VAROVÁNÍ

Acidóza mléčné

Acidóza mléčné je vzácná, ale vážná komplikace, ke které může dojít v důsledku akumulace metforminu. Riziko se zvyšuje s podmínkami, jako je sepsis dehydratace nadbytek příjmu alkoholu v jaterním poškození renálních poškození ledvin a akutní městnavé srdeční selhání.

Počátek laktátové acidózy je často doprovázen pouze nespecifickými příznaky, jako je nesladská respirační potíže, zvyšuje somnolence a nespecifická břišní potíže.

Laboratorní abnormality zahrnují nízký pH zvýšené aniontové mezery a zvýšený laktát krve.

Pokud je podezření na acidóza, měla by být XR vysazena a pacient hospitalizován okamžitě [viz varování a varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro Kombiglyze XR

Tablety Kombiglyze XR (saxagliptin a metformin HCl prodloužené uvolňování) obsahují dvě perorální antihyperglykemické léky používané při léčbě diabetu typu 2: saxagliptin a hydrochlorid metforminu.

Saxagliptin

Saxagliptin is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Saxagliptin monohydrate is described chemically as (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo[3.3.1.137]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile monohydrate or (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan- 1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. The empirical formula is C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ • H. ₂ O a molekulová hmotnost je 333,43. Strukturální vzorec je:

Saxagliptin monohydrate is a white to light yellow or light brown non-hygroscopic crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C slightly soluble in ethyl acetate a soluble in methanol ethanol isopropyl alcohol acetonitrile acetone a polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Metformin hydrochlorid

Hydrochlorid metforminu (NN-dimethylimimidodikarbonimidický hydrochlorid) je bílá až bělavá krystalická sloučenina s molekulárním vzorcem C4H11N5 • HCI a molekulovou hmotností 165,63. Hydrochlorid metforminu je volně rozpustný ve vodě mírně rozpustné v alkoholu a je prakticky nerozpustný v acetonu etheru a chloroformu. PKA metforminu je 12,4. PH 1% vodného roztoku hydrochloridu metforminu je 6,68. Strukturální vzorec je:

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg Saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg Saxagliptin a 500 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/500 mg) or 5.58 mg Saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg Saxagliptin a 1000 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/1000 mg) or 2.79 mg Saxagliptin hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg Saxagliptin a 1000 mg metformin hydrochloride (Kombiglyze xr 2,5 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze xr contains the following inactive ingredients: Karboxymethylcelulóza sodný hypromelóza 2208 a hořčík Stearate. The 5 mg/500 mg strength tablet of Kombiglyze xr also contains microcrystalline cellulose a hypromellose 2910. V addition the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc a iron oxides.

Biologicky inertní složky tabletu mohou občas zůstat neporušené během gastrointestinálního tranzitu a budou eliminovány ve stolici jako měkká hydratovaná hmota.

Použití pro Kombiglyze XR

Kombiglyze xr is indicated as an adjunct to diet a exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [vidět Klinické studie ].

Omezení použití

Kombiglyze xr is not recommended for the treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis.

Dávkování pro Kombiglyze XR

Doporučené dávkování a podávání

Individualizujte počáteční dávku Kombiglyze XR na základě současného režimu pacienta a dostupných sil Kombiglyze XR [viz Formy a silné stránky dávkování ].

Spravujte Kombiglyze XR jednou denně s večerním jídlem s postupnou titrací dávky, aby se snížily gastrointestinální vedlejší účinky spojené s metforminem HCl [viz viz Nežádoucí účinky ].

Doporučená počáteční dávka Kombiglyze XR u pacientů, kteří potřebují 5 mg saxagliptinu a kteří nejsou v současné době léčeni metforminem HCl, je jeden kombiglyze XR tableta obsahující 5 mg saxagliptinu a 500 mg metforminu HCl prodloužené jednou denně s postupným eskalacím s mettrointetestinálními účinky, které mají metrointestinální účinky kvůli metformovaném hCl.

U pacientů léčených metforminem HC1 by doporučená počáteční dávka Kombiglyze XR měla poskytnout metformin HCl při již přijetí dávky nebo nejbližší terapeuticky vhodné dávce. Po přepnutí z okamžitého uvolnění metforminu HCl na Kombiglyze XR pečlivě sledujte glykemickou kontrolu a podle toho upravte dávkování.

Pacienti, kteří potřebují 2,5 mg saxagliptinu v kombinaci s prodlouženým uvolňováním metforminu HC1, mohou být léčeni kombiglyze xr 2,5 mg/1000 mg. Pacienti, kteří potřebují 2,5 mg saxagliptinu, kteří jsou buď metformin HCl naivní nebo kteří vyžadují dávku metforminu HCl vyšší než 1000 mg, by měli používat jednotlivé komponenty.

Po posouzení terapeutické odpovědi a snášenlivosti až do maximální doporučené dávky kombiglyze xr (5 mg pro saxagliptin a 2000 mg pro metformin HCl prodloužené uvolňování jednou denně, postupně titruje dávkování XR a 2000 mg pro metformin HCl, jednou denně).

Informujte pacienty, že tablety Kombiglyze XR musí být spolknuty celé a nikdy nedrcené řezané nebo žvýkání. Občas budou neaktivní složky Kombiglyze XR eliminovány ve stolici jako měkká hydratovaná hmota, která se může podobat původnímu tabletu.

Pokud je vynechána dávka, poraďte se s pacienty, aby nepřijali další dávku. Životopis další dávkou.

Doporučení pro dávkování a podávání při poškození ledvin

Posoudit funkci ledvin před zahájením Kombiglyze XR a poté, jak je klinicky uvedeno [viz Použití v konkrétních populacích ].

Doporučená dávka Kombiglyze XR u pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (EGFR) větší nebo rovná 45 ml/minutu/1,73 m ² je stejná jako doporučená dávka u pacientů s normální funkcí ledvin [viz Doporučené dávkování a podávání ].

U pacientů užívajících Kombiglyze XR, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/minutu/1,73 m ² Posoudit riziko přínosů pokračující terapie a omezení dávky složky saxagliptinu na 2,5 mg jednou denně.

Zahájení Kombiglyze XR u pacientů s EGFR mezi 30 - 45 ml/minutu/1,73 m ² se nedoporučuje.

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m ² .

Přestojte Kombiglyze XR, pokud pacienta EGFR později klesne pod 30 ml/minutu/1,73 m ² [vidět Kontraindikace a VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Modifikace dávkování se souběžným použitím silných inhibitorů CYP3A4/5

Maximální doporučená dávka Kombiglyze XR je 2,5 mg saxagliptinu a 1000 mg metforminu HCl podávané perorálně jednou denně, když se používá souběžně se silným cytochromem p450 3a4/5 (CYP3A4/5) inhibitory (např. Ketoconazol atazanavir ITRASITRACONAZOLONEMONAZOLONEMONAZOLONEMONAZOLONEMONAZOLONES Nelfinavir ritonavir saquinavir a telithromycin) [viz Doporučené dávkování a podávání Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Přerušení pro postupy zobrazování kontrastu jodovaných

Překonejte Kombiglyze XR v době nebo před postupem zobrazování kontrastu s jodovaným kontrastem u pacientů s EGFR menším než 60 ml/min/1,73 m ² ;; anamnéza alkoholismu onemocnění jater nebo srdečního selhání; nebo u jakéhokoli pacienta, kterému bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po zobrazovacím postupu; Restartujte Kombiglyze XR, pokud je funkce ledvin stabilní [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety s prodlouženým uvolňováním:

• 5 mg saxagliptinu a 500 mg metforminu HCL : Světle hnědá až hnědá biconvexová kapsle ve tvaru filmu potažená tablety s 5/500 vytištěnými na jedné straně a 4221 vytištěny na zadní straně modrým inkoustem.
• 5 mg saxagliptinu a 1000 mg metforminu HCl : Růžové biconvexové tablety ve tvaru filmu potažené filmem s 5/1000 vytištěnými na jedné straně a 4223 vytištěny na zadní straně modrým inkoustem.
• 2,5 mg saxagliptinu a 1000 mg metforminu HCl : Bledě žlutá až světle žlutá biconvexová kapsle ve tvaru filmu potažená tablety s 2,5/1000 vytištěnými na jedné straně a 4222 vytištěny na zadní straně modrým inkoustem.

Kombiglyze ^® XR (Saxagliptin a Metformin HCL prodloužené uvolňování) Tablety mají značky na obou stranách a jsou k dispozici v silných stránkách a balíčcích uvedených v tabulce 15.

Tabulka 15: Prezentace tabletů Kombiglyze XR

Skladování a manipulace

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety povolené mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) [viz teplota místnosti s kontrolovanou USP].

Distribuováno: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Revidováno: Říjen 2024

Vedlejší účinky for Kombiglyze XR

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže nebo jinde v předepisovacích informacích:

• Acidóza mléčného [viz Varování a VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Srdeční selhání [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• B ₁₂ Koncentrace [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Hypoglykémie se souběžným používáním sekreagogů inzulínu nebo inzulínu [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Reakce přecitlivělosti [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Těžká a deaktivace artralgie [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]
• Bullous pemphigoid [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky v placebech kontrolovaných pokusech u dospělých s diabetes mellitus 2. typu

Metformin HCl

V placebem kontrolované monoterapeutické studie metforminu HC1 byly prodloužené průjem a nevolnost/zvracení hlášeny u> 5% pacientů ošetřených metforminem a častěji než u pacientů ošetřených placebem (NULL,6% oproti 2,6% pro průjem a 6,5% oproti nauzea/vomitu). Průjem vedl k přerušení zkušebních léků u 0,6% pacientů léčených prodlouženým uvolňováním metforminu HCI.

Saxagliptin

Data v tabulce 1 jsou odvozena ze skupiny 5 placebem kontrolovaných klinických studií [viz Klinické studie ]. These data shown in the table reflect exposure of 882 patients to Saxagliptin a a mean duration of exposure to Saxagliptin of 21 weeks. The mean age of these patients was 55 years 1.4% were 75 years or older a 48.4% were male. The population was 67.5% White 4.6% Black or African American 17.4% Asian 10.5% other races a 9.8% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline the population had diabetes for an average of 5.2 years a a mean HbA1c of 8.2%. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73m ² ) u 91% těchto pacientů.

Tabulka 1 ukazuje běžné nežádoucí účinky bez hypoglykémie spojené s použitím saxagliptinu. K těmto nežádoucím účinkům došlo častěji na saxagliptinu než na placebu a vyskytly se u nejméně 5% pacientů léčených saxagliptinem.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky u placebem kontrolovaných studií* uváděných u ≥ 5% pacientů léčených saxagliptinem 5 mg a častěji než u pacientů léčených placebem

U pacientů léčených saxagliptinem 2,5 mg bolesti hlavy (NULL,5%) byla jediná nežádoucí reakce hlášená rychlostí ≥ 5% a častěji než u pacientů léčených placebem.

Při doplnění studie TZD byl výskyt periferního edému vyšší pro saxagliptin 5 mg oproti placebu (NULL,1% a 4,3%). Výskyt periferního edému pro saxagliptin 2,5 mg byl 3,1%. Žádná z hlášených nežádoucích účinků periferního edému nevedla k přerušení zkušebního léčiva. Míra periferního edému pro saxagliptin 2,5 mg a saxagliptin 5 mg versus placebo byly 3,6% a 2% oproti 3% dané jako monoterapie 2,1% a 2,2%, která byla dána jako doplňková terapie pro metformin HC1 a 2,4% a 1,2% oproti 2,2%, a to jako přidaná terapie.

Míra incidence zlomenin byla 1,0 a 0,6 na 100 pacientových let pro saxagliptin (sdružená analýza 2,5 mg 5 mg a 10 mg) a placeba. Dávkování 10 mg saxagliptinu není schválenou dávkou. Míra incidence zlomenin u pacientů, kteří dostávali saxagliptin, se v průběhu času nezvýšila. Kauzalita nebyla stanovena a neklinické studie neprokázaly nepříznivé účinky saxagliptinu na kosti.

V klinickém programu byla pozorována událost trombocytopenie v souladu s diagnózou idiopatické trombocytopenické purpury. Vztah této události k saxagliptinu není znám.

K přerušení terapie v důsledku nežádoucích účinků došlo u 2,2% 3,3% a 1,8% pacientů, kteří dostávali saxagliptin 2,5 mg saxagliptin 5 mg a placeba. The most common adverse reactions (reported in at least 2 patients treated with saxagliptin 2.5 mg or at least 2 patients treated with saxagliptin 5 mg) associated with premature discontinuation of therapy included lymphopenia (0.1% and 0.5% versus 0% respectively) rash (0.2% and 0.3% versus 0.3%) blood creatinine increased (0.3% and 0% versus 0%) and blood creatine Fosfokináza se zvýšila (NULL,1% a 0,2% oproti 0%).

