Divigel

VAROVÁNÍ

Kardiovaskulární poruchy rakoviny endometria rakovina prsu a pravděpodobná demence

Estrogen-samostatná terapie

Rakovina endometria

U ženy s dělohou, která používá neopakované estrogeny, existuje zvýšené riziko rakoviny endometria. Bylo prokázáno, že přidání progestinu k estrogenové terapii snižuje riziko endometriální hyperplázie, která může být prekurzorem rakoviny endometria. Přiměřená diagnostická opatření včetně řízeného nebo náhodného vzorkování endometria, pokud je to uvedeno, by měla být provedena, aby se vyloučila malignita u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním krvácením genitálií [viz viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie estrogenem alone by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Iniciativa pro zdraví žen (WHI) estrogen-samostatně vykázala zvýšená rizika mrtvice a hluboké žilní trombózy (DVT) u postmenopauzálních žen (50 až 79 let) během 7,1 let léčby s denním ústním konjugovaným estrogeny (CE) [0,625 mg]-vzhledem k placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz placebo [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Studie paměti WHI (WHIMS) estrogen-samostatná pomocná studie WHI uváděla zvýšené riziko vzniku pravděpodobné demence u postmenopauzálních žen ve věku 65 let nebo starší během 5,2 let léčby denním CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Při absenci srovnatelných údajů by měla být tato rizika považována za podobná pro jiné dávky CE a další dávkové formy estrogenů.

Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších efektivních dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu.

Estrogen plus progestinová terapie

Kardiovaskulární poruchy a pravděpodobná demence

Terapie progestinem estrogen plus by neměla být používána pro prevenci kardiovaskulárního onemocnění nebo demence [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

The WHI estrogen plus progestin substudy reported increased risks of DVT pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral CE (0.625 mg) combined with medroxyprogesterone acetate (MPA) [2.5 mg] relative to placebo [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Pomocná studie rozmaru estrogen plus progestinská studie WHI uváděla zvýšené riziko vzniku pravděpodobné demence u postmenopauzálních žen ve věku 65 let nebo starších během 4 let léčby s denním CE (NULL,625 mg) kombinovaným s MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s placebem. Není známo, zda se toto zjištění vztahuje na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Rakovina prsu

Náhrada progestinu WHI estrogen plus také prokázala zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Při absenci srovnatelných údajů by měla být tato rizika považována za podobná pro jiné dávky CE a MPA a další kombinace a dávkové formy estrogenů a progestinů.

Estrogeny s progestiny nebo bez něj by měly být předepsány v nejnižších efektivních dávkách a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu.

Popis pro Divigel

Divigel (estradiol gel) 0,1 procenta estrogenového gelu je čistý bezbarvý gel, který je bez zápachu při suché. Je navržen tak, aby poskytoval trvalé cirkulační koncentrace estradiolu, když se jednou denně aplikuje na kůži. Gel se aplikuje na malou plochu (200 cm ² ) stehna v tenké vrstvě. Divigel je k dispozici ve čtyřech dávkách 0,25 0,5 0,75 a 1,0 g pro topickou aplikaci (odpovídající 0,25 0,5 0,75 a 1,0 mg estradiolu).

Aktivní složkou topického gelu je estradiol.

Estradiol je bílý krystalický prášek chemicky popsaný jako ESTRA-135 (10) -triene-317ß-diol. Má empirický vzorec C ₁₈ H ₂₄ O ₂ a molecular weight of 272.39. The structural formula is:

Zbývající složky gelu (karbomer ethanol propylenglykol purifikované vody a triethanolaminu) jsou farmakologicky neaktivní.

Použití pro Divigel

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Dávkování pro Divigel

Obecně, když je estrogen předepsán pro postmenopauzální ženu s dělohou, zvažte přidání progestogenu ke snížení rizika rakoviny endometria.

Obecně žena bez dělohy nepotřebuje kromě její estrogenové terapie progestogen. V některých případech však může být hysterektomizované ženy, které mají anamnézu endometriózy, progestogen [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Použijte estrogen-samostatný nebo v kombinaci s progestogenem při nejnižší efektivní dávce a po nejkratší dobu konzistentní s cíli léčby a riziky pro jednotlivou ženu. Pravidelně přehodnocují postmenopauzální ženy tak klinicky vhodné k určení, zda je léčba stále nutná.

Léčba mírných až těžkých vazomotorických příznaků v důsledku menopauzy

Začněte terapii s 0,25 gramů aplikovanými jednou denně na kůži pravého nebo levého horního stehna. Podle potřeby upravte dávku až 1,25 gramů.

Oblast povrchu aplikace by měla být asi 5 x 7 palců (přibližně velikost dvou dlaňových výtisků). Celý obsah balíčku dávky jednotky by měl být použit každý den. Aby se zabránilo potenciálnímu podráždění kůže, aplikujte Divigel na pravé nebo levé horní stehno ve střídavých dnech. Neautojte Divigel na obličejová prsa ani podrážděnou kůži nebo v nebo kolem vagíny. Před oblečením nechte gel vyschnout po aplikaci. Nemyjte místo aplikace do 1 hodiny po aplikaci Divigel. Vyvarujte se kontaktu gelu očima. Umyjte si ruce po aplikaci.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Divigel je k dispozici v pěti dávkách 0,25 0,5 0,75 1,0 a 1,25 gramů pro transdermální aplikaci (odpovídající 0,25 0,75 1,0 a 1,25 mg estradiolu). Divigel je čistý bezbarvý gel, který je bez zápachu, když je suchý.

