Erbitux

VAROVÁNÍ

Vážné infuzní reakce a kardiopulmonální zatčení

Infuzní reakce: Při podávání Erbituxu došlo k vážným infuzním reakcím u přibližně 3% pacientů v klinických studiích s fatálními výsledky uváděnými u méně než 1 z 1000 [viz varování a OPATŘENÍ Nežádoucí účinky ]. Okamžitě přeruší a trvale přerušte infuzi Erbitux pro závažné infuzní reakce [viz viz Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Cardiopulmonary Arrest: Cardiopulmonary arrest and/or sudden death occurred in 2% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with ERBITUX and radiation therapy in Study 1 and in 3% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with European Union (EU)- approved cetuximab in combination with platinum-based therapy with 5-fluorouracil (5-FU) Ve studii 2. Úzce sledujte sérové ​​elektrolyty včetně draslíku a vápníku v séru během a po podání erbituxu [viz varování a varování a OPATŘENÍ Klinické studie ].

Popis pro Erbitux

Erbitux® (cetuximab) je rekombinantní lidská/myší chimérická monoklonální protilátka, která se váže specificky na extracelulární doménu receptoru lidského epidermálního růstového faktoru (EGFR). Cetuximab je složen z FV oblastí myší anti-EGFR protilátky s lidským IgG1 těžkým a kappa lehkým řetězcem a má přibližnou molekulovou hmotnost 152 kDa. Cetuximab se vyrábí v buněčné kultuře savců (myší myelom). Erbitux je sterilní čistá bezbarvá kapalina pH 7,0 až 7,4, která může obsahovat malé množství snadno viditelných bílých amorfních amorfních částic cetuximabu. Erbitux je dodáván v koncentraci 2 mg/ml ve 100 mg (50 ml) nebo 200 mg (100 ml) jedno použití. Cetuximab je formulován v roztoku bez konzervačních látek, který obsahuje 8,48 mg/ml chloridu sodného 1,88 mg/ml sodného fosfátu dibasic heptahydrát 0,41 mg/ml fosfátu monobázického monohydrátu a vodu pro injekci USP.

Použití pro Erbitux

Karcinom skvamózních buněk hlavy a krku (SCCHN)

Je uvedeno Erbitux®:

• V kombinaci s radiační terapií pro počáteční léčbu lokálně nebo regionálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (SCCHN).
• V kombinaci s terapií na bázi platiny s fluorouracilem pro léčbu pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickým SCCHN pro léčbu pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním.
• Jako jediný agent pro léčbu pacientů s recidivujícím nebo metastatickým SCCHN, pro které předchozí terapie na bázi platiny selhala.

Kolorektální karcinom EGFR exprimující K-RAS (CRC)

Erbitux je indikován pro léčbu epidermálního receptoru růstového faktoru K-RAS (EGFR)-metastatický kolorektální rakovina (MCRC), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA [viz viz Dávkování a podávání ]:

• V kombinaci s FOLFIRI (Irinotecan Fluorouracil Leucovorin) pro léčbu první linie
• v kombinaci s irinotekanem u pacientů, kteří jsou refrakterní na irinotekanu chemoterapie
• Jako jediný agent u pacientů, kteří selhali chemoterapii na bázi oxaliplatiny a irinotekanu nebo kteří netolerují irinotekan.

Omezení použití

Erbitux není indikován k léčbě rakoviny RAS-mutantního kolorektálního karcinomu nebo v případě, že výsledky testů mutací RAS nejsou známy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Mutace BRAF V600E-pozitivní metastatický kolorektální karcinom (CRC)

Erbitux je indikován v kombinaci s endorafenibem pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC) s mutací BRAF V600E, jak bylo detekováno testem schváleným FDA po předchozí terapii [viz viz Dávkování a podávání ].

Dávkování pro Erbitux

Výběr pacienta

Vyberte pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC) pro léčbu Erbituxem na základě přítomnosti:

• RAS divoký typ EGFR-exprimující CRC [viz Klinické studie ] nebo
• BRAF V600E mutace pozitivní metastatická CRC [viz Klinické studie ]

Informace o testech schválených FDA pro detekci mutací K-RAS nebo BRAF V600E u CRC u pacientů s metastatickým CRC jsou k dispozici na adrese: https://www.fda.gov/companionDiagnostics.

Doporučená dávka pro spinocelulární karcinom hlavy a krku (SCCHN)

V kombinaci s radiační terapií

• Počáteční dávka: 400 mg/m² podávána jako 120minutová intravenózní infuze jeden týden před zahájením průběhu radiační terapie.
• Následující dávky: 250 mg/m² podávané jako 60minutová infuze každý týden po dobu trvání radiační terapie (6-7 týdnů).
• Kompletní podávání Erbitux 1 hodinu před radiační terapií.

Jako jeden agent nebo v kombinaci s terapií na bázi platiny a fluorouracilem

Spravujte Erbitux jako jeden agent nebo v kombinaci s terapií na bázi platiny a fluorouracilem v týdenním nebo dvakrát týdne.

Týdenní dávka

• Počáteční dávka: 400 mg/m² podáno jako 120minutová intravenózní infuze
• Následující dávky: 250 mg/m² podávané jako 60minutová infuze každý týden

Dvoudenní dávka

• Počáteční a následné dávky: 500 mg/m² podávané jako 120minutová intravenózní infuze každé 2 týdny

Kompletní podávání Erbitux 1 hodinu před terapií na bázi platiny s fluorouracilem. Pokračujte v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučená dávka pro rakovinu kolorektálu (CRC)

Jako jeden agent nebo v kombinaci s irinotekanem nebo FOLFIRI (irinotecan fluorouracil leucovorin)

Spravujte Erbitux jako jeden agent nebo v kombinaci s irinotekanem nebo FOLFIRI (irinotecan fluorouracil leucovorin) v týdenním nebo dvoudenního plánu.

Týdenní dávka

• Počáteční dávka: 400 mg/m² podáno jako 120minutová intravenózní infuze
• Následující dávky: 250 mg/m² podávané jako 60minutová infuze každý týden

Dvoudenní dávka

• Počáteční a následné dávky: 500 mg/m² podávané jako 120minutová intravenózní infuze každé 2 týdny

Kompletní správa Erbitux 1 hodinu před irinotekanem nebo FOLFIRI. Pokračujte v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity

V kombinaci s endorafenibem

• Doporučená počáteční dávka je 400 mg/m² podávána jako 120minutová intravenózní infuze v kombinaci s endorafenibem.
• Doporučená následná dávka je týdně 250 mg/m² jako 60minutová infuze v kombinaci s endorafenibem až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Doporučené informace o dávkování endorafenibu naleznete v informacích o endorafenibu.