Nežádoucí účinky se souběžným použitím s inzulínem

Při doplňku k inzulínovému pokusu [viz Klinické studie ] Výskyt nežádoucích účinků včetně závažných nežádoucích účinků a přerušení v důsledku nežádoucích účinků byl mezi saxagliptin a placebem podobný s výjimkou potvrzené hypoglykémie [viz Zkušenosti z klinických studií ].

Nežádoucí účinky spojené se saxagliptinem společně podávané s metforminem HCl okamžitý uvolnění u pacientů s léčbou-naivními s diabetes mellitus typu 2 typu 2 typu 2

Tabulka 2 ukazuje nežádoucí účinky hlášené (bez ohledu na hodnocení kauzality vyšetřovatele) u ≥ 5% pacientů, kteří se účastní dalšího 24týdenního aktivního kontrolovaného studie s kodministovaným saxagliptinem a metforminem HC1 u pacientů s léčbou.

Tabulka 2: Kodministrace saxagliptinu a metforminu HCl okamžité uvolňování u pacientů s léčbou: Nežádoucí účinky hlášené u ≥ 5% pacientů léčených samotným kombinovaným terapií saxagliptin 5 mg plus metformin HCL okamžitý uvolňování (a častěji než u pacientů s metforminem HCl samotným)))

U pacientů léčených kombinací saxagliptinu a metforminu HCl okamžitého uvolňování buď jako saxagliptin doplněk k metforminu HCl HCL s okamžitým uvolňováním nebo jako souběžné podávání u pacientů s léčbou v jakémkoli pokusu v jakémkoli pokusu v obou léčebných studiích v jakémkoli pokusu. V přidání saxagliptinu k metforminu HCl s okamžitým uvolňováním byl výskyt průjmu 9,9% 5,8% a 11,2% ve skupinách saxagliptinu 2,5 mg 5 mg a placebo. Když byl saxagliptin a metformin HCl okamžité uvolňování u pacientů s léčbou, výskyt průjmu byl ve skupině saxagliptin 5 mg metforminu HCL a 7,3% ve skupině s okamžitým uvolňováním metforminu HCl a 7,3%.

Hypoglykémie

V klinických studiích saxagliptinu byly nežádoucí účinky hypoglykémie založeny na všech zprávách o hypoglykémii. Souběžné měření glukózy nebylo vyžadováno nebo bylo u některých pacientů normální. Proto není možné přesvědčivě určit, že všechny tyto zprávy odrážejí skutečnou hypoglykémii.

Incidence hlášené hypoglykémie pro saxagliptin 2,5 mg a saxagliptin 5 mg oproti placebu, jako je monoterapie, byla 4% a 5,6% oproti 4,1%. V přídavu k metforminu HCL s okamžitým uvolňováním byl výskyt hlášené hypoglykémie 7,8% se saxagliptinem 2,5 mg 5,8% se saxagliptinem 5 mg a 5% s placebem. Když byl saxagliptin a metformin HCL okamžité uvolnění u pacientů s léčbou podváděny, výskyt hlášené hypoglykémie byl 3,4% u pacientů podrobených okamžitému uvolnění metforminu HCl a 4% u pacientů s okamžitým uvolňováním HCL placebo metforminu.

V aktivní kontrolované studii porovnávající doplňkovou terapii se saxagliptinem 5 mg s glipizidem u pacientů, kteří se nedostatečně kontrolovali na samotném metforminu HCl, byl incidence hlášené hypoglykémie (19 událostí u 13 pacientů) se saxagliptinem 5 mg oproti 36,3% (750 událostí) s glipizidem. Potvrzená symptomatická hypoglykémie (doprovázející glukóza v krvi prstu ≤ 50 mg/dl) nebyla hlášena u žádného z pacientů ošetřených saxagliptinem a u 35 pacientů ošetřených glipizidem (NULL,1%) (P. <0.0001).

V přídavu saxagliptinu k inzulínové studii byl celkový výskyt hlášené hypoglykémie 18,4% pro saxagliptin 5 mg a 19,9% pro placebo. Incidence potvrzené symptomatické hypoglykémie (doprovodné glukózy v krvi v krvi ≤ 50 mg/dl) byl však vyšší u saxagliptinu 5 mg (NULL,3%) oproti placebu (NULL,3%). U pacientů používajících inzulín v kombinaci s metforminem HCl byl výskyt potvrzené symptomatické hypoglykémie 4,8% se saxagliptinem oproti 1,9% u placeba.

V doplňku saxagliptinu k metforminu HCl plus sulfonylurea pokus byl celkový výskyt hlášené hypoglykémie 10,1% pro saxagliptin 5 mg a 6,3% pro placebo. Potvrzená hypoglykémie byla hlášena u 1,6% pacientů ošetřených saxagliptinem a u žádného z pacientů ošetřených placebem [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Reakce přecitlivělosti

Saxagliptin

Hypersenzitivní reakce, jako je urticarie a edém obličeje v 5-pokutové sdružené analýze až do 24. týdne, byly hlášeny u 1,5% 1,5% a 0,4% pacientů, kteří dostávali saxagliptin 2,5 mg saxagliptin 5 mg a placebo. Žádná z těchto událostí u pacientů, kteří dostávali saxagliptin, nevyžadovala hospitalizaci nebo byla vyšetřovateli hlášena jako život ohrožující. Jeden pacient ošetřený saxagliptinem v této sdružené analýze ukončené v důsledku zobecněné kopřivky a edému obličeje.

Poškození ledvin

Ve zkoušce Savoru byly nežádoucí účinky související s poruchou ledvin včetně laboratorních změn (tj. Zdvojnásobení kreatininu v séru ve srovnání s výchozím a sérovým kreatininem> 6 mg/dl) u 5,8% (483/8280) pacientů s saxagliptinem a 5,1% (422/8212) u pacientů s placemi. Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky zahrnovaly poškození ledvin (NULL,1% vs. 1,9%) akutního selhání ledvin (NULL,4% vs. 1,2%) a selhání ledvin (NULL,8% vs. 0,9%) v saxagliptinu versus placebo skupiny. Od základní linie do konce léčby došlo k průměrnému snížení EGFR 2,5 ml/min/1,73 m ² U pacientů ošetřených saxagliptinem a průměrný pokles o 2,4 ml/min/1,73 m ² U pacientů ošetřených placebem. Více pacientů randomizovaných na saxagliptin (421/5227 8,1%) ve srovnání s pacienty randomizovanými na placebo (344/5073 6,8%) mělo posuny dolů v EGFR z> 50 ml/min/1,73 m/1,73 m ² (tj. Normální nebo mírné poškození ledvin) na ≤ 50 ml/min/1,73 m ² (tj. Mírné nebo těžké poškození ledvin). Poměry pacientů s renálními nežádoucími účinky se zvýšily se zhoršením základní funkce ledvin a zvýšeným věkem bez ohledu na přiřazení léčby.

Infekce

Saxagliptin

V neblopované kontrolované databázi klinických studií pro saxagliptin dosud došlo k 6 (NULL,12%) zprávám o tuberkulóze u 4959 pacientů ošetřených saxagliptinem (NULL,1 na 1000 pacientů) ve srovnání s žádnými zprávami o tuberkulóze u 2868 pacientů s komparátorem. Dva z těchto šesti případů byly potvrzeny laboratorním testováním. Zbývající případy měly omezené informace nebo měly předpokládané diagnózy tuberkulózy. Žádný ze šesti případů nedošlo ve Spojených státech ani v západní Evropě. Jeden případ nastal v Kanadě u pacienta původně z Indonésie, který nedávno navštívil Indonésii. Doba léčby saxagliptinem až do zprávy o tuberkulóze se pohybovala od 144 do 929 dnů. Počty lymfocytů po ošetření byly důsledně v referenčním rozmezí pro čtyři případy. Jeden pacient měl lymfopenii před zahájením saxagliptinu, který zůstal stabilní během léčby saxagliptinem. Konečný pacient měl izolovaný počet lymfocytů pod normální přibližně čtyři měsíce před zprávou o tuberkulóze. S použitím saxagliptinu nebyly spojeny žádné spontánní zprávy o tuberkulóze. Kauzalita nebyla stanovena a dosud existuje příliš málo případů, aby se určilo, zda tuberkulóza souvisí s použitím saxagliptinu.

V saxagliptinovém pacientovi, který se vyvinul podezření na potravinářský fatální sepsis sepse po přibližně 600 dnech saxagliptinové terapie. S použitím saxagliptinu nebyly spojeny žádné spontánní zprávy o oportunních infekcích.

Vitální příznaky

Saxagliptin

U pacientů léčených samotným saxagliptinem nebo v kombinaci s metforminem HCl nebyly pozorovány žádné klinicky smysluplné změny ve vitálních příznacích.

Laboratorní testy

Počty absolutních lymfocytů

Saxagliptin

Se saxagliptinem došlo k průměrnému snížení absolutního počtu lymfocytů. Z výchozího průměrného absolutního počtu lymfocytů přibližně 2200 buněk/mikrol průměrného poklesu přibližně 100 a 120 buněk/mikrol se saxagliptinem 5 mg a 10 mg vzhledem k placebu byly pozorovány po 24 týdnech ve sdružené analýze placebem kontrolovaných klinických zkoušek. Podobné účinky byly pozorovány, když saxagliptin 5 mg a metformin HC1 byly společně podávány u pacientů s naivní léčbou ve srovnání s placebem a metforminem HC1. U saxagliptinu 2,5 mg ve vztahu k placebu nebyl pozorován žádný rozdíl. Podíl pacientů, u nichž bylo hlášeno, že mají počet lymfocytů ≤ 750 buněk/mikrol, byl 0,5% 1,4% a 0,4% ve saxagliptinu 2,5 mg 5 mg 10 mg a placebem. U většiny pacientů nebyla recidiva pozorována při opakované expozici saxagliptinu, ačkoli někteří pacienti se při opakovaném rozsahu opakují, což vedlo k přerušení saxagliptinu. Snížení počtu lymfocytů nebylo spojeno s klinicky relevantními nežádoucími účinky. Dávkování 10 mg saxagliptinu není schválenou dávkou.

Ve zkoušce Savoru bylo pozorováno průměrné snížení přibližně 84 buněk/mikrol se saxagliptinem vzhledem k placebu. Podíl pacientů, kteří zažili snížení počtu lymfocytů na počet ≤ 750 buněk/mikrol, byl 1,6% (136/8280) a 1,0% (78/8212) na saxagliptin a placebo.

Klinický význam tohoto poklesu počtu lymfocytů ve srovnání s placebem není znám. Pokud je klinicky indikováno, jako je v nastavení neobvyklé nebo prodloužené infekce, měl by být změřen počet lymfocytů. Účinek saxagliptinu na počet lymfocytů u pacientů s abnormalitami lymfocytů (např. Virus lidské imunodeficience) není znám.

B ₁₂ Koncentrace

Metformin HCl

V klinických studiích metforminu o 29týdenním trvání se sníží na subnormální hladiny dříve normálního vitamínu B v séru B ₁₂ Hladiny byly pozorovány přibližně u 7% pacientů.

Zážitek z postmarketingu

Během po schválení používání kombiglyze xr saxagliptinu nebo metforminu Hcl byly identifikovány další nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Jaké infekce léčí cefuroxim?

Saxagliptin

• Gastrointestinální poruchy: Pankreatitida
• Poruchy imunitního systému: Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe angioedému a exfoliativní kožní podmínky
• Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Rhabdomyolýza závažná a deaktivace artralgie
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: Bullous pemphigoid

Metformin HCl

• Hepatobiliární poruchy: Cholestatický hepatocelulární a smíšený hepatocelulární poškození jater

Lékové interakce for Kombiglyze XR

Silné inhibitory enzymů CYP3A4/5

Ketokonazol významně zvýšil expozici saxagliptinu. Podobné významné zvýšení plazmatických koncentrací saxagliptinu se očekává u jiných silných inhibitorů CYP3A4/5 (např. Atazanavir klaritromycin indinavir itrakonazol nefinavir ritonavir saquinavir). Dávka Kombiglyze XR by měla být omezena na 2,5 mg saxagliptinu, pokud je spolupracována se silným inhibitorem CYP3A4/5 [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Inhibitory karbonické anhydrázy

Topiramát nebo jiné inhibitory karbonické anhydrázy (např. Zonisamid acetazolamid nebo dichlorfenamid) často způsobují snížení hydrogenuhličitanu séra a indukuje hyperchloremickou metabolickou acidózu séru. Současné užívání těchto léčiv s kombiglyze XR může zvýšit riziko acidózy laktát.

