Corlym

VAROVÁNÍ

Ukončení těhotenství

Mifepriston je silný antagonista progesteronu a kortizolu prostřednictvím receptorů progesteronu a glukokortikoidu (GR-II). Antiprogestační účinky povedou k ukončení těhotenství. Těhotenství musí být proto vyloučeno před zahájením léčby Korlymem a zabráněno během léčby a po dobu jednoho měsíce po zastavení léčby použitím nehormonální lékařsky přijatelné metody antikoncepce, pokud pacient neměl chirurgickou sterilizaci, v takovém případě není nutná žádná další antikoncepce. Těhotenství musí být také vyloučeno, pokud je léčba přerušena po dobu delší než 14 dní u žen reprodukčního potenciálu.

Popis pro Korlym

Korlym (mifepriston) je blokátor receptoru kortizolu pro perorální podání. Chemický název mifepristonu je 11ß- (4-dimethylaminofenyl) -17ß-hydroxy-17a- (1-propynyl) -estra-49-dien-3-one.

Chemický vzorec je C ₂₉ H ₃₅ ŽÁDNÝ ₂ ;; Molekulová hmotnost je 429,60 a strukturální vzorec je:

Mifepriston demonstruje profil rozpustnosti související s pH. Největší rozpustnost je dosažena v kyselém médiu (~ 25 mg/ml při pH 1,5) a rozpustnost se rychle klesá, jak se zvyšuje pH. Při hodnotách pH nad 2,5 je rozpustnost mifepristonu menší než 1 mg/ml.

Každý tablet Korlym pro ústní použití obsahuje 300 mg mifepristonu. Neaktivní složky tablet Korlym jsou silicifikované mikrokrystalické celulózy sodný škrob glykolát hydroxypropylcelulózy sodný laurylsulfát hořčík stearát hypromelóza titanium oxid triacetin d d

Použití pro Korlym

Korlym (mifepriston) je blokátor kortizolového receptoru, který je označen pro kontrolu hyperglykémie sekundární k hyperkortisolismu u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým syndromem, kteří mají diabetes mellitus 2 typu nebo intolerance glukózy a nekořizují na chirurgii.

Omezení použití

• Korlym by neměl být používán při léčbě pacientů s diabetem 2. typu, pokud není sekundární k Cushingově syndromu.

Dávkování pro Korlym

Dávkování dospělých

Doporučená počáteční dávka je 300 mg perorálně jednou denně. Korlym musí být podáván jako jediná denní dávka. Korlym by měl být vždy užíván s jídlem. Pacienti by měli tablet spolknout celek. Nerozdělujte tablety rozdrcené nebo žvýkání.

Dávkování a titrace

Denní dávka Korlymu může být zvýšena v přírůstcích 300 mg. Dávka Korlymu může být zvýšena na maximálně 1200 mg jednou denně, ale neměla by překročit 20 mg/kg denně. Zvýšení dávky by se nemělo vyskytovat častěji než jednou za 2-4 týdny. Rozhodnutí o zvýšení dávky by měla být založena na klinickém posouzení snášenlivosti a stupně zlepšení v projevech syndromu Cushingu. Změny v kontrole glukózy antidiabetické léky Požadavky hladiny inzulínu a psychiatrických příznaků mohou poskytnout včasné posouzení odpovědi (do 6 týdnů) a mohou pomoci vést včasnou titraci dávky. Zlepšení v Cushingingoidním vzhledu Akné Hirsutism Striae a tělesná hmotnost se vyskytují po delší dobu a spolu s mírami kontroly glukózy mohou být použity ke stanovení změn dávky po prvních 2 měsících terapie. Pečlivá a postupná titrace Korlymu doprovázená monitorováním rozpoznaných nežádoucích účinků (viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ) může snížit riziko závažných nežádoucích účinků. V některých klinických situacích může být zapotřebí snížení dávky nebo dokonce přerušení dávky. Pokud je léčba Korlymovou přerušena, měla by být znovu zahájena při nejnižší dávce (300 mg). Pokud byla léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům, titrace by měla zaměřit na dávku nižší než ta, která vedla k přerušení léčby.

Dávkování při poškození ledvin

Při poškození ledvin není nutná žádná změna v počáteční dávce Korlymu. Maximální dávka by měla být omezena na 600 mg. [Vidět Poškození ledvin a Klinická farmakologie ]

Dávkování v játrech

Při mírném až středním poškození jater není nutná žádná změna v počáteční dávce Korlymu. Maximální dávka by měla být omezena na 600 mg. Korlym by neměl být používán při vážném poškození jater. [Vidět Poškození jater a Klinická farmakologie ]

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety : 300 mg

Oválným tvarovaným světle žlutou až žlutým tabletám odlibováno s corceptem na jedné straně a 300 na druhé straně. Tablety nejsou hodnoceny.

Skladování a manipulace

Corlym je dodáván jako světle žlutá až žlutá filmově potažená oválný tablet odbouraný s corcept na jedné straně a 300 na druhé straně. Každý tablet obsahuje 300 mg mifepristonu. Tablety Korlym jsou k dispozici v lahvích 28 tabletů ( NDC 76346-073-01) a láhve 280 tablet ( NDC 76346-073-02).

Ukládat při kontrolované teplotě místnosti 25 ° C (77 ° F); Exkurze jsou povoleny na 15 až 30 ° C (59 - 86 ° F). [Viz teplota místnosti ovládaná USP]

Vyrobeno pro: Corcept Therapeutics Incorporated Menlo Park CA 94025. Revidováno: Říjen 2016

Vedlejší účinky for Korlym

Zkušenosti z klinických studií

Protože jsou klinické studie prováděny za velmi proměnlivých podmínek, pozorované nežádoucí reakční rychlosti nelze přímo porovnat s mírami v jiných klinických studiích a nemusí odrážet rychlosti pozorované v klinické praxi.

