaquonu a 100 mg proguanilu hydrochloridu. Malarone tablety jsou růžové filmové kulaté biconvexové tablety vyryté GX CM3 na jedné straně.

Každý pediatrický tablet Malarone obsahuje 62,5 mg atovaquon a 25 mg proguanil hydrochlorid. Pediatrické tablety Malarone jsou růžové filmové kulaté biconvexové tablety vyryté s GX CG7 na jedné straně.

Skladování a manipulace

Malarone tablety obsahující 250 mg atovaquon a 100 mg progUanil hydrochlorid.

Láhev 100 tablet s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 0173-0675-01).
Balíček dávky jednotky 24 ( NDC 0173-0675-02).

Pediatrické tablety Malarone obsahující 62,5 mg atovaquonu a 25 mg proguanilu hydrochloridu.

Láhev 100 tablet s uzavřením odolném proti dítěti ( NDC 0173-0676-01).

Skladovací podmínky

Uložte při 25 ° C (77 ° F). Exkurze teploty jsou povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) (viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ).

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Revidováno: únor 2013

Vedlejší účinky for Malarone

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Protože malaron obsahuje atovaquon a proguanil hydrochlorid, lze očekávat typ a závažnost nežádoucích účinků spojených s každou ze sloučenin. Nižší profylaktické dávky malaronu byly lépe tolerovány než vyšší dávky léčby.

Profylaxe P. falciparum

Ve 3 klinických studiích (z nichž 2 byly kontrolovány placebem) 381 dospělých (průměrný věk 31 let) obdrželo malaron pro profylaxi malárie; Většina dospělých byla černá (90%) a 79% mužů. V klinické studii pro profylaxi malárie 125 pediatrických pacientů (průměrný věk 9 let) dostával malaron; Všechny subjekty byly černé a 52% bylo mužů. Nepříznivé zkušenosti hlášené u dospělých a pediatrických pacientů považovaných za připadající na terapii se vyskytly v podobných poměrech subjektů, které ve všech studiích dostávaly malaron nebo placebo. Profylaxe s Malaronem byla předčasně ukončena kvůli nepříznivým zkušenostem souvisejícím s léčbou u 3 z 381 (NULL,8%) dospělých a 0 ze 125 dětských pacientů.

V placebem kontrolované studii profylaxe malárie s malaronem zahrnujícím 330 pediatrických pacientů (ve věku 4 až 14 let) v Gabonu a malárii- endemický Oblast bezpečnostní profil malaronu byl v souladu s profilem pozorovaným v dřívějších profylaktických studiích u dospělých a pediatrických pacientů. Nejběžnějšími nežádoucími účinky malaronu byly bolesti břicha (13%) bolesti hlavy (13%) a kašel (10%). Bolest břicha (13% vs. 8%) a zvracení (5% vs. 3%) byly hlášeny častěji u malaronu než u placeba. Žádný pacient se ze studie nestáhl kvůli nepříznivému zážitku s Malaronem. Během této studie nebyly získány žádné rutinní laboratorní údaje.

Neimunní cestovatelé navštěvující oblast endemické malárie obdrželi malaron (n = 1004) pro profylaxi malárie ve 2 aktivních kontrolovaných klinických studiích. V jedné studii (n = 493) byl průměrný věk subjektů 33 let a 53% bylo mužů; 90% subjektů bylo bílé 6% subjektů bylo černé a zbývající byly jiných rasových/etnických skupin. V druhé studii (n = 511) byl průměrný věk subjektů 36 let a 51% bylo ženy; Většina subjektů (97%) byla bílá. Nepříznivé zážitky se vyskytly v podobném nebo nižším podílu subjektů, kteří dostávají malaron, než v aktivním komparátoru (tabulka 3). U subjektů, které dostávaly malarone, došlo k méně neuropsychiatrickým nepříznivým zážitkům než meflochin. U subjektů dostávajících malaron se vyskytlo méně gastrointestinálních nežádoucích zážitků než chlorochin/proguanil. Ve srovnání s aktivními komparátorovými léky měly subjekty, které dostávaly malaron, celkově méně nežádoucích zážitků, které byly přičítány profylaktické terapii (tabulka 3). Profylaxe s Malaronem byla předčasně ukončena kvůli nepříznivým zážitkům souvisejícím s léčbou u 7 ze 1004 cestujících.

Tabulka 3: Nepříznivé zkušenosti v aktivních kontrolovaných klinických studiích s malaronem pro profylaxi A. falciparum Malárie

Ve třetí aktivní kontrole byl malaron (n = 110) porovnán s chlorochinem/proguanilem (n = 111) pro profylaxi malárie u 221 neimunních pediatrických pacientů (2 až 17 let). Průměrná doba expozice byla 23 dní u Malaronu 46 dní u chlorochinu a 43 dní pro progUanil odrážející různé doporučené dávkové režimy pro tyto produkty. Méně pacientů léčených malaronem hlásilo bolest břicha (2% vs. 7%) nebo nevolnost ( <1% vs. 7%) than children who received chloroquine/proguanil. Oral ulceration (2% vs. 2%) vivid dreams (2% vs. < 1%) a blurred vision (0% vs. 2%) occurred in similar proportions of patients receiving either Malarone or chloroquine/proguanil respectively. Two patients discontinued prophylaxis with chloroquine/proguanil due to adverse events while none of those receiving Malarone discontinued due to adverse events.

