Lialda

Popis pro Lialda

Každá tableta LIALDA zpožděná uvolňování pro perorální podání obsahuje 1,2 g 5-aminosalicylové kyseliny (5-asa; mesalamin) protizánětlivé činidlo. Mesalamin má také chemický název 5-amino-2- hydroxybenzoová kyselina a jeho strukturální vzorec je::

Molekulární vzorec : C ₇ H ₇ ŽÁDNÝ ₃

Molekulová hmotnost : 153,14

Tableta je potažena polymerním filmem závislým na pH, který se normálně rozpadá na nebo nad pH 6,8 v terminálním ileu, kde se mesalamin pak začne uvolňovat z jádra tabletu. Jádro tabletu obsahuje mesalamin s hydrofilními a lipofilními pomocnými látkami a poskytuje prodloužené uvolňování mesalaminu.

Neaktivní složky lialda jsou karboxymethylcelulózová karnaubská kyselina oxid křemičitý (koloidní hydratovaný) sodný škrobový glykolát (typ A) typy kopolymeru a b triethyllitrate Titan -oxid červené frerik.

Použití pro Lialda

Lialda je označena pro:

• Indukce a udržování remise u dospělých pacientů s mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidou.
• Léčba mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy u pediatrických pacientů vážících nejméně 24 kg.

Dávkování pro Lialda

Pokyny pro správu

• Vyhodnoťte funkci ledvin před zahájením lialdy a pravidelně na terapii.
• Swallow Lialda tablety celé; Nedělejte se ani nedržte.
• Spravujte tablety lialda s jídlem [viz Klinická farmakologie ].
• Vypijte dostatečné množství tekutin [viz Varování a preventivní opatření ].

Dospělí

• Doporučená dávka pro indukci remise u dospělých pacientů s mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidou je 2,4 g až 4,8 g (dva až čtyři tablety 1,2 g), které se odebírají jednou denně.
• A

Pediatričtí pacienti

Doporučená dávka pro léčbu mírně až do mírně aktivní ulcerativní kolitidy u pediatrických pacientů vážících nejméně 24 kg, kteří mohou spolknout tablety celek, je uvedena v tabulce 1:

Tabulka 1: Doporučená dávka lialdy pro léčbu mírně až do mírně aktivní ulcerózní kolitidy u pediatrických pacientů vážících nejméně 24 kg

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Red-hnědý tablet elipsoidního zpožděného uvolňování obsahujícího 1,2 g mesalaminu je na jedné straně odlibován a potištěn S476.

Skladování a manipulace

Lialda je k dispozici jako červenohnědé elipsoidní tablety zpožděného uvolňování obsahujícího 1,2 g mesalaminu a na jedné straně potištěné S476.

NDC 54092-476-12 HDPE láhev s uzavřením 120 tabletů odolných proti dítěti.

Ukládat při teplotě místnosti 15 ° C až 25 ° C (59 ° F až 77 ° F); Exkurze jsou povoleny na 30 ° C (86 ° F).

Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .

Vyrobeno pro Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421 USA Cosmo S.P.A. Milán Itálie. Revidováno: říjen 2023

Vedlejší účinky for Lialda

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Poškození ledvin včetně selhání ledvin [viz Varování a preventivní opatření ]
• Mesalamin-indukovaný syndrom akutní intolerance [viz Varování a preventivní opatření ]
• Reakce přecitlivělosti [viz Varování a preventivní opatření ]
• Jaterní selhání [viz Varování a preventivní opatření ]
• Závažné kožní nežádoucí účinky [viz Varování a preventivní opatření ]
• Obstrukce horního gastrointestinálního traktu [viz Varování a preventivní opatření ]
• Fotosenzitivita [viz Varování a preventivní opatření ]
• Nefrolithiasis [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Dospělí

Indukce

Nejběžnější nežádoucí účinky, které se vyskytují u nejméně 1% dospělých pacientů ošetřených lialda nebo placebem, s mírně až středně aktivní ulcerativní kolitidou ve dvou osmitýdenních randomizovaných dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích (studie 1 a studie 2) [Viz viz Klinické studie ] jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky* Ve dvou osmitýdenních placebech kontrolovaných studiích indukční terapie (studie 1 a studie 2) u dospělých s mírně až mírně aktivní ulcerativní kolitida

Pankreatitida se vyskytla u méně než 1% pacientů během indukce v klinických studiích a vedla k přerušení terapie lialdou u pacientů, kteří se zažili tuto událost.