Bezpečnostní údaje o používání Korlymu jsou k dispozici od 50 pacientů s Cushingovým syndromem zapsaným do nekontrolované otevřené hodnoty multicentrické studie (studie 400). Čtyřicet tři pacientů mělo Cushingovu chorobu a všichni kromě jednoho dříve podstoupili chirurgii hypofýzy. Čtyři pacienti měli ektopickou sekreci ACTH a tři měli karcinom nadledvin. Pacienti byli léčeni až 24 týdnů. Počáteční 14 dní byla podávána dávka 300 mg za den; Poté by se dávka mohla eskalovat v přírůstcích 300 mg denně na základě hodnocení snášenlivosti a klinické odpovědi. Dávky byly u pacientů eskalovány až 900 mg denně <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg.

Nejčastěji hlášená nežádoucí účinky (hlášená u ≥ 20% pacientů bez ohledu na vztah k Korlymu) byly únavové bolesti hlavy nevolnosti snížená krevní draslík Artralgia zvracení periferního edému Hypertenze závratě snižovala chuť k jídlu a endometriální hypertrofii. Nežádoucí účinky související s léčivem vedly k přerušení dávky nebo snížení studijního léčiva u 40% pacientů.

Nežádoucí účinky, ke kterým došlo u ≥ 10% pacientů s Cushingovým syndromem, kteří dostávali Korlym, bez ohledu na vztah k Korlymu jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1. Léčba vznikající nežádoucí účinky, ke kterým dochází u ≥ 10% pacientů s Cushingovým syndromem, kteří dostávají Korlym

Laboratorní testy

Po léčbě Korlymem bylo pozorováno snížení hladin s vysokou hustotou lipoprotein-cholesterolu (HDL-C). U studijních subjektů, které zaznamenaly pokles hladin HDL-C, se po přerušení léčiva vrátily na základní linii. Klinický význam redukce hladin HDL-C u pacientů s Cushingovým syndromem není známa.

Ve studii pacientů s hypokalémií Cushingova syndromu byla pozorována u 44% subjektů během léčby Korlym. V těchto případech hypokalémie reagovala na léčbu doplňováním draslíku a/nebo antagonistickou terapií mineralokortikoidů (např. Spironolakton nebo eplerenon). Hypokalémie by měla být opravena před zahájením Korlymu. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

U subjektů léčených Korlymem byly pozorovány nadmořské výšky hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH). Ze 42 subjektů s detekovatelným TSH na začátku osmi (19%) mělo zvýšení TSH nad normální rozmezí, zatímco zůstalo asymptomatické. Hladiny TSH se vrátily k normálu u většiny pacientů bez zásahu, když byl Korlym na konci studie přerušen.

Vaginální krvácení a endometriální změny

Ve studii 400 se tloušťka endometria zvýšila z průměru 6,14 mm na začátku (n = 23) na 15,7 mm na konci soudu (n = 18) u premenopauzálních žen; U žen po menopauze byl nárůst z 2,75 mm (n = 6) na 7,35 mm (n = 8). Endometriální tloušťka nad horní hranicí normálu byla hlášena u 10/26 žen, které měly základní a transvaginální ultrazvuk na konci soudního řízení (38%). Endometriální tloušťka se vrátila do normálního rozmezí u 3 z 10 pacientů 6 týdnů po ukončení léčby na konci studie. Vaginální krvácení se vyskytlo u 5 z 35 žen (14%). Dva z pěti subjektů s vaginálním krvácením měly normální endometriální tloušťku. Endometriální biopsie byly prováděny u šesti pacientů; Pět z těchto pacientů mělo zahušťování endometria. Ve vzorcích odebraných nebyl detekován žádný endometriální karcinom.

Další údaje o klinických hodnoceních

Následující jsou nežádoucí účinky, které byly hlášeny ve studii 400 při frekvencích ≥ 5% až 10% a mohou souviset s Korlymovým mechanismem účinku:

Gastrointestinální poruchy: Bolest břicha břicha gastroezofageálního refluxu

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Astenia malátnost otoků

Vyšetřování: Krevní triglyceridy se zvýšily

Poruchy metabolismu a výživy: Hypoglykémie

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Svalová slabost Bolí bolest muskuloskeletální bolest na hrudi

Psychiatrické poruchy : nespavost

Reprodukční systém a poruchy prsu: metrorragia vaginálního krvácení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Nedostatečnost nadledvin

Nevyhodnotnost nadledvin byla hlášena u dvou subjektů (4%) ve studii 400. Nejtypičtějšími příznaky nedostatečnosti nadledvin byly nevolnost a snížená chuť k jídlu. Během událostí nebyla hlášena žádná hypotenze ani hypoglykémie. Nedostatečnost nadledvinek se vyřešila v obou případech s přerušením Korlym a/nebo dexamethasonovým podáváním.

Vyrážka

Generalizovaná makulo-papulární vyrážka byla hlášena u 2 subjektů (4%) ve studii 400. Dva další subjekty se vyvinuly Pruritus (4%). Žádný nevedl k přerušení Korlymu a všechny události vyřešené do konce studie.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí reakce byla identifikována během použití Korlymu po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

- Angioedema

Lékové interakce for Korlym

Na základě dlouhého terminálního poločasu mifepristonu po dosažení ustáleného stavu by mělo být nejméně 2 týdny po ukončení Korlymu před zahájením nebo zvýšení dávky jakéhokoli interakčního léku.