Léčba akutní nekomplikované malárie P. falciparum

V 7 kontrolovaných studiích 436 adolescentů a dospělých dostalo malaron za léčbu akutní nekomplikované A. falciparum malárie. Rozsah průměrných věků subjektů byl 26 až 29 let; 79% subjektů bylo mužů. V těchto studiích bylo 48% subjektů klasifikováno jako jiné rasové/etnické skupiny primárně asijské; 42% subjektů bylo černé a zbývající subjekty byly bílé. Přičítatelné nežádoucí zkušenosti, ke kterým došlo u ≥ 5%pacientů, byly bolesti břicha (17%) nevolnost (12%) zvracení (12%) bolesti hlavy (10%) průjmu (8%) asthenia (8%) anorexie (5%) a závratě (5%). Léčba byla předčasně ukončena kvůli nepříznivému zážitku u 4 ze 436 (NULL,9%) adolescentů a dospělých léčených malaronem.

Ve 2 kontrolovaných studiích 116 pediatrických pacientů (vážících 11 až 40 kg) dostalo malaron za léčbu malárie. Většina subjektů byla černá (72%); 28% bylo z jiných rasových/etnických skupin především asijských. Přičítatelné nepříznivé zkušenosti, ke kterým došlo u ≥ 5%pacientů, zvratili (10%) a pruritus (6%). Zvracení se vyskytlo u 43 z 319 (13%) pediatrických pacientů, kteří neměli symptomatickou malárii, ale v klinické studii dostaly léčebné dávky malaronu po dobu 3 dnů. Konstrukce této klinické studie vyžadovala, aby byl každý pacient, který zvracel, stažen ze studie. Mezi dětskými pacienty se symptomatickou malárií bylo léčbou malaronem předčasně ukončeno kvůli nepříznivému zážitku v 1 z 116 (NULL,9%).

Ve studii 100 pediatrických pacientů (5 až <11 kg body weight) who received Malarone for the treatment of uncomplicated A. falciparum Malárie pouze průjem (6%) se vyskytl u ≥ 5% pacientů jako nepříznivý zážitek, který lze připsat malaronu. U 3 pacientů (3%) byla léčba předčasně ukončena kvůli nepříznivému zážitku.

Abnormality v laboratorních testech hlášených v klinických studiích byly omezeny na zvýšení transamináz u pacientů s malárií léčených malaronem. Frekvence těchto abnormalit se v průběhu pokusů o léčbu podstatně lišila a nebyla pozorována v randomizovaných částech studií profylaxe.

Jedna aktivní kontrolovaná studie hodnotila léčbu malárie u thajských dospělých (n = 182); Průměrný věk subjektů byl 26 let (rozmezí 15 až 63 let); 80% subjektů bylo mužů. Včasná zvýšení ALT a AST se objevila častěji u pacientů léčených malaronem (n = 91) ve srovnání s pacienty léčenými aktivní kontrolní meflochin (n = 91). 7. den míry zvýšené ALT a AST s Malaronem a meflochinem (u pacientů, kteří měli normální základní hladiny těchto klinických laboratorních parametrů), byly ALT 26,7% vs. 15,6%; AST 16,9% vs. 8,6%. Do 14. dne této 28denní studie se ve dvou skupinách vyrovnává frekvence výšek transaminázy.

Zážitek z postmarketingu

Kromě nežádoucích účinků hlášených z klinických studií byly během postmarketingu používání malaronu identifikovány následující události. Protože jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámých odhadů frekvence. Tyto události byly vybrány pro začlenění kvůli kombinaci jejich vážné frekvence hlášení nebo potenciální kauzální spojení s Malaronem.

Poruchy krve a lymfatického systému: Neutropenie a anémie. Pancytopenie u pacientů se závažným poškozením ledvin léčených proguanilem [viz Kontraindikace ].

Poruchy imunitního systému: Alergické reakce včetně anafylaxe angioedému a kopřivky a vaskulitidy.

Poruchy nervového systému: Záchvaty a psychotické události (jako jsou halucinace); Kauzální vztah však nebyl navázán.

Gastrointestinální poruchy: Stomatitida.

Z čeho je vyroben krill olej

Hepatobiliární poruchy: Zvýšená laboratorní testy jaterních testů hepatitidy cholestáza; Bylo hlášeno jaterní selhání vyžadující transplantaci.

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Fotosenzitivní vyrážka erythema multiforme a Stevens-Johnson syndrom.

Lékové interakce for Malarone

Rifampin/rifabutin

Je známo, že doprovodné podávání rifampinu nebo rifabutinu snižuje koncentrace atovaquonu [viz Klinická farmakologie ]. The concomitant administration of Malarone a rifampin or rifabutin is not recommended.

Antikoagulanty

Proguanil může zesílit antikoagulační účinek warfarinu a dalších antikoagulantů na bázi kumarinu. Mechanismus této potenciální interakce léčiva nebyl stanoven. Při zahájení nebo stažení profylaxe malárie nebo léčby malaronem u pacientů při nepřetržité léčbě antikoagulanty na bázi coumarinu se doporučuje opatrnost. Pokud jsou tyto produkty podávány souběžně koagulační testy, by měly být pečlivě sledovány.

