Makugen

Popis pro MacUgen

MacUgen (injekce pegaptanib sodíku) je sterilní vodný roztok obsahující pegaptanib sodík pro intravitreous injekci. Makugen je dodáván v předem naplněné stříkačce s jednou dávkou a je formulován jako roztok 3,47 mg/ml měřeného jako volná kyselina forma oligonukleotidu. Aktivní složka je 0,3 mg volné kyseliny oligonukleotidu bez polyethylenglykolu v nominálním objemu 90 μl. Tato dávka je ekvivalentní 1,6 mg sodíku pegaptanibu (pegylovaný oligonukleotid) nebo 0,32 mg, když je vyjádřena jako forma sodné soli oligonukleotidové části. Produkt je sterilním čirým roztokem bez konzervační látky obsahující monobasický fosfát sodný monohydrát dibasický fosfát sodný heptohydrát kyseliny chlorovodíkové a/nebo hydroxid sodný, aby se upravila pH a vodu pro injekci.

Pegaptanib sodík je kovalentní konjugát oligonukleotidu o délce dvaceti osmi nukleotidů, které končí v pentylamino linkeru, ke kterým jsou dva 20-kilodalton monomethoxy polyethylenglykol (PEG) jednotky, které jsou kovalentně připojeny na dvou aminových skupinách na lyzinové rezidue.

Sodík Pegaptanib je reprezentován následujícím strukturálním vzorcem:

Kde r je

a n je přibližně 450.

Chemický název pro pegaptanib sodík je následující: RNA ((2'-deoxy-2'-fluoro) C-g _m -G _m -A-a- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-a _m -G _m -(2'-Deoxy-2'-Fluoro) U-G _m -A _m -A _m -(2'-Deoxy-2'-Fluoro) U-G _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'-deoxy-2'fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u-a _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) C-A _m -(2'-deoxy-2'-fluoro) u- (2'deoxy-2'-fluoro) c- (2'-deoxy-2'-fluoro) c-g _m -(3 '→ 3')-DT) 5'-ESTER s aα '-[412-Dioxo-6 [[[5- (fosforoxy) pentyl] amino] karbonyl] -313-dioxa-511-diaza-115pentadecanediyyl] bis [ω-methoxypoly (oxy-12-ethandiyl).

Molekulární vzorec pro pegaptanib sodík je C ₂₉₄ H ₃₄₂ F ₁₃ N ₁₀₇ Na ₂₈ O ₁₈₈ P ₂₈ [C ₂ H ₄ The] _n (kde n je přibližně 900) a molekulová hmotnost je přibližně 50 kilodaltonů.

Makugen je formulován tak, aby měl osmolalitu 280-360 mosm/kg a pH 6–7.

Použití pro MacUgen

Makugen je indikován pro léčbu neovaskulární (mokré) věkové makulární degenerace.

Dávkování pro MacUgen

Obecné informace o dávkování

Pouze pro oftalmickou intravitreální injekci.

Dávkování

Makugen 0,3 mg by měl být podáván jednou za šest týdnů intravitreous injekcí do oka, který má být ošetřen.

Příprava na správu

Makugen by měl být vizuálně zkontrolován na částice a zbarvení před podáním. Pokud jsou pozorovány viditelné částice a/nebo je kapalina v stříkačce vybledlá, nesmí být používána stříkačka.

Podávání obsahu stříkačky zahrnuje sestavení stříkačky s podávací jehlou. Postup injekce by měl být prováděn za kontrolovaných aseptických podmínek, které zahrnují použití sterilních rukavic sterilní rourky a sterilní spekulum oční víčka (nebo ekvivalentní). Až je připravena sestavit stříkačku a podávat injekci pečlivě oloupejte otevřené sáčky, odstraňte obsah a umístění na sterilním poli. Pokud při otevření váčku chybí plastový klip nebo není připojen k stříkačce, neměla by být stříkačka použita.