Léky, které snižují clearance metforminu

Současné užívání léčiv, které narušují běžný renální tubulární transportní systémy zapojené do ledvinového eliminace metforminu (např. Organický kationtový transportér-2 [OCT2]/Multid léku a toxin, by mohla zvýšit inhibitory [mate], jako je ranolazin vandetanib dolutegravir a cimetidin), může zvýšit inhibitory metforminu [mate-aspívání [mate] a může zvýšit riziko pro laktosin [ Klinická farmakologie ]. Consider the benefits a risks of concomitant use.

Alkohol

Alkohol is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Sekretagogy inzulínu nebo inzulínu

Je známo, že sekretagogy inzulínu a inzulínu způsobují hypoglykémii. Současné použití Kombiglyze XR s inzulínem nebo sekretagogem inzulínu může vyžadovat nižší dávky inzulínu nebo sekretagogu inzulínu, aby se snížilo riziko hypoglykémie [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Léky ovlivňující kontrolu glykémie

Některá léčiva mají tendenci produkovat hyperglykémii a mohou vést ke ztrátě glykemické kontroly. Tyto léky zahrnují thiazidy a další diuretické kortikosteroidy fenothiaziny štítné žlázy estrogeny perorální antikoncepční prostředky fenytoin kyseliny nikotinové sympatomimetiky vápníku blokující léky a isoniazid. Pokud jsou takové léky podávány pacientovi, který dostává Kombiglyze XR, sledujte pacienta pečlivě pro ztrátu kontroly glukózy v krvi. Když jsou takové léky staženy od pacienta, který dostával Kombiglyze XR, pevně sledujte hypoglykémii.

Varování pro Kombiglyze XR

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Kombiglyze XR

Acidóza mléčné

Došlo k postmarketingovým případům laktázové acidózy spojené s metforminem, včetně fatálních případů. Tyto případy měly jemný nástup a byly doprovázeny nespecifickými příznaky, jako je malátnost myalgií břišní bolesti břicha nebo zvýšená somnolence; Při těžkou acidóze však došlo k hypotenzi podchlazení a rezistentní bradyarhytmie.

Laktátová acidóza spojená s metforminem byla charakterizována zvýšenými koncentracemi krve laktátu (> 5 mmol/litr) aniontová mezera acidóza (bez důkazu ketonurie nebo ketonemie) a zvýšeným poměrem laktátu: pyruvát; Hladiny plazmy metforminu obecně> 5 mcg/ml. Metformin snižuje absorpci jater zvyšující se hladiny laktátu laktátu v játrech, což může zvýšit riziko acidózy laktánových, zejména u rizikových pacientů.

Pokud je podezření, že laktální acidóza spojená s metforminem by měla být zavedena okamžitá podpůrná opatření v nemocničním prostředí spolu s okamžitým přerušením Kombiglyze XR.

U pacientů léčených Kombiglyze XR s diagnózou nebo silném podezření na rychlost acidialýzu s laktátovou acidózou se doporučuje k opravě acidózy a odstranění akumulovaného metforminu (metformin HCl je dialyzabilní s vůlí až 170 ml/minutu za dobrých hemodynamických podmínek). Hemodialýza často vedla ke zvrácení symptomů a zotavení.

Vychovávejte pacienty a jejich rodiny o příznacích acidózy laktánovou a pokud se tyto příznaky vyskytují, pokynují jim, aby přerušili Kombiglyze XR a nahlásili tyto příznaky svému poskytovateli zdravotní péče.

Pro každý z známých a možných rizikových faktorů pro doporučení laktátová acidóza spojená s metforminem, která sníží riziko a řízení laktátové acidózy spojené s metforminem, je uvedena níže:

Poškození ledvin

U pacientů s významným poškozením ledvin se primárně vyskytly případy laktánové acidózy spojené s metforminem asociovanou s metforminem. Riziko akumulace metforminu a acidózy laktátoru spojené s metforminem se zvyšuje se závažností poškození ledvin, protože metformin je ledvinou podstatně vylučován. Klinická doporučení založená na funkci ledvin pacienta zahrnují [viz Klinická farmakologie ]:

• Před zahájením kombiglyze XR získáte odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (EGFR).
• Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/minute/1.73 m ² [vidět Kontraindikace ].
• Zahájení Kombiglyze XR se nedoporučuje u pacientů s EGFR mezi 30 a 45 ml/minutu/1,73 m ² .
• Získejte EGFR nejméně ročně u všech pacientů užívajících kombiglyze xr. U pacientů se zvýšeným rizikem rozvoje poškození ledvin (např. Funkce starších lidí) by měla být hodnocena častěji.
• U pacientů užívajících Kombiglyze XR, jehož EGFR později klesne pod 45 ml/minutu/1,73 m ² posoudit přínos a riziko pokračující terapie.

Lékové interakce

Současné použití Kombiglyze XR se specifickými léky může zvýšit riziko acidózy mléčné asociované s metforminem: ty, které narušují funkci ledvin, mají za následek významnou hemodynamickou změnu narušují rovnováhu s kyselinou základnou nebo zvýší akumulaci metforminu [viz viz [viz [viz [viz akumulaci metforminu [viz viz [Viz [viz akumulaci metforminu [ Lékové interakce ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Věk 65 nebo vyšší

Riziko laktátové acidózy spojené s metforminem se zvyšuje s věkem pacienta, protože starší pacienti mají větší pravděpodobnost, že mají jaterní renální nebo srdeční poškození než mladší pacienti. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz Použití v konkrétních populacích ].

Radiologické studie s kontrastem

Podávání intravaskulárních jodovaných kontrastních látek u pacientů ošetřených metforminem vedlo k akutnímu snížení funkce ledvin a výskytu laktátové acidózy. Zastavte Kombiglyze XR v době nebo před postupem zobrazování kontrastu jodovaným u pacientů s EGFR mezi 30 a 60 ml/min/1,73 m ² ;; u pacientů s anamnézou jaterního poškození alkoholismu nebo srdečním selháním; nebo u pacientů, kterým bude podáván kontrast intraarteriálního jódu. Přehodnoťte EGFR 48 hodin po postupu zobrazování a restartujte kombiglyze xr, pokud je funkce ledvin stabilní.

Chirurgie a další postupy

Srážení potravin a tekutin během chirurgických nebo jiných postupů může zvýšit riziko hypotenze vyčerpání objemu a poškození ledvin. Kombiglyze XR by měl být dočasně přerušen, zatímco pacienti mají omezený příjem potravy a tekutin.

Hypoxické stavy

Několik případů po trhu s acidózou laktátoru spojené s metforminem došlo při akutním městnavém srdečním selhání (zejména pokud je doprovázeno hypoperfuzí a hypoxémií). Kardiovaskulární kolaps (šok) akutní infarkt myokardu sepse a další stavy spojené s hypoxémií byly spojeny s laktátovou acidózou a mohou také způsobit prerenální azotemii. Když se takové události vyskytnou, přestaňujte Kombiglyze xr.

Nadměrný příjem alkoholu

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism a this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Poškození jater

Pacienti s poškozením jater se vyvinuli s případy acidózy laktátoru spojené s metforminem. To může být způsobeno zhoršenou clearance laktátu, což má za následek vyšší hladiny laktátu v krvi. Vyvarujte se proto používání kombiglyze XR u pacientů s klinickým nebo laboratorním důkazem jaterního onemocnění.

Pankreatitida

U pacientů užívajících saxagliptin se objevily zprávy o akutní pankreatitidě po trhu. V kardiovaskulárních výsledcích pokusu zapisující účastníky se zavedeným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASCVD) nebo více rizikovými faktory pro ASCVD (pokus o zkoušku) definitivní akutní pankreatitidy byly potvrzeny u 17 z 8240 (NULL,2%) pacientů s saxagliptin, kteří přijímali saxagliptin. Byly identifikovány již existující rizikové faktory pankreatitidy u 88% (15/17) pacientů, kteří dostávali saxagliptin a ve 100% (9/9) pacientů, kteří dostávají placebo.

Po zahájení kombiglyze XR pozorujte pacienty na příznaky a příznaky pankreatitidy. Pokud je podezření na pankreatitidu, okamžitě přestane Kombiglyze XR a zahájí vhodné řízení. Není známo, zda pacienti s anamnézou pankreatitidy jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje pankreatitidy při použití kombiglyze XR.

Selhání srdce

V kardiovaskulárních výsledcích studie, která zapisuje účastníky se zavedenými ASCVD nebo mnohočetnými rizikovými faktory pro ASCVD (zkouška pro Savor) více pacientů randomizovaných na saxagliptin (289/8280 3,5%) byl hospitalizován pro srdeční selhání ve srovnání s pacienty náhodně na placebo (228/8212 2,8%). V analýze času do prvního události bylo riziko hospitalizace pro srdeční selhání vyšší ve skupině saxagliptin (odhadovaný poměr rizika: 1,27; 95% CI: 1,07 1,51). Pacienti s předchozí anamnézou srdečního selhání a pacienti s poškozením ledvin měli vyšší riziko hospitalizace pro srdeční selhání bez ohledu na přiřazení léčby.

Před zahájením léčby u pacientů s vyšším rizikem srdečního selhání zvažte rizika a přínosy Kombiglyze XR. Pozorujte pacienty pro příznaky a příznaky srdečního selhání během terapie. Poraďte pacientům o charakteristických příznacích srdečního selhání a okamžitě tyto příznaky nahlásit. Pokud se srdeční selhání vyvine, vyhodnotí a spravuje podle současných standardů péče a zvažte přerušení Kombiglyze XR.

B ₁₂ Koncentrace

V kontrolovaných klinických studiích metforminu o 29týdenním trvání se sníží na subnormální hladinu dříve normálního sérového vitamínu B B ₁₂ Hladiny bez klinických projevů byly pozorovány přibližně u 7% pacientů. Takové snížení pravděpodobně v důsledku rušení B s b ₁₂ Absorpce z B ₁₂ -Komplex intrindicsic může být spojen s anémií, ale zdá se, že je rychle reverzibilní s přerušením metforminu nebo vitamínu B ₁₂ doplnění. Někteří jedinci (osoby s nedostatečným vitaminem B ₁₂ nebo příjem vápníku nebo absorpce) se zdá být náchylný k vývoji subnormálního vitamínu B B ₁₂ úrovně. Změřte hematologické parametry ročně a vitamin B ₁₂ ve 2 až 3letých intervalech u pacientů na Kombiglyze XR a zvládnout jakékoli abnormality [viz Nežádoucí účinky ].

Hypoglykémie With Concomitant Use Of Sekretagogy inzulínu nebo inzulínu

Saxagliptin

Když byl saxagliptin použit v kombinaci s inzulínem nebo sekretagogem inzulínu, byl zvýšen výskyt potvrzené hypoglykémie nad výskytem placeba používaného v kombinaci s inzulínem nebo sekretagogem inzulínu [viz viz Nežádoucí účinky ]. Therefore a lower dosage of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Kombiglyze xr.

Metformin HCl

Hypoglykémie does not occur in patients receiving metformin alone under usual circumstances of use but could occur when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas a insulin) or ethanol. Elderly debilitated or malnourished patients a those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Hypoglykémie may be difficult to recognize in the elderly a in people who are taking beta-adrenergic blocking drogy.

Informujte pacienty pomocí těchto souběžných léků o riziku hypoglykémie a vzdělávejte je o příznacích a příznacích hypoglykémie.

Reakce přecitlivělosti

U pacientů léčených saxagliptinem se objevily zprávy o závažných hypersenzitivních reakcích. Tyto reakce zahrnují anafylaxis angioedém a exfoliativní kožní podmínky. Nástup těchto reakcí nastal během prvních 3 měsíců po zahájení léčby saxagliptinem s některými zprávami, ke kterým došlo po první dávce. Pokud je podezření na vážnou reakci na přecitlivělost na přecitlivělost posoudit Kombiglyze XR pro další potenciální příčiny události a institut alternativní léčby diabetu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Uchovávejte opatrnost u pacienta s anamnézou angioedému na jiný inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP4), protože není známo, zda tito pacienti budou predisponováni k angioedému pomocí kombiglyze XR.

Těžká a deaktivační artralgie

U pacientů užívajících inhibitory DPP4 se objevily zprávy o závažných a deaktivaci artralgie po trhu. Čas na nástup příznaků po zahájení léčivé terapie se lišil od jednoho dne do let. Pacienti zažili úlevu od symptomů po přerušení léku. Podskupina pacientů došlo k recidivě příznaků při restartování stejného léčiva nebo jiného inhibitoru DPP4. Zvažte inhibitory DPP4 jako možnou příčinu pro těžkou bolest kloubů a pokud je to vhodné, přerušte léčivo.