Divigel (Estradiol gel) 0,1% je čistý bezbarvý hladký opalescentní gel dodávaný v jednou dávkových fóliích paketech 0,25 0,75 1,0 a 1,25 gramů odpovídající 0,25 0,75 1,0 a 1,25 mg estradiolu.

NDC 68025-065-30 Karton 30 paketů 0,25 mg estradiolu na fólii s jednou dávkou fólie
NDC 68025-066-30 Karton 30 paketů 0,5 mg estradiolu na fólii s jednou dávkou fólie
NDC 68025-083-30 Karton 30 paketů 0,75 mg estradiolu na fólii s jednou dávkou fólie
NDC 68025-067-30 Karton 30 paketů 1,0 mg estradiolu na fólii s jednou dávkou
NDC 68025-086-30 Karton 30 paketů 1,25 mg estradiolu na jednu dávkovou fóliovou fólii udržujte mimo dosah dětí.

Skladování a manipulace

Uložte při 20 až 25 ° C (68 až 77 ° F). Exkurze jsou povoleny na 15 až 30 ° C (59 až 86 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .]

Vyrobeno: Oriion Corporation Oroon Pharma Tengströminkatu 8 a-20360 Turku Finsko vyrobené pro: Vertical Pharmaceuticals Llpharetta GA 30005 USA 1-800-541-4 Revidované: APR APR: APR APR

Vedlejší účinky pro divigel

Následující závažné nežádoucí účinky jsou diskutovány jinde při označování:

• Kardiovaskulární poruchy [viz Varování v krabici VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ].
• Maligní novotvary [viz Varování v krabici VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce měnících se podmínek, nežádoucí rychlost nežádoucí reakce pozorovaná v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Divigel was studied at doses of 0.25 0.5 a 1.0 gram per day in a 12-week double-blind placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse reactions that occurred at a rate greater than 5 percent a greater than placebo in any of the treatment groups are summarized in Table 1.

Tabulka 1: Číslo (%) subjektů s běžnými nežádoucími účinky* V 12týdenní placebem kontrolované studii Divigel

V 12týdenní placebem kontrolované studii reakcí na místě aplikací Divigel bylo pozorováno v <1 percent of participating women.

Zážitek z postmarketingu

Během použití Divigelu byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Genitourinární systém

Amenorea Dysmenorrhea Ovariální cysta vaginální výtok

Prsa

Gynekomastia

Kardiovaskulární

Palpitations komorové extrasystoly

Gastrointestinal

Nadýmání

Kůže

Vyrážka Pruritic Urticaria

Oči

Okluze sítnicové žíly

Centrální nervový systém

Tremor

Smíšený

Artralgia Aplikační místo vyrážka asthenia hrudní nepohodlí únava pocitu abnormální srdeční frekvence Zvýšená nespavost malátnost svalových křeče bolesti v končetině hmotnost zvyšuje se

Interakce léčiva pro divigel

Studie in vitro a in vivo ukázaly, že estrogeny jsou metabolizovány částečně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). Induktory nebo inhibitory CYP3A4 proto mohou ovlivnit metabolismus estrogenového léčiva. Induktory CYP3A4, jako je přípravky sv. Jana's Wort (Hypericum perforatum) fenobarbital karbamazepin a rifampin, mohou snížit plazmatické koncentrace estrogenů, což může vést ke snížení terapeutických účinků a/nebo změn v profilu dělohy. Inhibitory CYP3A4, jako je erytromycin klaritromycin ketoconazol itrakonazol ritonavir a grapefruitová šťáva, mohou zvýšit plazmatické koncentrace estrogenů a mít za následek nežádoucí reakce.

Varování pro Divigel

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Divigel

Kardiovaskulární Disorders

Zvýšená rizika mrtvice a DVT jsou hlášena s terapií estrogen-alone. Zvýšené riziko PE DVT mrtvice a MI jsou hlášeny s terapií estrogen plus progestin.

Okamžitě přesahujte estrogen s terapií progestogenů nebo bez něj, pokud se jedná o něco z nich nebo je podezřelý.

Spravujte vhodně všechny rizikové faktory pro arteriální vaskulární onemocnění (např. Hypertenze Diabetes mellitus Tabák používají hypercholesterolemii a obezitu) a/nebo žilní tromboembolismus (VTE) (např. Osobní historie nebo rodinná anamnéza Obezity VTE a systémového lupus erythematosus).

Mrtvice

WHI estrogen-aloneone Subsudy vykázala statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které dostávaly denní CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině dostávající placebo (45 oproti 33 tahy na 10000 žen)). Nárůst rizika byl prokázán v roce 1 a přetrvávající [viz Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a mrtvice occurs or is suspected.

Podskupinové analýzy žen ve věku 50 až 59 let nenaznačují žádné zvýšené riziko mozkové příhody u žen, které dostávají CE (NULL,625 mg)-alone oproti těm, které dostávají placebo (18 versus 21 na 10000 žen). ¹

Náhrada progestinu WHI estrogen plus vykázala statisticky významné zvýšené riziko mrtvice u žen ve věku 50 až 79 let, které přijímají denně CE (NULL,625 mg) plus MPa (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami ve stejné věkové skupině, která přijímá placebo (33 oproti 25 za 10000 žen) [viz viz) [Viz viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [Viz) [viz) [ Klinické studie ]. The increase in risk was demonstrated after the first year a persisted. ¹ Okamžitě přesahujte estrogen plus terapii progestogen, pokud dojde k mrtvici nebo je podezřelá.