Aby se zabránilo ohrožení sterility produktu, nezatahujte zpět na píst.

může Claritin způsobit vysoký krevní tlak

1. Vyjměte stříkačku z plastové klipy.
2. Otočit čepici.
3. Připojte sterilní BD® 30G ½ Precision Glide® pro podávací jehlu (včetně) k injekční stříkačce zašroubováním do špičky stříkačky. -Další sterilní sterilní BD® 30G ½ Precision Glide® podávací jehla může být použita místo toho, že je zahrnuta. Odstraňte plastový štít jehly z jehly.
4. Držte stříkačku s jehlou směřující nahoru Zkontrolujte stříkačku na bubliny. Pokud existují bubliny, jemně klepněte na stříkačku prstem, dokud se bubliny nezvednou na horní část stříkačky. POMALU stisknout píst, aby se odstranil všechny bubliny a vyloučil přebytečný lék tak, aby Horní okraj 3. žebra na zátce písem se vyrovnává s předtištěnou černou dávkovací linií (viz obrázek 2 níže).
5. Vložte celý obsah injekční stříkačky.

Před injekcí

Obrázek 1: Před vyloučením vzduchové bubliny a přebytku léku

Připraven na injekci

Obrázek 2: Po vyloučení vzduchové bubliny a přebytku léku

Správa

Postup injekce by měl být prováděn za kontrolovaných aseptických podmínek, které zahrnují použití sterilních rukavic sterilní rourky a sterilní spekulum oční víčka (nebo ekvivalentní). Před injekcí by měla být podána adekvátní anestézie a širokospektrální mikrobicid.

Před provedením intravitreálního postupu by měla být hodnocena lékařská anamnéza pacienta pro reakce hypersenzitivity [viz viz Varování a OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Po injekci by měli být pacienti sledováni na zvýšení nitrookulárního tlaku a na endoftalmitidu. Monitorování se může skládat ze kontroly perfuze hlavy optického nervu bezprostředně po injekční tonometrii do 30 minut po injekci a monitorování během týdne po injekci. Pacienti by měli být instruováni, aby neprodleně nahlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu.

Pro žádnou z populací, které byly studovány (tj. Pohlavní starší), není nutná žádná zvláštní úprava dávky.

Bezpečnost a účinnost makugenské terapie podávané oběma očima současně nebyla studována.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Skvělá injekční stříkačka s jedním použitím předem naplněná 0,3 mg MacUGEN® v nominálním 90 μl roztoku pro intravitreální injekci.

Skladování a manipulace

MacUgen (injekce sodíku Pegaptanib) je dodáván ve sterilním fóliovém pouzdru jako jedno použití skleněné stříkačky předem naplněné 0,3 mg MacUGEN® v nominálním 90 μl dodávatelného objemu. STERILE BALEND BD® Single Use 30g x ½ Precision Glide® Luer Lok® jehla je dodávána v samostatném pouzdru. Pouzdro a jehly fólie jsou zabaleny společně v kartonu
( NDC 68782-001-02).

Uložte v chladničce při 2 ° až 8 ° C (36 ° až 46 ° F). Nezmrzněte ani otřesejte.

Vyrobeno: Gilead Sciences Inc 650 Cliffside Drive San Dimas CA 91773. Pro: Eyetech Inc. 11360 Jog Road Suite 200 Palm Beach Gardens Florida 33418.

Vedlejší účinky pro MacUgen

Postup injekce

Vážné nežádoucí účinky související s postupem injekce, ke kterému dochází <1% of intravitreous injections included endophthalmitis [see Varování a OPATŘENÍ ] oddělení sítnice a iatrogenní traumatická katarakta.

Zkušenosti klinických studií

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených makugenem 0,3 mg po dobu až dvou let byly zánět přední komory rozmazaný vidění katarakta spojivka krvácení Edém rohovky Oční očí podráždění očí Hypertenze očí zvýšila netrvařivý tlak (IOP) oční nepohodlí vklouznutí keratitidy vizuální arupní vizuální rušení vizuální rušení vizuální vizuální rušení vizuální vizuální vizuální vizuální vizuální rušení vizuální rušení vizuální vizuální rušení. K těmto událostem došlo přibližně u 10-40% pacientů.