Bullous pemphigoid

Při používání inhibitoru DPP-4 byly hlášeny případy postmarketingu bulózního pemfigoidu vyžadujícího hospitalizaci. V hlášených případech se pacienti obvykle zotavovali s topickou nebo systémovou imunosupresivní léčbou a přerušením inhibitoru DPP-4. Řekněte pacientům, aby nahlásili vývoj puchýřů nebo eroze při přijetí Kombiglyze XR. Pokud je podezření, že bullous pemphigoid je podezření, že by měl být Kombiglyze XR ukončen a pro diagnostiku a vhodnou léčbu by mělo být zváženo doporučení dermatologovi.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Průvodce léky ).

Acidóza mléčné

Rizika acidózy laktát v důsledku komponenty metforminu jeho příznaky a stavy, které predisponují jeho vývoj, jak je uvedeno v VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ by měl být vysvětlen pacientům. Pacienti by měli být doporučeni, aby okamžitě přerušili Kombiglyze XR a okamžitě informovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k nevysvětlitelné hyperventilaci Myalgia MALISE neobvyklá somnolence závratě pomalý nebo nepravidelný pocit srdečního rytmu pocitu chladu (zejména v končetinách) nebo jiných nespecifických příznaků. Gastrointestinální symptomy jsou běžné během zahájení léčby metforminu a mohou nastat během zahájení terapie Kombiglyze XR; Pacienti by se však měli poradit se svým lékařem, pokud se vyvinou nevysvětlitelné příznaky. Ačkoli gastrointestinální příznaky, ke kterým dochází po stabilizaci, je nepravděpodobné, že by se jedná o lék, který by měl být takový výskyt příznaků vyhodnocen, aby se zjistilo, zda může být způsobena acidózou laktátových nebo jiným závažným onemocněním.

Pacienti by měli být porazeni proti nadměrnému příjmu alkoholu při přijímání kombiglyze XR.

Pacienti by měli být informováni o důležitosti pravidelného testování funkce ledvin a hematologických parametrů při léčbě Kombiglyze XR. Pokyn pacientům, aby informovali svého lékaře, že berou Kombiglyze XR před jakýmkoli chirurgickým nebo radiologickým postupem, protože dočasné přerušení komnace Kombiglyze XR může být vyžadováno, dokud nebude potvrzena renální funkce [viz viz normální [viz viz normální [viz viz normální [viz viz normální [viz viz normální [viz viz normální [viz viz normální [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Informujte pacienty, že během používání saxagliptinu byla hlášena akutní pankreatitida. Vzdělávat pacienty, kteří přetrvávající těžkou bolest břicha někdy vyzařují na záda, což může nebo nemusí být doprovázeno zvracením, je charakteristickým příznakem akutní pankreatitidy. Pokyn pacientům, aby okamžitě přerušili Kombiglyze XR a kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud dojde k přetrvávající závažné bolesti břicha [Viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Selhání srdce

Informujte pacienty o příznacích a příznacích srdečního selhání. Před zahájením kombiglyze xr se zeptejte pacientů, zda mají anamnézu srdečního selhání nebo jiných rizikových faktorů pro srdeční selhání, včetně mírného až závažného poškození ledvin. Poskytněte pacientům, aby co nejdříve kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče, pokud zažijí příznaky srdečního selhání, včetně zvyšování dušnosti rychlého zvýšení hmotnosti nebo otoku nohou [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Hypoglykémie With Concomitant Use With Sekretagogy inzulínu nebo inzulínu

Informujte pacienty, že hypoglykémie může nastat zejména když se inzulín nebo inzulín sekretagoga používá v kombinaci s kombiglyze XR. Vzdělávejte pacienty o příznacích rizik a vhodné řízení hypoglykémie [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Reakce přecitlivělosti

Pacienti by měli být informováni, že při použití saxagliptinu byly hlášeny vážné alergické (hypersenzitivitní) reakce, jako je anafylaxe angioedému a exfoliativní kožní stavy. Pokud se příznaky těchto alergických reakcí (jako je vyrážka kůže nebo loupání kombiglyze xr nebo opěrné otoky v kombiglyze XR nebo opěradlo, musí přestat přijímat kombiglyze XR a okamžitě se podívat na lékařskou radu [Viz Viz Rychlost [Viz Viz Rychlost [Viz Viz Rychlost [Viz Viz lékařská pomoc [viz viz [Viz lékařská pomoc [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Těžká a deaktivační artralgie

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Bullous pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Pokyny pro správu

Pacienti by měli být informováni, že Kombiglyze XR musí být spolknut celé a ne rozdrceno nebo žvýkání a že neaktivní složky mohou být občas vyloučeny ve stolice jako měkká hmota, která se může podobat původnímu tabletu.

Zmeškaná dávka

Pokud je dávka zmeškána, radí pacientům, aby si vzali Kombiglyze XR, jakmile si pamatují, pokud není čas, aby jejich další dávka poskytla pacientům, aby nebrali dvě dávky Kombliglyze XR současně.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Kombiglyze xr

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinovanými produkty v Kombiglyze XR pro vyhodnocení mutageneze karcinogeneze nebo zhoršení plodnosti. Následující data jsou založena na studiích se saxagliptinem a metforminem podávaným jednotlivě.

Saxagliptin

Karcinogeneze

Karcinogenita byla hodnocena ve dvouletých studiích provedených u krys CD-1 a Sprague-Dawley. Saxagliptin nezvýšil výskyt nádorů u myší dávkovaných perorálně při 50 250 a 600 mg/kg až 870krát (muži) a 1165krát (samice) klinická dávka 5 mg/den na základě AUC. Saxagliptin nezvýšil výskyt nádorů u potkanů ​​v dávkování perorálně při 25 75 150 a 300 mg/kg až 355-časy (muži) a 2217krát (ženy) klinická dávka 5 mg/den založená na AUC.

Mutageneze

Saxagliptin was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests (Ames bacterial mutagenesis human a rat lymphocyte cytogenetics rat bone marrow micronucleus a DNA repair assays). The active metabolite of Saxagliptin was not mutagenic in an Ames bacterial assay.

Poškození plodnosti

Saxagliptin administered to rats had no effect on fertility or the ability to maintain a litter at exposures up to 603-times a 776-times the 5 mg clinical dávka in males a females based on AUC.

Metformin HCl

Karcinogeneze

Dlouhodobé studie karcinogenity byly provedeny u potkanů ​​(doba dávkování 104 týdnů) a myší (doba dávkování 91 týdnů) v dávkách až do 900 mg/kg/den a 1500 mg/kg/den. Tyto dávky jsou přibližně čtyřikrát vyšší než maximální doporučenou lidskou denní dávku 2000 mg na základě srovnání plochy povrchu těla. U mužských nebo ženských myší nebyl nalezen žádný důkaz karcinogenity u metforminu. Podobně nebyl pozorován žádný tumorigenní potenciál u metforminu u samců potkanů. U ženských potkanů ​​však došlo ke zvýšenému výskytu benigních stromálních děložních polypů ošetřených 900 mg/kg/den.

Mutageneze

V následujícím neexistoval žádný důkaz o mutagenním potenciálu metforminu in vitro Testy: Ames test (S. typhimurium) test genu (buňky lymfomu myší) nebo chromozomální aberace testu (lidské lymfocyty). Výsledky v nadarmo Myší mikronukleus test byl také negativní.

Poškození plodnosti

Plodnost samců nebo samic potkanů ​​nebyla metforminem ovlivněna při podávání v dávkách až 600 mg/kg/den, což je přibližně 3násobek maximální doporučené denní denní dávky na základě porovnání plochy těla.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Omezené dostupné údaje s Kombiglyze XR nebo saxagliptin u těhotných žen nestačí k určení rizika spojeného s drogami pro velké vrozené vady a potraty. Zveřejněné studie s používáním metforminu během těhotenství nehlásily jasnou souvislost s metforminem a rizikem vrozené vady nebo potraty [viz viz Data ].

Nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky nezávislé na toxicitě matky, když saxagliptin a metformin byly podávány samostatně nebo v kombinaci těhotným potkanům a králíkům v období organogeneze [viz viz Data ].

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad je 6 až 10% u žen s pre-gestačním diabetem s HbA1c vyšší než 7 a bylo hlášeno, že je až 20 až 25% u žen s HbA1c vyšší než 10. Odhadované riziko pozadí potratů pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Špatně kontrolované diabetes v těhotenství zvyšuje riziko mateřského rizika diabetické ketoacidózy Preeklampsie spontánní potrat předčasné porody a komplikace doručení. Špatně kontrolovaná diabetes zvyšuje riziko plodu pro hlavní vrozené vady mrtvě narozené a morbiditu související s makrosomií.

Data

Údaje o zvířatech

Saxagliptin

Ve studiích vývoje embryo-fetálního vývoje byl Saxagliptin podáván těhotným potkanům a králíkům v období organogeneze odpovídající prvnímu trimestru těhotenství člověka. Žádné nepříznivé vývojové účinky nebyly pozorovány u obou druhů při expozicích 1503 a 152 času 5 mg klinická dávka u potkanů ​​a králíků na základě AUC. Saxagliptin překročí placentu do plodu po dávkování u těhotných potkanů.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje nebyly pozorovány žádné nepříznivé vývojové účinky u mateřských potkanů, které byly podávány saxagliptin od 6. dne do 6. dne do 21 laktačního dne při expozicích až do 470krát 5 mg klinická dávka založená na AUC.

Metformin HCl

Metformin HCl did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats a rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-a 6-times a 2000 mg clinical dávka based on body surface area (mg/m ² ) pro krysy a králíky.

Saxagliptin a Metformin

Saxagliptin a metformin coadministered to pregnant rats a rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100-a 10-times clinical exposure a dávkas tested in rabbits provided exposure up to 249-a 1-times clinical exposure relative to the clinical dávka of 5 mg Saxagliptin a 2000 mg metformin. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. V rabbits coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30) resulting in death moribundity or abortion. However among surviving mothers with evaluable litters maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29 associated with fetal body weight decrements of 7% a a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti kombiglyze xr nebo saxagliptinu v lidském mléce Účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Limited publikované studie uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce [viz Data ]. However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant a no available information on the effects of metformin on milk production. Saxagliptin is present in the milk of lactating rats [vidět Data ].

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro Kombiglyze XR a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z kombiglyze xr nebo ze základního mateřského stavu.

Data

Lidská data

Zveřejněné studie klinické laktace uvádějí, že metformin je přítomen v lidském mléce, což mělo za následek dávky kojenců přibližně 0,11% až 1% dávky upravené na hmotnosti matek a poměru mléka/plazmy v rozmezí 0,13 a 1. Studie však nebyly určeny tak, aby se rozhodně stanovily riziko použití metforminu během laktování.

Údaje o zvířatech

Nebyly provedeny žádné studie u kojských zvířat s kombinovanými složkami Kombiglyze XR. Ve studiích prováděných s jednotlivými složkami jsou saxagliptin i metformin vylučovány v mléce kojených potkanů. Saxagliptin je vylučován v mléce laktačních potkanů ​​při přibližně 1: 1 poměru s koncentrací plazmatických léčiv.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Kombiglyze XR jako doplněk k stravě a cvičení ke zlepšení glykemické kontroly u pacientů s diabetes mellitus typu 2 nebyla u pediatrických pacientů stanovena.

Účinnost saxagliptinu nebyla prokázána u 26týdenního placebem kontrolovaného dvojitě zaslepeného randomizovaného klinického studie s 26týdenním prodloužením bezpečnosti (NCT03199053) u 164 pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s nedostatkem kontrolovaného diabetu typu 2.

Geriatrické použití

Kombiglyze xr

Starší pacienti mají větší pravděpodobnost snížení funkce ledvin. U starších lidí častěji hodnotit funkci ledvin [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Saxagliptin

V sedmi dvojitě slepé kontrolované klinické bezpečnosti a účinnosti saxagliptin A celkem 4751 (NULL,0%) 11301 pacientů randomizovaných na saxagliptin bylo 65 let a 1210 (NULL,7%) bylo 75 let a více. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti u pacientů ve věku 65 let a starších a mladšími dospělými pacienty.

Metformin HCl

Kontrolované klinické studie metforminu nezahrnuly dostatečný počet starších pacientů, aby se určilo, zda reagují jinak než mladší pacienti. Obecně by se výběr dávky pro staršího pacienta měl být opatrný, obvykle začínající na dolním konci dávkovacího rozsahu, což odráží větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie a vyšší riziko laktátové acidózy. U starších pacientů častěji hodnotíte funkci ledvin [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Poškození ledvin

Saxagliptin

V 12týdenní randomizované placebem kontrolované studie byl saxagliptin 2,5 mg podáván 85 pacientům se středním (n = 48) nebo závažným (n = 18) zhoršením ledvin nebo konečného stadiu onemocnění ledvin (n = 19) [viz viz [viz Klinické studie ]. The incidence of adverse events including serious adverse events a discontinuations due to adverse events was similar between Saxagliptin a placebo. The overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among patients treated with Saxagliptin 2.5 mg a 22% among patients treated with placebo. Four Saxagliptin-treated patients (4.7%) a three placebo-treated patients (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Metformin HCl

Metformin je v podstatě vylučován ledvinou a riziko akumulace metforminu a acidózy laktátová se zvyšuje se stupněm poškození ledvin. Kombiglyze XR je kontraindikován u těžkých pacientů s poškozením ledvin s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (EGFR) pod 30 ml/min/1,73 m ² [vidět Dávkování a podávání Kontraindikace VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ a Klinická farmakologie ].

