Gizzari

Popis pro Givlaari

Givlaari je kovalentně spojená s ligandem obsahujícím tři zbytky N-acetylgalaktosaminu (GALNAC), aby umožnila dodání siRNA na hepatocyty, aminolevulinátová syntáza 1 zaměřená na podávání siRNA (siRNA).

Níže jsou uvedeny strukturální vzorce léčivé látky givosiran ve své formě sodíku a ligandu (L96).

Zkratky: AF = adenin 2'-f ribonukleosid; Cf = cytosin 2'-f ribonukleosid; Uf = uracil 2'-f ribonukleosid; Am = adenin 2'-ome ribonukleosid; Cm = cytosin 2'-ome ribonukleosid; GF = guanin 2'-f ribonukleosid; GM = guanine 2'-ome ribonukleosid; Um = uracil 2'-ome ribonukleosid; L96 = Triantennary GalNAC (N-acetylgalaktosamin)

Givlaari je dodáván jako sterilní 1 ml bezbarvý až žlutý roztok pro subkutánní injekci obsahující 189 mg givosiran v jedné dávkové 2ml skleněné lahvičce typu 1 s teflon® potaženou zátkou potaženou TEFLON® a ořezaný hliníkový těsnění. Givlaari je k dispozici v kartonech obsahujících jednu dávkovou lahvičku. Voda pro injekci je jediný pomocný prostředek používaný při výrobě Givlaari.

Molekulární vzorec sodíku Givosiran je C524 H651 F16 N173 NA43 O316 P43 S6 s molekulovou hmotností 17245,56 DA.

Molekulární vzorec givosiran (volná kyselina) je C524 H694 F16 N173 O316 P43 S6 s molekulovou hmotností 16300,34 DA.

Použití pro Givlaari

Givlaari je indikován pro léčbu dospělých akutní jaterní porfyrie (AHP).

Dávkování pro Givlaari

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Givlaari je 2,5 mg/kg podávaná subkutánní injekcí jednou měsíčně. Dávkování je založeno na skutečné tělesné hmotnosti.

Zmeškaná dávka

Givlaari podávejte co nejdříve po zmeškané dávce. Pokračování dávkování v měsíčních intervalech po podání zmeškané dávky.

Modifikace dávky pro nežádoucí účinky

U pacientů s těžkým nebo klinicky významným zvýšením transaminázy, kteří mají přerušení dávky a následné zlepšení, snižují dávku na 1,25 mg/kg jednou měsíčně [viz viz Varování a preventivní opatření ]. U pacientů, kteří obnoví dávkování při 1,25 mg/kg jednou měsíčně bez recidivy závažných nebo klinicky významných zvýšení transaminázy, může být dávka zvýšena na doporučenou dávku 2,5 mg/kg jednou měsíčně.

Pokyny pro správu

Zajistěte, aby byla k dispozici lékařská podpora pro vhodné správu anafylaktických reakcí při podávání Givlaari [viz Varování a preventivní opatření ].

GiVlaari je určen pouze pro subkutánní využití pouze zdravotnickým pracovníkem.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí. Givlaari je sterilní konzervační čisté bezbarvé až žluté řešení. Je dodáván v lahvičce s jednou dávkou jako řešení připraveného k použití, které před podáváním nevyžaduje další rekonstituci nebo ředění.

Použijte aseptickou techniku.

• Vypočítejte požadovaný objem Givlaari na základě doporučené dávky na základě hmotnosti [viz Doporučené dávkování ].
• Vyjměte uvedený objem injekce Givlaari pomocí 21-měřicí nebo větší jehly.
  • Vydělte dávky vyžadující objemy větší než 1,5 ml rovnoměrně na více injekčních stříkaček.
• Nahraďte 21-měřicí nebo větší jehlu buď jehlou 25-měřicí jehlu 1/2 nebo 5/8 délky jehly.
• Vyvarujte se givlaari na špičce jehly, dokud není jehla v podkožním prostoru.
• Podávejte injekci do břicha dozadu nebo na stranu horních paží nebo stehen. Otočte injekční místa. Injekce by nikdy neměla být podávána do tkáně jizvy nebo do oblastí, které jsou zapáleny nebo oteklé.
  • Pokud se vstřikujete do břicha, vyhněte se kruhu průměru 5 cm kolem pupku.
  • Pokud je potřeba více než jedna injekce pro jednu dávku givlaari, měly by být injekční místa nejméně 2 cm kromě předchozích umístění injekce.
• Vyhoďte nevyužitou část léčiva.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Injekce : 189 mg/ml čistého bezbarvého až žlutého řešení v lahvičce s jednou dávkou

Peppermint olej pro vedlejší účinky vlasů

Gizzari (Givosiran) je jasné bezbarvé až žluté připravené řešení dostupné v jednodávkových lahvičkách 189 mg/ml v kartonech obsahujících jednu lahvičku ( NDC 71336-1001-1).