Následující události byly hlášeny u 6-10% pacientů, kteří dostávali makugen 0,3 mg terapii:

Oční: Blefaritida konjunktivitida fotopsie skrz.

Neokulární: Bronchitida Průjem závratě hlavy nevolí močová infekce močových cest.

Následující události byly hlášeny u 1-5% pacientů, kteří dostávali makugen 0,3 mg terapii:

Oční: alergická konjunktivitida spojivka spojovací edém rohovky rohovky rohovky usazení rohovkové epitelové poruchy endoftalmitidy oka zánět oka otoky podráždění oční víčka meibomianitida mydriasis perirbitální hematoma sítnice edém sítnice skloviné krvácení.

Neokulární: Artritida kostní ostruha karotidová tepna Occlusion cerebrovaskulární nehoda bolest na hrudi Kontakt Dermatitida Pohotovost Diabetes mellitus dyspepsie ztráta sluchu Pleural Effusion Přechod ischemického útoku retence močového retence vertigo zvracení.

Zážitek z postmarketingu

Anafylaxe/anafylaktoidní reakce včetně angioedému byly identifikovány během používání makugenu v postgrapval. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout svou frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva [viz viz Varování a OPATŘENÍ a Dávkování a podávání ].

Interakce léčiva pro MacUgen

Žádné informace.

Fenazopyridin Ostatní léky ve stejné třídě

Varování pro MacUgen

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro MacUgen

Endoftalmitida

Intravitreózní injekce včetně injekcí s macugenem byly spojeny s endoftalmitidou. Při podávání makugenu by měla být vždy využívána správná technika aseptické injekce. Kromě toho by pacienti měli být sledováni během týdne po injekci, aby umožnili včasnou léčbu, pokud dojde k infekci [viz viz Dávkování a podávání ].

Zvýšení nitrookulárního tlaku

Zvýšení nitrookulárního tlaku bylo pozorováno do 30 minut po injekci s macugenem. Proto by měly být monitorovány a spravovány i nitrooční tlak a perfúze hlavy optického nervu [viz [Viz Dávkování a podávání ].

Anafylaxe

V zážitek z popravě po marketingovém zážitku byly popsány vzácné případy anafylaxe/anafylaktoidních reakcí včetně angioedému po postupu intravitreálního podání Macugenu [viz viz Nežádoucí účinky a Dávkování a podávání ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Studie karcinogenity s pegaptanibem nebyly provedeny. Pro vyhodnocení indexů páření mužů nebo žen nebo žen nejsou k dispozici žádná data.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Pegaptanib a jeho monomerní komponenty nukleotidy (2'-ma 2'-mg 2'-fu 2'-fc) byly hodnoceny na genotoxicitu v baterii in vitro a in vivo assay systems. Pegaptanib 2'O-methyladenosine (2'-MA) a 2'-O-methylguanosine (2'-MG) were negative in all assay systems evaluated. 2'-fluorouridine (2'-FU) a 2'-fluorocytidine (2'-FC) were nonclastogenic a were negative in all S. typhimurium tester strains but produced a non-dose related increase in revertant frequency in a single E. coli tester strain. Pegaptanib 2'FU a 2'-FC tested negative in cell transformation assays.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Teratogenní účinky

Těhotenství Category B. Pegaptanib produced no maternal toxicity a no evidence of teratogenicity or fetal mortality in mice at intravenous doses of up to 40 mg/kg/day (about 7000 times the recommended human monocular ophthalmic dose of 0.3 mg/eye). Pegaptanib crosses the placenta in mice.