Údržba remise

A LIALDA dosage of 2.4 g/day administered as either 1.2 g twice daily or 2.4 g once daily was evaluated for safety in three maintenance trials in patients with mildly to moderately active ulcerative colitis: a 6-month double-blind active-controlled study (Study 3) [see Klinické studie ] a dvě 12 až 14měsíční otevřené studie. Nejběžnější nežádoucí účinky s Lialdou v těchto pokusech o údržbu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky* Ve třech pokusech o údržbu remise u dospělých s ulcerativní kolitidou

Následující nežádoucí účinky prezentované tělesným systémem byly hlášeny u méně než 1% pacientů ošetřených LialDA s ulcerativní kolitidou v indukčních nebo udržovacích studiích:

Srdeční porucha: Tachykardie

Poruchy ucha a labyrintu: bolest ucha

Gastrointestinální poruchy: břišní distence kolitida průjem nadýmání nevolnost pankreatitida rektální polyp zvracení

Obecné poruchy a poruchy správních stránek: Díky etema únavě pyrexia

Vyšetřování: snížený počet destiček

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Artralgia zad

Poruchy nervového systému: závrať somnolence tremor

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Bolest faryngolaryngeální

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Akné Prurigo Rash Alopecia Pruritus Urticaria

Cévní poruchy: Hypertenze hypotenze

Pediatrie

Lialda was evaluated in 105 pediatric patients 5 through 17 years of age with mildly to moderately active ulcerative kolitida [see Klinické studie ]. The adverse reaction profile was similar to that of adults. The most common adverse reactions reported in at least 5% of pediatric patients treated with Lialda were: abdominal pain upper respiratory tract infection zvracení anemia bolest hlavy and viral infection.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení LialDA nebo jiných produktů obsahujících mesalamin. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Tělo jako celek: Horečka drogy podobného syndromu lupus

Srdeční poruchy: Perikarditida Perikardiální výpot efúzní myokarditida [viz Varování a preventivní opatření ]

Gastrointestinal: Cholecystitis Gastritis Gastrointeritis Gastrointestinální krvácení Perforovaný peptický vřed

Jaterní: žloutenka cholestatická žloutenka Hepatitida Nekróza jater

Hematologické: Agranulocytóza Aplastická anémie

Poruchy imunitního systému: Anafylaktická reakce angioedém

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Syndrom podobný myalgii lupus

Neurologické/psychiatrické: Periferní neuropatie Guillain-Barré Syndrom Transverzní myelitida Intrakraniální hypertenze

Poruchy ledvin: Intersticiální nefrogenní diabetes insipidus nefrolitiáza [viz viz viz nefrogenní diabetes nefrogenní diabetes [viz Varování a preventivní opatření ]

• Zbarvení moči, které se vyskytuje ex-vivo způsobené kontaktem mesalaminu, včetně neaktivního metabolitu s povrchy nebo vodou ošetřené chlornanem obsahujícím bělidlo

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Intersticiální plicní onemocnění přecitlivělost pneumonitida (včetně intersticiální pneumonitidy alergická alveolitida eozinofilní pneumonitida) pleuritida/pleuritida)

Kůže: psoriasis Pyoderma gangrenosum erythema nodosum fotosenzitivita SJs/deset šaty a věku [viz Varování a preventivní opatření ]

Urogenital: Reverzibilní oligospermie

Lékové interakce for Lialda

Nefrotoxická činidla včetně nesteroidních protizánětlivých léčiv

Souběžné použití mesalaminu se známými nefrotoxickými látkami včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) může zvýšit riziko nefrotoxicity. Monitorujte pacienty užívající nefrotoxické léky na změny ve funkci ledvin a nežádoucích účinků souvisejících s mesalaminem [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Azathioprin a 6-merkaptopurin

Souběžné použití mesalaminu s azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem a/nebo jakékoli jiné léky, o nichž je známo, že způsobují myelotoxicitu, může zvýšit riziko poruch krve poruch kostní dřeně a související komplikace. Pokud nelze doprovodit souběžné použití LialDA a azathioprinu nebo 6-merkaptopurinu, včetně monitorovacích krevních testů, včetně úplného počtu krevních buněk a počtu destiček.

Rušení měření normetanefrinu v moči

Použití lialdy může vést k falešně zvýšeným výsledkům testu při měření močového normetanefrinu kapalinovou chromatografií s elektrochemickou detekcí [viz viz Varování a preventivní opatření ]. Consider an alternative selective assay for normetanephrine.

Varování pro Lialda

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Lialda

Poškození ledvin

U pacientů podřízených produkty, jako je lialda, které obsahují mesalamin nebo jsou převedeny na mesalamin, bylo u pacientů podáno, jako je lialda, které obsahují mesalamin nebo jsou přeměněny na mesalamin a jsou akutní a chronická intersticiální nefritida a zřídka renální selhání, akutní a chronická intersticiální nefritida. Ve studiích na zvířatech byla ledvina hlavním orgánem toxicity mesalaminu [viz Nežádoucí účinky Neklinická toxikologie ].

Vyhodnoťte funkci ledvin před zahájením terapie LialDA a pravidelně na terapii. Vyhodnoťte rizika a výhody používání LialDA u pacientů se známou anamnézou zhoršení ledvin onemocnění ledvin nebo užíváním současných nefrotoxických léčiv. Přerušte lialda, pokud se funkce ledvin zhorší při terapii [viz viz Lékové interakce Použití v konkrétních populacích ].