Skladování a manipulace

Ukládat při 2 ° C až 25 ° C (36 ° F až 77 ° F).

Uložte Givlaari do svého původního kontejneru, dokud není připraven k použití.

Vyrobeno: Ajinomoto Althea Inc. 11049 Roselle Street San Diego CA 92121. Revidováno: APR

Vedlejší účinky pro Givlaari

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech označování:

• Anafylaktická reakce [viz Varování a preventivní opatření ]
• Výšky transaminázy [viz Varování a preventivní opatření ]
• Zvýšení kreatininu v séru [viz Varování a preventivní opatření ]
• Injekce Site Reactions [see Varování a preventivní opatření ]
• Krev homocystein se zvýšil [viz Varování a preventivní opatření ]
• Pankreatitida [viz Varování a preventivní opatření ]

Zkušenosti klinického hodnocení

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

V klíčové placebem kontrolované dvojitě zaslepené studii (ENVISION) 48 pacientů dostalo 2,5 mg/kg givlaari a 46 pacientů dostávalo placebo podávané jednou měsíčně prostřednictvím subkutánní injekce po dobu až 6 měsíců. Pacienti dostávali Givlaari po dobu 5,5 měsíce (rozmezí 2,7-6,4 měsíce). Z těchto 47 pacientů dostávalo ≥ 5 měsíců léčby. Nejčastěji se vyskytujícími (≥ 20%incidence) nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených Givlaari byly nevolnost (27%) a injekční místo (25%). U jednoho pacienta došlo k trvalému přerušení v důsledku zvýšených transamináz.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, ke kterým došlo nejméně 5% častěji u pacientů léčených Givlaari ve srovnání s pacienty léčenými placebem

Nežádoucí účinky pozorované při nižší frekvenci vyskytující se v klinických studiích s otevřeným a otevřeným znakem zahrnovaly anafylaktickou reakci (jeden pacient 0,9%) a přecitlivělost (jeden pacient 0,9%).

Ve studii Envision Během otevřeného prodloužení štítků byly nezvýšené než u 15 z 93 (16%) pacientů léčených Givlaari [viz viz. Varování a preventivní opatření ].

Imunogenita

Stejně jako u všech oligonukleotidů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být porovnání výskytu protilátek ve studiích popsaných s výskytem protilátek v jiných studiích nebo na jiných produktech zavádějící.

V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích 1 ze 111 pacientů s AHP (NULL,9%) vyvinuli léčbu-engorgent protilátky (ADA) během léčby Givlaari. U pacienta, který byl pozitivně testován na anti-givosiran protilátky, nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetickém nebo farmakodynamickém profilech Givlaari.

Zážitek z postmarketingu

Během použití po schválení byly hlášeny následující další nežádoucí účinky. Protože tyto události jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, obecně není možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinální poruchy: Akutní pankreatitida

Drogové interakce pro Givlaari

Vliv Givlaari na jiné drogy

Citlivé substráty CYP1A2 a CYP2D6

Současné použití Givlaari zvyšuje koncentraci substrátů CYP1A2 nebo CYP2D6 [viz viz Klinická farmakologie ], což může zvýšit nežádoucí účinky těchto substrátů. Vyvarujte se souběžného používání givlaari se substráty CYP1A2 nebo CYP2D6, u nichž mohou minimální změny koncentrace vést k vážné nebo ohrožující toxicitě. Pokud je souběžné použití nevyhnutelné, sníží dávkování substrátu CYP1A2 nebo CYP2D6 v souladu se schváleným značením produktu.

Mohu každý den používat Selsun Blue

Varování pro Givlaari

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Givlaari

Anafylaktická reakce

Anafylaxe se vyskytla při léčbě Givlaari ( <1% of patients in clinical trials) [see Nežádoucí účinky ]. Ensure that medical support is available to appropriately manage anaphylactic reactions when administering Gizzari. Monitor for signs and symptoms of anaphylaxis. If anaphylaxis occurs immediately discontinue administration of Gizzari and institute appropriate medical treatment.