U těhotných žen však neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči reakci člověka, který by měl být tento lék použit během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Ošetřovatelské matky

Není známo, zda je pegaptanib vylučován v lidském mléce. Protože mnoho drog je vylučováno v lidském mléce opatrnosti, by mělo být posíleno, když je MacUgen podáván ošetřovatelské ženě.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost makugenů u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Přibližně 94% (834/892) pacientů léčených makugenem bylo ve věku ≥ 65 let a přibližně 62% (553/892) bylo ve věku ≥ 75 let. S rostoucím věkem nebyl pozorován žádný rozdíl v účinku léčby nebo systémové expozice.

Informace o předávkování pro MacUgen

Byly studovány dávky makugenů až 10násobek doporučené dávky 0,3 mg. Nebyly zaznamenány žádné další nežádoucí účinky, ale dochází k snížené účinnosti s dávkami nad 1 mg.

Kontraindikace pro Macugen

Oční nebo periokulární infekce

Makugen je kontraindikován u pacientů s očními nebo periokulárními infekcemi.

Přecitlivělost

Makugen je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na pegaptanib sodík nebo jakýkoli jiný pomocný prostředek v tomto produktu.

Klinická farmakologie for Macugen

Mechanismus působení

Pegaptanib je selektivní antagonista vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). VEGF je sekretovaný protein, který selektivně váže a aktivuje jeho receptory umístěné primárně na povrchu vaskulárních endoteliálních buněk. VEGF indukuje angiogenezi a zvyšuje vaskulární permeabilitu a zánět, z nichž se předpokládá, že přispívá k progresi neovaskulární (mokré) formy makulární degenerace související s věkem (AMD) hlavní příčinou slepoty. VEGF byl zapojen do rozkladu bariéry sítnice krve a patologické oční neovaskularizaci.

Pegaptanib je aptamer a pegylovaný modifikovaný oligonukleotid, který přijímá trojrozměrnou konformaci, která mu umožňuje vázat se na extracelulární VEGF. Pod in vitro Testovací podmínky se pegaptanib váže na hlavní patologickou izoformu VEGF extracelulární VEGF ₁₆₅ tím inhibuje VEGF ₁₆₅ vazba na své receptory VEGF. Inhibice VEGF ₁₆₄ protějšek hlodavců lidského VEGF ₁₆₅ byl účinný při potlačování patologické neovaskularizace.

Farmakokinetika

Vstřebávání

U zvířat je pegaptanib pomalu absorbován do systémového oběhu z oka po intravitreous podávání. Rychlost absorpce z oka je krok omezující rychlost v dispozice pegaptanibu u zvířat a je pravděpodobné, že bude krokem omezujícím rychlost u lidí.

U lidí dochází k průměrné maximální plazmatické koncentraci asi 80 ng/ml během 1 až 4 dnů po 3 mg monokulární dávce (10násobek doporučené dávky). Průměrná plocha pod křivkou doby koncentrace plazmatické koncentrace (AUC) je v této dávce asi 25 μg · HR/ml.

Pegaptanib je metabolizován nukleázami a obecně není ovlivněn systémem cytochromu P450.

Dvě časné klinické studie provedené u pacientů, kteří dostávali makugen samostatně a v kombinaci s fotodynamickou terapií (PDT), neodhalily žádný zjevný rozdíl v plazmatické farmakokinetice pegaptanibu.

Distribuce/metabolismus/vylučování

Dvacet čtyři hodin po intravitreous podání radioaktivně značené dávky pegaptanibu na obě oči radioaktivity králíků bylo převážně distribuováno ve sklivové tekutině a vodné tekutině. Po intravitreózních a intravenózních administrací radioaktivně značeného pegaptanibu k králíkům nejvyšší koncentrace radioaktivity (s výjimkou oka pro intravitreous dávku) v ledvině. U králíků se komponentní nukleotid 2'fluorouridin nachází v plazmě a moči po jednom radioaktivně značeném pegaptanibu intravenózní a intravitreoózní dávky. U králíků je pegaptanib eliminován jako mateřský lék a metabolity primárně v moči.

Na základě předklinických dat je pegaptanib metabolizován endo- a exonukleázami.