Léky metabolizované pomocí CYP3A

Protože Korlym je inhibitorem souběžného užívání Korlymu CYP3A s lékem, jehož metabolismus je do značné míry nebo pouze pouze zprostředkován CYP3A, pravděpodobně povede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím léčiva. U Korlymovy podávání může být nutné ukončení nebo snížení dávky těchto léků.

Corlym increased the exposure to Simvastatin a Simvastatin kyselina significantly in healthy subjects. Concomitant use of Simvastatin or lovastatin is contraindicated because of the increased risk of myopathy a rhabdomyolysis. [Vidět Kontraindikace Klinická farmakologie ]

Expozice jiných substrátů CYP3A s úzkými terapeutickými rozsahy, jako je cyklosporin dihydroergotamin ergotamin fentanyl pimozid chinidin sirolimus a takrolimus, může být zvýšena doprovodným podáním Korlyma. Proto je souběžné použití takových substrátů CYP3A s Korlymem kontraindikováno. [Vidět Kontraindikace ]

Jiné léky s podobným metabolismem s vysokým prvním průchodem, ve kterých je CYP3A primární cestou metabolismu, by měly být používány s extrémní opatrností, pokud jsou spolu s Korlym společně podávány. Nejnižší možná dávka a/nebo snížená frekvence dávkování musí být, pokud je to možné, musí být použita s terapeutickým monitorováním léčiva. Použití alternativních léků bez těchto metabolických charakteristik se doporučuje, pokud je to možné, s souběžným Korlymem.

Pokud léčiva, která podléhají nízkému metabolismu prvního průchodu CYP3A nebo léky, u kterých CYP3A není hlavní metabolickou trasou, jsou společně s Korlymem spojeny s nejnižší dávkou doprovodných léků nezbytnou při vhodném monitorování a sledování. [Vidět Klinická farmakologie ]

Inhibitory CYP3A

Léky, které inhibují CYP3A, by mohly zvýšit koncentrace mifepristonu v plazmě a mohou být vyžadovány redukce dávky Korlymu.

Ketoconazol a další silné inhibitory CYP3A, jako je itrakonazol nefazodon ritonavir neelfinavir indinavir atazanavir amprenavir a fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir mibefradil mibefradil mibefradil mibefradil mibefradil mibefradil laseitromyin. výrazně zvýšit expozici mifepristonu. Klinický dopad této interakce nebyl studován. Proto by měla být extrémní opatrnost používána, pokud jsou tyto léky předepsány v kombinaci s Korlym. Přínos souběžného používání těchto látek by měl být pečlivě zvážen proti potenciálním rizikům. Dávka Korlymu by měla být omezena na 300 mg a použita pouze v případě potřeby. [Vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

vedlejší účinky extraktu olivového listu

Mírné inhibitory CYP3A, jako je amprenavir aprepitant atazanavir ciprofloxacin darunavir/ritonavir diltiazemem erythromycin fluconazol fosamprenavir grapefruit džus, by měl být použit s varováním v kombinaci s Korlym.

Induktory CYP3A

Při spolupráci s Korlymem nebyly studovány žádné léky, které by indukovaly CYP3A. Vyvarujte se společné podávání induktorů Korlym a CYP3A, jako je rifampin rifabutin rifapentin fenytoin karbamazepin a wort sv. Jana.

Léky metabolizované pomocí CYP2C8/2C9

Protože Korlym je inhibitorem souběžného používání Korlymu CYP2C8/2C9 s léčivem, jehož metabolismus je do značné míry nebo výhradně zprostředkován CYP2C8/2C9, pravděpodobně povede ke zvýšeným plazmatickým koncentracím léčiva.

Corlym significantly increased exposure of fluvastatin a typical CYP2C8/2C9 substrate in healthy subjects. When given concomitantly with Corlym drugs that are substrates of CYP2C8/2C9 (including non-steroidal anti-inflammatory drugs warfarin a repaglinide) should be used at the smallest recommended doses a patients should be closely monitored for adverse effects. [Vidět Klinická farmakologie ]

Léky metabolizované pomocí CYP2B6

Mifepriston je inhibitorem CYP2B6 a může způsobit významné zvýšení expozice léků, které jsou metabolizovány CYP2B6, jako je bupropion a Efavirenz. Protože nebyla provedena žádná studie za účelem vyhodnocení účinku mifepristonu na substráty CYP2B6, by mělo být opatrně prováděno souběžné použití bupropionu a efavirenzu. [Vidět Klinická farmakologie ]

Použití hormonálních antikoncepčních prostředků

Mifepriston je antagonista receptoru progesteronu a bude narušit účinnost hormonálních antikoncepčních prostředků. Proto by měly být použity nehormonální antikoncepční metody.

Varování pro Korlym

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Korlym

Nedostatečnost nadledvin

Pacienti, kteří dostávají mifepriston, mohou dojít k nedostatečnosti nadledvinek. Protože hladiny kortizolu v séru zůstávají zvýšené a mohou se dokonce zvýšit během léčby hladinami kortizolu v séru Korlym v séru přesné hodnocení hypoadrenalismu u pacientů, kteří dostávají Korlym. Pacienti by měli být pečlivě sledováni na příznaky a příznaky nedostatečnosti nadledvin, včetně slabosti nevolnosti, zvýšená únava hypotenze a hypoglykémie. Pokud je podezření na nedostatečnost nadledvin okamžitě přerušit léčbu Korlymem a bez prodlení podávat glukokortikoidy. K překonání blokády glukokortikoidového receptoru produkované mifepristonem mohou být zapotřebí vysokých dávek doplňkových glukokortikoidů. Faktory uvažované při rozhodování o trvání léčby glukokortikoidů by měly zahrnovat dlouhý poločas mifepristonu (85 hodin).

