Foyo

Popis pro Fyarro

Fyarro (částice vázané na Sirolimus proteinu pro injekční suspenzi) (vázané na albumin) je sirolimus formulován jako nanočástice vázané na albumin. Aktivní složkou ve Fyarro je sirolimus vázán na albumin, který existuje v nanočásticích v nekrystalickém amorfním stavu.

Sirolimus je mechanický cíl inhibitoru rapamycin kinázy (MTOR). Sirolimus je makrocyklický lakton produkovaný Streptomyces Hygroscosicapions. Chemický název sirolimu je [3s [3r*[S*(1r*3S*4S*)) 6S*7E9S*10S*12S*14R*15E17E19E21R*23R*26S*27S*3 4ar*]] â9101213142122232425262732333434a-hexadecahydro-927-dihydroxy 3- [2- (4-hydroxy-3âmethoxycyclohexyl) -1-methylethyl] -1021-dimethoxy-6812142026-hexamethyl-2327-epoxy-3Hâpyrido [21-C] [14] Oxaazacycloheacontine-1512829 Jeho empirický vzorec je C ₅₁ H ₇₉ ŽÁDNÝ ₁₃ a molekulová hmotnost je 914,2. Strukturální vzorec sirolimu je ilustrován následovně:

Sirolimus je bílý až bílý krystalický prášek a je nerozpustný ve vodě, ale volně rozpustný v acetonu a acetonu chloroformu benzylalkoholu.

Fyarro je dodáván jako bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci s 20 ml 0,9% injekce chloridu sodného před intravenózní infuzí. Každá dávková lahvička obsahuje 100 mg sirolimu (vázaného na lidský albumin) a přibližně 850 mg lidského albuminu (obsahující kaprylát sodný a acetyltryptofanát sodný). Každý mililitr (ml) rekonstituované suspenze obsahuje 5 mg sirolimu formulovaného jako částice vázané na albumin.

Použití pro Fyarro

FYARRO ™ je indikován pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým maligním maligním perivaskulárním epitelioidním buněčným nádorem (PECOMA).

Dávkování pro Fyarro

Doporučené dávkování

Doporučená dávka Fyarro je 100 mg/m ² Podává se jako intravenózní infuze po dobu 30 minut ve dnech 1 a 8 každého 21denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Modifikace dávkování pro nežádoucí účinky

Tabulka 1 uvádí doporučené snížení dávky Fyarro pro nežádoucí účinky.

Tabulka 1. Doporučené snížení dávky FYARRO pro nežádoucí účinky.

Tabulka 2 uvádí doporučené úpravy dávkování FYARRO pro nežádoucí účinky.

Tabulka 2. Doporučené úpravy dávkování FYARRO pro nežádoucí účinky

Modifikace dávkování For Concomitant Use With CYP3A4 And/Or P-gp Inhibitors And Inducers

Snižte dávkování Fyarro na 56 mg/m ² Při současném použití s ​​mírným nebo slabým inhibitorem cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4). Vyvarujte se souběžného užívání s léky, které jsou silné inhibitory a inhibitory a inhibitory P-gp) CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (P-gp) a grapefruitovým a grapefruitovým šťávou [viz viz Lékové interakce a Klinická farmakologie ].

Pacienti s poškozením jater

Doporučená modifikace dávkování fyarro u pacientů s mírným nebo středním poškozením jater je popsána v tabulce 3 [viz viz Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ]. Closely monitor patients with hepatic impairment for increased toxicity. Avoid use in patients with severe hepatic impairment [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Tabulka 3. Doporučená dávka Fyarro u pacientů s mírným nebo středním poškozením jater

Příprava a správa

Fyarro je nebezpečný lék. Postupujte podle příslušných speciálních postupů pro manipulaci a likvidaci. ¹

Fyarro je před použitím dodáván jako sterilní lyofilizovaný prášek pro rekonstituci. Přečtěte si celé pokyny pro přípravu před rekonstitucí.