Koronární srdeční choroby

Nahrazení estrogenu-samostatného estrogenu nehlásila žádný celkový účinek na události koronárních srdečních chorob (CHD) (definovaných jako nefatální mi tiché MI nebo CHD smrt) u žen, které dostávají estrogen-samostatně ve srovnání s placebem ² [vidět Klinické studie ].

Podskupinové analýzy žen ve věku 50 až 59 let, které byly méně než 10 let, protože menopauza naznačuje snížení (nikoli statisticky významné) událostí CHD u žen, které dostávají denní CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (8 oproti 16 za 10000 žen). ¹

Náhrada WHI estrogen plus progestin vykázala zvýšené riziko (nikoli statisticky významné) událostí CHD u žen, které dostávaly denní CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami, které dostávaly placebo (41 oproti 34 na 10000 žen)). ¹ V prvním roce bylo prokázáno zvýšení relativního rizika a v letech 2. až 5 let byl hlášen trend směrem k snížení relativního rizika [viz Klinické studie ].

U žen v postmenopauze s dokumentovanými srdečními chorobami (n = 2763) průměrně ve věku 66,7 let v kontrolované klinické studii sekundární prevence kardiovaskulárních onemocnění [studie nahrazení srdce a estrogen/progestin (HERS)] neprokázala žádnou kardiovaskulární přínos. Během průměrného sledování 4,1 let léčby CE plus MPA nesnížila celkovou míru událostí CHD u postmenopauzálních žen se zavedenými koronárními srdečními chorobami. Ve skupině CE Plus MPA bylo více událostí CE plus ve skupině s placebem v roce 1, ale ne v následujících letech. Dva tisíce tři sta dvacet jedna (2321) žen z původního soudu jejích souhlasily s účastí na otevřeném prodloužení jejích jejích IS. Průměrné sledování v Hers II bylo dalších 2,7 let celkem 6,8 let. Míra událostí CHD byla srovnatelná u žen ve skupině CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) a skupinu placeba v jejích jejích II a celkově.

Žilní tromboembolismus

V rámci estrogenového alone nahrazení bylo zvýšeno riziko VTE (DVT a PE) u žen dostávajících denně CE (NULL,625 mg)-alone ve srovnání s placebem (30 oproti 22 na 10000 žen), i když pouze zvýšené riziko DVT dosáhlo statistického významu (23 versus 15 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvních 2 let ³ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Náhrada WHI estrogen plus progestin vykázala statisticky významnou dvojnásobnou větší míru VTE u žen, které denně CE (NULL,625 mg) plus MPa (NULL,5 mg) ve srovnání se ženami, které dostávaly placebo (35 oproti 17 na 10000 žen). Rovněž bylo prokázáno statisticky významné zvýšení rizika pro DVT (26 versus 13 na 10000 žen) a PE (18 oproti 8 na 10000 žen). Zvýšení rizika VTE bylo prokázáno během prvního roku a přetrvávalo ⁴ [vidět Klinické studie ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Pokud je to možné ukončit estrogeny nejméně 4 až 6 týdnů před operací typu spojeného se zvýšeným rizikem tromboembolismu nebo během období prodloužené imobilizace.

Maligní novotvary

Rakovina endometria

Bylo hlášeno zvýšené riziko rakoviny endometria s použitím neopponované estrogenové terapie u ženy s dělohou. Hlášené riziko rakoviny endometria u neopalovaných uživatelů estrogenu je přibližně 2 až 12krát větší než u neuživatelů a zdá se, že je závislá na trvání léčby a na dávce estrogenu. Většina studií nevykazuje žádné významné zvýšené riziko spojené s použitím estrogenů po dobu kratší než 1 rok. Největší riziko se zdá být spojeno se dlouhodobým používáním se zvýšeným rizikem 15 až 24krát po dobu 5 až 10 let a více let a bylo prokázáno, že toto riziko přetrvává po dobu nejméně 8 až 15 let po ukončení estrogenové terapie.

Klinický dohled všech žen používajících estrogen-samostatný nebo estrogen plus progestogen terapie je důležitý. Proveďte adekvátní diagnostická opatření včetně řízeného nebo náhodného endometriálního odběru vzorků, pokud jsou uvedeny k vyloučení malignity u postmenopauzálních žen s nediagnostikovaným přetrvávajícím nebo opakujícím se abnormálním abnormálním genitálním krvácení s neznámou etiologií. Neexistuje žádný důkaz, že použití přírodních estrogenů má za následek odlišný endometriální rizikový profil než syntetické estrogeny ekvivalentní dávky estrogenu. Bylo prokázáno, že přidání progestogenu do postmenopauzální estrogenové terapie u postmenopauzálních žen snižuje riziko endometriální hyperplázie, což může být prekurzorem rakoviny endometria.

Rakovina prsu

WHI NUSTUDIE DENNÍHO CE (NULL,625 mg)-poskytla informace o rakovině prsu u uživatelů estrogen-samostatné. V rámci estrogenu-alone nahrazení po průměrném sledování 7,1 let denně nebylo spojeno se zvýšeným rizikem invazivního karcinomu prsu [relativní riziko (RR) 0,80] ve srovnání s placebem ⁵ [vidět Klinické studie ].