Premedikace

Předběžně před první dávkou nebo následnými dávkami, jak je považováno za nezbytné [viz, je předběžně vypracován s antagonistou receptoru HISTAMINE-1 (H1) Intravenózně 30 minut. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dávkování Modifications For Nežádoucí reakces

Snižte zpoždění nebo přesahujte Erbitux a zvládnete nežádoucí účinky, jak je popsáno v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování pro nežádoucí účinky

Příprava na správu

• Roztok by měl být čistý a bezbarvý a může obsahovat malé množství snadno viditelných bílých amorfních cetuximabů. Netřásněte se ani zřeďte.
• Vizuálně zkontrolujte, zda není před podáním podávání zahraniční částice a zabarvení, kdykoli to povolí roztok a nádoby. Nepoužívejte, pokud je roztok zbarven zataženo nebo obsahuje cizí částice.
• Nepodporujte Erbitux jako intravenózní tlak nebo bolus.
• Podávejte pomocí infuzního čerpadla nebo stříkačky. Nepřekračujte míru infuze 10 mg/min.
• Spravujte prostřednictvím nízkého proteinu vázajícího 0,22-mikrometru in-line filtr.

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Injekce: 100 mg/50 ml (2 mg/ml) nebo 200 mg/100 ml (2 mg/ml) jako čirý bezbarvý roztok v lahvičce s jednou dávkou.

Erbitux® (cetuximab) injekce je bezstarostný bezrezervační bezbarvý roztok ve 2 mg/ml lahvičské lahvičce dodávané takto:

100 mg/50 ml jednotlivě zabalených v kartonu ( NDC 66733-948-23)
200 mg/100 ml jednotlivě zabalených v kartonu ( NDC 66733-958-23)

Skladování a manipulace

• Ukládejte lahvičky pod chlazením při 2 ° C až 8 ° C (36 ° F až 46 ° F).
• Nezmrzněte ani chvějte.
• Zvýšená tvorba částic se může objevit při teplotách při nebo pod 0 ° C (32 ° F).
• Vyhořte jakýkoli zbývající roztok v infuzní nádobě po 8 hodinách při kontrolované teplotě místnosti nebo po 12 hodinách při 2 ° C až 8 ° C.
• Zlikvidujte jakoukoli nevyužitou část lahvičky.

Vyrobeno společností Imclone LLC jako dceřinou společností Eli Lilly a Branchburg NJ 08876 USA Eli Lilly a společnost Indianapolis v roce 46285 USA. Revidováno: září 2021

Vedlejší účinky pro Erbitux

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji diskutovány v jiných částech štítku:

• Infuzní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Kardiopulmonální zatčení [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Plicní toxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Dermatologická toxicita [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Abnormality hypomagnesie a elektrolytů [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Údaje popsaná ve varováních a preventivních opatřeních odrážejí vystavení Erbituxu u 1373 pacientů s SCCHN nebo CRC zapsanými do klinických studií a léčeny v doporučené dávce po dobu 7 až 14 týdnů [viz viz Klinické studie ]. The most common adverse reations in clinical trials with ERBITUX as a single-agent or in combination with radiotherapy or chemoterapie [FOLFIRI irinotecan and 5-fluorourail/platinum] (incidence ≥25%) include cutaneous adverse reations (including vyrážka pruritus and Změny nehtů) bolest hlavy průjem and infection.

Karcinom skvamózních buněk hlavy a krku (SCCHN)

V kombinaci s radiační terapií

Bezpečnost Erbituxu v kombinaci s radiační terapií ve srovnání s radiační terapií byla hodnocena v Bonneru. Níže popsaná data odrážejí expozici Erbituxu u 420 pacientů s lokálně nebo regionálně pokročilým SCCHN. Erbitux byl podáván při doporučené dávce (počáteční dávka 400 mg/m² následovaná 250 mg/m² týdně). Pacienti dostali medián 8 infuzí (rozmezí 1 až 11) [viz Klinické studie ].

Tabulka 2 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků v Bonneru.

Tabulka 2: Vybrané nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s lokoregionálně pokročilým SCCHN (Bonner) ^a

Celkový výskyt toxicity pozdního záření (jakýkoli stupeň) byl vyšší u pacientů, kteří dostávali Erbitux v kombinaci s radiační terapií ve srovnání se samotnou radiační terapií. Byly ovlivněny následující místa: slinné žlázy (65% oproti 56%) hrtanu (52% oproti 36%) subkutánní tkáni (49% oproti 45%) sliznici (48% oproti 39%) esophagus (44% oproti 35%) (42%). Výskyt toxicity pozdního záření byl podobný

Mezi samotnou radiační terapií a Erbituxem se skupinami radiační léčby.

V kombinaci s terapií na bázi platiny a fluorouracilem

Bezpečnost produktu cetuximabu v kombinaci s terapií na bázi platiny a fluorouracilem nebo terapií na bázi platiny a samotným fluorouracilem byla hodnocena extrémně. Níže popsaná data odrážejí expozici produktu cetuximabu u 434 pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickým SCCHN. Protože Erbitux poskytuje přibližně 22% vyšší expozice vzhledem k produktu Cetuximab, níže uvedená data mohou podceňovat výskyt a závažnost nežádoucích účinků očekávaných s Erbituxem pro tuto indikaci; Tolerovatelnost doporučené dávky je však podporována bezpečnostními údaji z dalších studií Erbituxu [viz Klinická farmakologie ]. Cetuximab was administered intravenously at a dosage of 400 mg/m² for the initial dose followed by 250 mg/m² weekly. Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 89) [see Klinické studie ].

Tabulka 3 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků v extrémních.

Tabulka 3: Vybrané nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickým SCCHN (extrémní) ^a

U srdečních poruch přibližně 9% pacientů v obou léčebných ramenech v extrémních zaznamenalo srdeční událost. Většina těchto událostí se vyskytla u pacientů, kteří dostávali cisplatina a fluorouracil s cetuximabem nebo bez něj. Srdeční poruchy byly pozorovány u 11% a 12% pacientů, kteří dostávali cisplatina a fluorouracil s cetuximabem nebo bez něj a 6% a 4% u pacientů, kteří dostávali karboplatin a fluorouracil s nebo bez CETUXimabu. V obou ramenech byl výskyt kardiovaskulárních příhod vyšší v podskupině obsahující cisplatinu a fluorouracil. Smrt připisovaná kardiovaskulárním příhodám nebo náhlé smrti byla hlášena u 3% pacientů v CETUXImabu s terapií na bázi platiny a fluorouracil ramenem a u 2% pacientů v rameni samotné fluorouracil.

K-RAS divoký typ EGFR-exprimující metastatický kolorektální karcinom (MCRC)

V kombinaci s FOLFIRI

V krystalu byla hodnocena bezpečnost produktu cetuximabu v kombinaci s FOLFIRI nebo FOLFIRI. Níže popsaná data odrážejí expozici produktu Cetuximab u 667 pacientů s MCRC exprimujícím EGFR EGFR K-RAS. Erbitux poskytuje ve srovnání s tímto produktem přibližně 22% vyšší expozici; Bezpečnostní údaje z krystalu jsou však konzistentní ve výskytu a závažnosti nežádoucích účinků s těmi, které jsou v tomto indikaci pozorované pro Erbitux. Cetuximab byl podáván intravenózně při dávce počáteční dávky 400 mg/m², po které následoval 250 mg/m² týdně. Pacienti dostali medián 24 infuzí (rozmezí 1 až 224) [viz Klinické studie ].