Léčba Korlymem při nižší dávce může být obnovena po vyřešení nedostatku nadledvin. Pacienti by měli být také hodnoceni z hlediska vyvolaných příčin hypoadrenalismu (trauma infekce atd.).

Hypokalémie

Ve studii pacientů s hypokalémií Cushingova syndromu byla pozorována u 44% subjektů během léčby Korlym. Hypokalémie by měla být opravena před zahájením Korlymu. During KORLYM administration serum potassium should be measured 1 to 2 weeks after starting or increasing the dose of KORLYM and periodically thereafter. Hypokalémie může nastat kdykoli během léčby Korlym. Hypokalémie vyvolaná miferistonem by měla být léčena intravenózní nebo perorální suplementací draslíku na základě závažnosti události. Pokud hypokalémie přetrvává navzdory suplementaci draslíku, zvažte přidání antagonistů mineralokortikoidů.

Vaginální krvácení a endometriální změny

Být antagonistou mifepristonu progesteronového receptoru podporuje neopakovanou endometriální proliferaci, která může mít za následek cystickou dilataci endometria endometriálních žláz a vaginální krvácení. Korlym by měl být používán s opatrností u žen, které mají hemoragické poruchy nebo dostávají souběžnou antikoagulační terapii. Ženy, které zažívají vaginální krvácení během Korlymovy léčby, by měly být pro další hodnocení postoupeny gynekologům.

Prodloužení intervalu QT

Mifepriston a jeho metabolity blokují IKR. Korlym prodlužuje interval QTC způsobem souvisejícím s dávkou. S vysokou expozicí je málo nebo žádné zkušenosti s doprovodem s vysokou expozicí s jinými drogami s produkcí QT nebo varianty draselných kanálů, což vede k dlouhému intervalu QT. [Vidět Použití silných inhibitorů CYP3A ] K minimalizaci rizika by měla být vždy použita nejnižší účinná dávka.

Exacerbace/zhoršení podmínek ošetřených kortikosteroidy

Použití Korlymu u pacientů, kteří dostávají kortikosteroidy za jiné podmínky (např. Autoimunitní poruchy), může vést k exacerbaci nebo zhoršení takových podmínek, jako je Korlym antagonizuje požadované účinky glukokortikoidu v těchto klinických prostředích. Pro zdravotní stav, ve kterých je chronická kortikosteroidní terapie záchrannou (např. Imunosuprese při transplantaci orgánů) je Korlym kontraindikován. [Vidět Kontraindikace ]

Použití silných inhibitorů CYP3A

Corlym should be used with extreme caution in patients taking ketoconazole a other strong inhibitors of CYP3A such as itraconazole nefazodone ritonavir nelfinavir indinavir atazanavir amprenavir fosamprenavir boceprevir clarithromycin conivaptan lopinavir posaconazole saquinavir telaprevir telithromycin or voriconazole as these could substantially increase the concentration of mifepriston in the blood. The benefit of concomitant use of these agents should be carefully weighed against the potential risks. Mifepristone should be used in combination with strong CYP3A inhibitors only when necessary a in such cases the dose should be limited to 300 mg per day. [Vidět Prodloužení intervalu QT Lékové interakce a Klinická farmakologie ]

Infekce pneumocystis jiroveci

Pacienti se syndromem endogenního Cushinga jsou ohroženi oportunními infekcemi, jako je pneumocystis jiroveci pneumonia během Korlymovy léčby. Pacienti mohou přítomny respirační potíže krátce po zahájení Korlymu. Měly by být provedeny vhodné diagnostické testy a je třeba zvážit léčbu pneumocystis jiroveci.

Potenciální účinky hyperkortisolémie

Corlym does not reduce serum cortisol levels. Elevated cortisol levels may activate mineralocorticoid receptors which are also expressed in cardiac tissues. Caution should be used in patients with underlying heart conditions including heart failure a coronary vascular disease.

Informace o poradenství pro pacienta

V rámci poradenství pro pacienty musí lékaři přezkoumat příručku pro léky Korlym s každým pacientem. [Viz FDA schválená Informace o pacientu ]

Důležitost prevence těhotenství

• Poradenské ženy s reprodukčním potenciálem týkajícím se prevence a plánování těhotenství s nehormonální antikoncepcí před použitím Korlymu a až jeden měsíc po ukončení léčby.
• Poskytněte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého lékaře, pokud mají podezření nebo potvrzují, že jsou těhotné.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Mifepriston byl hodnocen na potenciál karcinogenity u potkanů ​​a myší. Krysy byly podávány až dva roky v dávkách 5 25 a 125 mg/kg mifepristonu. Vysoká dávka byla maximální tolerovaná dávka, ale expozice při všech dávkách byla pod expozicí při maximální klinické dávce na základě srovnání AUC. Ženy krysy měly statisticky významné zvýšení adenomů/karcinomů a adenomů jater a adenomů jater. Je pravděpodobné, že tyto nádory jsou způsobeny mechabolismem enzymu vyvolaného léčivem a mechanismus, který není považován za klinicky relevantní, ale studie potvrzující tento mechanismus nebyly provedeny s mifepristonem. Myši byly také testovány až 2 roky v dávkách mifepristonu až do maximální tolerované dávky 125 mg/kg, která poskytla expozici pod maximální klinickou dávkou na základě AUC. U myší nebyly pozorovány žádné nádory související s léčivem.

Mifepriston nebyl genotoxický v baterii bakteriálních kvasinek a savců in vitro testy a nadarmo Studie mikronukleusu u myší.

Farmakologická aktivita mifepristonu narušuje cyklus estro dospělých potkanů ​​v dávce 0,3 mg/kg (méně než expozice člověka při maximální klinické dávce na základě povrchu těla). Po odběru léčby a následnému obnovení cyklu estrus však při páření neexistoval žádný vliv na reprodukční funkci.