Tetracyklin

Současná léčba tetracyklinem byla spojena se snížením plazmatických koncentrací atovaquonu [viz Klinická farmakologie ]. Parasitemia should be closely monitored in patients receiving tetracycline.

Metoklopramid

Zatímco antiemetika může být indikována u pacientů, kteří dostávají malarone metoklopramid Klinická farmakologie ].

ININAVIR

Současné podávání atovaquonu a indinaviru nevedlo ke změně v ustáleném stavu AUC a CMAX v Indinaviru, ale vedlo ke snížení ctrough ininaviru Klinická farmakologie ]. Caution should be exercised when prescribing atovaquone with indinavir due to the decrease in trough concentrations of indinavir.

Varování pro Malarone

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Malarone

Zvracení a Průjem

Absorpce atovaquonu může být snížena u pacientů s průjem nebo zvratem. Pokud je malaron použit u pacientů, kteří zvrací parazitemii, by měl být pečlivě sledován a použití antiemetického zvažování. [Vidět Dávkování a podávání ] Zvracení se vyskytlo až u 19% pediatrických pacientů podání léčebných dávek malaronu. V kontrolovaných klinických studiích dostalo 15,3% dospělých antiemetiku, když obdrželi atovaquone/proguanil a 98,3% těchto pacientů bylo úspěšně léčeno. U pacientů s těžkým nebo přetrvávajícím průjmem nebo zvracení alternativní antimalariální terapie může být vyžadována.

Relaps infekce

Ve smíšeném A. falciparum a Plasmodium vivax infekce P. vivax K relapsu parazitů došlo běžně, když byli pacienti léčeni pouze Malaronem.

V případě recrudeces A. falciparum infekce after treatment with Malarone or failure of chemoprophylaxis with Malarone patients should be treated with a different blood schizonticide.

Hepatotoxicita

Při profylaktickém použití malaronu byly hlášeny zvýšené laboratorní testy jater a případy hepatitidy a jaterního selhání vyžadujícího transplantaci jater.

Těžká nebo komplikovaná malárie

Malarone has not been evaluated for the treatment of cerebral malaria or other severe manifestations of complicated malaria including hyperparasitemia pulmonary edema or renal failure. Patients with severe malaria are not caidates for oral therapy.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie genotoxicity nebyly provedeny s atovaquonem v kombinaci s proguanilem. Účinky malaronu na reprodukční výkon mužů a žen nejsou známy.

Atovaquone

24měsíční studie karcinogenity u CD potkanů ​​byla negativní na novotvary v dávkách až 500 mg/kg/den, což odpovídá přibližně 54násobku průměrných plazmatických koncentrací u lidí během profylaxe Malarie. U myší CD-1 24měsíční studie prokázala zvýšení výskytu hepatocelulárního adenomu a hepatocelulárního karcinomu u všech testovaných dávek (50 100 a 200 mg/kg/den), které korelovaly s průměrnou plazmatickou koncentrací u lidí u lidí.

Atovaquone was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay the Mouse Lymphoma mutagenesis assay a the Cultured Human Lymphocyte cytogenetic assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Atovaquone did not impair fertility in male a female rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to plasma exposures of approximately 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Proguanil

No evidence of a carcinogenic effect was observed in 24-month studies conducted in CD-1 mice at doses up to 16 mg/kg/day corresponding to 1.5 times the average human plasma exposure during prophylaxis of malaria based on AUC and in Wistar Hannover rats at doses up 20 mg/kg/day corresponding to 1.1 times the average human plasma exposure during prophylaxis of malaria based on AUC.

Proguanil was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay a the Mouse Lymphoma mutagenesis assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Cycloguanil Aktivní metabolit proguanilu byl také negativní při testu Ames, ale byl pozitivní v testu myšího lymfomu a testu myší mikronukleus. Tyto pozitivní účinky s cykloguanilem inhibitoru dihydrofolát reduktázy byly významně sníženy nebo zrušeny suplementací kyseliny folinové.

Studie plodnosti u potkanů ​​Sprague-Dawley neodhalila žádné nepříznivé účinky při dávkách až do 16 mg/kg/den progUanilu hydrochloridu (až 0,04krát průměrná expozice člověka během léčby malárie na základě AUC). Studie plodnosti progUanilu u zvířat při expozicích podobných nebo více než u lidí nebyly provedeny.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Category C

Atovaquone

Atovaquone was not teratogenic a did not cause reproductive toxicity in rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to maternal plasma concentrations up to 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. In rabbits atovaquone caused adverse fetal effects a maternal toxicity at a dose of 1200 mg/kg/day corresponding to plasma concentrations that were approximately 1.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. Adverse fetal effects in rabbits including decreased fetal body lengths a increased early resorptions a post-implantation losses were observed only in the presence of maternal toxicity.

V pre- a postnatální studii u potkanů ​​atovaquon nevytvořil nepříznivé účinky u potomků v dávkách až 1000 mg/kg/den, což odpovídá expozicím AUC přibližně 7,3krát odhadovanou expozici člověka během léčby malárie.