Příprava

1. Asepticky rekonstiturujte každou lahvičku injekcí 20 ml 0,9% injekce chloridu sodíku USP.
2. Pomalu injekční 20 ml 0,9% injekce chloridu sodného po dobu minimálně 1 minuty pomocí sterilní injekční stříkačky nasměruje tok roztoku na vnitřní stěnu lahvičky.
3. Nepříkňujte 0,9% injekci chloridu sodného přímo na lyofilizovaný prášek, který má vzhled podobný dortu, protože to bude mít za následek pěnění.
4. Jakmile je injekce dokončena, umožňují lahvičku sedět po dobu minimálně 5 minut, aby se zajistilo správné smáčení lyofilizovaného prášku.
5. Jemně víří a/nebo invertujte lahvičku pomalu po dobu nejméně 2 minut, dokud nedojde k úplnému rozpuštění jakéhokoli prášku. Vyvarujte se třesení lahvičky, abyste zabránili tvorbě pěny.
6. Pokud dojde k pění nebo shlukování, nechte zavěšení stát po dobu nejméně 15 minut, dokud pěna neustoupí.
   • Pokud je po jedné hodině přítomno pění nebo shlukování, nepoužívejte rekonstituovanou suspenzi.
   • Každá ml rekonstituované formulace bude obsahovat 5 mg sirolimu.
   • Rekonstituovaná suspenze by měla být mléčná a homogenní bez viditelných částic.
   • Pokud jsou viditelné částice nebo usazování, měla by být lahvička před použitím jemně převrácena, aby se zajistilo úplné resuspenzi. Pokud jsou pozorovány sraženiny, zlikvidujte rekonstituovanou suspenzi. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.
7. Přeneste objem fyarro požadovaného pro vypočítanou dávku do prázdného sterilního PVC nebo infuzního sáčku polyolefinu pro podání bez dalšího zředění.

Použití zdravotnických prostředků obsahujících silikonový olej jako lubrikant (např. Injekční stříkačky a intravenózní tašky) k rekonstituci a správě Fyarro může vést k tvorbě proteinových pramenů.

Před podáním vizuálně zkontrolujte rekonstituované suspenze Fyarro v infuzní tašce. Zlikvidujte rekonstituovanou suspenzi, pokud jsou pozorovány proteinované prameny nebo zbarvení částic.

Správa

Podávejte rekonstituované suspenze Fyarro intravenózně po dobu 30 minut.

Stabilita

Neotevřené lahvičky Fyarro jsou stabilní až do data uvedeného v balíčku při skladování mezi 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) v původním balíčku. Ani zmrazení ani rozmrazení nepříznivě neovlivňuje stabilitu produktu.

Stabilita Of Reconstituted Suspension In The Vial

Rekonstituovaný Fyarro v lahvičce by měl být použit okamžitě, ale může být chlazeno při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) po dobu maximálně 6 hodin uložených v původním kartonu, aby byla chráněna před světlem. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.

Stabilita Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

Suspenze pro infuzi, když je připravena podle doporučení v infuzním sáčku, by se měla použít okamžitě, ale může být chlazena při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F) a chráněna před světlem po dobu maximálně 9 hodin.

Celková maximální kombinovaná doba chlazeného skladování rekonstituovaného Fyarro v lahvičce a v infuzní tašce je 15 hodin. Poté může následovat skladování v vaku na infuzi při okolní teplotě (přibližně 25 ° C) a podmínkách osvětlení po dobu maximálně 4 hodiny. Zlikvidovat jakoukoli nepoužitou část.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Pro injekční suspenze: bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek obsahující 100 mg sirolimu formulovaného jako albuminově vázané částice v jednodávkové lahvičce pro rekonstituci.

Skladování a manipulace

Foyo (Částice vázané na proteiny Sirolimus pro injekční suspenzi) (vázané na albumin) je bílý až žlutý sterilní lyofilizovaný prášek dodávaný jako:

NDC 80803-153-50 100 mg sirolimu v lahvičce s jednou dávkou. Každý karton obsahuje 1 lahvičku.