Syndrom akutní intolerance vyvolané mesalaminem

Mesalamin byl spojen se syndromem akutní intolerance, který může být obtížné odlišit od exacerbace ulcerózní kolitidy. Ačkoli přesná frekvence výskytu nebyla stanovena, došlo k 3% pacientů v kontrolovaných klinických studiích mesalaminu nebo sulfasalazinu. Mezi příznaky patří křečová bolest břicha a krvavá průjem a někdy horečka bolest hlavy a vyrážka. Během léčby pečlivě sledujte pacienty pro zhoršení těchto příznaků. Pokud je podezření na syndrom akutní intolerance, rychle přerušil léčbu lialdou.

Reakce přecitlivělosti

U pacientů užívajících sulfasalazin byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Někteří z těchto pacientů mohou mít podobnou reakci na tablety lialda nebo na jiné sloučeniny, které obsahují nebo jsou převedeny na mesalamin.

Stejně jako u sulfasalazinu mesalamin-indukované hypersenzitivní reakce se mohou projevit jako vnitřní postižení orgánů včetně myokarditidy perikarditida nefritidy hepatitida pneumonitidy a hematologických abnormalit. Okamžitě vyhodnoťte pacienty, pokud jsou přítomny příznaky nebo příznaky hypersenzitivní reakce. Přerušte lialdu, pokud nelze stanovit alternativní etiologii pro příznaky nebo příznaky.

Selhání jater

U pacientů s již existujícím onemocněním jater, kterým byl podáván mesalamin, se objevily zprávy o selhání jater. Vyhodnoťte rizika a výhody používání LiALDA u pacientů se známým poškozením jater.

Závažné kožní nežádoucí účinky

Byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, jako je syndrom Stevens-Johnsona (SJS) a toxická epidermální nekrolýza (deset) léčiva s eozinofilií a systémovými symptomy (šaty) a akutní generalizovanou exantématózní pustulózou (AGEP) s použitím mesalaminu [viz viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [viz mesalamin [ Nežádoucí účinky ]. Discontinue Lialda at the first appearance of signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions or other signs of hypersensitivity and consider further evaluation.

Obstrukce horního gastrointestinálního traktu

Pylorická stenóza nebo jiná organická nebo funkční obstrukce v horním gastrointestinálním traktu může způsobit prodlouženou retenci žaludku lialdy, která by zpozdila uvolňování mesalaminu v tlustém střevě. Vyhněte se lialdě u pacientů s rizikem překážky horního gastrointestinálního traktu.

Fotocitlivost

Pacienti s již existujícími stavy kůže, jako je atopická dermatitida a atopický ekzém, uvádějí závažnější reakce fotocitlivosti. Doporučujte pacientům, aby se vyhnuli ochrannému oblečení na opotřebení slunce a při přírodě použijte širokospektrální opalovací krém.

Nefrolitiáza

Byly hlášeny případy nefrolitiázy s použitím mesalaminu včetně kamenů se 100% obsahem mesalaminu. Kameny obsahující mesalamin jsou radiotransparentní a nedetekovatelné standardní radiografií nebo počítačovou tomografií (CT). Zajistěte přiměřenou hydrataci během léčby lialdou.

Rušení laboratorních testů

Použití LialDA může vést k falešně zvýšeným výsledkům testu při měření močového normetanefrinu kapalinovou chromatografií s elektrochemickou detekcí kvůli podobnosti v chromatogramech normetanefrinu a hlavního mesalaminu N-acetyl-5-aminosalicylového (N-AC-5-ASA). Zvažte alternativní selektivní test pro normetanefrin.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

Ve 104týdenní studii karcinogenity stravy u mesalaminu CD-1 v dávkách až 2500 mg/kg/den nebyla tumorigenní. Tato dávka je 2,2násobek maximální doporučené dávky člověka (na základě porovnání plochy těla) Lialda. Kromě toho ve studii 104týdenní studie karcinogenity v dietní stravě u potkanů ​​Wistar Mesalamin až do dávky 800 mg/kg/den nebyla tumorigenní. Tato dávka je 1,4násobek doporučené dávky lidské (na základě porovnání plochy těla) LiALDA.

Mutageneze

Při testu in vitro nebo in vivo myší mikronukleus nebyl pozorován žádný důkaz mutagenity.

Poškození plodnosti

U samčích potkanů ​​v perorálních dávkách mesalaminu do 400 mg/kg/den (NULL,7násobek maximální doporučené dávky lidské dávky na základě srovnání plochy povrchu těla) nebyly pozorovány žádné účinky na plodnost nebo reprodukční výkon).

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Zveřejněné údaje z kohortových studií metaanalýzy a série případů o použití mesalaminu během těhotenství spolehlivě neinformovaly souvislost s mesalaminem a hlavními vrozenými vadami nebo nepříznivými výsledky matky nebo plodu (viz viz výsledky (viz výsledky (viz výstupy Data ). Existují nepříznivé účinky na výsledky matky a plodu spojené s ulcerózní kolitidou v těhotenství (viz viz Klinické úvahy ).