Proguanil

Pre- a postekální studie u potkanů ​​Sprague-Dawley neodhalila žádné nepříznivé účinky při dávkách až 16 mg/kg/den progUanilu hydrochloridu (až 0,04krát průměrná expozice člověka založená na AUC). Pre- a postnatální studie progUanilu u zvířat při expozicích podobných nebo více než u lidí nebyly provedeny.

Atovaquone a Proguanil

Kombinace atovaquonu a hydrochloridu proguanilu nebyla u těhotných potkanů ​​teratogenní u atovaquonu: progUanil hydrochlorid (50:20 mg/kg/den) odpovídající plazmatickým koncentracím až do 1,7 a 0,1krát respektive, respektive, respektive, respektive, respektive lidským expozicím na základě AUC. U těhotných králíků nebyla kombinace atovaquonu a proguanilu hydrochloridu teratogenní nebo embryotoxická vůči králičím plodům při atovaquonu: progUanil hydrochlorid (100: 40 mg/den) odpovídající přibližně 0,3 a 0,5krát respektive při léčbě malaridu na základě malaridu na základě malaridu na základě malaridu.

U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie atovaquonu a/nebo prognuanilního hydrochloridu. Malaron by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Malárie Falciparum nese u těhotných žen vyšší riziko morbidity a úmrtnosti než u běžné populace. Smrt matek a ztráta plodu jsou známými komplikacemi malárie falciparum v těhotenství. U těhotných žen, které musí cestovat do oblastí s malarií-endemii, by měla být kromě antimalariálů vždy zaměstnána osobní ochrana proti kousnutí komárů. [Vidět Informace o pacientu .]

Viděl Palmetto fungovat pro prostatu

Složka proguanilu malaronových činů inhibicí parazitní dihydrofolát reduktázy [viz viz Klinická farmakologie ]. However there are no clinical data indicating that folate supplementation diminishes drug efficacy. For women of childbearing age receiving folate supplements to prevent neural tube birth defects such supplements may be continued while taking Malarone.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je atovaquon vylučován do lidského mléka. Ve studii potkanů ​​byly koncentrace atovaquonu v mléce 30% souběžných koncentrací atovaquonu v mateřské plazmě.

Proguanil is excreted into human milk in small quantities.

Upozornění by mělo být posouzeno, když je Malarone podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Profylaxe malárie

Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u pediatrických pacientů, kteří váží méně než 11 kg. Účinnost a bezpečnost malaronu byla stanovena pro profylaxi malárie v kontrolovaných studiích zahrnujících dětské pacienty o hmotnosti 11 kg nebo více [viz viz [viz Klinické studie ].

Léčba malárie

Bezpečnost a účinnost nebyla stanovena u pediatrických pacientů, kteří váží méně než 5 kg. Účinnost a bezpečnost malaronu pro léčbu malárie byla stanovena v kontrolovaných studiích zahrnujících pediatrické pacienty o hmotnosti 5 kg nebo více [viz viz [viz Klinické studie ].

Geriatrické použití

Klinické studie Malaronu nezahrnuly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a starších, aby se určily, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by se výběr dávky pro staršího pacienta měl být opatrný odrážet větší frekvenci snížené jaterní ledviny nebo srdeční funkce, tím vyšší systémová expozice cykloguanilu a větší frekvenci souběžné onemocnění nebo jiné lékové terapie. [Vidět Klinická farmakologie .]

Poškození ledvin

Nepoužívejte malaron pro profylaxi malárie u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 mL/min). Use with caution for the treatment of malaria in patients with severe renal impairment only if the benefits of the 3-day treatment regimen outweigh the potential risks associated with increased drug exposure. No dosage adjustments are needed in patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. [See Klinická farmakologie .]

Poškození jater

U pacientů s mírným nebo středním jaterním poškozením nejsou zapotřebí žádné úpravy dávky Klinická farmakologie ]. No trials have been conducted in patients with severe hepatic impairment.

Informace o předávkování pro Malarone

Neexistují žádné informace o předávkování malaronem podstatně vyšší než dávky doporučené pro léčbu.

Neexistuje žádný známý antidot pro atovaquon a v současné době není známo, zda je atovaquon dialyzovatelný. Byly hlášeny předávkování až 31500 mg atovaquonu. U jednoho takového pacienta, který také vzal nespecifikovanou dávku dapsone methemoglobinémie. Vyrážka byla také hlášena po předávkování.

Po předávkování hydrochloridu progUanilu až 1500 mg následovalo úplné zotavení a dávky až 700 mg dvakrát denně byly odebrány déle než 2 týdny bez vážné toxicity. Nepříznivé zážitky občas spojené s dávkami hydrochloridu progUanilu 100 až 200 mg/den, jako je epigastrické nepohodlí a zvracení, by se pravděpodobně vyskytly s předávkováním. Existují také zprávy o reverzibilním vypadávání vlasů a škálování kůže na dlaních a/nebo chodidlech reverzibilní afthousové ulcerace a hematologické vedlejší účinky.

Kontraindikace pro Malarone

Přecitlivělost

Malarone is contraindicated in individuals with known hypersensitivity reactions (e.g. anaphylaxis erythema multiforme or Stevens-Johnson syndrome angioedema vasculitis) to atovaquone or proguanil hydrochloride or any component of the formulation.