Po průměrném sledování po 5,6 letech vykázala NUTI Denní CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) zvýšené riziko invazivního karcinomu prsu u žen, které denně CE plus MPA vzaly ve srovnání s placebem. V této nahrazení předchozího použití estrogen-samostatné nebo estrogen plus progestinové terapie bylo hlášeno 26 procent žen. Relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,24 a absolutní riziko bylo 41 oproti 33 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které uváděly předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,86 a absolutní riziko bylo 46 oproti 25 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. U žen, které neuvedly žádné předchozí použití hormonální terapie, relativní riziko invazivního karcinomu prsu bylo 1,09 a absolutní riziko bylo 40 oproti 36 případům na 10000 žen pro CE plus MPA ve srovnání s placebem. Ve stejné substaditní invazivní rakovině prsu byly větší pravděpodobnost, že byly pozitivní uzel a byly diagnostikovány ve pokročilejším stádiu ve skupině CE (NULL,625 mg) plus MPa (NULL,5 mg) ve srovnání se skupinou placeba. Metastatické onemocnění bylo vzácné bez zjevného rozdílu mezi oběma skupinami. Jiné prognostické faktory, jako je třída histologického podtypu a stav hormonálního receptoru, se mezi skupinami nelišily ⁶ [vidět Klinické studie ].

V souladu s pozorovacími studiemi WHI Clinical Studies také uváděly zvýšené riziko rakoviny prsu s estrogenem plus progestinovou terapií a menší zvýšení rizika rakoviny prsu s terapií estrogen-alone po několika letech používání. Jedna velká metaanalýza prospektivních kohortových studií uváděla zvýšená rizika, která byla závislá na trvání používání a mohla by trvat až> 10 let po přerušení estrogenu plus progestinové terapie a terapii estrogen. Prodloužení studií WHI také prokázalo zvýšené riziko rakoviny prsu spojené s estrogenem a terapií progestinu. Observační studie rovněž naznačují, že riziko rakoviny prsu bylo větší a bylo zřejmé dříve u estrogenu plus terapie progestinu ve srovnání s terapií estrogenem.

Tyto studie obecně nezjistily významné rozdíly v riziku rakoviny prsu mezi různými dávkami estrogenu plus progestin kombinace nebo směry podávání.

Bylo popsáno, že použití estrogenového a estrogenu plus progestinu má za následek zvýšení abnormálních mamogramů vyžadujících další hodnocení.

Nechte všechny ženy dostávat každoroční vyšetření prsu poskytovatelem zdravotní péče a provádět měsíční sebevyjádření prsu. Kromě toho založte plánování mamografických zkoušek na rizikové faktory věku pacienta a předchozí výsledky mamogramu.

Rakovina vaječníků

Náhrada MPA CE plus WHI uvedla, že estrogen plus progestin zvýšil riziko rakoviny vaječníků. Po průměrném sledování 5,6 let bylo relativní riziko CE plus MPA versus placebo 1,58 (95 procent CI 0,77-3,24), ale nebylo statisticky významné. Absolutní riziko CE plus MPA versus placebo bylo 4 oproti 3 případům na 10000 žen. ⁷

Metaanalýza 17 prospektivních a 35 retrospektivních epidemiologických studií zjistila, že ženy, které používaly hormonální terapii pro menopauzální symptomy, měly zvýšené riziko rakoviny vaječníků. Primární analýza využívající srovnání případové kontroly zahrnovalo 12110 případů rakoviny ze 17 prospektivních studií. Relativní rizika spojená se současným použitím hormonální terapie byla 1,41 (95% interval spolehlivosti [CI] 1,32 až 1,50); Nebyl žádný rozdíl v odhadech rizika po dobu trvání expozice (méně než 5 let [medián 3 let] vs. delší než 5 let [medián 10 let] použití před diagnózou rakoviny). Relativní riziko spojené s kombinovaným proudem a nedávným použitím (ukončené použití do 5 let před diagnostikou rakoviny) bylo 1,37 (95% CI 1,27-1,48) a zvýšené riziko bylo významné jak pro estrogen-samostatné, tak pro produkty progestinu progestinu. Přesná doba trvání hormonální terapie spojené se zvýšeným rizikem rakoviny vaječníků však není známa.

Pravděpodobná demence

Ve studii WHI paměti (WHIMS) estrogen-samostatná pomocná studie byla populace 2947 hysterektomizovaných žen ve věku 65 až 79 let randomizována na denní CE (NULL,625 mg)-alone nebo placebo.

Po průměrném sledování 5,2 let bylo diagnostikováno pravděpodobné demence 28 žen ve skupině s estrogenem a 19 žen ve skupině s placebem. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-samo-samostatné versus placebo bylo 37 versus 25 případů na 10000 ženských let8 [viz Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

V whims estrogen plus progestinové pomocné studie byla populace 4532 postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let randomizována na denní CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) nebo placebo.

Po průměrném sledování 4 let 40 žen ve skupině CE plus MPA a 21 žen ve skupině s placebem byla diagnostikována pravděpodobná demence. Relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 versus 22 případů na 10000 žen-let ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Když byly údaje z obou populací v rozmaru estrogen-samostatné a estrogen plus progestinové pomocné studie spojeny podle plánu v protokolu WIMS, hlášené celkové relativní riziko pravděpodobné demence bylo 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy ⁸ [vidět Použití v konkrétních populacích a Klinické studie ].

Onemocnění žlučníku

Bylo hlášeno o 2 až čtyřnásobné zvýšení rizika onemocnění žlučníku vyžadující chirurgický zákrok u postmenopauzálních žen dostávajících estrogeny.