Uložte lahvičky do původních kartonů při 2 ° až 8 ° C [chlazená teplota USP] (36 ° až 46 ° F).

Udržujte v původním balíčku, abyste chránili před světlem.

Fyarro je nebezpečný lék. Postupujte podle příslušných speciálních postupů pro manipulaci a likvidaci. ¹

Reference

1. nebezpečné léky OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdugs/index.html.

Vyrobeno pro Aadi Bioscience Inc. Pacific Palisades CA 90272. Revidováno: prosinec 2021.

Vedlejší účinky for Fyarro

Následující nežádoucí účinky byly spojeny s Fyarro v klinických studiích a jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

• Stomatitida [vidět Varování a preventivní opatřeníS ]
• Myelosuprese [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Infekce [vidět Varování a preventivní opatřeníS ]
• Hypokalémie [vidět Varování a preventivní opatřeníS ]
• Hyperglykémie [vidět Varování a preventivní opatřeníS ]
• Intersticiální onemocnění plic (ILD) / neinfekční pneumonitida [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Krvácení [viz Varování a preventivní opatřeníS ]
• Hypersenzitivita [viz Varování a preventivní opatřeníS ]

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Bezpečnost Fyarro byla hodnocena ve studii s jedním ramenem (AMPTERT). Třicet čtyři pacientů dostalo Fyarro 100 mg/m ² ve dnech 1. a 8 21denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity [viz Klinické studie ]. Among the 34 patients who received Foyo 16 (47%) were exposed for 6 months or longer a 7 (21%) were exposed for greater than 1 year.

Střední věk pacientů, kteří dostávali FYARRO, byl 59,5 let (rozmezí 27 až 78 let) 82%bylo ženské a východní kooperativní status onkologické skupiny (ECOG) byl 0 (76%) nebo 1 (24%). Race byla 71% bílá 9% černá 9% asijský 3% havajský/tichomořský ostrovan a 9% jiných/nehlášených. Etnicita byla 82% ne hispánský nebo latino 15% hispánský nebo latino a 3% nebylo hlášeno.

Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 14 (41%) pacientů, kteří dostávali Fyarro. Vážné nežádoucí účinky u> 5%pacientů včetně 4 (12%) pacientů s infekcí a 2 (6%) pacientů s dehydratací břišní bolesti a horního gastrointestinálního krvácení. Fatální nežádoucí účinky se vyskytly u pacienta s 1 (NULL,9%), který obdržel Fyarro a zažil horní gastrointestinální krvácení.

Trvalé přerušení fyarro v důsledku nežádoucí reakce došlo u 3 (9%) pacientů. Nežádoucí účinky, které vedly k trvalému přerušení fyarro, zahrnovala anémie pneumonitidy a neinfekční cystitida.

U u 22 (65%) pacientů došlo k přerušení dávkování fyarro v důsledku nežádoucí reakce. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly přerušení dávky u> 5%pacientů, zahrnovaly stomatitidu u 6 (18%) pacientů s pneumonitidou u 5 (15%) anémie pacientů u 3 (9%) pacientů a dehydratační dermatitida acneiform a trombocytopenie u 2 (6%) pacientů.

nystatin swish a polykání vedlejší účinky

Snižování dávky fyarro v důsledku nežádoucí reakce došlo u 12 (35%) pacientů. Nežádoucí účinky, které vyžadovaly snížení dávky u> 5% pacientů, zahrnovaly stomatitidu a pneumonitidu u 3 (9%) pacientů.

The most common adverse reactions (≥30%) were stomatitis in 27 (79%) patients fatigue and rash in 23 (68%) patients each infection in 20 (59%) patients nausea and edema in 17 (50%) patients each diarrhea musculoskeletal pain and decreased weight in 16 (47%) patients each decreased appetite in 15 (44%) patients cough in 12 (35%) patients and vomiting a Dysgeusia u 11 (32%) pacientů. Nejběžnějšími laboratorními abnormalitami stupně 3 až 4 (≥ 6%) byly snížené lymfocyty u 7 (21%) pacientů zvýšily glukózu a snížily draslík u 4 (12%) pacientů, z nichž každý snížil fosfát u 3 (9%) pacientů a snížil hemoglobin a z po 2 (6%) pacientů.