Jedna subkutánní dávka mifepristonu (až 100 mg/kg) na potkany první den po narození neovlivnila budoucí reprodukční funkci u mužů nebo žen, i když nástup puberty byl u dávkovaných žen mírně předčasný. Opakované dávky mifepristonu (1 mg každý druhý den) k novorozeneckým potkanům vedly k potenciálně nepříznivým účinkům plodnosti včetně vaječníků a vaječníků malformací u žen zpožděné mužské sexuální chování s nedostatečným mužským sexuálním chováním snížilo velikost varlaty a sníženou ejakulační frekvenci.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Kategorie x

Corlym is contraindicated in pregnancy. Corlym can cause fetal harm when administered to a pregnant woman because the use of Corlym results in pregnancy loss. The inhibition of both endogenous a exogenous progesterone by mifepriston at the progesterone receptor results in pregnancy loss. If Corlym is used during pregnancy or if the patient becomes pregnant while taking this drug the patient should be apprised of the potential hazard to a fetus. [Vidět Kontraindikace ]

Lidská data

Ve zprávě o třinácti živě narození po expozici jedné dávky mifepristonu nebyly zaznamenány žádné abnormality plodu.

Údaje o zvířatech

Byly provedeny teratologické studie u myší potkanů ​​a králíků v dávkách 0,25 až 4,0 mg/kg (méně než expozice lidské při maximální klinické dávce na základě povrchu těla). Kvůli anti-progestační aktivitě ztráty mifepristonu plodu byla mnohem vyšší než u kontrolních zvířat. Deformity lebky byly detekovány v králičích studiích při menším než expozici člověka, ačkoli u potkanů ​​nebo myší nebyly dosud pozorovány žádné teratogenní účinky mifepristonu. Tyto deformity byly s největší pravděpodobností způsobeny mechanickými účinky kontrakcí dělohy vyplývajících z antagonismu receptoru progesteronu.

Ošetřovatelské matky

Mifepriston je přítomen v lidském mléce žen užívajících drogy. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků u ošetřovatelských kojenců z Korlymu by mělo být rozhodnuto, zda ukončit ošetřovatelství nebo přerušit lék s přihlédnutím k důležitosti drogy pro matku.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Korlymu u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie s Korlymem nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší lidé.

Poškození ledvin

Maximální dávka by neměla překročit 600 mg denně u pacientů s renálně narušenými.

[Vidět Klinická farmakologie ]

Poškození jater

U pacientů s mírným až středním poškozením jater by maximální dávka neměla překročit 600 mg denně. Farmakokinetika mifepristonu u pacientů se závažným poškozením jater nebyla studována a u těchto pacientů by neměla být Korlym používána.

[Vidět Klinická farmakologie ]

Ženy reprodukčního potenciálu

Korlym díky své protiprogestiční činnosti způsobuje ztrátu těhotenství. Vyloučte těhotenství před zahájením léčby Korlymem nebo pokud je léčba přerušena po dobu delší než 14 dní u žen reprodukčního potenciálu. Doporučte antikoncepci po dobu trvání léčby a po dobu jednoho měsíce po zastavení léčby pomocí nehormonální lékařsky přijatelné metody antikoncepce. Pokud pacient měl chirurgickou sterilizaci, není nutná žádná další antikoncepce.

Informace o předávkování pro Korlym

Neexistuje žádná zkušenost s předávkováním Korlymu.

Kontraindikace pro Korlym

Těhotenství

Corlym is contraindicated in women who jsou těhotné. Těhotenství must be excluded before the initiation of treatment with Corlym or if treatment is interrupted for more than 14 days in females of reproductive potential. Nonhormonal contraceptives should be used during a one month after stopping treatment in all women of reproductive potential. [see Použití v konkrétních populacích ]

Famotidin vs. Omeprazol vedlejší účinky

Léky metabolizované pomocí CYP3A

Corlym is contraindicated in patients taking Simvastatin lovastatin a CYP3A substrates with narrow therapeutic ranges such as cyclosporine dihydroergotamine ergotamine fentanyl pimozide quinidine sirolimus a tacrolimus due to an increased risk of adverse events. [see Lékové interakce a Klinická farmakologie ]

Kortikosteroidní terapie potřebná pro účely záchrany

Corlym is contraindicated in patients who require concomitant treatment with systemic corticosteroids for serious medical conditions or illnesses (e.g. immunosuppression after organ transplantation) because Corlym antagonizes the effect of glucocorticoids.

Ženy s rizikem vaginálního krvácení nebo změn endometria

Corlym is contraindicated in the following:

• Ženy s anamnézou nevysvětlitelného vaginálního krvácení
• Ženy s endometriální hyperplázií s atypií nebo endometriálním karcinomem

Známá přecitlivělost na mifepriston

Corlym is contraindicated in patients with prior hypersensitivity reactions to mifepriston or to any of the product components.

Klinická farmakologie for Korlym

Mechanismus působení

Mifepriston je selektivní antagonista receptoru progesteronu při nízkých dávkách a blokuje glukokortikoidní receptor (GR-II) ve vyšších dávkách. Mifepriston má vysokou afinitu k receptoru GR-II, ale malou afinitu k receptoru GR-I (MR mineralocorticoid). Kromě toho se zdá, že mifepriston má malou nebo žádnou afinitu k estrogenovým muskarinovým histaminickým nebo monoaminovým receptorům.

Farmakodynamika

Protože mifepriston působí na hladinu receptoru, aby blokoval účinky kortizolu, jeho antagonistické účinky ovlivňují osu hypothalamicko-hypofýzy a nadledvinky (HPA) tak, aby dále zvyšovaly cirkulující hladiny kortizolu a současně blokovaly jejich účinky.