Poškození jater

Použití metforminu u pacientů s jaterním poškozením bylo spojeno s některými případy acidózy mléčného. Kombiglyze XR se nedoporučuje u pacientů s poškozením jater [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Informace o předávkování pro Kombiglyze XR

Saxagliptin

V kontrolované klinické studii jednou denně orálně podávaný saxagliptin u zdravých subjektů v dávkách až 400 mg denně po dobu 2 týdnů (80krát MRHD) neměl klinické nežádoucí účinky související s dávkou a žádný klinicky smysluplný účinek na interval QTC nebo srdeční frekvenci.

V případě předávkování zahájí vhodnou podpůrnou léčbu, jak je diktováno klinickým stavem pacienta. Saxagliptin a jeho aktivní metabolit jsou odstraněny hemodialýzou (23% dávky po 4 hodiny). Obraťte se na linku Poison Help (1-800-222-1222) nebo lékařského toxikologa pro další doporučení pro řízení předávkování.

Metformin HCl

Došlo k předávkování metforminovým HC1, včetně požití množství větších než 50 gramů. Hypoglykémie byla hlášena přibližně v přibližně 10% případů, ale nebyla stanovena kauzální souvislost s metforminem HCL. Acidóza mléčné byla hlášena přibližně u 32% případů předávkování metforminem [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikace pro Kombiglyze XR

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with:

• Těžké poškození ledvin (EGFR pod 30 ml/min/1,73 m ² ).
• Akutní nebo chronická metabolická acidóza včetně diabetické ketoacidózy. Diabetická ketoacidóza by měla být léčena inzulínem.
• Historie vážné hypersenzitivní reakce na saxagliptin metformin HCl nebo některou ze složek v Kombliglyze XR. Byly hlášeny reakce, jako je anafylaxe angioedém nebo exfoliativní kožní podmínky [viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ a Nežádoucí účinky ].

Klinická farmakologie for Kombiglyze XR

Mechanismus působení

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr contains two antihyperglycemic medications: Saxagliptin a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor a metformin HCl a biguanide.

Saxagliptin

Zvýšené koncentrace inkretinových hormonů, jako je glukagonský peptid-1 (GLP-1) a inzulinotropický polypeptid závislý na glukóze (GIP), se uvolňují do krevního řečiště z tenkého střeva v reakci na jídlo. Tyto hormony způsobují uvolňování inzulínu z pankreatických beta buněk v závislosti na glukóze, ale enzym DPP4 jsou inaktivovány během několika minut. GLP-1 také snižuje sekreci glukagonu z buněk pankreatických alfa snižujících produkci jaterní glukózy. U pacientů s diabetes diabetes mellitus GLP-1 se sníží, ale inzulínová odpověď na GLP-1 je zachována. Saxagliptin je konkurenční inhibitor DPP4, který zpomaluje inaktivaci inkretinových hormonů, čímž se zvyšuje jejich koncentrace krevního řečiště a snižuje půst a postprandiální koncentrace glukózy závislým na glukóze u pacientů s diabetes typu 2.

Metformin HCl

Metformin zlepšuje toleranci glukózy u pacientů s diabetes mellitus typu 2 snižující jak bazální, tak postprandiální plazmatickou glukózu. Metformin snižuje produkce jaterní glukózy snižuje absorpci glukózy ve střevě a zlepšuje citlivost na inzulín zvýšením absorpce a využití periferní glukózy. Na rozdíl od sulfonylureas metformin nevytváří hypoglykémii u pacientů s diabetes mellitus 2. typu nebo u zdravých subjektů s výjimkou neobvyklých okolností [viz viz VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ] a nezpůsobuje hyperinzulinémii. Při sekreci metforminové terapie zůstává sekrece inzulínu nezměněna, zatímco hladiny inzulínu nalačno a denní plazmatická inzulínová reakce se může skutečně snížit.

Farmakodynamika

Saxagliptin

U pacientů s diabetes mellitus podávání saxagliptinu inhibuje enzymatickou aktivitu DPP4 po dobu 24 hodin. Po perorální zátěži glukózy nebo jídlu vedla tato inhibice DPP4 k 2 až 3-násobnému zvýšení cirkulačních hladin aktivních GLP-1 a GIP snížilo koncentrace glukagonu a zvýšila se sekreci inzulinu závislé na glukóze z buněk pankreatu. Nárůst inzulínu a snížení glukagonu byly spojeny s nižšími koncentracemi glukózy nalačno a sníženou exkurzí glukózy po perorální zátěži glukózy nebo jídlu.

Srdeční elektrofyziologie

Saxagliptin

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované čtyřcestné crossover Active Comparator Studie s použitím moxifloxacinu u 40 zdravých subjektů saxagliptin nebyl spojen s klinicky smysluplným prodloužením QTC intervalu nebo srdeční frekvence při denních dávkách až do 40 mg (8krát MRHD).

Farmakokinetika

Kombiglyze xr

Bioekvivalence a účinek potravy Kombiglyze XR byly charakterizovány při dietě s nízkým obsahem kalorií. Dieta s nízkým obsahem kalorií se skládala z 324 kcal s složením jídla, která obsahovala 11,1% bílkovin 10,5% tuku a 78,4% uhlohydrát. Výsledky studií bioekvivalence u zdravých subjektů prokázaly, že kombinované tablety kombinované XR jsou bioekvivalentní ke souběžnému podávání odpovídajících dávek saxagliptinu (Onglyza (Onglyza ^® ) a metformin HCl prodloužený uvolňování jako jednotlivé tablety za podmínek Fedu.

Saxagliptin

Farmakokinetika saxagliptinu a jeho aktivní metabolit 5-hydroxy saxagliptin byly podobné u zdravých subjektů a u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Hodnoty CMAX a AUC saxagliptinu a jeho aktivní metabolit se proporcionálně zvýšily v rozmezí dávky 2,5 až 400 mg. Po 5 mg jednotné perorální dávce saxagliptinu na zdravé subjekty byly střední hodnoty AUC Plazma pro saxagliptin a jeho aktivní metabolit byly 78 ng • H/ml a 214 ng • H/Ml. Odpovídající hodnoty CMAX v plazmě byly 24 ng/ml a 47 ng/ml. Průměrná variabilita (%CV) pro AUC a CMAX pro saxagliptin a jeho aktivní metabolit byla menší než 25%.

Nebyla pozorována žádná značná akumulace saxagliptinu nebo jeho aktivního metabolitu při opakovaném dávkování jednou denně při jakékoli úrovni dávky. Nebyla pozorována žádná dávka a časová závislost na clearance saxagliptinu a jeho aktivního metabolitu po 14 dnech dávkování jednou denně se saxagliptinem v dávkách v rozmezí od 2,5 do 400 mg.

Metformin HCl

Metformin s rozšířeným uvolňováním CMAX se dosáhne se střední hodnotou 7 hodin a rozsahem 4 až 8 hodin. V ustáleném stavu jsou AUC a CMAX menší než dávka úměrná pro prodloužené uvolňování metforminu v rozmezí 500 až 2000 mg. Po opakovaném podávání metforminu Metforminu metforminu metforminu se v plazmě nehromadil. Metformin se vylučuje nezměněn v moči a nepodléhá metabolismu jater. Hladiny maximální plazmy tablet s prodlouženým uvolňováním metforminu jsou přibližně o 20% nižší ve srovnání se stejnou dávkou metforminu s okamžitým uvolňováním, ale rozsah absorpce (měřeno pomocí AUC) je mezi tabletami s prodlouženým uvolňováním a tablety s okamžitým uvolňováním.

Vstřebávání

Saxagliptin

Střední doba do maximální koncentrace (TMAX) po 5 mg jednou denně byla 2 hodiny pro saxagliptin a 4 hodiny pro jeho aktivní metabolit.

Metformin HCl

Po jediné perorální dávce CMAX se dosáhne střední hodnoty 7 hodin a rozsahem 4 až 8 hodin.

Účinek jídla

Saxagliptin

Podávání s vysokým obsahem tuku vedlo ke zvýšení TMAX saxagliptinu přibližně o 20 minut ve srovnání s podmínkami nalačno. Při podávání jídla ve srovnání s podmínkami nalačno došlo k 27% nárůstu AUC saxagliptinu. Jídlo nemá významný vliv na farmakokinetiku saxagliptinu, když se podávají jako kombinované tablety kombinovaných kombiglyze XR.

Metformin HCl

Ačkoli rozsah absorpce metforminu (měřeno pomocí AUC) z tabletu s prodlouženým uvolňováním metforminu se zvýšil přibližně o 50%, když se podával s potravinami, neexistoval žádný účinek na jídlo na CMAX a TMAX metforminu. Stravování s vysokým i nízkým obsahem tuků mělo stejný účinek na farmakokinetiku prodlouženého uvolnění metforminu. Jídlo nemá žádný významný vliv na farmakokinetiku metforminu, když se podávají jako kombinované tablety kombinované kombinované kombinování.

Rozdělení

Saxagliptin

The in vitro Vazba proteinu saxagliptinu a jeho aktivní metabolit v lidském séru je zanedbatelná. Neočekává se proto, že by změny hladiny proteinu v krvi v různých chorobných stavech (např. Renální nebo jaterní poškození) změnily dispozice saxagliptinu.

Metformin HCl

Rozdělení studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral dávkas of immediate-release metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes most likely as a function of time. Metformin is negligibly bound to plasma proteins a is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol a probenecid as compared to the sulfonylureas which are extensively bound to serum proteins.

Odstranění

Metabolismus

Saxagliptin

The metabolism of Saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). The major metabolite of Saxagliptin is also a DPP4 inhibitor which is one-half as potent as Saxagliptin. Therefore strong CYP3A4/5 inhibitors a inducers will alter the pharmacokinetics of Saxagliptin a its active metabolite [vidět Lékové interakce ].

Metformin HCl

Intravenózní studie s jednou dávkou u zdravých subjektů ukazují, že metformin je vylučován v moči nezměněn a nepodléhá metabolismu jater (u lidí nebyly identifikovány žádné metabolity) nebo biliární vylučování.

Metabolismus studies with extended-release metformin tablets have not been conducted.

Vylučování

Saxagliptin

Saxagliptin is eliminated by both renal a hepatic pathways. Following a single 50 mg dávka of ¹⁴ CSAXAGLIPTIN 24% 36% a 75% dávky bylo vylučováno v moči, protože saxagliptin jeho aktivní metabolit a celková radioaktivita. Průměrná renální clearance saxagliptinu (~ 230 ml/min) byla větší než průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (~ 120 ml/min), což naznačuje určité aktivní vylučování ledvin. Celkem 22% podávané radioaktivity bylo získáno ve stolici představujícím zlomek dávky saxagliptinu vylučujícího se do žluči a/nebo neabsorbovaného léčiva z gastrointestinálního traktu. Po jediné perorální dávce saxagliptinu 5 mg na zdravé subjekty střední poločas plazmatických terminálů (T1/2) pro saxagliptin a jeho aktivní metabolit byl 2,5 a 3,1 hodiny.

Metformin HCl

Renální clearance je přibližně 3,5krát větší než clearance kreatininu, což naznačuje, že tubulární sekrece je hlavní cestou eliminace metforminu. Po perorálním podání přibližně 90% absorbovaného léčiva je eliminováno renální cestou během prvních 24 hodin s poločas eliminace plazmy přibližně 6,2 hodiny. V krvi je poločas eliminace přibližně 17,6 hodin, což naznačuje, že hmota erytrocytů může být kompartmentem distribuce.

Konkrétní populace

Geriatričtí pacienti

Saxagliptin

Žádné úpravy dávkování se nedoporučuje na základě samotného věku. Starší subjekty (65-80 let) měly 23% a 59% vyšší geometrické průměrné hodnoty CMAX a geometrické hodnoty AUC pro saxagliptin než mladé subjekty (18–40 let). Rozdíly v aktivní metabolitové farmakokinetice mezi staršími a mladými subjekty obecně odrážejí rozdíly pozorované u farmakokinetiky saxagliptinu. Rozdíl mezi farmakokinetikou saxagliptinu a aktivním metabolitem u mladých a starších subjektů je pravděpodobně způsoben více faktory, včetně klesající funkce ledvin a metabolické kapacity se zvyšujícím se věkem. Věk nebyl identifikován jako významný kovariát na zjevném odbavení saxagliptinu a jeho aktivního metabolitu v populační farmakokinetické analýze.