Tabulka 4 shrnuje nežádoucí účinky ve aspektu.

Tabulka 4. Nežádoucí účinky ≥ 10% u pacientů s pecoma, kteří dostávali Fyarro ve aspektu

Tabulka 5 shrnuje laboratorní abnormality ve aspektu.

Tabulka 5. Laboratorní abnormality ≥ 10%, které se zhoršily z výchozí hodnoty u pacientů s Pecoma, kteří dostávali Fyarro ve aspektu

Klinicky relevantní nežádoucí účinky, které se vyskytují v <10% of patients included enteritis edema pancytopenia acute kidney injury a acute coronary syndrome.

Lékové interakce for Fyarro

Účinky jiných léků na Fyarro

Inhibitory nebo induktory CYP3A4 a/nebo P-gp

Inhibitory CYP3A4 a/nebo P-GP mohou zvýšit koncentrace sirolimu, což může zvýšit riziko nežádoucích účinků Fyarro. Induktory CYP3A4 a/nebo P-gp mohou snížit koncentrace sirolimu, které mohou snížit účinnost FYARRO.

• Silné inhibitory nebo induktory P-GP CYP3A4 a/nebo P-GP: Vyvarujte se souběžného používání Fyarro se silnými inhibitory CYP3A4 a/nebo P-GP nebo silné induktory CYP3A4 a/nebo P-gp [viz viz [viz [viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].
• Grapefruitová nebo grapefruitová šťáva: Vyvarujte se souběžného použití fyarro s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou.
• Mírné nebo slabé inhibitory CYP3A4: Snižte dávkování fyarro, pokud se používá souběžně s mírným nebo slabým inhibitorem CYP3A4 [viz viz Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].
• Mírné nebo slabé induktory CYP3A4: Použití Fyarro může vést ke snížení účinnosti.

Varování pro Fyarro

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Fyarro

Stomatitida

Stomatitida including mouth ulcers a oral mucositis occurred in 79% of patients treated with Foyo including 18% Stupeň 3. Stomatitida was most often first reported within 8 weeks of treatment. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Myelosuprese

Foyo can cause myelosuppression including anemia thrombocytopenia a neutropenia. Anémie occurred in 68% of patients; 6% were Stupeň 3. Trombocytopenie a neutropenia occurred in 35% of patients each.

Získejte krevní počet na začátku a každé 2 měsíce pro první rok léčby a každé 3 měsíce poté nebo častěji, pokud jsou klinicky indikovány. Na základě závažnosti nežádoucích reakcí zadrželo životopis při snížené dávce nebo trvale přerušeno fyarro [viz Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Infekce

Foyo can cause infections. Infekce such as urinary tract infections (UTI) upper respiratory tract infections a sinusitis occurred in 59% of patients. Stupeň 3 infections occurred in 12% of patients including a single case each of a UTI pneumonia skin a abdominal infections. Monitor patients for infections including opportunistic infections. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Hypokalémie

Foyo can cause hypokalemia. Hypokalémie occurred in 44% of patients including 12% Stupeň 3 events. Monitor draslík levels prior to starting Foyo a implement draslík supplementation as medically indicated. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Hyperglykémie

Foyo can cause hyperglycemia. Hyperglykémie occurred in 12% of patients treated with Foyo all of which were Stupeň 3 events. Monitor fasting serum glucose prior to starting Foyo. During treatment monitor serum glucose every 3 months in non-diabetic patients or as clinically indicated. Monitor serum glucose more frequently in diabetic patients. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání a Nežádoucí účinky ].

Intersticiální onemocnění plic / neinfekční pneumonitida

Foyo can cause interstitial lung disease (ILD) / non-infectious pneumonitis. ILD / non-infectious pneumonitis occurred in 18% of patients treated with Foyo of which all were Grades 1 or 2. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání ].