Mezi vážné nežádoucí účinky patřily plicní embolii, která byla hlášena u 4,4% pacientů léčených cetuximabem s FOLFIRI ve srovnání s 3,4% pacientů léčených samotným FOLFIRI.

Tabulka 4 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků v krystalu.

Tabulka 4: Vybrané nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s K-RAS divokým typem a metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR (krystal) ^a

Jako jeden agent

Bezpečnost Erbituxu s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) nebo BSC byla hodnocena ve studii CA225-025. Níže popsaná údaje odrážejí expozici Erbituxu u 242 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem EGFR-exprimujícím K-RAS divokého typu (MCRC) [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. ERBITUX was administered intravenously at the recommended dosage (400 mg/m² initial dose followed by 250 mg/m² weekly). Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 51) [see Klinické studie ].

Tabulka 5 poskytuje frekvenci a závažnost nežádoucích účinků ve studii CA225-025.

Tabulka 5: Vybrané nežádoucí účinky u ≥ 10% pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím K-RAS divoký typ EGFR léčené erbitum s jedním agentem (Studie CA225-025) ^a

V kombinaci s irinotekanem

Erbitux při doporučené dávkování byl podáván v kombinaci s irinotekanem u 354 pacientů s egfrexpresivním recidivujícím MCRC ve studii CP02-9923 a BOND.

Nejběžnější nežádoucí účinky byly akneiformní vyrážky (88%) astenia/malátnost (73%) průjem (72%) a nevolnost (55%). Mezi nejběžnější stupně 3-4 nežádoucích účinků patřily průjem (22%) leukopenie (17%) astenia/malátnost (16%) a akneiformní vyrážku (14%).

Mutace BRAF V600E-pozitivní metastatický kolorektální karcinom (CRC) V kombinaci s endorafenibem

Bezpečnost Erbituxu (počáteční dávka 400 mg/m² následovaná 250 mg/m² týdně) v kombinaci s endorafenibem (300 mg jednou denně) byla hodnocena u 216 pacientů s BRAF V600E-pozitivní metastatickou CRC v randomizované otevřené aktivní kontrole (Beacon CRC). Pokus o Beacon CRC [viz Klinické studie ] Vyloučili pacienti s anamnézou Gilbertova syndromu abnormální ejekční frakce levé komory prodloužily QTC (> 480 ms) nekontrolovanou hypertenzi a historii nebo současný důkaz okluze sítnicové žíly. Střední doba expozice byla 4,4 měsíce u pacientů léčených Erbituxem v kombinaci s endorafenibem a 1,6 měsíce u pacientů léčených buď irinotekanem nebo infuzi 5-fluorouracil (5-fu)/kyseliny folinové (FA)/irinotecan) v erbitu.

Nejběžnějšími (≥ 25%) nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávají Erbitux v kombinaci s endorafenibem, byly únavová nevolnost průjem dermatitida akneiformní břicha snižovala chuť k jídlu artralgii a vyrážku.

Tabulka 6 a tabulka 7 uvádějí nepříznivé reakce léků a laboratorní abnormality identifikované v Beacon CRC.

Tabulka 6: Nežádoucí účinky, které se vyskytují u ≥ 10% pacientů, kteří dostávají Erbitux v kombinaci s endorafenibem v majáku CRC ^a

Ostatní clinically important adverse reations occurring in <10% of patients who received ERBITUX in combination with encorzenib were:

Gastrointestinal disorders: Pancreatitis

Tabulka 7: Laboratorní abnormality vyskytující se u ≥ 10% (všech stupňů) pacientů, kteří dostávají Erbitux v kombinaci s endorafenibem v majáku CRC ^a

Imunogenita

Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje potenciál pro imunogenitu. Detekce tvorby protilátek je vysoce závislá na citlivosti a specificitě testu. Pozorovaný výskyt protilátky (včetně neutralizační protilátky) pozitivity v testu může být navíc ovlivněn několika faktory, včetně metodiky pro testovací metodiku, která manipuluje načasování vzorku doprovodných léků a základní onemocnění. Z těchto důvodů může být srovnání výskytu protilátek vůči Cetuximabu ve studiích níže s výskytem protilátek vůči Cetuximabu v jiných studiích nebo k jiným produktům zavádějící.

Metodika ELISA byla použita k charakterizaci incidence protilátek proti cetuximabu. Výskyt protilátek vazebných protilátek anticetuximabu u 105 pacientů (ze studií I4E-MC-JXBA I4E-MC-JXBB a I4E-MC-JXBD) s alespoň jedním vzorkem krve po hlavě (≥ 4 týdny po prvním podávání erbitux) byl) <5%.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během použití po schválení Erbitux. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

• Neurologická: aseptická meningitida
• Gastrointestinal: Mucosal inflammation
• Dermatologická: Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis life-threatening and fatal bullous mucocutaneous disease

Interakce léčiva pro Erbitux

Žádné informace

Varování pro Erbitux

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Erbitux

Infuzní reakces

Erbitux může způsobit vážné a fatální infuzní reakce. Infuzní reakce jakéhokoli třídy se vyskytly u 8,4% ze 1373 pacientů, kteří dostávali Erbitux v klinických studiích. U 2,2% pacientů se vyskytly závažné (stupně 3 a 4) infuzní reakce [viz viz Nežádoucí účinky ]. Signs and symptoms included rapid onset of airway obstruction (bronchospasm stridor hoarseness) hypotension shock loss of consciousness myocardial infarction and/or cardia arrest.

Riziko anafylaktických reakcí může být zvýšeno u pacientů s anamnézou alergie na červené maso z klíšťat nebo v přítomnosti IgE protilátek namířených proti galaktóze-a-13-galaktóze (alfa-gal). Zvažte testování pacientů na protilátky Alpha-Gal IGE pomocí metod vyčištěných FDA před zahájením Erbituxu. Negativní výsledky pro alfa-gal protilátky nevylučují riziko závažných infuzních reakcí.

Přibližně 90% závažných infuzních reakcí došlo při první infuzi navzdory premedikaci antihistaminikami. Infuzní reakce mohou nastat během nebo několik hodin po dokončení infuze. Předpokládejte antagonista receptoru Histamin-1 (H1) podle doporučení Dávkování a podávání ]. Monitor patients for at least 1 hour following eah ERBITUX infusion in a setting with resuscitation equipment and other agents necessary to treat anaphylaxis. In patients requiring treatment for infusion reations monitor for more than 1 hour to confirm resolution of the reation. Interrupt the infusion and upon recovery resume the infusion at a slower rate or permanently discontinue ERBITUX based on severity [see Dávkování a podávání ].

Kardiopulmonální zatčení

Erbitux může způsobit kardiopulmonální zatčení. Kardiopulmonální zatčení nebo náhlá smrt došlo u 2% z 208 pacientů léčených radiační terapií a Erbituxem v Bonneru. Tři pacienti s předchozí anamnézou onemocnění koronárních tepen zemřeli doma s infarktem myokardu jako předpokládanou příčinu smrti. Jeden z těchto pacientů měl arytmii a jeden měl městnavé srdeční selhání. Smrt došlo 27 32 a 43 dní po poslední dávce Erbituxu. Jeden pacient bez předchozí anamnézy onemocnění koronárních tepen zemřel jeden den po poslední dávce Erbituxu.