Metformin HCl

Omezená data z kontrolovaných farmakokinetických studií metforminu u zdravých starších subjektů naznačují, že celková plazmatická clearance metforminu je snížena, poločas je prodloužený a CMAX se ve srovnání se zdravými mladými subjekty zvyšuje. Z těchto údajů se zdá, že změna farmakokinetiky metforminu se stárnutím je primárně zohledněna změnou funkce ledvin.

Pacienti s muži a ženy

Saxagliptin

Na základě pohlaví se nedoporučuje žádné úpravy dávkování. U saxagliptin farmakokinetiky mezi muži a ženami nebyly pozorovány žádné rozdíly. Ve srovnání se muži měly ženy přibližně o 25% vyšší hodnoty expozice pro aktivní metabolit než muži, ale tento rozdíl pravděpodobně nebude mít klinický význam. Pohlaví nebylo identifikováno jako významný kovariát na zjevném odbavení saxagliptinu a jeho aktivního metabolitu v populační farmakokinetické analýze.

Metformin HCl

Farmakokinetické parametry metforminu se významně nelišily mezi zdravými subjekty a pacienty s diabetes mellitus typu 2, když byly analyzovány podle pohlaví (muži = 19 žen = 16). Podobně v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s diabetes mellitus typu 2 byl antihyperglykemický účinek metforminu srovnatelný u mužů a žen.

Rasové nebo etnické skupiny

Saxagliptin

Na základě rasy se nedoporučuje žádné úpravy dávkování. Populační farmakokinetická analýza porovnávala farmakokinetiku saxagliptinu a jeho aktivní metabolit u 309 bílých subjektů s 105 subjekty jiných ras (sestávající ze šesti rasových skupin). Mezi těmito dvěma populacemi nebyl detekován žádný významný rozdíl ve farmakokinetice saxagliptinu a jeho aktivní metabolit.

Metformin HCl

Nebyly provedeny žádné studie farmakokinetických parametrů metforminu podle rasy. V kontrolovaných klinických studiích metforminu u pacientů s diabetes mellitus typu 2 byl antihyperglykemický účinek srovnatelný u bílých (n = 249) černé nebo africké Ameriky (n = 51) a hispánské nebo latino etnicity (n = 24).

Pacienti s poškozením ledvin

Saxagliptin

Pro vyhodnocení farmakokinetiky saxagliptinu (10 mg dávky) u subjektů s různým stupněm chronického poškození ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin byla provedena jednodávková studie s otevřenou dávkou u subjektů s různým stupněm chronického poškození ledvin. Dávkování 10 mg není schválenou dávkou. Stupeň poškození ledvin neovlivnil CMAX saxagliptinu nebo jeho metabolitu. U subjektů s mírným poškozením ledvin s EGFR 30 až 45 ml/min/1,73 m ² Těžké poškození ledvin (EGFR 15 až méně než 30 ml/min/1,73 m ² ) a pacienta ESRD na hemodialýze Hodnoty AUC saxagliptinu nebo jeho aktivního metabolitu byly> o 2krát vyšší než hodnoty AUC u subjektů s normální funkcí ledvin.

Metformin HCl

U pacientů se sníženou funkcí ledvin je prodloužena plazma a poločas metforminu v krvi a renální clearance je snížena [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS ANd OPATŘENÍ ].

Pacienti s poškozením jater

U pacientů s poškozením jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie metforminu.

nejlepší čtvrti k pobytu ve Vancouveru

Index tělesné hmotnosti

Saxagliptin

Žádné úpravy dávkování se nedoporučuje na základě indexu tělesné hmotnosti (BMI), který nebyl identifikován jako významný kovariát na zjevné vůli saxagliptinu nebo jeho aktivního metabolitu v populační farmakokinetické analýze.

Studie interakce léčiva

Střední studie farmakokinetické interakce léčiva s Kombiglyze XR nebyly provedeny, ačkoli takové studie byly provedeny s jednotlivými složkami saxagliptinu a metforminu.

Hodnocení lékových interakcí in vitro

V in vitro Studie saxagliptin a jeho aktivní metabolit neinhibovaly CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 nebo 3A4 nebo indukovat CYP1A2 2B6 2C9 nebo 3A4. Neočekává se, že saxagliptin změní metabolickou clearance spolkovaných léčiv, které jsou těmito enzymy metabolizovány. Saxagliptin je substrát pglykoprotein (P-gp), ale není významným inhibitorem nebo induktorem P-gp.

V Vivo Assessment Of Lékové interakce

Tabulka 3: Účinek souběžného léčiva na systémové expozice saxagliptinu a jeho aktivní metabolit 5-hydroxy saxagliptin

Tabulka 4: Účinek saxagliptinu na systémové expozice spolupracovních drog

Tabulka 5: Účinek souběžného léku na systémovou expozici metforminu v plazmě

Tabulka 6: Účinek metforminu na společně podávané na lékové systémové expozici

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Saxagliptin

Saxagliptin produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs a/or ulceration of tail digits scrotum a/or nose). Skin lesions were reversible within exposure approximately 20-times the 5 mg clinical dávka but in some cases were irreversible a necrotizing at higher exposures. Adverse skin changes were not observed at exposures similar to (1-to 3-times) the 5 mg clinical dávka. Clinical correlates to skin lesions in monkeys have not been observed in human clinical trials of Saxagliptin.

Klinické studie

Glykemické studie účinnosti

The effectiveness of Kombiglyze xr has been established in clinical trials of coadministration of oral Saxagliptin a metformin HCl immediate-release tablets in adults with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin HCl alone a in treatment-naive patients inadequately controlled on diet a exercise alone. V these two trials treatment with Saxagliptin dávkad in the morning plus metformin HCl immediate-release tablets at all dávkas produced statistically significant improvements in A1C fasting plasma glucose (FPG) a 2-hour postpraial glucose (PPG) following a staard oral glucose tolerance test (OGTT) compared to control. Reductions in A1C were seen across subgroups including gender age race a baseline BMI.

V these two trials decrease in body weight in the treatment groups given Saxagliptin in combination with metformin HCl immediate-release was similar to that in the groups given metformin HCl immediate-release alone. Saxagliptin plus metformin HCl immediate-release was not associated with significant changes from baseline in fasting serum lipids compared to metformin HCl alone.

The coadministration of Saxagliptin a metformin HCl immediate-release tablets has also been evaluated in an active-controlled trial comparing add-on therapy with Saxagliptin to glipizide in 858 patients inadequately controlled on metformin HCl alone in a placebo-controlled trial where a subgroup of 314 patients inadequately controlled on insulin plus metformin HCl received add-on therapy with Saxagliptin or placebo a trial comparing Saxagliptin to placebo in 257 patients inadequately controlled on metformin HCl plus a sulfonylurea a a trial comparing Saxagliptin to placebo in 315 patients inadequately controlled on dapagliflozin a metformin HCl.

V a 24-week double-blind raomized trial patients treated with metformin HCl immediate-release 500 mg twice daily for at least 8 weeks were raomized to continued treatment with metformin HCl immediate-release 500 mg twice daily or to metformin HCl extended-release either 1000 mg once daily or 1500 mg once daily. The mean change in A1C from baseline to Week 24 was 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the metformin HCl immediate-release treatment arm 0.3% (95% confidence interval 0.1% 0.4%) for the 1000 mg metformin HCl extended-release treatment arm a 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the 1500 mg metformin HCl extended-release treatment arm. Results of this trial suggest that patients receiving metformin HCl immediate-release treatment may be safely switched to metformin HCl extended-release once daily at the same total daily dávka up to 2000 mg once daily. Following a switch from metformin HCl immediate-release to metformin HCl extended-release glycemic control should be closely monitored a dosage adjustments made accordingly.

Saxagliptin Morning And Evening Dosing

Byla provedena 24týdenní monoterapeutická studie za účelem posouzení řady dávkovacích režimů pro saxagliptin. Pacienti s narušením léčby s nedostatečně kontrolovaným diabetem (A1C ≥ 7% až ≤ 10%) podstoupili dvoutýdenní cvičení pro slepé stravy a obdobím placeba. Celkem 365 pacientů bylo randomizováno na 2,5 mg každé ráno 5 mg každé ráno 2,5 mg s možnou titrací na 5 mg každé ráno nebo 5 mg každý večer saxagliptinu nebo placeba. Pacienti, kteří nesplnili specifické glykemické cíle během studie, byli léčeni záchrannou terapií Metformin HCL přidanou na placebo nebo saxagliptin; Počet pacientů randomizovaných na léčebnou skupinu se pohyboval od 71 do 74.

Ošetření buď saxagliptinem 5 mg každé ráno nebo 5 mg každý večer poskytovalo významná zlepšení v A1C oproti placebu (průměrná placebem korigovaná redukce -0,4% a -0,3%).

Společné podávání saxagliptinu s okamžitým uvolňováním metforminu HCl u pacientů s léčbou-zdobený léčba

Celkem 1306 léčebných pacientů s diabetes mellitus typu 2 se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě slepé aktivní kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost saxagliptinu, která byla podávána s metforminem HCL s okamžitým uvolňováním pacientů s neadekvátní glycemickou kontrolou sama ohledně stravy a samotného cvičení. Pacienti se požadovali, aby byli v této studii zapsáni.

Pacienti, kteří splnili kritéria způsobilosti, byli zapsáni do jednorázového 1-týdenního období diety a cvičení placeba olova. Pacienti byli randomizováni na jednu ze čtyř léčebných ramen: saxagliptin 5 mg metformin HCl HCl okamžitý uvolňování 500 mg saxagliptin 10 mg metforminu HCl HCl Okamžitý uvolňování 500 mg saxagliptin 10 mg placeba nebo metformin HCl okamžitý uvolňování 500 mg placeba (Maximální doporučená saxagliptin denně je 10 mg denního denního, 10 mg denně; 10 mg denní denně; Saxagliptin neposkytuje větší účinnost než dávka 5 mg denně a dávka 10 mg saxagliptinu není schválená dávka). Saxagliptin byl podáván jednou denně. Ve 3 léčebných skupinách pomocí okamžitého uvolňování metforminu HCl byla dávka metforminu HCI up-titrated týdně v 500 mg denních přírůstcích, která byla tolerována na maximálně 2000 mg denně na základě FPG. Pacienti, kteří během této studie nesplnili specifické glykemické cíle, byli léčeni záchranou pioglitazonu jako s doplňkovou terapií.

Společné podávání saxagliptinu 5 mg plus metformin HCl okamžité uvolnění poskytlo významné zlepšení v A1C FPG a PPG ve srovnání s okamžitým uvolňováním placeba plus metformin HCl (tabulka 7).

Tabulka 7: Glykemické parametry ve 24. týdnu v placebem kontrolované studii saxagliptinové komosí s okamžitým uvolňováním metforminu HCL u pacientů s léčbou*

Přidání saxagliptinu k okamžitému uvolnění metforminu HCl

Celkem 743 pacientů s diabetes mellitus typu 2 se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s metforminem HCl okamžité uvolnění u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1c ≥ 7% a ≤ 10%) na samotné metformin. Aby se kvalifikovali pro pacienty s registrací, muselo být po dobu nejméně 8 týdnů na stabilní dávce metforminu HCI (1500-2550 mg denně).

Pacienti, kteří splnili kritéria způsobilosti, byli zařazeni do jednoho slepého dvoutýdenního dietního a cvičebního období placeba, během které pacienti dostávali metformin HCl okamžité uvolňování v dávce před soudem až 2500 mg denně po dobu studie. Following the lead-in period eligible patients were randomized to 2.5 mg 5 mg or 10 mg of saxagliptin or placebo in addition to their current dose of open-label metformin HCl immediate-release (the maximum recommended approved saxagliptin dose is 5 mg daily; the 10 mg daily dose of saxagliptin does not provide greater efficacy than the 5 mg daily dose and the 10 mg dosage is not an Schválené dávkování). Pacienti, kteří nesplnili specifické glykemické cíle během studie, byli léčeni záchrannou terapií pioglitazonu přidanou do stávajících zkušebních léků. Titrace dávky saxagliptinu a metforminu HCl okamžité uvolňování nebylo povoleno.

Saxagliptin 2.5 mg a 5 mg add-on to metformin HCl immediate-release provided significant improvements in A1C FPG a PPG compared with placebo add-on to metformin HCl immediate-release (Table 8). Mean changes from baseline for A1C over time a at endpoint are shown in Figure 1. The proportion of patients who discontinued for lack of glycemic control or who were rescued for meeting prespecified glycemic criteria was 15% in the Saxagliptin 2.5 mg add-on to metformin HCl immediate-release group 13% in the Saxagliptin 5 mg add-on to metformin HCl immediate-release group a 27% in the placebo add-on to metformin HCl immediate-release group.