Mifepriston a tři aktivní metabolity mají větší afinitu k receptoru glukokortikoidů (100% 61% 48% a 45%) než dexamethason (23%) nebo kortizol (9%).

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po perorálním podání doba do špičkových plazmatických koncentrací mifepristonu došlo mezi 1 a 2 hodinami po jedné dávce a mezi 1 a 4 hodinami po více dávkách 600 mg Korlymu u zdravých dobrovolníků. Průměrné plazmatické koncentrace tří aktivních metabolitů mifepristonu píku mezi 2 a 8 hodinami po více dávkách 600 mg/den a kombinované koncentrace metabolitů přesahují koncentrace nadřazeného mifepristonu. Expozice mifepristonu je podstatně menší než proporcionální dávka. Čas do ustáleného stavu je do 2 týdnů a průměrný (SD) poločas rodičovského mifepristonu byl 85 (61) hodin po více dávkách 600 mg/den Korlymu.

Studie hodnotící účinky potravy na farmakokinetiku Korlymu prokazují významné zvýšení plazmatických hladin mifepristonu, když jsou dávkovány s potravinami. K dosažení konzistentních koncentrací léčiva v plazmě by měli být pacienti instruováni, aby si s jídlem vždy užívali své léky.

Rozdělení

Mifepriston je vysoce vázán na alfa-1-kyselin glykoprotein (AAG) a přistupuje k nasycení v dávkách 100 mg (NULL,5 μm) nebo více. Mifepriston a jeho metabolity se také vážou na albumin a jsou distribuovány do jiných tkání včetně centrálního nervového systému (CNS). Jak je odhodlané in vitro rovnovážnou dialyzační vazbou mifepristonu a jeho tří aktivních metabolitů na lidské plazmatické proteiny byla závislá na koncentraci. Vazba byla přibližně 99,2% u mifepristonu a pohybovala se od 96,1 do 98,9% pro tři aktivní metabolity při klinicky relevantních koncentracích.

Metabolismus

Ukázalo se, že cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) se podílí na metabolismu mifepristonu v mikrozomech lidských jater. Dva ze známých aktivních metabolitů jsou produktem demetylace (jeden monodemethylovaný a jeden di-demethylovaný), zatímco třetí aktivní metabolit je výsledkem hydroxylace (monohydroxylovaný).

Eliminace a vylučování

Vylučování je primárně (přibližně 90%) prostřednictvím fekální trasy.

Konkrétní populace

Poškození ledvin

Farmakokinetika mifepristonu u subjektů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu [CRCL] <30 mL/min but not on dialysis) was evaluated following multiple doses of 1200 mg Corlym for 7 days. Mean exposure to mifepriston increased 31% with similar or smaller increases in metabolite exposure as compared to subjects with normal renal function (CrCL ≥ 90 mL/min). There was large variability in the exposure of mifepriston a its metabolites in subjects with severe renal impairment as compared to subjects with normal renal function (geometric least square mean ratio [CI] for AUC of mifepriston: 1.21 [0.71-2.06]; metabolite 1: 1.43 [0.84-2.44]; metabolite 2: 1.18 [0.64-2.17] a metabolite 3: 1.19 [0.71-1.99]). No change in the initial dose of Corlym is needed for renal impairment; the maximum dose should not exceed 600 mg per day.

Poškození jater

Farmakokinetika mifepristonu u subjektů se středním poškozením jater (třída B Child-Pugh) byla hodnocena v jedno- a vícenásobné dávkové studii (600 mg po dobu 7 dnů). Farmakokinetika u subjektů s mírným jaterním poškozením byla podobná těm s normální funkcí jater. V expozici mifepristonu a jeho metabolitů u subjektů s mírným poškozením jater byla ve srovnání s subjekty s normální jaterní funkcí (geometrický průměrný poměr nejmenšího čtverečního průměru [CI] pro AUC mifepristonu: 1,02 [0,59-1,76] pro AUC MIFEPRISTONU: 1,02 [0,59-1,76]; metabolity: 1,02 [0,59-1,76]; a metabolit 3: 0,62 [0,33-1,16]). Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti u pacientů s mírným až středním poškozením jater by maximální dávka neměla překročit 600 mg denně. Farmakokinetika mifepristonu u pacientů se závažným jaterním onemocněním nebyla studována. Korlym se nedoporučuje u pacientů se závažným jaterním onemocněním.

Interakce léčiva

Hodnocení lékových interakcí in vitro

In vitro Studie naznačují potenciál pro léčivo zprostředkované CYP pomocí mifepristonu a/nebo jeho metabolitů se substráty CYP2A6 CYP2C8/2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 CYP2B6 CYP2D6 a CYP2E1. In vitro Studie také naznačily interakční potenciál pro transport léčiva zprostředkovaného P-glykoproteinem (P-GP) a proteinem rezistence na rakovinu prsu (BCRP). In vitro Studie naznačují, že metabolismus mifepristonu je zprostředkován CYP3A a že mifepriston také inhibuje a indukuje CYP3A.