Těžké poškození ledvin

Malarone is contraindicated for prophylaxis of A. falciparum malárie u pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 mL/min) because of pancytopenia in patients with severe renal impairment treated with proguanil [see Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Klinická farmakologie for Malarone

Mechanismus působení

Složky malaronového atovaquonu a proguanilu hydrochloridu interferují do 2 různých cest zapojených do biosyntézy pyrimidinů potřebných pro replikaci nukleových kyselin. Atovaquon je selektivní inhibitor transportu mitochondriálních elektronů parazitu. Proguanil hydrochlorid primárně uplatňuje svůj účinek pomocí metabolitového cykloguanilu inhibitoru dihydrofolát reduktázy. Inhibice dihydrofolátové reduktázy v parazity malárie narušuje syntézu deoxythymydylátu.

Farmakodynamika

Nebyly provedeny žádné studie o farmakodynamice Malaronu.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The bioavailability of atovaquone shows considerable inter-individual variability.

Dietní tuk odebraný s atovaquonem zvyšuje rychlost a rozsah absorpce a zvyšuje AUC 2 až 3krát a CMAX 5krát během půstu. Absolutní biologická dostupnost formulace tabletu atovaquonu při užívání jídla je 23%. Malarone tablety by měly být užívány s jídlem nebo mléčným nápojem.

Rozdělení

Atovaquon je vysoce vázán na protein (> 99%) v rozmezí koncentrace 1 až 90 mcg/ml. Populační farmakokinetická analýza prokázala, že zjevný objem distribuce atovaquonu (V/F) u dospělých a dětských pacientů po perorálním podání je přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na 75% proteinu. Populační farmakokinetická analýza prokázala, že zjevný V/F proguanilu u dospělých a pediatrických pacientů> 15 let věku s tělesnou hmotností od 31 do 110 kg se pohyboval od 1617 do 2502 L. u pediatrických pacientů ≤ 15 let věku ve věku od 1166 do 966 li.

V lidské plazmě nebyla vazba atovaquonu a proguanilu ovlivněna přítomností druhého.

Metabolismus

Ve studii, kde ¹⁴ C-značený atovaquon byl podáván zdravým dobrovolníkům větší než 94% dávky byl získán jako nezměněný atovaquon ve stolici po dobu 21 dnů. V moči došlo k malému nebo žádnému vylučování atovaquonu (méně než 0,6%). Existují nepřímé důkazy o tom, že atovaquon může podstoupit omezený metabolismus; Nebyl však identifikován specifický metabolit. Mezi 40% až 60% proguanilu je vylučována ledvinami. Proguanil je metabolizován na cykloguanil (primárně přes CYP2C19) a 4-chlorfenylbiguanid. Hlavními trasami eliminace jsou biotransformace jater a vylučování ledvin.

Odstranění

Eliminační poločas atovaquonu je u dospělých pacientů asi 2 až 3 dny.

Eliminační poločas progouanilu je 12 až 21 hodin u dospělých pacientů i pediatrických pacientů, ale může být delší u jedinců, kteří jsou pomalými metabolizátory.

Populační farmakokinetická analýza u dospělých a pediatrických pacientů ukázala, že zjevná clearance (CL/F) atovaquonu i progUanilu souvisí s tělesnou hmotností. Hodnoty CL/F jak pro atovaquon, tak pro proguanil u subjektů s tělesnou hmotností ≥ 11 kg jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: Zjevná vůle pro atovaquon a progUanil u pacientů v závislosti na tělesné hmotnosti

Farmakokinetika atovaquonu a proguanilu u pacientů s tělesnou hmotností pod 11 kg nebyla dostatečně charakterizována.

Pediatrie

Farmakokinetika ProgUanilu a Cycloguanilu je podobná u dospělých pacientů a pediatrických pacientů. Eliminační poločas atovaquonu je však u pediatrických pacientů (1 až 2 dny) kratší než u dospělých pacientů (2 až 3 dny). V klinických studiích byly koncentrace atovaquonu a progUanilu u pediatrických pacientů vážících 5 až 40 kg v rozmezí pozorované u dospělých po dávkování tělesnou hmotností.

Geriatrie

V jedné dávkové studii byla farmakokinetika atovaquone proguanilu a cykloguanilu porovnána u 13 starších subjektů (věk 65 až 79 let) až 13 mladších subjektů (věk 30 až 45 let). U starších subjektů byl zvýšen rozsah systémové expozice (AUC) cykloguanilu (odhad bodu = 2,36 90% CI = 1,70 3,28). TMAX byl delší u starších subjektů (střední 8 hodin) ve srovnání s mladšími subjekty (medián 4 hodiny) a průměrná eliminace poločas byla delší u starších subjektů (průměr 14,9 hodin) ve srovnání s mladšími subjekty (průměr 8,3 hodiny).

Poškození ledvin

U pacientů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min) perorální clearance a/nebo AUC data pro atovaquone proguanilu a cykloguanilu jsou v rozsahu hodnot pozorovaných u pacientů s normální renální funkcí (clearance creatinin> 80 ml/min). U pacientů se středním poškozením ledvin (clearance kreatininu 30 až 50 ml/min) byla průměrná perorální clearance pro progUanil snížena přibližně o 35% ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (caverance kreatininu> 80 ml/min) a ústní clearance atovaquonu byla srovnatelná mezi pacienty s normální renální funkcí. Neexistují žádná data o použití malaronu pro dlouhodobou profylaxi (více než 2 měsíce) u jedinců s mírným selháním ledvin. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 mL/min) atovaquone CMAX a AUC are reduced but the elimination half-lives for proguanil a cycloguanil are prolonged with corresponding increases in AUC resulting in the potential of drug accumulation a toxicity with repeated dosing [see Kontraindikace ].