HyperCalcemie

Podávání estrogenu může vést k závažné hyperkalcémii u žen s rakovinou prsu a kostními metastázami. Přerušte estrogeny včetně divigelu, pokud dojde k hyperkalcemii, a přijme příslušná opatření ke snížení hladiny vápníku v séru.

Vizuální abnormality

V cévní trombóze sítnice byla hlášena u pacientů, kteří dostávají estrogeny. Ukončete divigel čekající vyšetření, pokud dojde k náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo náhlý nástup diplopie nebo migrény. Trvale přerušit estrogeny včetně divigelu, pokud vyšetření odhaluje papiledu nebo vaskulární léze sítnice.

Přidání progestogenu, když žena neměla hysterektomii

Studie přidání progestogenu po dobu 10 a více dnů cyklu podávání estrogenu nebo denně s estrogenem v kontinuálním režimu uváděly snížený výskyt endometriální hyperplázie, než by byla vyvolána pouze estrogenovou léčbou. Endometriální hyperplázie může být předchůdcem rakoviny endometria.

Existují však možná rizika, která mohou být spojena s použitím progestogenů s estrogeny ve srovnání s režimy estrogen-alone. Mezi ně patří zvýšené riziko rakoviny prsu.

Zvýšený krevní tlak

V malém počtu kazuistik bylo podstatné zvýšení krevního tlaku přičítáno idiosynkratickým reakcím na estrogeny. Ve velké randomizované klinické studii kontrolované placebem nebyl do pozorován zobecněný účinek estrogenů na krevní tlak.

Exacerbace hypertriglyceridemie

U žen s již existující terapií hypertriglyceridemie může být estrogenová terapie spojena se zvýšením plazmatických triglyceridů vedoucími k pankreatitidě. Pokud dojde k pankreatitidě, přestaňte divigel.

Poškození jater a/nebo minulé historie cholestatické žloutenky

Estrogeny mohou být u žen špatně metabolizovány u žen s poškozením jater. Pozornost u každé ženy s anamnézou cholestatické žloutenky spojené s minulým užíváním estrogenu nebo s těhotenstvím. V případě recidivy cholestatické žloutenky přerušila Divigel.

Exacerbace hypotyreózy

Podávání estrogenu vede ke zvýšeným hladinám globulinu (TBG) vázající se na štítnou žlázu. Ženy s normální funkcí štítné žlázy mohou kompenzovat zvýšenou TBG vytvořením více hormonu štítné žlázy, čímž se v normálním rozmezí udržuje volné koncentrace séra T4 a T3. Ženy závislé na substituční terapii hormonu štítné žlázy, které také dostávají estrogeny, mohou vyžadovat zvýšené dávky jejich substituční terapie štítné žlázy. Monitorujte funkci štítné žlázy u těchto žen během léčby divigelem, abyste udrželi jejich hladiny hormonu štítné žlázy v přijatelném rozsahu.

Retence tekutin

Estrogeny mohou způsobit určitý stupeň retence tekutin. Monitorujte jakoukoli ženu se stavem, které by ji mohly předurčit k zadržení tekutin, jako je srdeční nebo renální poškození. Přerušte terapii estrogen-alone, včetně Divigelu s důkazem o lékařsky ohledně retence tekutin.

Hypokalcemie

Hypokalcémie vyvolaná estrogenem se může vyskytnout u žen s hypoparatyroidismem. Zvažte, zda výhody estrogenové terapie převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace endometriózy

U žen léčených po hysterektomii estrogenovou terapií bylo hlášeno několik případů maligní transformace zbytkových endometriálních implantátů. Zvažte přidání progestogenní terapie pro ženu, o které je známo, že má zbytkovou endometriózu po hysterektomii.

Dědičný angioedém

Exogenní estrogeny mohou prohloubit příznaky angioedému u žen s dědičným angioedémem. Zvažte, zda výhody estrogenové terapie včetně Divigelu převažují nad riziky u těchto žen.

Exacerbace jiných podmínek

Estrogenová terapie včetně divigelu může způsobit exacerbaci astmatického diabetes diabetes mellitus epilepsie migréna porfyria systémový lupus erythematosus a jaterní hemangiomy. Zvažte, zda přínosy estrogenové terapie převažují nad riziky u žen s takovými podmínkami.

Fotocitlivost

Účinky přímého vystavení slunečního slunečního slunečního prostředí nebyly v klinických studiích vyhodnoceny.

Aplikace opalovacích krémů a topických řešení

Studie provedené s použitím jiných schválených topických estrogenových gelových produktů ukázaly, že opalovací krémy mají potenciál pro změnu systémové expozice topicky aplikovaných estrogenových gelů.

Účinek opalovacích krémů a dalších lokálních pleťových krémů na systémovou expozici Divigelu nebyl v klinických studiích vyhodnocen.

Hořlavost gelů na bázi alkoholu

Gely na bázi alkoholu jsou hořlavé. Vyvarujte se ohnivého plamene nebo kouření, dokud Divigel nevyschne. Okluze oblasti, kde se lokální léčivý produkt aplikuje s oděvem nebo jinými bariérami, se nedoporučuje, dokud Divigel nezaschne.