U extrémních fatálních srdečních poruch a/nebo náhlé smrti došlo u 3% z 219 pacientů léčených cetuximabovým produktem v kombinaci s terapií na bázi platiny a fluorouracilem.

Pečlivě zvažte použití erbituxu s radiační terapií nebo terapií na bázi platiny s fluorouracilem u pacientů s SCCHN s anamnézou koronárních onemocnění srdečních srdec nebo arytmií. Monitorujte sérové ​​elektrolyty včetně draslíku a vápníku v séru během a po Erbituxu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Plicní Toxicity

Erbitux může způsobit intersticiální plicní onemocnění (ILD). Došlo k ID zahrnutí 1 smrtelného smrti <0.5% of 1570 patients receiving ERBITUX in clinical trials.

Monitorujte pacienty s příznaky a příznaky plicní toxicity. Přerušení nebo trvale přerušit erbitux pro akutní nástup nebo zhoršení plicních příznaků. Potvrzeného ILD trvale přerušit Erbitux [viz Dávkování a podávání ].

Dermatologická Toxicity

Erbitux může způsobit dermatologické toxicity včetně akneiformního vyrážkového sušení a štěpného paronychiálního zánětu infekční následky (například S. aureus Sepse absces tvorba celulitidy Blefaritida Konjunktivitida Keratitida/ulcerativní keratitida se sníženou cheilitidou zraku) a hypertrichózou.

Aknéiform vyrážka occurred in 82% of the 1373 patients who received ERBITUX aross clinical trials. Severe (Grades 3 or 4) aneiform vyrážka occurred in 10% of patients [see Nežádoucí účinky ]. Aknéiform vyrážka usually developed within the first two weeks of therapy; the vyrážka lasted more than 28 days zter stopping ERBITUX in most patients.

U pacientů, kteří dostávali Erbitux, bylo pozorováno život ohrožující a fatální bulózní mukokutánní onemocnění s erozími puchýři a kožního útesu. Nelze stanovit, zda tyto mukokutánní nežádoucí účinky přímo souvisely s inhibicí EGFR nebo idiosynkratickými imunitními účinky (např. Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza).

Monitorujte pacienty, kteří dostávají erbitux, pokud jde o dermatologickou toxicitu a infekční následky. Poskytněte pacientům, aby během terapie Erbitux omezili expozici slunci. Srážku snižování dávky nebo trvale přerušit erbitux na základě závažnosti akneiformního vyrážky nebo mukokutánního onemocnění [viz Dávkování a podávání ].

Rizika spojená s použitím v kombinaci s zářením a cisplatinou

V kontrolované studii bylo 940 pacientů s lokálně pokročilým SCCHN randomizováno 1: 1, aby dostávaly buď Erbitux v kombinaci s radiační terapií a cisplatinou nebo radiační terapií a samotným cisplatinou. Přidání Erbituxe vedlo ke zvýšení výskytu třídy 3 a 4 mukozitis radiační vyvolání syndromu syndromu srdečních událostí a poruch elektrolytu ve srovnání s samotným zářením a cisplatinou. Nežádoucí účinky s fatálním výsledkem byly hlášeny u 4% pacientů v kombinované rameni Erbitux a 3% v kontrolním rameni. V Erbituxově rameni 2% došlo k ischemii myokardu ve srovnání s 0,9% v kontrolním rameni. Hlavním výsledkem účinnosti studie bylo přežití bez progrese (PFS). Přidání Erbituxu k záření a cisplatině nezlepšilo PFS. Erbitux není indikován pro léčbu SCCHN v kombinaci s zářením a cisplatinou.

Hypomagnesemie And Accompanying Electrolyte Abnormalities

Erbitux může způsobit hypomagneziémii. Hypomagnesiemie se vyskytla u 55% z 365 pacientů, kteří dostávali Erbitux ve studii CA225-025 a dvě další klinické studie u pacientů s karcinomem kolorektálního karcinomu (CRC) nebo rakovinou hlavy a krku, včetně tříd 3 a 4 v 6% až 17%.

V extrémních extrémních prostředcích, kdy byl produkt cetuximabu podáván v kombinaci s terapií na bázi platiny, přidání cetuximabu do cisplatiny a fluorouracilu vedlo ke zvýšenému výskytu hypomagneziémie jakéhokoli stupně (14%) a hypomagneziémie stupně 3 nebo 4 (7%). Hypomagnesiemie jakéhokoli třídy se vyskytla u 4% pacientů, kteří dostávali cetuximab karboplatina a fluorouracil. Žádný pacient nezažil třídy 3 nebo 4 hypomagnesiémie [viz Nežádoucí účinky ].

Hypomagnesemie and acompanying electrolyte abnormalities can occur days to months zter initiating ERBITUX. Monitor patients weekly during treatment for hypomagnesemia hypocalcemia and hypokalemia and for at least 8 weeks following the completion of ERBITUX. Replete electrolytes as necessary.

Zvýšená progrese nádoru zvýšila úmrtnost nebo nedostatek přínosů u pacientů s MCRC-Mutant MCRC

Erbitux není indikován pro léčbu pacientů s CRC, že v exonu 2 (kodony 12 a 13) exonu 3 (kodony 59 a 61) (kodony 4 (kodony 117 a 146) jsou označeny jako RAS nebo, pokud je stav RAS nebo když je status RAS nebo když je neznámý, exonu 4 (kodony 117 a 146).

Byly provedeny retrospektivní analýzy podmnožiny populací RAS-mutantních a divokého typu v několika randomizovaných klinických studiích včetně krystalu, aby se zkoumala role mutací RAS na klinických účincích monoklonálních protilátek zaměřených na Anti-EGFR. Použití cetuximabu u pacientů s mutacemi RAS nevedlo k žádnému klinickému přínosu s toxicitou související s léčbou. Potvrďte stav mutace RAS ve vzorcích nádoru před zahájením Erbituxu [viz Indikace a použití ].