U lidí po 3 mg monokulární dávce (10násobek doporučené dávky) je průměrná (± standardní odchylka) zjevná plazmatický poločas pegaptanibu 10 (± 4) dní.

Speciální populace

Nezdá se, že by plazmatické koncentrace byly ovlivněny věkem nebo pohlavím, ale nebyly studovány u pacientů mladších 50 let.

Klinické studie

Macugen byl studován ve dvou kontrolovaných dvojitých maskovaných a identicky navržených randomizovaných studiích u pacientů s neovaskulární AMD. Pacienti byli randomizováni, aby dostávali kontrolu (falešná léčba) nebo 0,3 mg 1 mg nebo 3 mg makugenu podávané jako intravitreózní injekce každých 6 týdnů po dobu 48 týdnů. Celkem bylo zařazeno přibližně 1200 pacientů s 892 pacienty, kteří dostávali MacUgen a 298 dostávajících simulovanou injekci. Střední věk pacientů byl 77 let. Pacienti dostávali průměrnou léčbu 8,5 z možných 9 celkových ošetření napříč všemi léčebnými rameny. Během druhého roku byli pacienti znovu randomizováni mezi léčbou a žádnou léčbou. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě ve 2. roce, dostali průměrně 16 ošetření celkově celkem 17.

Obě studie zapsaly pacienty s neovaskulárními charakteristikami AMD, včetně klasických okultních a smíšených lézí až 12 oblastí disku a základní zrakové ostrosti ve studovaném oku mezi 20/40 a 20/320. Koncovým bodem primární účinnosti byl podíl pacientů, kteří ztrácí méně než 15 písmen zrakové ostrosti od výchozí hodnoty do 54 týdnů.

Využití PDT VertePorfin bylo povoleno na uvážení vyšetřovatelů u pacientů s převážně klasickými lézemi.

Skupiny ošetřené MacUgen 0,3 mg vykazovaly statisticky významný výsledek v obou studiích pro koncový bod primární účinnosti po 1 roce: studie EOP1003 MacUGEN 73% vs. Sham 60%; Studie EOP1004 MacUgen 67% vs. Sham 53%. Současné použití PDT celkově bylo nízké. Více falešných léčených pacientů (75/296) dostávali PDT než pacienti s léčbou Macugen 0,3 mg (58/294).

Pacienti s léčbou 0,3 mg v průměru 0,3 mg a pacienti s chmurnou léčbou nadále došlo ke ztrátě zraku. Míra poklesu vidění ve skupině léčené Macugenem však byla pomalejší než míra u pacientů, kteří byli podrobeni falešné léčbě. Vidět Obrázek 1 .

Obrázek 1 : Mean Visual Acuity: Year 1

Na konci prvního roku (54 týdnů) bylo přibližně 1050 z původních 1200 pacientů znovu randomizováno, aby buď pokračovaly ve stejné léčbě, nebo k přerušení léčby prostřednictvím 102. týdne. Viz viz Obrázek 2 .

Macugen byl během druhého roku méně účinný než během prvního roku. Procento pacientů, kteří ztratili méně než 15 písmen od výchozího hodnoty do 102 týdne, bylo: studie EOP1003 MacUGEN 38/67 (57%); Sham 30/54 (56%); Studie EOP1004 MacUgen 40/66 (61%); Sham 18/53 (34%).

Obrázek 2 : Mean Visual Acuity: Year 2

Hladiny dávky nad 0,3 mg neprokázaly žádný další přínos. Bezpečnost nebo účinnost Macugenu po 2 letech nebyla prokázána.

Informace o pacientovi pro MacUgen

Ve dnech následujících po pacientech s podáváním makugenů je riziko vývoje endoftalmitidy. Pokud se oko stane červeným citlivým na bolestivé světlo nebo rozvíjí změnu vidění, měl by pacient hledat okamžitou péči se svým oftalmologem [viz Varování a OPATŘENÍ ].

Allegra d a vysoký krevní tlak