Potenciál pro přenos estradiolu a účinky mytí

Existuje potenciál pro přenos léčiva z jednoho jednotlivce na druhého následujícího fyzického kontaktu aplikačních webů Divigel. Ve studii k vyhodnocení přenositelnosti mužů z jejich ženských kontaktů došlo k určitému zvýšení hladiny estradiolu oproti základní linii u mužských subjektů; Stupeň přenositelnosti v této studii však byl neprůkazný. Ženám se doporučuje, aby se vyhýbaly kontaktu s kůží s jinými osobami, dokud není gel zcela vysušen. Místo aplikace by mělo být po sušení pokryto (oblečené).

Mytí místa aplikací mýdlem a vodou 1 hodinu po aplikaci vedlo k 30 až 38 % snížení průměrného celkového 24hodinového expozice estradiolu. Ženy by se proto měly zdržet mytí místa aplikace po dobu nejméně jedné hodiny po aplikaci.

Laboratorní testy

Hladiny hormonu stimulujícího sérový folikul (FSH) a estradiol nejsou užitečné při léčbě mírných až závažných vazomotorických symptomů.

Interakce s léčivem -laboratorní testování

• Zrychlený protrombinový čas částečný čas tromboplastinu a doba agregace destiček; zvýšený počet destiček; Zvýšené faktory II VII Antigen VIII Antigen VIII COAGULANT Aktivita IX X XII VII-x komplex II-VII-X a beta-tromboglobulin; Snížené hladiny antifaktoru XA a antitrombinu III snížily aktivitu antitrombinu III; zvýšené hladiny aktivity fibrinogenu a fibrinogenu; Zvýšený antigen a aktivita plasminogenu.
• Zvýšené hladiny globulinu vázajícího štítnou žlázu (TBG), což vedlo ke zvýšeným cirkulujícím celkovým hladinám hormonů štítné žlázy, měřeno hladinami jódu vázaného na proteiny (PBI) T4 (podle sloupce nebo radioimunoanalýzou) nebo T3 pomocí radioimunoanalýzy. Vychytávání pryskyřice T3 je sníženo, což odráží zvýšené TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněny. Ženy na substituční terapii štítné žlázy mohou vyžadovat vyšší dávky hormonu štítné žlázy.
• Jiné vazebné proteiny mohou být zvýšeny v séru například kortikosteroidní vázající globulin (CBG) pohlavní hormonálně vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Koncentrace volných hormonů, jako je testosteron a estradiol, mohou být sníženy. Ostatní plazmatické proteiny mohou být zvýšeny (angiotensinogen/renin substrát alfa-l-antitrypsin ceruloplasmin).
• Zvýšený lipoprotein s vysokou hustotou plazmy (HDL) a HDL2 Cholesterol Subfrakce koncentrace s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL) cholesterolu zvýšily hladiny triglyceridů.
• Zhoršená tolerance glukózy.

Informace o poradenství pro pacienta

Poraďte se ženám, aby si přečetly značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientovi a pokyny k použití ).

Vaginální krvácení

Informujte ženy postmenopauzálních, aby co nejdříve nahlásily jakékoli vaginální krvácení poskytovateli zdravotní péče [viz viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ].

Neúmyslná sekundární expozice divigelu

Informujte ženy o možnosti sekundární expozice Divigelu:

• Použijte Divigel podle pokynů a zabrání tomu, aby děti kontaktovaly exponované aplikace aplikací. Pokud dojde k přímému kontaktu s aplikačním místem, omyjte kontaktní oblast důkladně mýdlem a vodou.
• Hledejte známky neočekávaného sexuálního vývoje, jako je hmota prsu nebo zvýšená velikost prsou u prepubertálních dětí.
• Pokud jsou zaznamenány známky neúmyslné sekundární expozice:
  • Nechte dítě (Ren) vyhodnotit poskytovatelem zdravotní péče.
  • Nechte ženy kontaktovat svého poskytovatele zdravotní péče, aby diskutovali o vhodném použití a manipulaci s Divigelem, když jsou kolem dětí.
• Domácí zvířata mohou být také neúmyslně vystavena Divigelovi, pokud nejsou dodržena nad opatřeními.

Možné závažné nežádoucí účinky s terapií estrogen-alone

Informujte postmenopauzální ženy o možných závažných nežádoucích účincích terapie estrogenem, včetně kardiovaskulárních poruch Maligní novotvary a pravděpodobné demence [viz viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ].

Možné méně závažné, ale běžné nežádoucí účinky s terapií estrogen-samostatný

Informujte postmenopauzální ženy o možných méně závažných, ale běžných nežádoucích účincích terapie estrogenem, jako je bolest hlavy a nevolnost něhy a zvracení.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Dlouhodobé kontinuální podávání přírodních a syntetických estrogenů u některých živočišných druhů zvyšuje frekvenci karcinomů prsu děložní cervixové vagina varlat a jater.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Divigel is not indicated for use in pregnant women. There are no data with the use of Divigel in pregnant women; however epidemiologic studies a meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth defects (including cardiac anomalies a limb-reduction defects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen a progestins) before conception or during early pregnancy.

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí velkých vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2% až 4% a 15% až 20%.

Laktace

Shrnutí rizika

Estrogeny jsou přítomny v lidském mléce a mohou snižovat produkci mléka u žen kojení. K tomuto snížení může dojít kdykoli, ale je méně pravděpodobné, že dojde, jakmile je kojení dobře zavedeno.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě před divigelem nebo ze základního stavu matky.

Dětské použití

Divigel is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Geriatrické použití

Nebylo dostatečné množství geriatrických žen zapojených do studií využívajících divigel k určení, zda ti starší 65 let se liší od mladších subjektů v jejich reakci na Divigel.