Ve studiích reprodukce zvířat neexistovaly žádné nepříznivé vývojové výsledky s podáváním perorálního mesalaminu během organogeneze těhotným potkanům a králíkům v dávkách 1,8 a 2,9krát maximální doporučenou lidskou dávku (viz viz Data ).

Odhadované riziko pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedené populace není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratů u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Zveřejněné údaje naznačují, že zvýšená aktivita onemocnění je spojena s rizikem vzniku nepříznivých výsledků těhotenství u žen s ulcerativní kolitidou. Nepříznivé výsledky těhotenství zahrnují předčasné porod (před 37 týdny těhotenství) nízká porodní hmotnost (méně než 2500 g) kojenců a malé pro gestační věk při narození.

Data

Lidská data

Zveřejněné údaje z kohortových studií metaanalýzy a série případů o použití mesalaminu během časného těhotenství (první trimestr) a po celé těhotenství spolehlivě neinformovaly asociaci mesalaminu a hlavních vrozených vad potratu nebo nežádoucích výsledků matky nebo plodu. Neexistuje žádný jasný důkaz, že expozice mesalaminu v časném těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem velkých vrozených malformací včetně srdečních malformací. Publikované epidemiologické studie mají důležitá metodologická omezení, která brání interpretaci údajů, včetně neschopnosti kontrolovat zmatky, jako je základní užívání mateřských léků matek matek a chybějící informace o dávce a trvání používání pro mesalaminové produkty.

Údaje o zvířatech

Reprodukční studie s mesalaminem během organogeneze byly prováděny u potkanů ​​v dávkách až 1000 mg/kg/den (NULL,8krát větší doporučená doporučená dávka lidské plochy) a králíky v dávkách až 800 mg/kg/den (NULL,9krát vícekrát doporučené lidské dávky na základě porovnání povrchu tělesné plochy) a bez důkazů o tom, že jsou v důsledku porovnání s tělem na základě porovnání tělesné plochy) a vzhledem k úctě k penzionu.

Laktace

Shrnutí rizika

Data from published literature report the presence of mesalamine and its metabolite N-acetyl- 5-aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% or less for mesalamine (see Data ). There are case reports of průjem in breastfed infants exposed to mesalamine (see Klinické úvahy ). There is no information on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Lialda to an infant during lactation; therefore the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Lialda and any potential adverse effects on the breastfed child from Lialda or from the underlying maternal condition.

Klinické úvahy

Doporučujte pečovateli, aby sledoval průjem kojeného dítěte.

Data

V publikovaných studiích laktačních studií mateřských mesalaminových dávek z různých perorálních a rektálních formulací a produktů se pohybovaly od 500 mg do 4,8 g denně. Průměrná koncentrace mesalaminu v mléce se pohybovala od nedetekovatelného do 0,5 mg/l. Průměrná koncentrace N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny v mléce se pohybovala od 0,2 do 9,3 mg/l. Na základě těchto koncentrací odhadované kojenecké denní dávky pro výhradně kojené dítě jsou 0 až 0,075 mg/kg/den (RID 0% až 0,1%) mesalaminu a 0,03 až 1,4 mg/kg/den N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost lialdy byla stanovena pro léčbu mírně až středně aktivní ulcerózní kolitidy u pediatrických pacientů o hmotnosti nejméně 24 kg. Použití lialdy v této populaci je podporováno důkazy z přiměřených a dobře kontrolovaných studií u dospělých a multicentrizovaného randomizovaného dvojitě slepého paralelního skupinového studie u 105 pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let a dalších farmakokinetických analýz. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl podobný profilu pozorovaný u dospělých [viz Nežádoucí účinky Klinická farmakologie Klinické studie ].

Bezpečnost a účinnost lialdy nebyla stanovena u pacientů vážících méně než 24 kg.

Geriatrické použití

Klinické studie LialDA nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů. Zprávy z nekontrolovaných klinických studií a postmarketingových vykazovacích systémů naznačují, že vyšší výskyt dyscózy v krvi (tj. Agranulocytóza neutropenie a pancytopenie) u pacientů, kteří byli 65 let a starší, kteří užívali mesalamin obsahující produkty, jako je lialda, jako je lialda. Monitorujte úplný počet krevních buněk a počet krevních destiček u starších pacientů během léčby lialdou.

Systémové expozice jsou zvýšeny u starších subjektů [viz Klinická farmakologie ].

Obecně zvažte větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie u starších pacientů při předepisování lialdy. Zvažte zahájení na dolním konci dávkovacího rozsahu pro indukci u starších pacientů [viz viz Dávkování a podávání Použití v konkrétních populacích ].

Poškození ledvin

Je známo, že mesalamin je v podstatě vylučován ledvinou a riziko toxických reakcí může být větší u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Vyhodnoťte funkci ledvin u všech pacientů před zahájením a pravidelně na terapii LialDA. Sledujte pacienty se známým poškozením ledvin nebo anamnézou onemocnění ledvin nebo užíváním nefrotoxických léčiv pro sníženou funkci ledvin a nežádoucích účinků souvisejících s mesalaminem. Přerušte lialda, pokud se funkce ledvin zhorší při terapii [viz viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky Lékové interakce ].