Toxicita embryo-fetální

Na základě údajů o zvířatech a jeho mechanismu účinku může Erbitux způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o expozici Erbituxu. Ve studii reprodukce zvířat intravenózní podávání cetuximabu jednou týdně na těhotné opice cynomolgus během období organogeneze vedlo ke zvýšení výskytu embrylethality a potratu. Narušení nebo vyčerpání EGFR na zvířecích modelech má za následek zhoršení vývoje embryí-fetálních, včetně účinků na placentární plicní srdeční kůži a nervový vývoj. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod. Poraďte se ženám reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Erbituxem a po dobu 2 měsíců po poslední dávce Erbituxu [viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Dlouhodobé studie na zvířatech nebyly provedeny za účelem testování cetuximabu na karcinogenní potenciál a v testu Salmonella-Escherichia coli (Ames) nebo v testu salmonella-escherichia coli (Ames) nebo v testu mikronukleusového testu salmonella-escherichia coli nebyl pozorován žádný mutagenní nebo klastogenní. Menstruační cyklicita byla narušena u ženských opic Cynomolgus, které dostávaly týdenní dávky 0,4 až 4násobek doporučené dávky Erbituxu (na základě celkové plochy těla). Zvířata ošetřená cetuximabem vykazovala zvýšený výskyt nepravidelných nebo chybějících cyklů ve srovnání s kontrolními zvířaty. Tyto účinky byly původně zaznamenány začátek 25. týdne a pokračovaly v 6týdenním období zotavení. Nebyly pozorovány žádné účinky cetuximabu na měřených parametrech plodnosti samců (tj. Hladiny testosteronu v séru a analýza počtu spermií životaschopnosti a pohyblivosti) ve srovnání s kontrolními muži.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Na základě zjištění ze studií na zvířatech a jeho mechanismu účinku [viz Klinická farmakologie ] Erbitux může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. U těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje o expozici Erbituxu. Ve studii reprodukce zvířat intravenózní podávání cetuximabu jednou týdně na těhotné opice cynomolgus během období organogeneze vedlo ke zvýšení výskytu embrylethality a potratu. Narušení nebo vyčerpání EGFR na zvířecích modelech má za následek zhoršení vývoje embryí-fetálních, včetně účinků na placentární plicní srdeční kůži a nervový vývoj (viz viz Data ). Je známo, že lidský IgG překračuje placentární bariéru; Proto může být cetuximab přenášen z matky na vyvíjející se plod. Poradit těhotné ženy o potenciálním riziku pro plod.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Data

Údaje o zvířatech

Těhotné opice Cynomolgus byly podávány cetuximab intravenózně jednou týdně během období organogeneze (den těhotenství [GD] 20-48) v hladinách dávky 0,4 až 4krát doporučená dávka Erbituxu na základě povrchu těla (BSA). Cetuximab byl detekován v plodové tekutině a v séru embryí z ošetřených přehrad na GD 49. Přestože se u potomků nedošlo k fetálním malformacím, došlo ke zvýšenému výskytu embryolettality a potravin v dávkách přibližně 1 až 4krát vyšší než v BSA.

U myší je EGFR kriticky důležitý v reprodukčních a vývojových procesech, včetně vývoje placentárního placentátu Blastocyst a embryo-fetálního/postnatálního přežití a vývoje. Snížení nebo eliminace signalizace embryo-fetálního nebo mateřského EGFR může zabránit implantaci může způsobit ztrátu embryo-fetálních v různých stádiích těhotenství (prostřednictvím účinků na vývoj placentátu) a může způsobit vývojové anomálie a časnou smrt při přežití plodech.

Nepříznivé vývojové výsledky byly pozorovány u více orgánů u embryí/novorozenců myší s narušenou signalizací EGFR.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné informace týkající se přítomnosti Erbituxu v lidském mléce účinky na kojené dítě nebo účinky na produkci mléka. Lidské protilátky IgG mohou být vylučovány do lidského mléka. Vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích účinků kojených kojenců z Erbituxu doporučuje ženám kojit během léčby erbituxem a po dobu 2 měsíců po poslední dávce Erbituxu.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Těhotenství Testing

Ověřte stav těhotenství u žen reprodukčního potenciálu před zahájením Erbituxu [viz Použití v konkrétní populaci ].

Antikoncepce

Na základě svého mechanismu účinku může Erbitux způsobit újmu na plod při podání těhotné ženě [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Ženy

Poraďte se samicům reprodukčního potenciálu k použití účinné antikoncepce během léčby s Erbituxem a po dobu 2 měsíců po poslední dávce Erbituxu.

Neplodnost

Ženy

Na základě studií na zvířatech může Erbitux narušit plodnost u žen s reprodukčním potenciálem [viz Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost Erbituxu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Farmakokinetika cetuximabu v kombinaci s irinotekanem byla hodnocena u pediatrických pacientů s refrakterními pevnými nádory ve studii olezených dávkování s jedním ramenem. Erbitux byl podáván jednou týdně v dávkách až 250 mg/m² až 27 pacientů od 1 do 12 let; a u 19 pacientů od 13 do 18 let. U dětských pacientů nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Farmakokinetika cetuximabu mezi oběma věkovými skupinami byla podobná po jedné dávce 75 mg/m² a 150 mg/m². Zdá se, že objem distribuce je nezávislý na dávce a přibližuje se vaskulárního prostoru 2 l/m² až 3 l/m². Po jedné dávce 250 mg/m² byl průměrný AUC0-inf (CV%) 17,7 mg*H/ml (34%) v mladší věkové skupině (1 € 12 let n = 9) a 13,4 mg*H/ml (38%) v dospívající skupině (13 € 18 let). Průměrný poločas cetuximabu byl 110 hodin (69 až 188 hodin) v mladší skupině a 82 hodin (55 až 117 hodin) ve skupině dospívajících.

Geriatrické použití

Ze 1662 pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem, kteří dostávali Erbitux s irinotekanem s FOLFIRI nebo jako Singleagent v šesti studiích (BOND IMCL-CP02-9923 IMCL-CP02-0141 IMCL-CP02-0144 CA225-025 a krystalu) a věk 65 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti.

Klinické studie Erbitux prováděné u pacientů s rakovinou hlavy a krku nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů.

Z 216 pacientů s mutací BRAF V600E pozitivní metastatický CRC, kteří obdrželi Erbitux v kombinaci s endorafenibem 300 mg jednou denně 29% bylo 65 let do 75 let, zatímco 20 (9%) bylo 75 let a více [viz viz [viz viz [viz [viz viz [viz [viz [viz viz Klinické studie ].

U starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti erbitux plus endorafenibu.

Informace o předávkování pro Erbitux

Žádné informace

Kontraindikace pro Erbitux

Žádný.

Klinická farmakologie for Erbitux

Mechanismus působení

Receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR HER1 C-ERBB-1) je transmembránový glykoprotein, který je členem podčeledi tyrosin kinázy receptoru typu I včetně EGFR HER2 HER3 a HER4. EGFR je konstitutivně exprimován v mnoha normálních epiteliálních tkáních včetně folikulu kůže a vlasového folikulu. Exprese EGFR je také detekována u mnoha lidských rakovin, včetně exprese hlavy a krku tlustého střeva a konečníku.

Cetuximab se konkrétně váže na EGFR jak na normálních i nádorových buňkách, a konkurenčně inhibuje vazbu epidermálního růstového faktoru (EGF) a dalších ligandů, jako je transformační alfa růstového faktoru. In vitro testy a studie in vivo na zvířatech ukázaly, že vazba cetuximabu na EGFR blokuje fosforylaci a aktivaci receptorassosovaných kináz, což vede k inhibici indukce buněčného růstu a apoptózy a sníženou matricovou metaloproteinázu a produkci vaskulární endotheliální růstové faktory. Transdukce signálu prostřednictvím EGFR vede k aktivaci proteinů RAS divokého typu, ale v buňkách s aktivací RAS somatických mutací jsou výsledné mutantní proteiny RAS nepřetržitě aktivní bez ohledu na regulaci EGFR.