Studie iniciativy pro zdraví žen

V estrogenu-samostatné substaditě (denně CE [0,625 mg]-alone versus placebo) bylo u žen vyšší než 65 let vyšší relativní riziko mrtvice [viz viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

V rámci estrogenu plus progestinová náhrada (denní CE [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] versus placebo) bylo vyšší relativní riziko nefatální mrtvice a invazivní rakovina prsu u žen větší než 65 let věku [viz viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věk [viz věku [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Studie paměti žen v oblasti zdraví žen

V rozmaru doplňkových studií postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let bylo zvýšené riziko rozvoje pravděpodobné demence u žen, které dostávaly estrogen-samostatný nebo estrogen plus progestin ve srovnání s placebem [viz viz viz placeba [viz viz placeba [viz viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Protože obě pomocné studie byly prováděny u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy ⁸ [vidět VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Klinické studie ].

Reference

1. Rossouw JE et al. Pomenopauzální hormonální terapie a riziko kardiovaskulárního onemocnění podle věku a let od menopauzy. Jama.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J a kol. Konjugované estrogeny koní a koronární srdeční choroby. Arch int med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD et al. Žilní trombóza a konjugovaný koňský estrogen u žen bez dělohy. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M et al. Estrogen plus progestin a riziko žilní trombózy. Jama. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML et al. Účinky konjugovaných estrogenů koní na rakovinu prsu a screening mamografie u postmenopauzálních žen s hysterektomií. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski Rt et al. Vliv estrogenu plus progestinu na rakovinu prsu a mamografii u zdravých postmenopauzálních žen. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL et al. Účinky estrogenu plus progestinu na gynekologické rakoviny a související diagnostické postupy. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA et al. Konjugované estrogeny koní a výskyt pravděpodobné demence a mírného kognitivního poškození u pomenopauzálních žen. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker SA et al. Konjugované estrogeny koní a výskyt pravděpodobné demence a mírného kognitivního poškození u pomenopauzálních žen. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informace o předávkování pro Divigel

Předávkování estrogenu může způsobit u žen ospalost a únavu břišní bolesti a zvracení břišní bolesti břicha a odběr. Léčba předávkování spočívá v přerušení terapie divigelovou terapií institucí vhodné symptomatické péče.

Kontraindikace pro Divigel

Divigel is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Nediagnostikované abnormální krvácení z genitálií [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ]
• Rakovina prsu nebo anamnéza rakoviny prsu [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ]
• Estrogen-dependentní neoplasie [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ]
• Aktivní DVT PE nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ]
• Aktivní arteriální tromboembolická onemocnění (např. Mnoho a MI) nebo historie těchto podmínek [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ ]
• Známý anafylaktická reakce Angioedém nebo přecitlivělost na divigel
• Poškození jater nebo nemoc
• Protein proteinu C nebo nedostatek antitrombinu nebo jiné známé trombofilní poruchy

Klinická farmakologie for Divigel

Mechanismus působení

Endogenní estrogeny jsou z velké části odpovědné za vývoj a údržbu ženského reprodukčního systému a sekundárních sexuálních charakteristik. Ačkoli cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí Estradiolem je hlavním intracelulárním lidským estrogenem a je podstatně silnější než jeho metabolity estron a estriol na úrovni receptoru.

Primárním zdrojem estrogenu u normálně cyklových dospělých žen je folikul vaječníků, který denně vylučuje 70 až 500 mcg estradiolu v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Po menopauze je většina endogenního estrogenu produkována přeměnou Androstenedione, která je vylučována kůrou nadledvin k estronu v periferních tkáních. Estron a síran konjugovaný tvar estron sulfát jsou tedy nejhojnější cirkulující estrogeny u postmenopauzálních žen.

Estrogeny působí vazbou na jaderné receptory v estrogenových tkáních. K dnešnímu dni byly identifikovány dva estrogenové receptory. Ty se liší v poměru od tkáně k tkáni.

Cirkulující estrogeny modulují sekreci hypofýzy gonadotropinů luteinizujícího hormonu (LH) a FSH prostřednictvím negativního mechanismu zpětné vazby. Estrogeny působí ke snížení zvýšených hladin těchto hormonů pozorovaných u postmenopauzálních žen.

Farmakodynamika

Obecně koncentrace estrogenu v séru nepředpovídá terapeutickou odpověď jednotlivé ženy na Divigel ani riziko nepříznivých výsledků. Podobně porovnání expozice napříč různými estrogenovými produkty k odvození účinnosti nebo bezpečnosti pro jednotlivou ženu nemusí být platné.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Estradiol difunduje přes neporušenou kůži a do systémového oběhu pasivním absorpčním procesem, přičemž difúzí napříč vrstvam corneum je faktorem omezujícím rychlost.

Ve 14denní fázi 1 prokázal divigel s více dávkovacími dávkami lineární a přibližně přibližně dávkovou estradiolovou farmakokinetiku v ustáleném stavu pro AUC0-24 i CMAX po jednou denně dávkování na kůži pravého nebo levého horního stehna (tabulka 2).

Tabulka 2: Průměrné (%CV) Farmakokinetické parametry pro estradiol (nekorigované pro základní linii) ve 14. den po vícenásobných denních dávkách divigelu 0,1%

Koncentrace estradiolu v séru v ustáleném stavu se dosahuje do 12. dne po denní aplikaci Divigelu na kůži horního stehna. Hladiny průměrného (SD) séra estradiolu po jednou denně dávkování ve 14. dni jsou znázorněny na obrázku 1.