Hodnocení interakcí s drogami in vivo (viz tabulka 2)

Tabulka 2. Souhrnná tabulka interakčních účinků léku Korlym

Klinické studie

Cushingův syndrom

Pro vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti Korlymu při léčbě endogenního Cushingova syndromu byla provedena nekontrolovaná otevřená 24týdenní multicentrická klinická studie. Studie zapsala 50 subjektů s klinickým a biochemickým důkazem hyperkortisolémie navzdory předchozí chirurgické léčbě a radioterapii. Důvody lékařské léčby byly neúspěšné chirurgické recidivy nemoci a špatný lékařský kandidát na chirurgický zákrok. Čtyřicet tři pacientů (86%) mělo Cushingovu chorobu čtyři pacienti (8%) měli ektopickou sekreci ACTH a tři (6%) měli karcinom nadledvin. Základní charakteristiky zahrnovaly: průměrný věk 45 let (rozmezí 26 až 71) střední BMI 36 kg/m2 (rozmezí 24 až 66) střední hmotnost 100 kg (rozmezí 61 až 199) a průměrný obvod pasu byl 119 cm (rozmezí 89 až 178); 70% byly ženy; 84% bylo bílých a 16% bylo černých nebo afrických Američanů. Základní průměrná hladina kortizolu volného moči byla 365 μg za 24 hodin.

Pacienti patřili k jedné ze dvou kohort: diabetes kohorta (29 pacientů 26 s diabetem 2. typu a 3 s intolerancí glukózy) a kohortu hypertenze (21 pacientů). Účinnost byla hodnocena samostatně ve dvou kohortách. Korlymová léčba byla zahájena u všech pacientů v dávce 300 mg jednou denně. Protokol studie umožnil zvýšení dávky na 600 mg po 2 týdnech a poté o další 300 mg přírůstky každých 4 týdny na maximálně 900 mg denně u pacientů <60 kg or 1200 mg per day for patients> 60 kg na základě klinické tolerance a klinické odpovědi.

Výsledky v kohortě diabetu

Pacienti v kohortě diabetes podstoupili standardní testy tolerance glukózy na začátku a pravidelně během klinické studie. Anti-diabetické léky byly povoleny, ale musely být během studie udržovány stabilní a pacienti museli být před zápisem na stabilních antidiabetických režimech. Primární analýza účinnosti pro kohortu diabetu byla analýza respondentů. Respondent byl definován jako pacient, který měl ≥ 25% snížení z výchozí hodnoty v glukóze AUC. Primární analýza účinnosti byla provedena v modifikované populaci záměru na léčbu (n = 25) definované jako všichni pacienti, kteří na Korlym dostali minimálně 30 dní. Patnáct z 25 pacientů (60%) byli respondenti léčby (95%CI: 39%78%).

Průměrná HbA1c byla 7,4% u 24 pacientů s hodnotami HbA1c na začátku a 24. týdnu. U těchto 24 pacientů průměrné snížení HbA1c bylo 1,1% (95% CI -1,6 -0,7) od výchozí hodnoty do konce studie. Čtrnáct z 24 pacientů mělo nad normálními hladinami HbA1c na začátku mezi 6,7% a 10,4%; Všichni tito pacienti měli snížení HbA1c do konce studie (rozmezí -0,4 až -4,4%) a osm ze 14 pacientů (57%) normalizovaných hladin HbA1c na konci zkušebního konce. Antidiabetické léky byly sníženy u 7 z 15 subjektů DM užívajících antidiabetické léky a zůstaly konstantní u ostatních.

Výsledkem je kohorta hypertenze

Na konci pokusu se v modifikované populaci na léčbu (n = 21) nedošlo k žádným změnám průměrných systolických a diastolických krevních tlaků na konci pokusu.

Příznaky a příznaky syndromu Cushingu v obou kohortách

Jednotliví pacienti vykazovali různé stupně zlepšení projevů syndromu Cushingovy syndromu, jako je pocta a akné hirsutismus příznaky a nadbytek celkové tělesné hmotnosti. Vzhledem k variabilitě v klinické prezentaci a variabilitě odpovědi v tomto otevřeném štítku není jisté, zda tyto změny lze připsat účinkům Korlymovi.

Informace o pacientovi pro Korlym

Corlym ^®
(Choir-Glue)
(mifepristone) tablety

Než začnete brát Korlym a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento průvodce léky. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým lékařem o vašem zdravotním stavu nebo léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Korlymovi?

Corlym can cause serious side effects including:

• Ztráta těhotenství. Ženy, které mohou otěhotnět, musí:
  • Před zahájením Korlymu proveďte test negativního těhotenství
  • Před restartováním Korlyma proveďte negativní těhotenský test, pokud jej přestanete užívat déle než 14 dní
  • Použijte nehormonální formu antikoncepce při užívání Korlymu a po dobu 1 měsíce po zastavení Korlymu. Promluvte si se svým lékařem o tom, jak zabránit těhotenství. Okamžitě řekněte svému lékaři, pokud si myslíte, že můžete být těhotná.

Co je Korlym?

Corlym is a prescription medicine used to treat vysoká hladina cukru v krvi (hyperglykémie) způsobené vysokou hladinou kortizolu v krvi (hyperkortizolismus) u dospělých se syndromem endogenního Cushinga, kteří mají typ 2 typu 2 Diabetes mellitus nebo intolerance glukózy a selhala operaci nebo nemůže podstoupit chirurgický zákrok.

Corlym is not for people who have type 2 diabetes mellitus not caused by Cushing’s syndrome.

Není známo, zda je Korlym bezpečný a efektivní u dětí.

Kdo by neměl brát Korlym?