Jaterní toxicita

Výšky transaminázy (ALT) of at least 3 times the upper limit of normal (ULN) were observed in 15% of patients treated with Gizzari in the placebo-controlled trial [see Nežádoucí účinky ]. Výšky transaminázy primarily occurred between 3 to 5 months following initiation of treatment.

Změřte testy jaterních funkcí před zahájením léčby GiVlaari opakováním každý měsíc během prvních 6 měsíců léčby a jak je klinicky uvedeno poté. Přerušení nebo přerušení léčby Givlaari pro těžká nebo klinicky významná zvýšení transaminázy. Pro obnovení dávkování po přerušení viz Dávkování a podávání .

Toxicita ledvin

Během léčby Givlaari bylo hlášeno zvýšení hladin kreatininu v séru a snížení odhadované rychlosti glomerulární filtrace (EGFR) [viz viz Nežádoucí účinky ]. In the placebo-controlled study 15% of the patients in the Gizzari arm experienced a renally-related adverse reaction. The median increase in creatinine at Month 3 was 0.07 mg/dL. Monitor renal function during treatment with Gizzari as clinically indicated.

Injekce Site Reactions

Injekce site reactions have been reported in 25% of patients receiving Gizzari in the placebo-controlled trial. Symptoms included erythema pain pruritus rash discoloration or swelling around the injection site. Among 12 patients with reactions the highest severity of the reaction was mild among 11 (92%) patients and moderate in one (8%) patient. One (2%) patient experienced a single transient recall reaction of erythema at a prior injection site with a subsequent dose administration [see Nežádoucí účinky ].

Krevní homocystein se zvýšil

Zvýšení hladin homocysteinu v krvi došlo u pacientů, kteří dostávali GiVlaari [viz Nežádoucí účinky ]. In the ENVISION study during the open label extension adverse reactions of blood homocysteine increased were reported in 15 of 93 (16%) patients treated with Gizzari. The clinical relevance of the elevations in blood homocysteine during treatment with Gizzari is unknown. Measure blood homocysteine levels prior to initiating treatment and monitor for changes during treatment with Gizzari. In patients with elevated blood homocysteine levels assess folate vitamins B12 and B6. Consider treatment with a supplement containing vitamin B6 (as monotherapy or a multivitamin preparation).

Pankreatitida

Případy akutní pankreatitidy Některé závažné byly u pacientů ošetřených Givlaari hlášeny. Zvažte akutní pankreatitidu jako potenciální diagnózu u pacientů ošetřených Givlaari se známkami/příznaky akutní pankreatitidy, včetně akutní horní bolesti břicha klinicky významné zvýšení enzymů pankreatu a/nebo zobrazení akutní pankreatitidy, aby byla zajištěna vhodná léčba. Zvažte přerušení a/nebo přerušení léčby Givlaari v závažných případech.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Ve studiích pro reprodukci zvířat subkutánní podávání givosiran na těhotné králíky během období organogeneze vyústilo v nepříznivé vývojové výsledky v dávkách, které způsobily toxicitu matky (viz viz Data ).

U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o použití Givlaari k vyhodnocení rizika spojeného s drogami při potratu na vrozené vady nebo nepříznivé mateřské nebo plodské výsledky. Zvažte přínosy a rizika Givlaari pro matku a potenciální nepříznivé účinky na plod při předepisování Givlaari těhotné ženě.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu v uvedené populaci není známo. Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Útoky Porphyrie během těhotenství často vyvolané hormonálními změnami se vyskytují u 24% až 95% pacientů s AHP s úmrtností matek v rozmezí od 2% do 42%. Těhotenství u pacientů s AHP je spojeno s vyšší mírou hypertenze spontánního potratů a kojenců s nízkou porodní hmotností.

Data

Údaje o zvířatech

In an embryo-fetal development study in pregnant rabbits givosiran was administered subcutaneously at doses of 0.5 1.5 and 5 mg/kg/day during organogenesis (gestational days 7-19) or 20 mg/kg as a single administration on gestation day 7. Administration of givosiran was maternally toxic based on decreased body weight gain at all dose levels tested and resulted in increased postimplantation loss starting at 1,5 mg/kg/den. Při 20 mg/kg byl pozorován zvýšený výskyt kosterních variací Sternebrae. Dávka 1,5 mg/kg/den u králíků je 5krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka (MRHD) 2,5 mg/kg/měsíc normalizovaná na 0,089 mg/kg/den na základě povrchu těla. V kombinované studii vývoje plodnosti a embryo-fetálního vývoje u ženských potkanů ​​byl givosiran podroben subkutánně v dávkách 0,5 až 5 mg/kg/den během organogeneze (gestační dny 6-17). Dávka 5 mg/kg/den (9násobek normalizované MRHD založené na povrchu těla) byla spojena s kosterní variací (neúplná osifikace pubů) a produkovala toxicitu matky.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje podávaný givosiran subkutánně těhotným potkanům v den těhotenství 7 13 a 19 a postnatální dny 6 12 a 18 v dávkách až 30 mg/kg nevytvořil mateřskou toxicitu nebo vývojové účinky u potomků.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti givlaari v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky Givlaari a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z Givlaari nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie Givlaari nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 a více let, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Informace o předávkování Givlaari