In vitro cetuximab může zprostředkovat buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC) proti určitým typům lidských nádorů. In vitro testy a studie in vivo na zvířatech ukázaly, že cetuximab inhibuje růst a přežití nádorových buněk, které exprimují EGFR. U lidských nádorových xenograftů postrádaly expresi EGFR, které nebyly pozorovány žádné protinádorové účinky cetuximabu. Přidání cetuximabu k radiační terapii nebo irinotekanu u modelů xenoštěpových modelů lidského nádoru u myší vedlo ke zvýšení protinádorových účinků ve srovnání s radiační terapií nebo samotnou chemoterapií.

Při nastavení indukce CRC BRAF-mutantní CRC byla identifikována aktivace MAPK dráhy zprostředkované EGFR jako mechanismus odolnosti vůči inhibitorům BRAF. Bylo prokázáno, že kombinace inhibitoru BRAF a činidel zaměřených na EGFR překonávají tento mechanismus rezistence v neklinických modelech. Společné podávání cetuximabu a endorafenibu mělo anti-nádorový účinek větší než jeden z léčiva samotného v myším modelu kolorektálního karcinomu s mutovaným BRAF V600E.

Farmakokinetika

Erbitux podávaný jako jeden agent nebo v kombinaci se souběžnou chemoterapií nebo radiační terapií vykazuje nelineární farmakokinetiku. Oblast pod křivkou doby koncentrace (AUC) se zvýšila větší než proporcionální způsob dávky, zatímco clearance CETUXIMAB se snížila z 0,08 l/h/m² na 0,02 l/h/m², protože se dávka zvýšila z 20 mg/m² na 200 mg/m² a plošiny při dávkách> 200 mg/m².

Systémová expozice cetuximabu po podání Erbituxu byla 22% (90% CI: 6% 38%) vyšší než expozice jiného cetuximabového produktu používaného v extrémním a krystalu.

Rozdělení

Objem distribuce pro cetuximab se zdál být nezávislý na dávce a aproximoval vaskulární prostor 2 € L/m².

Odstranění

Po doporučené dávkování (počáteční dávka 400 mg/m²; koncentrace týdenní dávky 250 mg/m²) dosáhly hladin ustáleného stavu třetí týdenní infuzí s průměrnými koncentracemi píku a koryta napříč studiemi v rozmezí od 168 μg/ml do 235 μg/ml a 41 μg/ml do 85 μg/ML. Průměrný poločas cetuximabu byl přibližně 112 hodin (63 až 230 hodin).

Konkrétní populace

Jaterní a renální funkce věku sexuální rasy neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku cetuximabu. Clearance cetuximabu se zvýšila 1,8krát, protože plocha povrchu těla se zvyšovala z 1,3 m² na 2,3 m², což je v souladu s doporučeným dávkováním cetuximabu na základě Mg/m².

Studie interakce léčiva

Mezi cetuximabem a irinotekanem cetuximabem a cisplatinou a cetuximabem a karboplatinou nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice cetuximabu nebo endorafenibu, když byla doporučená počáteční dávka Erbitux 400 mg/m² podávána s endorafenibem.

Klinické studie

Karcinom skvamózních buněk hlavy a krku (SCCHN)

V kombinaci s radiační terapií

Bonner (NCT00004227) byla randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie s 424 pacienty s lokálně nebo regionálně pokročilým SCCHN. Pacienti se stádiem III/IV SCCHN orofarynx hypopharynx nebo hrtanu bez předchozí terapie byli randomizováni (1: 1), aby dostávali buď Erbitux v kombinaci s radiační terapií nebo radiační terapií samotnou. Stratifikační faktory byly Karnofskyho výkonnostního stavu (60 let 80 versus 90 € 100) uzlů (N0 versus n) nádorové stadium (T1-3 oproti T4 pomocí amerického společného výboru pro rakovinu 1998 inscenační kritéria) a radiační terapie frakcionace (souběžná podpora oproti denně versus dvakrát). Radiační terapie byla podávána po dobu 6 týdnů, protože denně dvakrát denně nebo souběžná podpora. Erbitux byl podáván intravenózně jako počáteční dávka 400 mg/m² začínající týden před zahájením radiační terapie následované 250 mg/m² týdně podáno 1 hodinu před radiační terapií po dobu trvání radiační terapie (6 - 7 týdnů). Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo trvání lokoregionální kontroly. Dalším výsledkem měřítka bylo celkové přežití (OS).

Ze 424 randomizovaných pacientů byl střední věk 57 let 80% mužů 83% bylo bílých a 90% mělo výchozí stav Karnofského výkonu ≥ 80. Na amerických místech bylo zařazeno 258 pacientů (61%). Šedesát procent pacientů hadofaryngeálních 25% hrtanu a 15% hypofaryngálních primárních nádorů; 28% mělo stadium nádoru AJCC T4. Padesát šest procent pacientů dostávalo radiační terapii se souběžným posílením 26% obdrželo režim jednou denně a 18% dvakrát denně.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 8.

Labetalol HC1 200 mg vedlejší účinky

Tabulka 8: Účinnost má za následek lokoregionálně pokročilé SCCHN v Bonneru

V kombinaci s terapií na bázi platiny s fluorouracilem

Extreme (NCT00122460) byla otevřená randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie s 442 pacienty s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickým SCCHN. Pacienti bez předchozí terapie pro recidivující lokoregionální onemocnění nebo metastatický SCCHN byli randomizováni (1: 1), aby dostávali cetuximab produkt v kombinaci s terapií na bázi platiny a samotnou fluoracil nebo terapií na bázi platiny a fluorouracilem. Výběr cisplatiny nebo karboplatiny byl na uvážení vyšetřovatele. Faktory stratifikace byly status výkonnosti Karnofského ( <80 versus ≥80) and previous chemoterapie. Cisplatin (100 mg/m² intravenously on Day 1) or carboplatin (AUC 5 mg/mL*min intravenously on Day 1) and fluorourail (1000 mg/m²/day intravenously on Days 1â€4) were administered every 3 weeks (1 cycle) for a maximum of 6 cycles in the absence of disease progression or unaceptable toxicity. Cetuximab was administered intravenously at a 400 mg/m² initial dose followed by a 250 mg/m² weekly dose. In the absence of disease progression or unaceptable toxicity zter completion of 6 planned courses of platinum-based therapy weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unaceptable toxicity. If chemoterapie was delayed because of adverse reations weekly cetuximab was continued. If chemoterapie was discontinued for adverse reations weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unaceptable toxicity. The main efficay outcome measure was OS. Ostatní outcome measures were PFS and objective response rate (Orr).

Ze 442 randomizovaných pacientů byl střední věk 57 let 90% mužů 98% bylo bílých a 88% mělo základní stav Karnofsky ≥ 80. Třicet čtyři procent pacientů mělo orofaryngeální 25% hrtanu 20% ústní dutinu a 14% hypofaryngeální primární nádory. Padesát tři procent pacientů mělo pouze recidivující lokoregionální onemocnění a 47% mělo metastatické onemocnění. Padesát osm procent mělo onemocnění AJCC Stage IV a 21% mělo onemocnění fáze III. Šedesát čtyři procent pacientů dostávalo terapii cisplatinu a 34% dostalo karboplatin jako počáteční terapii. Přibližně patnáct procent pacientů v samotném cisplatině se během léčebného období přepnulo na karboplatina.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 9 a obrázku 1.