Informace o předávkování Lialdě

Lialda is an aminosalicylate and symptoms of salicylate toxicity may include nevolnost zvracení abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus and neurologic symptoms (bolest hlavy závrať confusion seizures). Severe intoxication with salicylates may lead to electrolyte and blood pH imbalance and potentially end organ (e.g. renal and liver) damage.

Neexistuje žádný specifický známý antidot pro předávkování mesalaminem; Konvenční terapie toxicity salicylátu však může být prospěšná v případě akutního předávkování a může zahrnovat dekontaminaci gastrointestinálního traktu, aby se zabránilo další absorpci. Správná nerovnováha tekutin a elektrolytů podáním vhodné intravenózní terapie a udržujte přiměřenou funkci ledvin.

Lialda is a pH-dependent delayed-release product and this factor should be considered when treating a suspected overdose.

Kontraindikace pro Lialda

Lialda is contraindicated in patients with known or suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates or to any of the ingredients of Lialda [see Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky POPIS ].

Klinická farmakologie for Lialda

Mechanismus působení

Mechanismus účinku mesalaminu není zcela pochopen, ale zdá se, že má aktuální protizánětlivý účinek na epiteliální buňky tlustého střeva. Produkce metabolitů kyseliny arachidonové kyseliny arachidonové jak prostřednictvím cyklooxygenázových a lipoxygenázových drah, je zvýšena u pacientů s ulcerativní kolitidou a je možné, že mesalamin snižuje zánět blokováním cyklooxygenázy a inhibuje produkci prostaglandinu v tlustém střevě.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Bylo zjištěno, že celková absorpce mesalaminu z lialda 2,4 g nebo 4,8 g nebo 4,8 g po dobu 14 dnů je přibližně 21% až 22% podávané dávky.

Studie gama-scintigrafie ukázaly, že jediná dávka LialDA 1,2 g (jedna tableta) prošla neporušenou horním gastrointestinálním traktem zdravých subjektů nalačno. Scintigrafické obrazy ukázaly stopu radioaktovaného stoporu v tlustém střevě, což naznačuje, že mesalamin distribuoval tuto oblast gastrointestinálního traktu.

Ve studii s jednou dávkou byly lialda 1,2 g 2,4 g a 4,8 g podávány ve stavu nalačno zdravým subjektům. Plazmatické koncentrace mesalaminu byly detekovatelné po 2 hodinách a dosáhly maxima o 9-12 hodin v průměru pro studované dávky. Farmakokinetické parametry jsou mezi subjekty velmi variabilní (tabulka 4). Mesalaminní systémová expozice z hlediska plochy pod plazmatickou koncentrační křivkou (AUC) byla o něco více než dávka úměrná mezi 1,2 g a 4,8 g lialda. Maximální plazmatické koncentrace (CMAX) mesalaminu se zvýšily přibližně přibližně dávku úměrně mezi 1,2 g a 2,4 g a sub-proporcionálně mezi 2,4 g a 4,8 g lialdy s normalizovanou hodnotou při 4,8 g představující v průměru 74% z toho při 2,4 g na základě geometrických prostředků.

Tabulka 4: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry pro mesalamin po podávání jedné dávky Lialdy za podmínek půstu

Účinky potravin

Podávání jedné dávky LialDA 4,8 g s vysokým tukovým jídlem vedlo k dalšímu zpoždění absorpce a plazmatických koncentrací mesalaminu bylo detekovatelné 4 hodiny po dávkování. Stravování s vysokým obsahem tuku však zvýšilo systémovou expozici mesalaminu (průměr CMAX: zvýšila se o 91%; průměr AUC: zvýšila se o 16%) ve srovnání s výsledky ve stavu na hlavě. Lialda byla podávána s potravinami v kontrolovaných klinických studiích [viz Dávkování a podávání ].

V jedno- a vícenásobné dávkové farmakokinetické studii LialDA 2,4 g nebo 4,8 g byla podávána jednou denně se standardními jídly 28 zdravým subjektům na dávkovou skupinu. Plazmatické koncentrace mesalaminu byly detekovatelné po 4 hodinách a byly maximální o 8 hodin po jedné dávce. Stabilní stav byl obecně dosažen do 2 dnů po dávkování. Průměrná AUC v ustáleném stavu byla pouze mírně větší (NULL,1- až 1,4krát), než je předvídatelné z farmakokinetiky s jednou dávkou.

Rozdělení

Mesalamin je přibližně 43% vázán na plazmatické proteiny při koncentraci 2,5 mcg/ml.

Odstranění

Metabolismus

Jediným hlavním mesalaminem (5-aminosalicylovou kyselinou) je N-acetyl-5-aminosalicylová kyselina. Jeho tvorba je způsobena aktivitou N-acetyltransferázy (NAT) v jaterních a střevních slizničních buňkách hlavně NAT-1.