Neberte si Korlym, pokud:

• jsou těhotné. Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Korlymovi?
• berou:
  • Simvastatin (Zocor ^® Vytorin ^® Juvisync ^® Simcor ^® )
  • Lovastatin (Mevacor ^® Altoprev ^® Adricor ^® )
  • cyklosporin (Gengraf ^® Neoral ^® Zůstává vlevo ^® Sandimmune ^® )
  • Dihydroergotamin (migrace ^® )
  • Ergotamin (Ergomar ^® Migergot ^® )
  • fentanyl (abstral ^® Actiq ^® Duragesic ^® Učitel ^® Džungle ^® Onsolis ^® Bez konzervační látky zdarma ^® Subsys ^® )
  • V Pimano (ors ^® )
  • Quinidine (Neudexta ^® )
  • Sirolimus (Rapumine ^® Toric ^® )
  • Tacrolimus (Pronaf ^® Protopic ^® )
• musí užívat kortikosteroidní léky pro další závažné zdravotní problémy
• jsou žena, která má stále její dělohu (lůna) a má:
  • nevysvětlitelné krvácení z vagíny
  • Změny v buňkách lemující dělohu (endometriální hyperplázie) nebo rakoviny podšívky vaší dělohy (endometriální rakovina)
• jsou alergičtí na mifepriston nebo některá ze složek v Korlymu. Úplný seznam složek v Korlymu naleznete na konci této medikační příručky.

Pokud máte nějakou z těchto podmínek, promluvte si se svým lékařem.

Co bych měl říct svému lékaři, než si vezmu Korlym?

Než vezmete Korlym, řekněte svému lékaři, pokud:

• mít v krvi nízký draslík (hypokalémie)
• mít nebo mít problém s krvácením nebo bere léky, aby ztenčili krev
• mít nebo mít srdeční problémy
• měli transplantaci orgánů
• užívali léky zvané kortikosteroidy (kortizon dexamethason methylprednisolon prednisolon prednison))
• jsou kojení nebo plánují kojení. Korlym prochází do mateřského mléka a může poškodit vaše dítě. Vy a váš lékař byste se měli rozhodnout, zda budete mít Korlym nebo kojení. Neměli byste dělat obojí.

Řekněte svému lékaři o všech lécích, které užíváte včetně vitamínů a bylinných doplňků léčivých přípravků na předpis a předpisu.

Použití Corlym U některých jiných léků se mohou navzájem ovlivnit. Použití Korlym s jinými léky může způsobit vážné vedlejší účinky.

Zejména řekněte svému lékaři, pokud vezmete:

• léky k léčbě:
  • plísňové infekce (jako je ketokonazol)
  • deprese
  • Infekce HIV
  • Infekce hepatitidy C.
  • Některé bakteriální infekce
• steroidní léky, jako je prednison
• Hormony štítné žlázy

Pokud si nejste jisti, požádejte svého lékaře nebo lékárníka o seznam těchto léků.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, který se vám ukáže svému lékaři a lékárníkovi.

Jak mám vzít Korlym?

• Vezměte Korlym přesně tak, jak vám říká váš lékař.
• V případě potřeby může váš lékař změnit dávku.
• Corlym is usually taken 1 time each day.
• Vezměte Korlym s jídlem.
• Polykat Korlym celek. Nerozdělujte tablety rozdrcené nebo žvýkací tablety. Pokud nemůžete polykat tablety Korlym, řekněte svému lékaři.

Co bych se měl vyhnout při užívání Korlymu?

Když si vezmete Korlym, neměli byste pít grapefruitovou šťávu. Grapefruitová šťáva může zvýšit množství Korlymu ve vaší krvi a zvýšit šanci mít vedlejší účinky.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Korlymu?

Corlym can cause serious side effects including:

• Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Korlymovi?
• Snížené účinky nadledvinových hormonů (nedostatečnost nadledvin). Corlym stops an adrenal hormone in your body called cortisol from working. Tell your doctor right away if you have any symptoms of Nedostatečnost nadledvin. Symptoms may zahrnout:
  • neobvyklá únava nebo slabost
  • nevolnost
  • únava
  • nízký krevní tlak (hypotenze)
  • nízká hladina cukru v krvi ( Hypoglykémie )
• Nízký krevní draslík (hypokalémie). Váš lékař by měl zkontrolovat hladinu draslíku v krvi, než začnete brát Korlym a zatímco to vezmete. Pokud máte nějaké známky nízkého draslíku, řekněte svému lékaři. Značky mohou zahrnovat:
  • Slabost svalové slabosti bolí nebo křeče
  • Abnormální nebo nepravidelné srdeční rytmus (palpitace)
• krvácení z vagíny. Corlym may cause the lining of your uterus to become thick a may cause your uterus to bleed. Tell your doctor right away about any bleeding from your vagina that is not normal for you.
• Problémy s elektrickým systémem vašeho srdce (prodloužení QT intervalu).
• Zhoršení příznaků jiných zdravotních problémů, které jsou léčeny kortikosteroidy při užívání kortikosteroidů a Korlymu současně.

Nejběžnější vedlejší účinky Corlym zahrnout:

• nevolnost
• únava
• bolest hlavy
• nízký draslík v krvi
• bolest v pažích a nohou (Artralgia)
• zvracení
• Otok vašich paží a nohou (periferní edém)
• vysoký krevní tlak
• závrať
• snížená chuť k jídlu
• zahušťování podšívky dělohy (endometriální hypertrofie)

Řekněte svému lékaři, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo že nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky Korlyma. Pro více informací se zeptejte svého lékaře nebo lékárníka.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat Korlym?

Ukládejte Korlym při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte Korlym a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Korlym

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky.

Nepoužívejte Korlym pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Korlym jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento průvodce medikací shrnuje nejdůležitější informace o Korlymovi. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým lékařem. Můžete požádat svého lékaře nebo lékárníka o informace o Korlymovi, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Pro více informací volejte 1-855-4korlym (1-855-456-7596) nebo navštivte www.korlym.com

nebo www.corcept.com.

Jaké jsou ingredience v Korlymu?

Aktivní složka: mifepriston

Neaktivní ingredience: Silicifikovaný mikrokrystalický celulóza sodný Škrob Glykolát hydroxypropylcelulózy sodný laurylsulfát hořčík stearát hypromelóza titaničitá oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid oxid d

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.