Žádné informace

Kontraindikace pro Givlaari

Gizzari is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to givosiran. Reactions have included anaphylaxis [see Varování a preventivní opatření ].

Klinická farmakologie for Givlaari

Mechanismus působení

Givosiran je dvouřetězcová malá interferující RNA, která způsobuje degradaci aminolevulinátové syntázy 1 ( Alas1 ) mRNA v hepatocytech prostřednictvím interference RNA snižuje zvýšené hladiny jater Alas1 mRNA. To vede ke sníženým cirkulačním hladinám neurotoxických meziproduktů aminolevulinových kyseliny (ALA) a porfobilinogenů (PBG) spojených s útoky a dalšími projevy onemocnění AHP.

Farmakodynamika

Farmakodynamické účinky Givlaari byly hodnoceny v chronických vysokých exkreslech ošetřených 0,035 až 2,5 mg/kg jediné dávce a pacienty s AHP léčeni 2,5 až 5 mg/kg jednou měsíčně a 2,5 až 5 mg/kg jednou čtvrtletní dávkou prostřednictvím subkutánové injekce. Snížení moči závislého na dávce Alas1 Hladiny mRNA ALA a PBG byly pozorovány v rozmezí dávky 0,035 až 5 mg/kg (NULL,14 až 2krát schválenou doporučenou dávkování). Střední snížení z výchozí hodnoty u močového ALA a PBG 83,7% a 75,1% byly pozorovány 14 dní po první dávce GiVlaari 2,5 mg/kg jednou měsíčně u pacientů s AHP. Maximální snížení hladin ALA a PBG bylo dosaženo kolem měsíce 3 se středními sníženími ze základní hodnoty 93,8% u ALA a 94,5% pro PBG a poté bylo udržováno s opakováním jednou měsíční dávkování.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Givlaari na interval QTC byl vyhodnocen v dvojitě slepé placebem kontrolované studii a prodloužení otevřené značky u 94 pacientů. Na 2,5 mg/kg jednou měsíční úroveň dávky nebylo detekováno žádné velké průměrné zvýšení QTC (tj.> 20 ms). U Givlaari nebyla provedena specializovaná důkladná studie QT.

Farmakokinetika

Farmakokinetika givosiran a jeho aktivní metabolit [AS (N-1) 3'Givosiran] byla hodnocena po jediném a vícenásobném dávkování u chronických subjektů s vysokým výškou a pacienty s AHP, jak je shrnuto v tabulce 2.

Tabulka 2. farmakokinetické parametry Givosiran a jeho aktivní metabolit

nejlepší věci, které můžete dělat v Kolumbii

Konkrétní populace

Žádné klinicky smysluplné rozdíly v givosiran farmakokinetice nebo farmakodynamice (procentuální snížení moči ALA a PBG) nebyly pozorovány na základě věku (19 až 65 let) Sexuální rasa/etnicita Mírná mírná nebo těžká renální porucha ledvin (EGFR ≥15 až <89 mL/min/1.73m ² Odhadováno modifikací stravy ve vzorci ledvinového onemocnění [MDRD]) a mírným poškozením jater (bilirubin ≤1 × uln a ast> 1 × uln nebo bilirubin> 1 × uln na 1,5 × uln). <15 mL/min/1.73m ² ) a mírné až těžké poškození jater na farmakokinetice Givosiran není známo.

Studie interakce léčiva

Klinické studie

Vliv Givosiran na substráty CYP1A2

Současné použití jedné subkutánní dávky Givosiran 2,5 mg/kg zvýšené kofein (citlivý substrát CYP1A2) AUC 3,1krát a CMAX o 1,3krát [viz viz Lékové interakce ].

Vliv Givosiran na substráty CYP2D6

Současné použití jediné subkutánní dávky Givosiran 2,5 mg/kg zvýšilo dextromethorfan (citlivý substrát CYP2D6) AUC 2,4krát a CMAX 2,0krát [viz viz viz [viz viz [viz viz [viz Lékové interakce ].