Krvácení

Foyo can cause serious a sometimes fatal hemorrhage. Krvácení occurred in 24% of patients treated with Foyo including Stupeň 3 a Grade 5 events in 2.9% of patients each [vidět Nežádoucí účinky ]. Monitor patients for signs a symptoms of hemorrhage. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [vidět Dávkování a podávání ].

Reakce přecitlivělosti

Foyo can cause hypersensitivity reactions [vidět Kontraindikace ].

• Při podání perorální formulace sirolimu byly pozorovány reakce hypersenzitivity včetně anafylaktického angioedému Exfoliativní dermatitidu a hypersenzitivní vaskulitida.
• Při podávání lidského albuminu byly pozorovány reakce hypersenzitivity včetně anafylaxe.

Pečlivě monitorujte pacienty na příznaky a příznaky infuzních reakcí během a po každé infuzi Fyarro v prostředí, kde jsou k dispozici léky a vybavení kardiopulmonální resuscitace. Monitorujte pacienty po dobu nejméně 2 hodin po první infuzi a jak je klinicky potřebná pro každou následnou infuzi.

Snižte infuzi přerušení sazby nebo trvale přerušejte Fyarro na základě závažnosti a podle potřeby zavádět vhodné lékařské řízení.

Toxicita embryo-fetální

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Fyarro může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ve studiích na zvířatech mechanický cíl inhibitorů rapamycin kinázy (MTOR) způsobil embryo-fetální toxicitu, když byl podáván v období organogeneze při expozicích matek, které se rovnaly nebo nižší než expozice člověka při doporučené nejnižší počáteční dávce. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu, aby se vyhnuli otěhotnění a používali účinnou antikoncepci při používání Fyarro a po dobu 12 týdnů po poslední dávce [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Mužská neplodnost

U pacientů léčených fyarro může být pozorována azoospermie nebo oligospermie [viz viz Použití v konkrétních populacích a Neklinická toxikologie ]. Foyo is an anti-proliferative drug a affects rapidly dividing cells such as germ cells.

Imunizace a rizika spojená s živými vakcínami

S Fyarro nebyly provedeny žádné studie ve spojení s imunizací. Imunizace během léčby Fyarro může být neúčinná. Aktualizujte imunizace podle pokynů pro imunizaci před zahájením Fyarra, pokud je to možné. Imunizace živými vakcínami se během léčby nedoporučuje a vyhýbá se úzkému kontaktu s těmi, kteří na Fyarro dostali živé vakcíny. Interval mezi živými očkováními a iniciací Fyarro by měl být v souladu se současnými pokyny pro očkování pro pacienty o imunosupresivních terapiích.

Riziko přenosu infekčních agentů s lidským albuminem

Foyo contains human albumin a derivative of human blood. Human albumin carries only a remote risk of transmission of viral diseases because of effective donor screening a product manufacturing processes. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been associated with albumin.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

S Fyarro nebyla provedena žádná studie mutageneze karcinogenity ani studie plodnosti.

Studie karcinogenity byly provedeny u myší a potkanů ​​s perorální formulací sirolimu. V 86týdenní studii myších myší došlo ke statisticky významnému zvýšení maligního lymfomu při všech hladinách dávky ve srovnání s kontrolami. Ve druhé studii myší byl hepatocelulární adenom a karcinom u mužů považován za serior-související s sirolimem. V 104týdenní studii potkana nebyla žádná významná zjištění.

Sirolimus nebyl v AN genotoxické in vitro Test bakteriální reverzní mutace A test chromozomální aberace čínského křečka buněk aberace myšího lymfomového buňky vpřed mutace nebo AN nadarmo Test myší mikronukleus.

Když byly samice potkanů ​​ošetřeny sondou s perorální formulací sirolimu a spářeny s neléčenými muži ženská plodnost byla snížena při 0,5 mg/kg v důsledku snížené implantace. Kromě toho byla pozorována snížená hmotnost vaječníků a dělohy. NOAEL pro ženskou plodnost potkana byla 0,1 mg/kg.