Vylučování

Vylučování of mesalamine is mainly via the renal route following metabolism to N-acetyl-5-aminosalicylic acid (acetylation); however there is also limited excretion of the parent drug in urine. Of the approximately 21% to 22% of the dose absorbed less than 8% of the dose was excreted unchanged in the urine after 24 hours compared with greater than 13% for N-acetyl-5-aminosalicylic acid. The mean renal clearance (CLR) in adults ranged from 1.8 L/h to 2.9 L/h following single dose administration and ranged from 5.5 L/h to 6.4 L/h after a multiple dosing for 14 days. The apparent terminal half-lives for mesalamine and its major metabolite after administration of Lialda 2.4 g and 4.8 g were on average 7 to 9 hours and 8 to 12 hours respectively.

Systémové expozice u dospělých subjektů byly nepřímo korelovány s funkcí ledvin, jak bylo vyhodnoceno odhadovanou clearance kreatininu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

V jednodávkové farmakokinetické studii LialDA 4,8 g byla podávána ve stavu nalačno 71 zdravým mužským a ženským subjektům (28 mladých (18-35 let); 28 starších osob (65-75 let); 15 starších (> 75 let)). Zvýšený věk vedl ke zvýšení systémové expozice (přibližně 2krát v CMAX) mesalaminu a jeho metabolitu N-acetyl-5-aminosalicylové kyseliny. Zvýšený věk vedl k pomalejšímu zjevnému odstranění mesalaminu, ačkoli mezi subjektem byla vysoká variabilita.

Tabulka 5: Průměrné (SD) farmakokinetické parametry pro mesalamin po podávání jedné dávky Lialda 4,8 g za podmínek půstu mladým a starším subjektům

Pediatričtí pacienti

U pediatrických pacientů 5 let až 17 let diagnostikovaná ulcerativní kolitidní systémová expozice mesalaminu měřená pomocí průměrného AuCSS a CMAXS se zvýšila v dávce mezi 30 a 60 mg/kg/den lialda a zvýšila se v podprostorových mezi 60 a 100 mg/kg/den. Farmakokinetické parametry měly mírnou až vysokou variabilitu mezi subjekty s CV% v rozmezí od 36% do 52% u pediatrických pacientů.

Celková systémová expozice mesalaminu po perorálním podání 4,8 g jednou denně po dobu 7 dnů u omezeného počtu dětských pacientů 5 let až 17 let (AUC rozmezí 30556 až 50388 ng • HR/ml n = 3) byl pozorován u zdravých dospělých dospělých (AUC 41434 ± 2640 ng) po podání AUC 41434 ± 26640 ng = 48).

Průměrná clearance ledvin (CLR) mesalaminu u pediatrických pacientů (v rozsahu od přibližně 5,0 do 6,5 l/h) se zdá být podobná cleared pozorované u zdravých dospělých subjektů po podání více dávek.

Kolik fokálů je příliš mnoho

Studie interakce léčiva

Potenciální účinek lialdy (NULL,8 g dáno jednou denně) na farmakokinetiku čtyř běžně používaných antibiotik byl hodnocen u zdravých subjektů. Čtyři studovaná antibiotika a jejich dávkovací režimy byly následující: amoxicilin (jednotlivá 500 mg dávka) ciprofloxacin XR (jediná 500 mg dávky) metronidazolu (750 mg dvakrát denně po dobu 3,5 dne). Změna CMAX a AUC amoxicilinu ciprofloxacinu a metronidazolu, když byly společně podávány s Lialdou, byly všechny 3% nebo méně. V CMAX došlo k nárůstu o 12% a nárůst o 15% v AUC sulfamethoxazolu, když byl sulfamethoxazol/trimethoprim spojen s lialdou. Společná podávání LiALDA nevedlo k klinicky významným změnám ve farmakokinetice žádné ze čtyř antibiotik.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Ve studiích na zvířatech s mesalaminem 13týdenní studie perorální toxicity u myší a 13týdenní a 52týdenní studie perorální toxicity u potkanů ​​a opic Cynomolgus ukázala, že ledvina je hlavním cílovým orgánem mesalaminové toxicity. Perorální denní dávky 2400 mg/kg u myší a 1150 mg/kg u potkanů ​​vyvolaly ledvinové léze včetně granulární a hyalinní vrhá tubulární degenerační tubulární dilataci renální infarkt nekróza tubulární nekróza a intersticiální nefritida. U opic cynomolgus perorální denní dávky 250 mg/kg nebo vyráběné nefrózy papilární edém a intersticiální fibróza.