Tabulka 9: Účinnost má za následek recidivující lokoregionální onemocnění nebo metastatický SCCHN v extrému

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití u pacientů s recidivujícím lokoregionálním onemocněním nebo metastatickým SCCHN v extrému

Při průzkumných analýzách podskupin počáteční terapií platiny (cisplatina nebo karboplatina) u pacientů (n = 284), které dostávaly cetuximab v kombinaci s cisplatinou a fluorouracilem ve srovnání s cisplatinou a fluorouracilem, byl rozdíl ve středním OS (NULL,6 verzi 71; 95% CI. Rozdíl ve středních PFS byl 2,1 měsíce (NULL,6 oproti 3,5 měsíce; HR 0,55; 95% CI 0,41 0,73). ORR byla 39% a 23% (nebo 2,18; 95% CI 1,29 3,69).

U pacientů (n = 149) přijímání cetuximabu v kombinaci s karboplatinem a fluorouracilem ve srovnání s karboplatinou a fluorouracilem samotným rozdílem ve mediánu OS byl 1,4 měsíce (NULL,7 oproti 8,3 měsíci; HR 0,99; 95% CI 0,69 1,43). Rozdíl ve středních PFS byl 1,7 měsíce (NULL,8 oproti 3,1 měsíce; HR 0,61; 95% CI 0,42 0,89). ORR byla 30% a 15% (nebo 2,45; 95% CI 1,10 5,46).

Jako jeden agent

EMR 62202-016 byla multicentrická klinická studie u 103 pacientů s recidivujícím nebo metastatickým SCCHN. Všichni pacienti zdokumentovali progresi onemocnění do 30 dnů od chemoterapeutického režimu na bázi platiny. Pacienti byla podána intravenózně 20 mg testovací dávky Erbituxu v den 1, po které následovala počáteční dávka 400 mg/m² a 250 mg/m² týdně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Střední věk byl 57 let 82% mužů 100% bílé a 62% mělo stav výkonu Karnofského ≥ 80.

ORR byla 13% (95% CI 7% 21%). Střední doba reakce (DOR) byla 5,8 měsíce (rozmezí 1,2 až 5,8 měsíce).

K-RAS divoký typ EGFR-exprimující metastatický kolorektální rakovina (CRC)

V kombinaci s FOLFIRI

Crystal (NCT00154102) byl randomizovanou otevřenou multicentrickou studii 1217 pacientů s MCRC exprimující EGFR. Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby obdrželi buď produkt cetuximab v kombinaci s Felfiri nebo FOLFIRI jako léčba první linie. Stratifikační faktory byly výkonové status východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) (0 a 1 versus 2) a region (západní Evropa versus východní Evropa versus jiná).

Režim FOLFIRI zahrnoval 14denní cykly irinotekanu (180 mg/m² intravenózně v den 1) kyselinu folinovou (400 mg/m² [racemická] nebo 200 mg/m² [L-forma] intravenózně v den 1) a fluorouracil (400 mg/m² v den 1 jako 46-hol). Cetuximab byl podáván intravenózně jako počáteční dávka 400 mg/m² následovaná 250 mg/m² týdně podávaná 1 hodinu před chemoterapií. Studijní léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním opatřením výsledku účinnosti bylo PFS hodnoceno nezávislým přezkumným výborem (IRC). Dalšími výsledkovými opatřeními byly OS a ORR.

Ze 1217 randomizovaných pacientů byl střední věk 61 let 60% mužů 86% bylo bílých a 96% mělo stav výchozího výkonu ECOG 0 - 1 60% měl primární nádor lokalizovaný v tlustém střevě 84% mělo 1 - 2 metastatické místa a 20% obdrželo předchozí adjuvans a/nebo neoadjuvantní chemoterapii. Demografie a základní charakteristiky byly mezi studijními rameny podobné.

Stav mutace K-RAS byl k dispozici pro 89% pacientů: 63% mělo nádory divokého typu K-RAS a 37% mělo mutantní nádory K-RAS, kde testování hodnotilo následující somatické mutace v kodonech 12 a 13 (exon 2): G12A G12D G12C G12C G12S G12V G13D. Základní charakteristiky a demografie v podmnožině divokého typu K-RAS byly podobné jako v celkové populaci.

Statisticky významné zlepšení PFS bylo pozorováno u cetuximabu s ramenem FOLFIRI ve srovnání s ramenem FOLFIRI (střední PFS 8,9 vs. 8,1 měsíce HR 0,85 [95% CI 0,74 0,99] P-hodnota = 0,036). OS se v plánované konečné analýze významně nelišil na základě 838 událostí (HR = 0,93 95% CI [0,8 1,1] p-hodnoty 0,327).

Results of the planned PFS and ORR analysis in all randomized patients and post-hoc PFS and ORR analysis in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status and post-hoc analysis of updated OS based on additional followup (1000 events) in all randomized patients and in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status are presented in Table 10 and Figure 2. The treatment effect in the all-randomized population for PFS was driven by treatment effects limited to Pacienti, kteří mají nádory divokého typu K-RAS. U podskupiny pacientů s mutantními nádory K-RAS neexistuje žádný důkaz účinnosti.

Tabulka 10: Účinnost má za následek první linii metastatického kolorektálního karcinomu exprimujícího EGFR v krystalu (všechny randomizované a K-RAS stav)

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití v populaci divokého typu K-Ras v krystalu

Jako jeden agent

Studie CA225-025 (NCT00079066) byla multicentrická otevřená randomizovaná klinická studie provedená u 572 pacientů s dříve léčeným recidivujícím MCRC s EGFR. Pacienti byli randomizováni (1: 1), aby dostávali buď Erbitux s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) nebo BSC. Erbitux byl podáván intravenózně jako počáteční dávka 400 mg/m² následovaná 250 mg/m² týdně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Z 572 randomizovaných pacientů byl střední věk 63 let 64% mužů 89% bylo bílých a 77% mělo výchozí výkon ECOG 0 € 1. Demografie a základní charakteristiky byly mezi studijními rameny podobné. Všichni pacienti měli dostávat a postupovat při předchozí terapii, včetně režimu obsahujícího irinotekan a režimu obsahujícího oxaliplatinu.

Stav K-RAS byl k dispozici pro 79% pacientů: 54% mělo nádory divokého typu K-RAS a 46% mělo mutantní nádory K-RAS, kde testování hodnotilo následující somatické mutace v kodonech 12 a 13 (exon 2): G12A G12D G12C G12S G12S G13D.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 11 a obrázku 3.