Poškození jater

V jednodávkové studii byla farmakokinetika atovaquone proguanilu a cykloguanilu porovnána u 13 subjektů s jaterním poškozením (9 mírných 4 středních metod dítěte) až 13 subjektů s normální jaterní funkcí. U subjektů s mírným nebo mírným jaterním poškozením ve srovnání se zdravými subjekty neexistovaly žádné výrazné rozdíly ( <50%) in the rate or extent of systemic exposure of atovaquone. However in subjects with moderate hepatic impairment the elimination half-life of atovaquone was increased (point estimate = 1.28 90% CI = 1.00 to 1.63). Proguanil AUC CMAX a its elimination half-life increased in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy subjects (Table 5). Also the proguanil AUC a its elimination half-life increased in subjects with moderate hepatic impairment when compared to healthy subjects. Consistent with the increase in proguanil AUC there were marked decreases in the systemic exposure of cycloguanil (CMAX a AUC) a an increase in its elimination half-life in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy volunteers (Table 5). There were few measurable cycloguanil concentrations in subjects with moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of atovaquone proguanil a cycloguanil after administration of Malarone have not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Tabulka 5: Odhady bodů (90% CI) pro parametry proguanilu a cykloguanilu u subjektů s mírným a mírným jaterním poškozením ve srovnání se zdravými dobrovolníky

Lékové interakce

V doporučené dávce neexistují žádné farmakokinetické interakce mezi atovaquonem a proguanilem.

můžete na polovinu snížit seroquel

Atovaquon je vysoce vázán na proteiny (> 99%), ale neimplikuje jiná vysoce proteinová léčiva in vitro.

Proguanil is metabolized primarily by CYP2C19. Potential pharmacokinetic interactions between proguanil or cycloguanil a other drugs that are CYP2C19 substrates or inhibitors are unknown.

Rifampin/rifabutin : Je známo, že souběžné podávání rifampinu nebo rifabutinu snižuje koncentrace atovaquonu přibližně o 50% a 34%. Mechanismy těchto interakcí nejsou známy.

Tetracyline : Současná léčba tetracyklinem byla spojena s přibližně 40% snížením plazmatických koncentrací atovaquonu.

Metoklopramid : Současná léčba metoklopramidem byla spojena se sníženou biologickou dostupností atovaquonu.

ININAVIR : Současné podávání atovaquonu (750 mg nabídky s jídlem po dobu 14 dnů) a Indinavir (800 mg Tid bez jídla po dobu 14 dnů) nevedlo ke změně v ustáleném stavu AUC a CMAX indinaviru, ale vedlo ke snížení ctrough indinaviru (23% snížení [90% CI = 8% 35%].

Mikrobiologie

Aktivita in vitro a in vivo

Atovaquone a cycloguanil (an active metabolite of proguanil) are active against the erythrocytic a exoerythrocytic stages of Plasmodium spp. Enhanced efficacy of the combination compared to either atovaquone or proguanil hydrochloride alone was demonstrated in clinical trials in both immune a non-immune patients [See Klinické studie ].

Rezistence na drogy

Kmeny A. falciparum Se sníženou náchylností k samotnému atovaquonu nebo proguanilu/cykloguanilu lze vybrat in vitro nebo in vivo. Kombinace atovaquone a hydrochloridu proguanilu nemusí být účinná pro léčbu recrudescentní malárie, která se vyvíjí po předchozí terapii kombinací.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Fibrovaskulární proliferace v pravé atrium pyelonefritis kostní dřeně Hypocelularita lymfoidní atrofie a gastritida/enteritida byla pozorována u psů léčených proghuanilem hydrochloridem po dobu 6 měsíců v dávce 12 mg/kg/den (přibližně 3,9krátkrát doporučená denní dávka pro malaria pro mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg/mg. ² základ). Dokonce U psů léčených hydrochloridem s hyperplázií s hyperplázií s hyperplázií s hyperplázií žlučníku a intersticiální pneumonie byly pozorovány progylochloridu progUanilu po dobu 6 měsíců v dávce 4 mg/kg/den (přibližně 1,3násobek doporučené denní dávky pro profylaxi na malárii na Mg/m ² základ). Mucosal hyperplasia of the cecum a renal tubular basophilia were observed in rats treated with proguanil hydrochloride for 6 months at a dose of 20 mg/kg/day (approximately 1.6 times the recommended daily human dose for malaria prophylaxis on a mg/m ² základ). Adverse heart lung liver a gall bladder effects observed in dogs a kidney effects observed in rats were not shown to be reversible.

Klinické studie

Prevence malárie P. falciparum

Malarone was evaluated for prophylaxis of A. falciparum Malárie v 5 klinických hodnoceních v oblasti endemických malarií a ve 3 aktivních kontrolovaných studiích u neimunních cestujících do malarií-endemických oblastí.