Klinické studie

Dospělí With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Indukce Of Remission

Dvě podobně navržené randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie (studie 1 NCT00503243 a studie 2 NCT00548574) byly provedeny u 517 dospělých pacientů s mírně až do mírně aktivní ulcerózní kolitidy. Populace studie byla primárně Kavkazská (80%) průměrný věk 42 let (6% věku 65 let nebo starší) a byla přibližně 50% mužů. Obě studie používaly dávky LialDA 2,4 g a 4,8 g podávané jednou denně po dobu 8 týdnů, s výjimkou studie 1, dávkování 2,4 g byla podávána jako dvě rozdělené dávky (tj. 1,2 g dvakrát denně). Primárním koncovým bodem účinnosti v obou studiích bylo porovnat procento pacientů při remisi po 8 týdnech léčby léčebných skupin LiALDA versus placebo. Remise byla definována jako index aktivity ulcerózní kolitidy (UC-DAI) ≤ 1 s skóre nuly pro krvácení z rektálu a pro frekvenci stolice a redukci skóre sigmoidoskopie o 1 bod nebo více z základního stavu.

V obou studiích prokázaly dávky LialDA 2,4 g a 4,8 g jednou denně nadřazenost nad placebem v koncovém bodě primární účinnosti (tabulka 6). Obě dávky LialDA také poskytovaly konzistentní přínos v parametrech sekundární účinnosti, včetně klinického zlepšení klinické remise a sigmoidoskopického zlepšení. Obě dávky Lialda měly podobné profily účinnosti.

Tabulka 6: Podíl dospělých pacientů s mírně až středně aktivní ulcerativní kolitidou při remisi v 8. týdnu ve dvou dvojitě slepých placebem kontrolovaných indukčních studiích

Údržba remise

Multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie aktivního komparátoru (studie 3 NCT00151892) byla provedena u celkem 826 dospělých pacientů při remisi z ulcerózní kolitidy. Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1, aby dostávali buď LialDA 2,4 g podávané jednou denně, nebo jiný produkt zpožděného uvolňování mesalaminu podávaný jako 0,8 g dvakrát denně. Populace studie měla průměrný věk 45 let (8% ve věku 65 let nebo starší) bylo 52% mužů a byly primárně Kavkazské (64%).

Údržba remise byla hodnocena pomocí modifikovaného UC-DAI. Pro tuto zkušební údržbu remise byla založena na udržení endoskopické remise definované jako modifikované endoskopické subkore UC-DAI ≤1. Endoskopická subkore 0 představovala normální slizniční vzhled s intaktním vaskulárním vzorem a bez zkreslitelnosti nebo granulace. Pro tuto studii byla modifikována definice endoskopie 1 (mírné onemocnění) tak, že by mohla zahrnovat erytém snížený vaskulární vzorec a minimální granularitu; Nemohlo však zahrnovat zmrzlitelnost.

Podíl pacientů, kteří udržovali remisi v 6. měsíci v této studii, za použití LialDA 2,4 g jednou denně (84%) byl podobný komparátoru (82%).

Pediatričtí pacienti With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis Weighing At Least 24 kg

U pediatrických pacientů ve věku 5 až 17 let byla provedena multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie paralelní skupiny (NCT02093663) s mírnou až mírně aktivní ulcerativní kolitidou, aby se stanovila bezpečnost a účinnost LIALDA. Studie sestávala ze dvou fází léčby počáteční 8týdenní fáze a 26týdenní fáze. Celková populace se skládala z 105 pacientů, z nichž 27 pacientů se účastnilo 8týdenní i 26týdenní fáze.

Každá fáze obsahovala dvě dávkové rameny a pacienti byli randomizováni na začátku každé fáze v poměru 1: 1 stratifikované skupinou tělesné hmotnosti. Pacienti dostávali nízkou nebo vysokou hmotnost dávkování LialDA ve čtyřech hmotnostních skupinách. Vzhledem k malému počtu pacientů v nejnižší skupině tělesné hmotnosti (0 v 8týdenní fázi a 3 v 26týdenní fázi) nebyla stanovena bezpečnost a účinnost lialdy u pacientů o hmotnosti méně než 24 kg.

Pacienti byli způsobilí pro počáteční 8týdenní fázi, pokud měli mírně až středně aktivní ulcerativní kolitidu, jak je definována skóre UC-DAI alespoň 4 s endoskopickým subkore 2 nebo 3.

U 53 pacientů zařazených do počáteční fáze byl průměrný věk a hmotnost pacientů 14 let a 53 kg průměrné (SD) základní skóre UC-DAI bylo 5,8 (NULL,8) 93% bílých a 59% mužů. Primární koncový bod byl definován částečným UC-DAI menší nebo roven 1 (s rektálním krvácením rovnajícím se 0 frekvenci stolice menší nebo roven 1 a globálním hodnocením lékaře [PGA] rovna 0). Z 26 pacientů v doporučeném rameni dávkování Lialda 65% dosáhlo primárního koncového bodu po 8 týdnech léčby. Během počáteční 8týdenní fáze bylo méně pacientů, kteří dostali doporučenou dávkování LialDA, přerušeno ze studie v důsledku ulcerózní kolitidy (0/26 0%) ve srovnání s pacienty, kteří dostali nižší než doporučená dávka LiALDA (8/27 30%).