Když byly samčí potkany ošetřeny sondou s perorální formulací sirolimu a spářeny s neléčenými ženskými plodnost samce, byla snížena při 2 mg/kg. Byly pozorovány atrofie varlat epididymidů prostaty semináře a snížené počty spermií. NOAEL pro samčí plodnost byla 0,5 mg/kg.

Testikulární tubulární degenerace byla také pozorována ve 4týdenní intravenózní studii sirolimu u opic při 0,1 mg/kg.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě studií na zvířatech a mechanismu účinku může Fyarro způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě [Viz Klinická farmakologie ]. Although there are no data on the use of Foyo in pregnant women there are limited data on the use of sirolimus during pregnancy. In animal studies oral sirolimus was embryo/fetotoxic in rats [vidět Data ] při subterapeutických dávkách. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

Odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Data

Údaje o zvířatech

Reprodukční studie u zvířat nebyly provedeny s Fyarro. Studie s perorální formulací sirolimu ukázaly, že překračuje placentu a je toxický pro koncept.

Ve studiích vývoje embryí se potkaním byly těhotným potkanům podávány perorální formulaci sirolimu v období organogeneze (gestační den 6-15). Sirolimus produkoval embryo-fetální letalitu při 0,5 mg/kg a snížil hmotnost plodu při 1 mg/kg. NO pozorovaná hladina nepříznivého účinku (NOAEL) pro fetální toxicitu u potkanů ​​byla 0,1 mg/kg. Toxicita matky (úbytek hmotnosti) byla pozorována při 2 mg/kg. NOAEL pro toxicitu matky bylo 1 mg/kg.

U studií pro vývoj králičích embryo-fetálních vývoje byly těsně v období organogeneze podávány perorální formulaci sirolimu (gestační den 6-18). Nebyly zjištěny žádné účinky na vývoj embryí-fetálních v dávkách až 0,05 mg/kg; Při dávkách 0,05 mg/kg však byla narušena schopnost udržet těhotenství (tj. Potrat embryo-fetálního nebo včasné resorpce). Toxicita matky (snížená tělesná hmotnost) byla pozorována při 0,05 mg/kg. NOAEL pro toxicitu matky bylo 0,025 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů ​​byly těhotné samice dávnuty perorální tvorbou sirolimu během těhotenství a laktace (gestační den do 6. den do 20. dne). Zvýšený výskyt mrtvých štěňat se vyskytl při 0,5 mg/kg, což mělo za následek sníženou velikost živého vrhu. Při 0,1 mg/kg neexistovaly žádné nepříznivé účinky na potomky. Sirolimus nezpůsobil toxicitu matky ani neovlivňoval vývojové parametry u přežívajících potomků (např. Učení morfologického vývoje motorické aktivity nebo hodnocení plodnosti) při 0,5 mg/kg nejvyšší testované perorální dávce.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti Fyarro v lidském mléce nebo jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka.

Není známo, zda je sirolimus přítomen v lidském mléce. Neexistují žádné údaje o jeho účincích na kojenou kojenec nebo produkci mléka. Farmakokinetické a bezpečnostní profily sirolimu u kojenců nejsou známy. Sirolimus je přítomen v mléce laktačních potkanů. U kojených kojenců existuje potenciál pro vážné nepříznivé účinky sirolimu na základě mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Foyo advise women not to breastfeed during treatment with Foyo a for 2 weeks after the last dose.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Foyo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [vidět Varování a preventivní opatřeníS a Těhotenství ].

Těhotenství Testing

Před zahájením Fyarro ověřte stav těhotenství žen reprodukčního potenciálu.

Antikoncepce

Ženy

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby s Fyarro a po dobu 12 týdnů po poslední dávce.

Muži

Poraďte muže s partnerskými partnery reprodukčního potenciálu používat účinnou antikoncepci během léčby s Fyarro a po dobu 12 týdnů po poslední dávce.