Mezi obyvateli malarií-endemických oblastí v Keni Zambie a Gabonu byly provedeny tři studie s placebem kontrolovanými placebem s 10 až 12 týdny. Průměrný věk subjektů byl 30 (rozmezí 17-55) 32 (rozmezí 16-64) a 10 (rozmezí 5-16) let. Z celkového počtu 669 randomizovaných pacientů (včetně 264 pediatrických pacientů ve věku 5 až 16 let) bylo 103 staženo z jiných důvodů než malárie Falciparum nebo nežádoucích účinků souvisejících s drogami (55% z nich bylo ztraceno na sledování a 45% bylo staženo pro porušení protokolu). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: Prevence parazitemie ^a v placebem kontrolovaných klinických studiích s malaronem pro profylaxi A. falciparum Malárie in Residents of Malárie-Endemic Areas

V další studii bylo 330 gabonských pediatrických pacientů (vážící 13 až 40 kg a 4 až 14 let), kteří dostali úspěšnou léčbu radikální léčby s otevřenou značkou s artesunátem, aby dostávali buď malaron (dávka založená na tělesné hmotnosti) nebo placebo po dobu 12 týdnů. Krevní nátěry byly získány každý týden a kdykoli byla podezřelá malárie. Devatenáct ze 165 dětí daných malaronem a 18 ze 165 pacientů, kteří se dostali placebo, stáhl ze studie z jiných důvodů než parazitemie (primární důvod byl ztracen pro sledování). Jeden ze 150 hodnotících pacientů ( <1%) who received Malarone developed A. falciparum Parazitémie při přijímání profylaxe s malaronem ve srovnání s 31 (22%) ze 144 hodnotitelných příjemců placeba.

V 10týdenní studii u 175 jihoafrických subjektů, které se přestěhovaly do endemických oblastí malárie a dostaly profylaxi s 1 malaronovými tablety denní parazitemie vyvinutá u 1 subjektu, který zmeškal několik dávek léku. Protože nebyla zahrnuta žádná kontrola placeba, nebyl do této studie incidence malárie znám.

U neimunních cestovatelů, kteří navštívili oblast malárie, byly provedeny dvě aktivní kontrolované pokusy. Průměrná doba cestování byla 18 dní (rozmezí 2 až 38 dní). Celkem 1998 randomizovaných pacientů, kteří dostávali malaron nebo kontrolovaný lék 24, vynikl ze studie před následným hodnocením 60 dní po opuštění endemické oblasti. Devět z nich bylo ztraceno na sledování 2 stáže z důvodu nepříznivého zážitku a 13 bylo z jiných důvodů přerušeno. Tyto studie nebyly dostatečně velké, aby umožnily prohlášení o srovnávací účinnosti. Navíc skutečná míra expozice A. falciparum Malárie v obou pokusech není známa. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: Prevence parazitemie ^a V aktivních kontrolovaných klinických studiích s Malaronem pro profylaxi P. falciparummalaria u neimunních cestujících

Byla provedena třetí randomizovaná studie s otevřeným označením, která zahrnovala 221 jinak zdravých pediatrických pacientů (vážících ≥ 11 kg a 2 až 17 let), kteří byli ohroženi skalnatými maláriemi cestováním do endemické oblasti. Průměrná doba cestování byla 15 dní (rozmezí 1 až 30 dní). Profylaxe s malaronem (n = 110 dávkování založené na tělesné hmotnosti) začala 1 nebo 2 dny před vstupem do endemické oblasti a trvala až 7 dní po opuštění oblasti. Kontrolní skupina (n = 111) obdržela profylaxi s chlorquinem/proguanilem podávaným podle pokynů WHO. U žádné skupiny dětí nedošlo k žádným případům malárie. Studie však nebyla dostatečně velká, aby umožnila prohlášení o srovnávací účinnosti. Navíc skutečná míra expozice A. falciparum Malárie v této studii není známa.

Kauzální profylaxe

V samostatných pokusech s malým počtem dobrovolníků atovaquone a proguanil hydrochlorid bylo prokázáno, že mají kauzální profylaktickou aktivitu namířenou proti jaterním stadiu parazitů A. falciparum . Šest pacientů podávaných jednou dávkou atovaquonu 250 mg 24 hodin před výzvou na malárii bylo chráněno před rozvojem malárie, zatímco všichni 4 pacienti ošetření placebem se vyvinuli malárie.

Během 4 týdnů po ukončení profylaxe u účastníků klinických hodnocení, kteří zůstali v oblasti endemické malarie a byli k dispozici pro hodnocení, malárie se vyvinula u 24 z 211 (NULL,4%) subjektů, kteří vzali placebo a 9 z 328 (NULL,7%), kteří vzali mararon. Zatímco nové infekce nelze odlišit od rekrudecentních infekcí, všechny kromě 1 infekcí u pacientů léčených malaronem se vyskytly více než 15 dní po zastavení terapie. Jediný případ, který se vyskytuje 8. den po ukončení léčby malaronem, pravděpodobně představuje selhání profylaxe s malaronem.

Možnost, která zpožděla případy A. falciparum Malárii se může objevit nějakou dobu po zastavení profylaxe s Malaronem nelze vyloučit. Proto by se mělo být vyšetřováno na malárii, která se vracející cestující rozvíjejí febrilní nemoci.