Pacienti, kteří se setkali s primárním koncovým bodem po 8 týdnech, byli způsobilí pokračovat v léčbě ve 26týdenní fázi. Pacienti byli také způsobilí k vstupu do 26týdenní fáze, aniž by se účastnili 8týdenní fáze, pokud měli skóre UC-DAI menší nebo rovnou 2 s endoskopickým subkorem 0 nebo 1 (modifikováno tak, aby vyloučilo leschopnost).

Do 26týdenní fáze bylo zapsáno 87 pacientů. Průměrný věk a hmotnost pacientů byla 14 let a 54 kg; 97% bylo bílé a 55% žen. Ze 42 pacientů v doporučeném rameni LIALDA 55% dosáhlo primárního koncového bodu, který byl definován stejně jako v 8týdenní fázi. V 26týdenní fázi nebyla rameno s vyšším dávkováním Lialda účinnější a nedoporučuje se [viz [viz Dávkování a podávání ].

Jiné koncové body

Klinická remise definovaná frekvenčním subkore mayo stolice rovná 0 nebo 1 mayo rektálnímu krvácení pod skrze rovné 0 a mayo endoskopické subkore rovné 0 nebo 1 (modifikované tak, aby vyloučilo zbroušení) nebo 0 na UC-DAI, bylo stanoveno u pacientů s dostupným endoskopickým hodnocením po dokončení 26-týdenní fáze. Předpokládalo se, že pacienti bez endoskopických údajů v 26. týdnu nedosáhli klinické remise. Ze 42 pacientů v doporučeném rameni LIALDA dávkování 36% dosáhlo klinické remise. Klinická remise nemohla být hodnocena v počáteční 8týdenní fázi, protože bylo příliš málo pacientů, kteří podstoupili endoskopii.

Informace o pacientovi pro Lialda

Poškození ledvin

Informujte pacienty, že Lialda může snížit svou funkci ledvin, zejména pokud mají známé poškození ledvin nebo užívají nefrotoxická léčiva a periodické sledování funkce ledvin bude provedeno, když jsou na terapii. Poraďte pacientům, aby dokončili všechny krevní testy nařízené jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatření ].

Syndrom akutní intolerance vyvolané mesalaminem And Other Reakce přecitlivělosti

Pokyn pacientům, aby přestali brát Lialdu a podat zprávu svému poskytovateli zdravotní péče, pokud zažívají nové nebo zhoršující se příznaky syndromu akutní intolerance (křečová bolest břišní krvavá bolest hlavy a vyrážka) nebo jiné symptomy naznačující hypersenzitivitu vyvolanou mesalaminem [viz [viz [viz [viz [viz Varování a preventivní opatření ].

Selhání jater

Doporučte pacientům se známým onemocněním jater, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky nebo příznaky zhoršující se funkce jater [viz Varování a preventivní opatření ].

Závažné kožní nežádoucí účinky

Informujte pacienty o příznacích a příznacích závažných kožních nežádoucích účinků. Pokyn pacientům, aby přestali brát Lialdu a podat zprávu svému poskytovateli zdravotní péče při prvním vystoupení závažné kožní nepříznivé reakce nebo jiné známky přecitlivělosti [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Obstrukce horního gastrointestinálního traktu

Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky a příznaky překážky horního gastrointestinálního traktu [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Fotocitlivost

Poraďte se s pacienty s již existujícími kožními podmínkami, aby se zabránilo ochrannému oblečení na opotřebení slunce a při přírodě použijte širokospektrální opalovací krém [viz Varování a preventivní opatření ].

Nefrolitiáza

Pokyn pacientům, aby během léčby pil adekvátní množství tekutin, aby se minimalizovalo riziko tvorby ledvinového kamene a kontaktovalo svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažívají známky nebo příznaky ledvinového kamene (např. Těžká strana nebo bolest v zádech v moči) [viz viz moči) [viz viz moči) Varování a preventivní opatření ].

Poruchy krve

Informujte starší pacienty a pacienty, kteří užívají azathioprin nebo 6-merkaptopurin o riziku poruch krve a potřebu periodického sledování úplného počtu krevních buněk a počtu destiček při terapii. Poraďte pacientům, aby dokončili všechny krevní testy nařízené jejich poskytovatelem zdravotní péče [viz Lékové interakce Použití v konkrétních populacích ].

Správa

Instrukce pacientů:

• Swallow Lialda tablety celé; Nedělejte se ani nedržte.
• Vezměte si tablety lialda s jídlem [viz Klinická farmakologie ].
• Moč se může stát zbarveným červenohnědým při užívání Lialdy, když přichází do styku s povrchy nebo vodou ošetřené bělidlo obsahujícím chlornan. Pokud je pozorována zbarvená moč, informujte pacienty, aby pozorovali jejich tok moči. Poskytněte poskytovateli zdravotní péče pouze v případě, že moč je zbarvena při opuštění těla před kontaktem s jakoukoli povrchem nebo vodou (např. Na toaletě).
• Vypijte dostatečné množství tekutin [viz Varování a preventivní opatření ].