Neplodnost

Ačkoli neexistují žádné údaje o dopadu Fyarro na plodnost založené na dostupných klinických nálezech s perorálním formulací sirolimu a nálezů u zvířat Muž a plodnost žen může být ohrožena léčbou s Fyarro [viz viz Varování a preventivní opatřeníS a Neklinická toxikologie ]. Ovarian cysts a menstrual disorders (including amenorrhea a menorrhagia) have been reported in females with the use of oral formulation of sirolimus. Azoospermia has been reported in males with the use of oral formulation sirolimus a has been reversible upon discontinuation in most cases.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost fyarro u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Z 34 pacientů léčených Fyarro 44% bylo 65 let a starších a 6% bylo 75 let a starších. Klinické studie Fyarro nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších pacientů.

Poškození jater

Foyo is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. Reduce Foyo dosage in patients with mild or moderate hepatic impairment [vidět Dávkování a podávání a Klinická farmakologie ].

Informace o předávkování pro Fyarro

Žádné informace

Kontraindikace pro Fyarro

Foyo is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to sirolimus other rapamycin derivatives or albumin [vidět Varování a preventivní opatřeníS ].

Klinická farmakologie for Fyarro

Mechanismus působení

Sirolimus ve Fyarro je inhibitorem mechanického cíle rapamycin kinázy (mTOR dříve známý jako savčí cíl rapamycinu). MTOR ARIIN THREONINOVÁ KINÁSA je po proudu od dráhy PI3K/AKT, který řídí klíčové buněčné procesy, jako je růst a proliferace přežití buněk a je běžně dysregulován u několika lidských rakovin. V buňkách se sirolimus váže na protein-12 vázající imunofilin FK (FKBP-12) za vzniku imunosupresivního komplexu. Komplex sirolimus-FKBP-12 se váže na a inhibuje aktivaci mechanického cíle komplexu rapamycin 1 (MTORC1). Bylo prokázáno, že inhibice mTOR sirolimus snižuje angiogenezi proliferace buněk a absorpci glukózy v in vitro a nadarmo studie. V neklinické studii u atymických myší nesoucí lidské nádorové xenografty intravenózní podávání FYARRO vedlo k vyšší akumulaci inhibice mTOR inhibice cíle sirolimu v inhibici nádoru a inhibice růstu nádoru ve srovnání s podáváním perorální formulace sirolimu ve stejné týdenní celkové dávce.

Farmakodynamika

Vztah expozice sirolimus expozice nebyl plně charakterizován.

Srdeční elektrofyziologie

Účinek Fyarro na QTC interval nebyl dostatečně charakterizován.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Po podání Fyarro při doporučeném dávkování bylo odhadované průměrné (% CV) CMAX a AUC0-inf sirolimu u pacientů s pokročilými pevnými nádory, v tomto pořadí 2590 ng/ml (30% CV) a 22100 ng · H/ml (50% CV).

Rozdělení

Vazba proteinu sirolimu je> 99% primárně na sérový albumin in vitro .

Odstranění

Průměrný eliminační poločas sirolimu je přibližně 59 hodin (41% CV).

Metabolismus

mohu vzít 2 ZANTAC 75

Sirolimus je metabolizován CYP3A4.

Vylučování

Po jedné radiolagované perorální dávce sirolimu pro lidské subjekty bylo 91% a 2% radioaktivity bylo získáno ve stolici a moči.

Konkrétní populace

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice sirolimu na základě věku (18 až 78 let) pohlaví mírné nebo střední poškození ledvin (clearance kreatininu 30 až 89 ml/min). Účinek rasy těžké poškození ledvin a poškození jater na farmakokinetiku sirolimu není znám.

Studie interakce léčiva

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící potenciál interakce léčiva ve Fyarro.

Sirolimus je substrát pro CYP3A4 a P-GP.