Vliv Givosiran na jiné substráty CYP450

Současné použití jedné subkutánní dávky givosiran 2,5 mg/kg zvýšilo Losartan (CYP2C9) AUC 1,1krát bez změny v CMAX; zvýšený omeprazol (citlivý substrát CYP2C19) AUC 1,6krát a CMAX 1,1krát; Zvýšený midazolam (citlivý substrát CYP3A4) AUC 1,5krát a CMAX 1,2krát. Tyto změny v expozici nebyly považovány za klinicky relevantní.

Studie in vitro

Vliv givosiranů na enzymy CYP450: In vitro Studie naznačují, že givosiran přímo neinhibuje ani neindukuje enzymy CYP; Avšak vzhledem ke svým farmakologickým účinkům na jaterní biosyntézu hema má givosiran potenciál snížit aktivitu enzymů CYP v játrech.

Klinické studie

Účinnost Givlaari u pacientů s akutní jaterní porfyrií byla hodnocena v pokusu o Envision (NCT03338816) randomizované dvojitě zaslepené nadnárodní studii placebem.

Společnost Envision zapsala 94 pacientů s akutní jaterní porfyrii (AHP) (89 pacientů s pacienty s AIP 2 s pacientem Variegate Porphyria [VP] 1 s dědičnou koproporfyrií [HCP] a 2 pacienty bez identifikované mutace). Způsobilí pacienti byli randomizováni 1: 1, aby jednou měsíční subkutánní injekce Givlaari 2,5 mg/kg nebo placeba během 6měsíčního dvojitě slepého období. V této studii kritéria pro zařazení stanovila minimálně 2 útoky na porfyrii vyžadující hospitalizaci naléhavou návštěvu zdravotní péče nebo intravenózní podávání heminu doma v 6 měsících před vstupem do studie. Po šestiměsíčním období léčby byli pacienti zapsáni do období prodloužení otevřeného po dobu až 30 měsíců. Devadesát tři pacientů bylo zařazeno do období prodloužení otevřených štítků. Použití heminu během studie bylo povoleno pro léčbu akutních útoků na porfyrii.

Střední věk studovaných pacientů byl 37,5 let (rozmezí 19 až 65 let) 89% pacientů bylo žen a 78% bílých. Givlaari a placebo ramena byla vyvážena s ohledem na historickou profylaxi rychlosti útoku Porphyria před vstupem do studie použití opioidních léků a opatření symptomů bolesti uvedených pacientem mezi útoky.

Účinnost v šestiměsíčním dvojitě slepém období byla měřena mírou útoků na porfyrii, které vyžadovaly hospitalizace naléhavé návštěvy zdravotní péče nebo intravenózní podávání heminu doma.

vedlejší účinky flonázy u dospělých

Výsledky účinnosti pro GiVlaari jsou poskytovány v tabulce 3. V průměru pacienti AHP na Givlaari došlo k 70% (95% CI: 60% 80%) méně porfyria útoků ve srovnání s placebem.

Tabulka 3. Rychlost útoků Porphyria ^a a dny používání heminu u pacientů s AHP během šestiměsíčního dvojitého slepého období Envision

Gizzari also resulted in a reduction in hemin use urinary ALA and urinary PBG.

Informace o pacientovi pro Givlaari

Poraďte pacientům o možných rizicích léčby Givlaari:

Anafylaktická reakce

Informujte pacienty o riziku a možných příznacích závažných hypersenzitivních reakcí, které by se mohly vyskytnout [viz Varování a preventivní opatření ].

Jaterní toxicita

Informujte pacienty, že může dojít k výškám transaminázy a že laboratorní testování bude provedeno v prvních 6 měsících léčby a jakmile je klinicky uvedeno [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Toxicita ledvin

Informujte pacienty, že bylo hlášeno zvýšení kreatininu v séru a snížení EGFR a že laboratorní testování bude prováděno jako klinicky uvedené [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Injekce Site Reactions

Informujte pacienty o příznacích a příznacích reakcí injekce (příklady zahrnují svědění bolesti zbarvení zbarvení nebo lokalizované otoky) [Viz Varování a preventivní opatření ].

Krevní homocystein se zvýšil

Informujte pacienty, že při použití Givlaari bylo hlášeno zvýšení hladiny homocysteinu v krvi a že laboratorní testování bude provedeno před a během léčby Givlaari. Suplementace vitamínu lze zvážit pro zvýšené hladiny homocysteinu v krvi [viz Varování a preventivní opatření ].