Léčba akutní nekomplikované malárie P. falciparum Infections

Ve 3 fázi II klinické studie samotný atovaquon samotný proguanil hydrochlorid a kombinace atovaquonu a progUanilu hydrochloridu byly hodnoceny na léčbu akutní nekomplikované malárie způsobené P. falciparum. U 156 hodnotitelných pacientů byla míra parazitologického vyléčení (eliminace parazitemie bez opakující se parazitemie během sledování po dobu 28 dnů) byla 59/89 (66%) s atovaquonem pouze 1/17 (6%) s progUanilem hydrochloridem samotným a 50/50) s kombinací atovatesonu a proguaniálního.

Bílá pilulka s RP 10 325

Malarone was evaluated for treatment of acute uncomplicated malaria caused by A. falciparum V randomizovaných klinických studiích kontrolovaných s otevřenou značkou III (n = 1030 zapsaných do obou léčebných skupin). Průměrný věk subjektů byl 27 let a 16% byly děti ≤ 12 let; 74% subjektů bylo mužů. Hodnotící pacienti zahrnovali pacienty, jejichž výsledek po 28 dnech byl znám. U 471 hodnotitelných pacientů léčených ekvivalentem 4 malaronových tablet jednou denně po dobu 3 dnů 464 mělo citlivou reakci (eliminace parazitemie bez opakující se parazitemie během sledování po dobu 28 dnů) (tabulka 8). Sedm pacientů mělo reakci RI rezistence (eliminace parazitemie, ale s opakující se parazitemií mezi 7 a 28 dny po zahájení léčby). V těchto studiích byla reakce na léčbu malaronem podobná léčbě léčiva komparátoru ve 4 studiích.

Tabulka 8: Pazitologická reakce v 8 klinických studiích s malaronem pro léčbu P.Falciparum Malárie

Když bylo těchto 8 pokusů sdruženo a 2 další studie evaulace samotného malaronu (bez komparátorového ramene) byly přidány k analýze, celková účinnost (eliminace parazitemie bez recidivující parazitemie během sledování po dobu 28 dnů) u 521 hodnotitelných pacientů byla 98,7%.

Účinnost malaronu při léčbě erytrocytární fáze nefalciparum malárie byla hodnocena u malého počtu pacientů. Z 23 pacientů v Thajsku infikovaných P. vivax a treated with atovaquone/proguanil hydrochloride 1000 mg/400 mg daily for 3 days parasitemia cleared in 21 (91.3%) at 7 days. Parasite relapse occurred commonly when P. vivax Malárie byla léčena samotným malaronem. Relaps malarie včetně P. vivax a P. Ovale Vyžadovat další ošetření, aby se zabránilo relapsu.

Účinnost malaronu při léčbě akutního nekomplikovaného A. falciparum malárie u dětí vážících ≥ 5 a <11 kg was examined in an open-label raomized trial conducted in Gabon. Patients received either Malarone (2 or 3 Pediatrické tablety Malarone once daily depending upon body weight) for 3 days (n = 100) or amodiaquine (10 mg/kg/day) for 3 days (n = 100). In this study the Malarone tablety were crushed a mixed with condensed milk just prior to administration. An adequate clinical response (elimination of parasitemia with no recurrent parasitemia during follow-up for 28 days) was obtained in 95% (87/92) of the evaluable pediatric patients who received Malarone a in 53% (41/78) of those evaluable who received amodiaquine. A response of RI resistance (elimination of parasitemia but with recurrent parasitemia between 7 a 28 days after starting treatment) was noted in 3% a 40% of the patients respectively. Two cases of RIII resistance (rising parasite count despite therapy) were reported in the patients receiving Malarone. There were 4 cases of RIII in the amodiaquine arm.

Informace o pacientovi pro malaron

Pacienti by měli být poučeni:

• vzít si Malarone každý den ve stejnou dobu s jídlem nebo mléčným nápojem.
• Chcete -li vzít opakovanou dávku malaronu, pokud zvracení dojde do 1 hodiny po dávkování.
• Chcete -li vzít dávku co nejdříve, pokud je dávka vynechána, poté se vrátíte k normálnímu dávkovému plánu. Pokud je však dávka přeskočena, pacient by se neměl při další dávce zdvojnásobit.
• To, že vzácné závažné nežádoucí účinky, jako je hepatitida závažné kožní reakce, byly hlášeny neurologické a hematologické události, když byl malaron použit pro profylaxi nebo léčbu malárie.
• Konzultace se zdravotnickým pracovníkem o alternativních formách profylaxe, pokud je profylaxe s Malaronem z jakéhokoli důvodu předčasně ukončena.
• Že ochranné oděvy hmyzí repelenty a postel jsou důležitými součástmi profylaxe malárie.
• že žádný chemoprofylaktický režim je 100% účinný; Pacienti by proto měli vyhledat lékařskou péči pro jakoukoli febrilní nemoc, ke které dochází během návratu nebo po návratu z oblasti malárie a informovat svého zdravotnického pracovníka, že mohli být vystaveni malárii.
• To, že falciparum malárie přináší u těhotných žen vyšší riziko úmrtí a vážných komplikací než u běžné populace. Těhotné ženy, které očekávají cestování do malaristických oblastí, by měly diskutovat o rizicích a výhodách takového cestování se svými lékaři.