Klinické studie

Nádor perivaskulárních epitelioidních buněk (Pecoma)

Účinnost Fyarro byla hodnocena ve AMPERT (NCT02494570) vícecentrické klinické studie u 31 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým maligním maligním pecomem. Pacienti byly požadovány, aby měli měřitelné onemocnění na počátku centrálně potvrzené diagnózy patologií maligního pecoma a východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) výkon (PS) 0 nebo 1.. Pacienti s lymfangioleiomymatózou a předchozí léčbou inhibitorem mTOR. Pacienti dostávali Fyarro v dávce 100 mg/m ² ve dnech 1 a 8 z 21-denních cyklů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Populace účinnosti 31 pacientů měla následující demografické charakteristiky: Střední věk 60 let (rozmezí 34 až 78) 81% ženy 74% bílé 10% černé a 81% ECOG PS 0. Pět (16%) pacientů mělo lokálně pokročilé onemocnění a 26 (84%) mělo metastatické onemocnění. Devadesát čtyři procent pacientů mělo předchozí chirurgii19% předchozí radiační terapií a 13% mělo předchozí systémovou terapii. Hlavními měřeními výsledků účinnosti byla celková míra odezvy (ORR) a trvání odpovědi (DOR), jak bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním přehledem (BICR) pomocí RECIST v.1.1.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 6.

Tabulka 6. Účinnost má za následek řez

Informace o pacientovi pro Fyarro

Stomatitida

Poraďte pacientům o riziku stomatitidy [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Myelosuprese

Poraďte pacientům o riziku myelosuprese a potřeby pravidelně monitorovat krevní počet během terapie [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Infekce

Poraďte pacientům, že jsou náchylnější k infekcím a že by měli okamžitě nahlásit jakékoli známky nebo příznaky infekce svému poskytovateli zdravotní péče [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Hypokalémie

Poraďte pacientům o riziku hypokalémie a potřebu pravidelně monitorovat draslík během terapie [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Hyperglykémie

Poraďte pacientům o riziku hyperglykémie a potřeby pravidelně monitorovat glukózu během terapie [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Intersticiální onemocnění plic / neinfekční pneumonitida

Poraďte pacientům o riziku rozvoje neinfekční pneumonitidy a okamžitě nahlásit jakékoli nové nebo zhoršující se respirační příznaky svému poskytovateli zdravotní péče [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Krvácení

Poraďte pacientům o riziku krvácení. Poskytněte pacientům, aby nahlásili známky krvácení a hledali okamžitou lékařskou péči o příznaky nebo příznaky závažného krvácení [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Reakce přecitlivělosti

Poraďte pacientům o riziku klinicky významných reakcí na přecitlivělost a okamžitě kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče nebo hledat nouzovou péči o známky přecitlivělosti, včetně vyrazeného svědění úlů Kontraindikace a Varování a preventivní opatřeníS ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu potenciálního rizika pro plod a informovat svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezření na těhotenství [viz viz Varování a preventivní opatřeníS ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment a for 12 weeks after the last dose [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Poraďte muže s partnerskými partnery reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby a po dobu 12 týdnů po poslední dávce [viz Varování a preventivní opatřeníS a Použití v konkrétních populacích ].

Neplodnost

Poraďte muži a ženy reprodukčního potenciálu potenciálního rizika zhoršené plodnosti [viz Varování a preventivní opatřeníS a Použití v konkrétních populacích ].

Imunizace

Poraďte pacientům, že očkování může být méně účinné při léčbě Fyarro. Doporučujte pacientům, aby se vyhnuli používání živých vakcín a úzký kontakt s těmi, kteří obdrželi živé vakcíny, zatímco na Fyarro [viz Varování a preventivní opatřeníS ].

Laktace

Doporučujte ženám, aby kojely během léčby Fyarro a 2 týdny po poslední dávce [viz Použití v konkrétních populacích ].

Lékové interakce

Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o všech doprovodných lécích, včetně medicíny na předpis nad léky Vitamíny a bylinné produkty [Viz Lékové interakce ]. Inform patients to avoid grapefruit a grapefruit juice while taking Foyo.

Štítek tohoto produktu mohl být aktualizován. Aktuální úplné informace o předepisování naleznete na adrese www.aadibio.com.