Tabulka 11: Celkové přežití v dříve léčeném metastatickém kolorektálním karcinomu exprimujícím EGFR ve studii CA225-025 (všechny randomizované a K-RAS stav)

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem K-RAS ve studii Ca225-025

V kombinaci s irinotekanem

BOND byla multicentrická klinická studie provedená u 329 pacientů s recidivujícím MCRC exprimujícím EGFR. Vzorky nádoru nebyly k dispozici pro testování stavu mutace K-RAS. Pacienti byli randomizováni (2: 1), aby dostávali buď Erbitux v kombinaci s irinotekanem (218 pacientů) nebo erbituxovým jednorázovým (111 pacientům). Erbitux byl podáván intravenózně jako počáteční dávka 400 mg/m² následovaná 250 mg/m² týdně až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. V Erbituxu s irinotekanem byl irinotecan přidán do Erbituxu s použitím stejné dávky pro irinotekan jako pacient dříve selhal. Přijatelné plány irinotekanu byly 350 mg/m² každé 3 týdny 180 mg/m² každé 2 týdny nebo 125 mg/m² týdně čtyři dávky každých 6 týdnů. Účinnost Erbituxu s irinotekanem nebo erbituxovým jednorázovým agentem založeným na trvanlivých objektivních odpovědích byla hodnocena u všech randomizovaných pacientů a u dvou předem specifikovaných subpopulací: irinotekan refrakterní a irinotekan a oxaliplatinové selhání.

Z 329 pacientů byl střední věk 59 let 63% mužů 98% bylo bílých a 88% mělo základní stav Karnofsky ≥80. Přibližně dvě třetiny předtím selhaly oxaliplatinové ošetření.

U pacientů, kteří dostávali Erbitux s irinotekanem, byl ORR 23% (95% CI 18% 29%) medián DOR 5,7 měsíce a střední doba do progrese byla 4,1 měsíce. U pacientů, kteří dostávali Erbitux jako jeden agent, byl ORR 11% (95% CI 6% 18%) medián DOR 4,2 měsíce a střední doba do progrese byla 1,5 měsíce. Podobná míra odezvy byla pozorována v předdefinovaných podskupinách v kombinované rameni i s jedním agentem.

Mutace BRAF V600E-pozitivní metastatický kolorektální karcinom (CRC)

Erbitux v kombinaci s endorafenibem byl hodnocen v randomizované aktivní kontrolované otevřené značce multicentrické studie (Beacon CRC; NCT02928224). Způsobilí pacienti byli požadováni, aby metastatický CRC pozitivní na mutaci BRAF V600E, jak bylo detekováno pomocí soupravy Qiagen therascreen BRAF V600E RGQ polymerázové řetězové reakce (PCR) s progresí onemocnění po 1 nebo 2 předběžných režimech. Mezi další klíčová kritéria způsobilosti patřila absence předchozí léčby pomocí inhibitoru inhibitoru RAF MEK nebo EGFR přijímat cetuximab na místní značení s ohledem na stav nádoru RAS a stav výkonu ECOG (PS) 0 - 1 €. Randomizace byla stratifikována stavem výkonu ECOG (0 versus 1) předchozího použití irinotekanu (ano versus ne) a použitý produkt cetuximab (US licended versus eu schválený).

Pacienti byli randomizováni 1: 1: 1 na jednu z následujících léčebných ramen:

• Erbitux v kombinaci s endorafenibem 300 mg ústně jednou denně (Erbitux/Endorafenib ARM)
• Erbitux v kombinaci s binimetinibem a endorafenibem 300 mg ústně jednou denně
• Erbitux s irinotekanem nebo erbituxem s FOLFIRI (control arm)

Dávkování cetuximabu u všech pacientů bylo intravenózně 400 mg/m² pro první dávku následovanou 250 mg/m² týdně.

Pacienti v kontrolním rameni dostávali erbitux buď s irinotekanem 180 mg/m² intravenózně ve dnech 1 a 15 každého 28denního cyklu nebo FOLFIRI intravenózně (irinotekan 180 mg/m² ve ​​dnech 1 a 15; kyselina folinová/mg ve dnech 1 a 15; fluorouracil 400 mg/m² ve ​​dnech 1 a 15 mg/mg ve dnech 1 a 1500 mg/mg/mg ve dnech 1 a 1500 mg/mg ve dnech 1 a 15 mg/m²; /den kontinuální infuzí po dobu 2 dnů).

Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Níže jsou popsány pouze výsledky schváleného režimu (Erbitux v kombinaci s endorafenibem).

Hlavním měřítkem výsledku účinnosti bylo OS. Mezi další měření výsledku účinnosti patřila PFS ORR a DOR, jak bylo hodnoceno Bledned Independent Central Review (BICR). OS a PFS byly hodnoceny u všech randomizovaných pacientů. ORR a DOR byly hodnoceny v podskupině prvních 220 pacientů zahrnutých do randomizované části Erbitux/Endorafenibu a kontrolního ramene studie.

Celkem 220 pacientů bylo randomizováno na rameno Erbitux/Endorafenib a 221 do kontrolního ramene. Z těchto 441 pacientů byl střední věk 61 let; 53% byly ženy; 80% bylo bílých a 15% bylo asijských. Padesát procent (50%) mělo status výkonnosti ECOG 0; 66% obdrželo 1 předchozí terapii a 34% obdrželo 2; 93% obdrželo předchozí oxaliplatin a 52% obdrželo předchozí irinotekan.

Erbitux v kombinaci s endorafenibem prokázal statisticky významné zlepšení OS ORR a PFS ve srovnání s aktivním komparátorem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12 a obrázku 4.

Tabulka 12: Účinnost má za následek mutaci BRAF V600E metastatický kolorektální karcinom v majáku CRC

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky pro celkové přežití u pacientů s mutací BRAF V600E metastatický kolorektální rakovina v majáku

Informace o pacientovi pro Erbitux

Infuzní reakces

Poznajte pacientům, že riziko vážných infuzních reakcí může být zvýšeno u pacientů, kteří měli alergii na kousnutí nebo alergii na červené maso. Doporučujte pacientům, aby kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče a nahlásili známky a příznaky infuzních reakcí, včetně infuzních reakcí v pozdním nástupu, jako jsou zimnice horečky nebo problémy s dýcháním [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kardiopulmonální zatčení

Poraďte pacientům o riziku kardiopulmonálního zatčení nebo náhlé smrti a nahlásit jakoukoli anamnézu onemocnění koronárních tepen městnavé srdeční selhání nebo arytmie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Plicní Toxicity

Doporučujte pacientům, aby okamžitě kontaktovali svého poskytovatele zdravotní péče o novou nebo zhoršující se bolest na hrudi na kašli nebo dušnost [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dermatologická Toxicities

Poraďte se s pacienty, aby během léčby Erbitux a 2 měsíce po poslední dávce Erbituxu omezili expozici slunci. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o jakékoli známky vyrážky podobné akné (které mohou zahrnovat svědění suché šupinaté nebo praskající kůže a zánětlivé infekce nebo otoky na základně nehtů nebo ztráty nehtů) Blefaritida nebo snížené vidění [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [Viz [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Toxicita embryo-fetální

Poraďte pacientům s reprodukčním potenciálem potenciálního rizika pro plod a používat účinnou antikoncepci během léčby Erbitux a po dobu 2 měsíců po poslední dávce Erbituxu. Poraďte pacientům, aby informovali svého poskytovatele zdravotní péče o známém nebo podezřelém těhotenství [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Doporučujte pacientům, aby nekojili během léčby Erbitux a 2 měsíce po poslední dávce Erbituxu [viz Použití v konkrétních populacích ].