Tabulka 8: Glykemické parametry ve 24. týdnu v placebem kontrolované studii saxagliptinu jako doplňkové kombinované terapie s metforminem HCl okamžitým uvolňováním*

Obrázek 1: Průměrná změna z výchozí hodnoty v A1c v placebem kontrolované studii saxagliptinu jako doplňkového kombinované terapie s metforminem HCl okamžitým uvolňováním*

Saxagliptin Add-On Combination Therapy with Metformin HCl Immediate-Release versus Glipizide Add-On Combination Therapy with Metformin HCl Immediate-Release

V této 52týdenní aktivní kontrolované studii bylo celkem 858 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C> 6,5% a ≤ 10%) na samotném metforminu HCL bezprostředního uvolnění saxagliptinu nebo glipizidu. Pacienti se požadovali, aby byli na stabilní dávce bezprostředního uvolňování metforminu HCl (nejméně 1500 mg denně) po dobu nejméně 8 týdnů před zápisem.

Pacienti, kteří splnili kritéria způsobilosti, byli zapsáni do jedno-slepé 2-týdenní dietní a cvičební placebo olovo, během kterého pacienti dostávali okamžité uvolňování metforminu HCl (1500–3000 mg na základě jejich předběžného řízení). Po voditelném období, které způsobili pacienti způsobilí, byli randomizováni na 5 mg saxagliptinu nebo 5 mg glipizidu kromě jejich současné dávky okamžitého uvolňování metforminu s otevřenou značkou. Pacienti ve skupině GLIPIZIDE Plus Metformin HCL s okamžitým uvolňováním podstoupili zaslepenou titraci dávky glipizidu během prvních 18 týdnů studie až do maximální dávky glipizidu 20 mg denně. Titrace byla založena na cíli FPG ≤110 mg/dl nebo na nejvyšší tolerovatelné dávce glipizidu. Padesát procent (50%) pacientů léčených glipizidem bylo titrováno do dávky 20 mg denně; 21% pacientů ošetřených glipizidem mělo konečnou denní dávku glipizidu 5 mg nebo méně. Průměrná konečná denní dávka glipizidu byla 15 mg.

Po 52 týdnech léčby saxagliptin a glipizidu vedly k podobným průměrným snížením z výchozí hodnoty v A1c, když se přidaly k terapii s okamžitým uvolňováním HCL Metforminu (tabulka 9). Tento závěr může být omezen na pacienty s výchozí hodnotou A1C srovnatelný s pacienty ve studii (91% pacientů mělo základní linii A1C <9%).

Z výchozí hodnoty průměrné tělesné hmotnosti 89 kg došlo ke statisticky významnému průměrnému snížení 1,1 kg u pacientů léčených saxagliptinem ve srovnání s průměrným přírůstkem hmotnosti 1,1 kg u pacientů léčených glipizidem (P <0.0001).

Tabulka 9: Glykemické parametry v 52. týdnu v aktivní kontrolované studii saxagliptinu versus glipizid v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu HCl*

Saxagliptin Add-On Combination Therapy with Vsulin (with or without Metformin HCl Immediate-Release)

A total of 455 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin in combination with insulin in patients with inadequate glycemic control (A1C ≥7.5% and ≤11%) on insulin alone (N=141) or on insulin in combination with a stable dose of metformin HCL okamžité uvolňování (n = 314). Pacienti byli povinni být na stabilní dávce inzulínu (≥ 30 jednotek na ≤ 150 jednotek denně) s ≤ 20% odchylkou celkové denní dávky po dobu ≥ 8 týdnů před screeningem. Pacienti vstoupili do studie na meziproduktu nebo dlouhodobě působícím (bazálním) inzulínu nebo předem smíšeném inzulínu. Pacienti používající krátkodobě působící inzulíny byli vyloučeni, pokud nebyl krátkodobě působící inzulín podáván jako součást předem smíšeného inzulínu.

Pacienti, kteří splnili kritéria způsobilosti, byli zařazeni do jednoho sřizujícího čtyřtýdenního dietního a cvičebního období placeba, během kterého pacienti dostávali inzulín (a metformin HCL okamžité uvolňování) v jejich pretriální dávce (dávkách). Po olověném období, které byly způsobilí pacienti, byli randomizováni na doplňkovou terapii buď saxagliptinem 5 mg nebo placebem. Dávky antidiabetických terapií měly zůstat stabilní, ale pacienti byli zachráněni a ponecháni upravit inzulínový režim, pokud nebyly splněny specifické glykemické cíle, nebo pokud se vyšetřovatel dozvěděl, že pacient si vzrostl inzulínovou dávku o> 20%. Data po záchraně byla vyloučena z analýz primární účinnosti.

Přidávací terapie saxagliptinem 5 mg poskytla významná zlepšení od základní linie do 24. týdne v A1C a PPG ve srovnání s přídavným placebem (tabulka 10). Podobné průměrné snížení v A1C versus placebo bylo pozorováno u pacientů s použitím saxagliptinu 5 mg doplňku na samotný inzulín a saxagliptin 5 mg doplnění do inzulínu v kombinaci s okamžitým uvolňováním metforminu HCl (-0,4% a -0,4%). Procento pacientů, kteří ukončili nedostatek glykemické kontroly nebo byli zachráněni, bylo 23% ve skupině saxagliptinu a 32% ve skupině s placebem.

The mean daily insulin dávka at baseline was 53 units in patients treated with Saxagliptin 5 mg a 55 units in patients treated with placebo. The mean change from baseline in daily dávka of insulin was 2 units for the Saxagliptin 5 mg group a 5 units for the placebo group.

Tabulka 10: Glykemické parametry ve 24. týdnu v placebem kontrolovaném pokusu saxagliptinu jako doplňkového kombinovaného terapie s inzulínem*

The change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. The percent of patients achieving an A1C <7% was 17% (52/300) with Saxagliptin in combination with insulin compared to 7% (10/149) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-On Combination Therapy with Metformin HCl plus Sulfonylurea

Celkem 257 pacientů s diabetes mellitus 2. typu se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě slepé placebem kontrolované studie, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost saxagliptinu v kombinaci s metforminem HC1 plus sulfonylmočovinou u pacientů s nedostatečnou glykemickou kontrolou (A1C ≤10%). Pacienti měli být na stabilní kombinované dávce metforminu HC1 prodlouženého uvolňování nebo okamžitého uvolňování (při maximální tolerované dávce s minimální dávkou pro zápis je 1500 mg) a sulfonylmočoviny (při maximální tolerované dávce s dávkou je ≥ 50% maximální doporučené dávky) pro zápis do zápisu.

Pacienti, kteří splnili kritéria způsobilosti, byli zadáni do dvoutýdenního období zápisu, aby bylo možné posoudit kritéria pro zařazení/vyloučení. Po dvoutýdenním období zápisu byli způsobilí pacienti randomizováni buď na dvojitě slepý saxagliptin (5 mg jednou denně) nebo dvojitě slepé placebo po dobu 24 týdnů. Během 24týdenního dvojitého období léčby měli pacienti dostávat metformin HCI a sulfonylurea při stejné konstantní dávce zjištěné během zápisu. Dávka sulfonylurea by mohla být titrována jednou v případě hlavní hypoglykemické události nebo opakujících se menších hypoglykemických událostí. Při absenci titrace hypoglykémie (nahoru nebo dolů) zkušebního léku během léčebného období byla zakázána.

Saxagliptin in combination with metformin HCl plus a sulfonylurea provided significant improvements in A1C a PPG compared with placebo in combination with metformin HCl plus a sulfonylurea (Table 11). The percentage of patients who discontinued for lack of glycemic control was 6% in the Saxagliptin group a 5% in the placebo group.

Tabulka 11: Glykemické parametry ve 24. týdnu v placebem kontrolovaném pokusu saxagliptinu jako doplňkového kombinovaného terapie s metforminem HC1 plus sulfonylurea*

The change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. The percent of patients achieving an A1C <7% was 31% (39/127) with Saxagliptin in combination with metformin HCl plus a sulfonylurea compared to 9% (12/127) with placebo. Significance was not tested.

Saxagliptin Add-on Combination Therapy with Metformin HCl plus an SGLT2 Vhibitor

A total of 315 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin added to dapagliflozin (an SGLT2 inhibitor) and metformin HCl in patients with a baseline of HbA1c ≥7% to ≤10.5%. Průměrný věk těchto pacientů byl 54,6 let 1,6% byl 75 let a starší a 52,7% žen. Populace byla 87,9% bílá 6,3% černá nebo afroamerická 4,1% asijská a 1,6% jiných závodů. Na začátku měla populace diabetes v průměru 7,7 let a průměrná HbA1c 7,9%. Průměrná EGFR na začátku byla 93,4 ml/min/1,73 m ² . Pacienti byli povinni být na stabilní dávce metforminu HCI (≥1500 mg denně) po dobu nejméně 8 týdnů před zápisem. Způsobilí pacienti, kteří dokončili období screeningu, vstoupili do vedení v období léčby, které zahrnovalo 16 týdnů otevřené léčby metformin HCI a 10 mg dapagliflozinu. Po voditelném období byli způsobilí pacienti randomizováni na saxagliptin 5 mg (n = 153) nebo placebo (n = 162).

The group treated with add-on Saxagliptin had statistically significant greater reductions in HbA1c from baseline versus the group treated with placebo (see Table 12).

Tabulka 12: HbA1c se změní z výchozí hodnoty ve 24. týdnu v placebem kontrolovaném pokusu o saxagliptin jako doplněk k dapagliflozinu a metforminu hcl*

The known proportion of patients achieving HbA1c <7% at Week 24 was 35.3% in the Saxagliptin-treated group compared to 23.1% in the placebo-treated group.

Studie kardiovaskulární bezpečnosti

The cardiovascular risk of Saxagliptin was evaluated in SAVOR a multicenter multinational raomized double-blind trial comparing Saxagliptin (N = 8280) to placebo (N = 8212) both administered in combination with staard of care in adult patients with type 2 diabetes mellitus at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease. Of the raomized trial patients 97.5% completed the trial a the median duration of follow-up was approximately 2 years. The trial was event-driven a patients were followed until a sufficient number of events were accrued.

Pacienti měli nejméně 40 let ve věku A1C ≥6,5% a více rizikových faktorů (21% randomizovaných pacientů) pro kardiovaskulární onemocnění (věk ≥ 55 let u mužů a ≥ 60 let u žen plus alespoň jeden další rizikový faktor dyslipidemie hypertenze nebo zavedený) nebo zavedený (79% randomizovaných pacientů) na onemocnění nebo onemocnění nebo na prokázáno ischemické onemocnění nebo na anamnézu na onemocnění nebo na zavedenou onemocnění nebo na zavedenou onemocnění nebo na zavedenou onemocnění nebo na zavedené onemocnění) nebo na zavedené onemocnění) nebo na zavedenou onemocnění) nebo na zavedenou onemocnění (79% náhodného onemocnění). Ischemická mrtvice. Většina pacientů byla mužská (67%) a bílá (75%) s průměrným věkem 65 let. Přibližně 16% populace mělo střední (odhadovaná míra glomerulární filtrace [EGFR] ≥ 30 až ≤ 50 ml/min) na závažné (EGFR <30 mL/min) renal impairment a 13% had a prior history of heart failure. Patients had a median duration of type 2 diabetes mellitus of approximately 10 years a a mean baseline A1C level of 8.0%.

Přibližně 5% pacientů bylo léčeno stravou a cvičením pouze na začátku. Celkově bylo používání léků na diabetes vyváženo napříč léčebnými skupinami (metformin 69% inzulínu 41% sulfonylureus 40% a Tzds 6%). Použití léků na kardiovaskulární onemocnění bylo také vyvážené (inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin [ACE] nebo blokátory angiotensinových receptorů [ARB] 79% statinů 78% aspirin 75% beta-blokátory 62% a neaspirinové antiatetrové medikace 24%).

The primary analysis in SAVOR was time to first occurrence of a Major Adverse Cardiac Event (MACE). A major adverse cardiac event in SAVOR was defined as a cardiovascular death or a nonfatal myocardial infarction (MI) or a nonfatal ischemic stroke. The trial was designed as a non-inferiority trial with a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE a was also powered for a superiority comparison if non-inferiority was demonstrated.

The results of SAVOR including the contribution of each component to the primary composite endpoint are shown in Table 13. The incidence rate of MACE was similar in both treatment arms: 3.8 MACE per 100 patient-years on placebo vs. 3.8 MACE per 100 patient-years on Saxagliptin. The estimated hazard ratio of MACE associated with Saxagliptin relative to placebo was 1.00 with a 95.1% confidence interval of (0.89 1.12). The upper bound of this confidence interval 1.12 excluded a risk margin larger than 1.3.

Tabulka 13: Hlavní nepříznivé kardiovaskulární příhody (Mace) podle léčebné skupiny v pokusu o Savoru

The Kaplan-Meier-based cumulative event probability is presented in Figure 2 for time to first occurrence of the primary MACE composite endpoint by treatment arm. The curves for both Saxagliptin a placebo arms are close together throughout the duration of the trial. The estimated cumulative event probability is approximately linear for both arms indicating that the incidence of MACE for both arms was constant over the trial duration.

Obrázek 2: Kumulativní procento času do prvního Mace

Vitální stav byl získán pro 99% pacientů ve studii. V pokusu o Savoru bylo 798 úmrtí. Numericky více pacientů (NULL,1%) zemřelo ve skupině saxagliptin než ve skupině s placebem (NULL,6%). Riziko úmrtí ze všech příčin (tabulka 14) se mezi léčebnými skupinami statisticky nelišilo (HR: 1,11; 95,1% CI: 0,96 1,27).

Tabulka 14: Úmrtnost na všechny příčiny podle léčebné skupiny v pokusu o Savor

Informace o pacientovi pro Kombiglyze XR

Kombiglyze ^® XR
(KOM-BE-GLYZE X-R)
(Saxagliptin a metformin hydrochlorid prodloužený uvolňování)

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Kombiglyze XR?

Vážné vedlejší účinky se mohou stát u lidí, kteří užívají Kombiglyze XR, včetně:

1.Laktická acidóza . Metformin Jeden z léků v Kombiglyze XR může způsobit vzácný, ale vážný stav zvaný laktálová acidóza (hromadění kyseliny v krvi), který může způsobit smrt. Laktická acidóza je lékařská pohotovost a musí být léčena v nemocnici.

Přestaňte brát Kombiglyze XR a okamžitě zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče nebo jděte do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice, pokud máte některý z následujících příznaků acidózy laktátoru:

• cítit se velmi slabý nebo unavený
• Máte neobvyklou (ne normální) bolest svalů
• Máte potíže s dýcháním
• máte bolesti žaludku nevolnost zvracení nebo průjem
• mít neobvyklou ospalost nebo spát déle než obvykle
• Cítíte se chladno, zejména v pažích a nohou
• cítit se závratě nebo bezstarostný
• mít pomalý nebo nepravidelný srdeční rytmus

Většina lidí, kteří měli laktickou acidózu s metforminem, má jiné věci, které kombinovaly s metforminem, vedla k acidóze mléčného. Řekněte svému lékaři, pokud máte nějakou z následujících, protože máte vyšší šanci na získání laktátové acidózy s Kombiglyze XR, pokud:

• mají závažné problémy s ledvinami nebo jsou vaše ledviny ovlivněny určitými testy rentgenového záření, které používají injekční barvivo
• mít problémy s jatery
• Pijte alkohol velmi často nebo pít hodně alkoholu v krátkodobém pití „binge“
• Získejte dehydrataci (ztratit velké množství tělních tekutin). To se může stát, pokud jste nemocní zvracením nebo průjmem. Dehydratace se může také stát, když se hodně potíte s aktivitou nebo cvičením a nepijete dostatek tekutin
• je 65 let nebo starší
• podstoupit operaci
• mít infarkt Těžká infekce nebo mrtvice

The best way to keep from having a problem with lactic acidosis from metformin is to tell your doctor if you mítny of the problems in the list above. Your doctor may decide to stop your Kombiglyze xr for a while if you mítny of these things.

Kombiglyze xr can have other serious side effects. Vidět Jaké jsou možné vedlejší účinky Kombiglyze XR?.

2. zánět slinivky břišní (pankreatitida) což může být závažné a vést k smrti. Některé zdravotní problémy vám způsobují, že budete mít větší pravděpodobnost pankreatitidy.

Než začnete brát Kombiglyze XR :

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste někdy měli:

• Zánět pankreatu (pankreatitida)
• Kameny ve vašem žlučníku (žlučové kameny)
• Historie alkoholismu
• vysoká hladina triglyceridů krve

Přestaňte vzít Kombiglyze XR a okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud máte bolest v oblasti žaludku (břicha), která je závažná a neodejde pryč. Bolest může být pociťována z vašeho břicha až do záda. Bolest se může stát s zvratem nebo bez něj. To mohou být příznaky pankreatitidy.

3. srdeční selhání . Srdeční selhání znamená, že vaše srdce čerpá krev dostatečně dobře.

Než začnete brát Kombiglyze XR:

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste

• někdy měli srdeční selhání nebo měli problémy s ledvinami. Pokud máte některý z následujících příznaků, kontaktujte ihned svého poskytovatele zdravotní péče:
  • zvyšování duchu nebo potíží
  • neobvykle rychlé zvýšení dýchání hmotnosti, zejména když si ležíte
  • neobvyklá únava
  • Otok nebo zadržování tekutin, zejména v nohou kotníky nebo nohou

These may be symptoms of heart failure.

Co je to Kombiglyze XR?

• Kombiglyze xr is a prescription medicine that contains Saxagliptin a metformin hydrochloride (HCl). Kombiglyze xr is used along with diet a exercise to help control vysoká hladina cukru v krvi u dospělých s diabetem 2. typu.
• Kombiglyze xr is not recommended for people with type 1 diabetes
• Kombiglyze xr is not recommended for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Není známo, zda je Kombiglyze XR u dětí bezpečný a efektivní.

Kdo by neměl brát Kombiglyze XR?

Neberete Kombiglyze XR, pokud:

• mít problémy s ledvinami.
• mít condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).
• jsou alergické na metformin HCl saxagliptin nebo některá ze složek v Kombiglyze XR. Úplný seznam složek v Kombiglyze XR naleznete na konci této medikační příručky. Příznaky vážné alergické reakce na Kombiglyze XR mohou zahrnovat:
  • otok tvého obličeje rty v krku a
  • potíže s polykáním nebo jinými oblastmi na pokožce dýchání
  • zvednuté červené oblasti na vaší kůži (úly)
  • Sluhování nebo loupání

Pokud máte tyto příznaky, přestaňte přestat komglyze xr a okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče.

Než vezmete Kombiglyze XR, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste :

• mají diabetes 1. typu nebo měli diabetickou ketoacidózu.
• mít problémy s ledvinami.
• mít problémy s jatery.
• mít problémy s srdcem včetně městnavé srdeční selhání .
• jsou starší než 80 let. Pokud máte více než 80 let, neměli byste brát Kombiglyze XR, pokud nebyly zkontrolovány vaše ledviny a jsou normální.
• Pijte alkohol velmi často nebo pít hodně alkoholu v krátkodobém pití.
• dostanou injekci barviv nebo kontrastních látek pro rentgenový postup nebo pokud budete mít operaci a nebudete moci hodně jíst nebo pít. V těchto situacích bude možná nutné zastavit Kombiglyze XR na krátkou dobu. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, kdy byste měli zastavit Kombiglyze XR a kdy byste měli začít znovu Kombiglyze XR. Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Kombiglyze XR?.
• mít nízké úrovně vitamínu B ₁₂ ve vaší krvi.
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Kombiglyze XR poškodí vaše nenarozené dítě. Pokud jste těhotná, mluvíte se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu ovládání hladiny cukru v krvi, když jste těhotná.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Není známo, zda Kombiglyze XR prochází do mateřského mléka. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě, zatímco si vezmete Kombiglyze XR.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the-theCounter Medicines Vitamins a bylinné doplňky.

Znát léky, které užíváte. Udržujte jejich seznam, abyste ukázali svého poskytovatele zdravotní péče a lékárníka, když získáte nový lék. Kombiglyze XR může ovlivnit způsob, jakým jiné léky fungují, a další léky mohou ovlivnit, jak funguje Kombiglyze XR.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud jste will be starting or stopping certain other types of medicines such as antibiotics or medicines that treat fungus or HIV/AIDS because your dávka of Kombiglyze xr might need to be changed.

Jak mám vzít Kombiglyze XR?

• Vezměte si Kombiglyze XR přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• .
• Kombiglyze xr should be taken with meals to help lessen an upset stomach side effect.
• Polykání kombiglyze xr celek. Nedržte řez nebo žvýkání kombiglyze xr.
• Někdy můžete projít měkkou hmotou ve stolicích (pohyb střev), která vypadá jako tablety Kombiglyze XR.
• Váš poskytovatel zdravotní péče by měl provádět krevní testy, aby zkontroloval, jak dobře vaše ledviny fungují před a během léčby Kombiglyze XR.
• Zkontrolujte krevní cukru, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče.
• Zůstaňte ve svém předepsaném dietním a cvičebním programu a vezměte si Kombiglyze XR.
• Pokud vám chybí dávka Kombiglyze XR, vezměte si ji, jakmile si pamatujete. Pokud je téměř čas na další dávku přeskočit zmeškanou dávku. Vezměte si další dávku podle předepsaného. Nebere 2 dávky Kombiglyze XR současně.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Kombiglyze XR, kontaktujte linku nápovědy Poison na čísle 1-800-222-1222 nebo okamžitě získáte lékařskou pomoc. Poradenství je také k dispozici online na adrese Poidhelp.org.

Jaké jsou možné vedlejší účinky Kombiglyze XR?

Kombiglyze xr can cause serious side effects including:

Pokud máte tyto příznaky, přestaňte přestat komglyze xr a okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče.

• Vidět Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Kombiglyze XR? .
• Nízký vitamin b ₁₂ (vitamin b ₁₂ nedostatek) . Použití metforminu po dlouhou dobu může způsobit snížení množství vitamínu B ₁₂ Ve své krvi, zejména pokud jste měli nízký vitamín B ₁₂ úrovně dříve. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět krevní testy, aby zkontroloval váš vitamín B ₁₂ úrovně.
• Nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie). Pokud si vezmete Kombiglyze XR s jiným lékem, který může způsobit nízkou hladinu cukru v krvi, jako je sulfonylmočovina nebo inzulín, je vyšší riziko, že získáte nízkou hladinu cukru v krvi, je vyšší. Dávka vaší medicíny v sulfonylurea nebo inzulínu může být nutné snížit, zatímco si vezmete příznaky kombiglyze XR s nízkou hladinou cukru v krvi, zahrnují:
  • třesení
  • pocení
  • rychlý srdeční rytmus
  • Změna vidění
  • hlad
  • bolest hlavy
  • změna nálady
• Alergické (hypersenzitivita) reakce, jako jsou:
  • otok tvého obličeje rty v krku a other areas on
  • potíže s polykáním nebo dýcháním pokožky
  • zvednuté červené oblasti na vaší kůži (úly)
  • Sluhování nebo loupání
• Bolest kloubů . Někteří lidé, kteří užívají léky nazývané inhibitory DPP-4, jeden z léků v Kombiglyze XR může vyvinout bolest kloubů, která může být závažná. Pokud máte vážnou bolest kloubů, zavolejte svému poskytovateli zdravotní péče.
• Kožní reakce . Někteří lidé, kteří užívají léky nazývané inhibitory DPP-4, jeden z léků v Kombiglyze XR může vyvinout kožní reakci zvanou bulózní pemfigoid, která může vyžadovat léčbu v nemocnici. Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud vyvíjíte puchýře nebo rozpis vnější vrstvy vaší pokožky (eroze). Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali brát Kombiglyze XR.

Mezi běžné vedlejší účinky Kombiglyze XR patří:

• Horní dýchací cesty
• ucpaný nebo rýma nosu a bolesti
• .
• infekce infekce močových cest v krku
• bolest hlavy
• průjem
• nevolnost a zvracení

Otok nebo retence tekutin ve vašich rukou nohou nebo kotníky (periferní edém) se může zhoršit u lidí, kteří také berou thiazolidindione k léčbě diabetu. Pokud nevíte, zda již jste na tomto typu léků, zeptejte se svého poskytovatele zdravotní péče.

These are not all of the possible side effects of Kombiglyze xr.

Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. FDA můžete nahlásit vedlejší účinky na 1-800-FDA1088.

Jak mám ukládat Kombiglyze XR?

Uložte kombiglyze xr mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).

Udržujte Kombiglyze XR a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o používání Kombiglyze XR

Léky jsou někdy předepisovány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v průvodci s léky. Nepoužívejte kombiglyze xr pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte Kombiglyze XR jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o Kombiglyze XR, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky Kombiglyze XR?

Aktivní složky : saxagliptin a metformin HCl.

Vactive ingredients v každé tabletě : Karboxymethylcelulóza sodný hypromelóza 2208 a hořčík Stearate.

The 5 mg/500 mg tablet also contains: microcrystalline cellulose a hypromellose 2910. Tablet film coat contains: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc a iron oxides.

Kombiglyze xr is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Tento průvodce medikací byl schválen americkou správou potravin a léčiv.