Obrázek 1: Koncentrace estradiolu v séru průměrné (SD) (hodnoty nekorigované pro základní linii) v den 14 po více denních dávkách divigelu 0,1%

Účinek opalovacích krémů a dalších topických pleťových krémů na systémovou expozici Divigelu nebyl vyhodnocen. Studie provedené pomocí lokálních produktů schválených estrogenem gelem ukázaly, že opalovací krémy mají potenciál pro změnu systémové expozice topicky aplikovaných estrogenových gelů.

Rozdělení

Distribuce exogenních estrogenů je podobná distribuci endogenních estrogenů. Estrogeny jsou v těle široce distribuovány a obecně se vyskytují ve vyšších koncentracích v cílových orgánech pohlavních hormonů. Estrogeny cirkulují v krvi do značné míry vázané na SHBG a albumin.

Metabolismus

Exogenní estrogeny jsou metabolizovány stejným způsobem jako endogenní estrogeny. Cirkulující estrogeny existují v dynamické rovnováze metabolických interkonverzí. K těmto transformacím dochází hlavně v játrech. Estradiol je přeměněn reverzibilně na estron a oba lze převést na estriol, což je hlavní metabolit moči. Estrogeny také podléhají enterohepatické recirkulaci pomocí sulfátu a glukuronidové konjugace v jaterní biliární sekreci konjugátů do střeva a hydrolýzy ve střevě následované reabsorpcí. U žen po menopauze existuje významná část cirkulujících estrogenů jako sulfátové konjugáty zejména estron sulfát, který slouží jako cirkulující nádrž pro tvorbu aktivnějších estrogenů.

Ačkoli klinický význam nebyl stanoven estradiolem z Divigelu, neposkytuje metabolismus prvního průchodu a poskytuje estradiol pro estrone poměry v ustáleném stavu v rozmezí 0,42 až 0,65.

Vylučování

Estradiol estron a estriol se vylučují v moči spolu s konjugáty glukuronidu a sulfátu. Zjevný poločas terminálu pro estradiol byl asi 10 hodin po podání divigelu.

Potenciál pro přenos estradiolu

Účinek přenosu estradiolu byl vyhodnocen u zdravých postmenopauzálních žen, které lokálně aplikovaly 1,0 gramu divigelu (jediná dávka) na jedno stehno. Jeden a 8 hodin po gelové aplikaci se zapojili do přímého kontaktu s partnerem na paprsek po dobu 15 minut. Zatímco u mužských subjektů byla pozorována určitá zvýšení hladin estradiolu oproti základní linii, že stupeň přenositelnosti v této studii byl neprůkazný.

Účinky mytí

Účinek mytí místa aplikace na hladiny povrchu kůže a koncentrace séra estradiolu byl stanoven u 16 zdravých pomenopauzálních žen po aplikaci 1,0 gramu divigelu na oblast 200 cm² na stehně. Mytí místa aplikace mýdlem a vodou 1 hodinu po odstranění aplikace všech detekovatelných množství estradiolu z povrchu kůže a vedlo k 30 až 38 % poklesu průměrného celkového 24hodinového expozice estradiolu.

Kolik xanaxu bych měl vzít

Klinické studie

Účinky na vazomotorické příznaky u postmenopauzálních žen

Randomizovaná dvojitě slepá studie s kontrolou placebem hodnotila účinnost 12týdenní léčby třemi různými denními dávkami divigalu pro vazomotorické symptomy u 495 postmenopauzálních žen (NULL,5 procenta bílé; 10,1 procenta černé) mezi 34 a 89 lety věku 54,6) (2-2-týdenní doba) na základním linii). Ženy aplikovaly placebo divigel 0,25 gramů (NULL,25 mg estradiolu) divigel 0,5 gramů (NULL,5 mg estradiolu) nebo divigel 1,0 gram (NULL,0 mg estradiolu) jednou denně na stehno. Snížení jak ve střední denní frekvenci, tak i střední denní závažnost mírných až závažných teplých propláchnutí, byly statisticky významné pro 0,5 gramů denně a 1,0 gram denně divigel dávky ve srovnání s placebem ve 4. týdnu. Statisticky významné snižování obou s obou při porovnání s při porovnávání s hmotou 0,25 Gram. Zpožděno na 7. týden. Statisticky významné snížení střední denní frekvence a závažnosti teplých nárůstu pro všechny tři dávky divigelu (NULL,25 gramů denně 0,5 gramu denně a 1,0 gramu denně) ve srovnání s placebem ve 12. týdnu.

Tabulka 3: Shrnutí změny z výchozí hodnoty ve střední denní frekvenci a závažnosti teplých návalů během léčby divigelu (ITT populace)

Studie iniciativy pro zdraví žen

WHI zapsal přibližně 27 000 převážně zdravých postmenopauzálních žen ve dvou substadiích k posouzení rizik a přínosů denního ústního CE (NULL,625 mg)-nebo v kombinaci s MPA (NULL,5 mg) ve srovnání s placebem v prevenci některých chronických onemocnění. Primárním koncovým bodem byl výskyt CHD (definovaný jako nefatální MI Silent MI a CHD smrt) s invazivním karcinomem prsu jako primárního nepříznivého výsledku. Globální index zahrnoval nejčasnější výskyt invazivního rakoviny prsu CHD PE endometriální rakovina (pouze v CE plus MPA substady) kolorektální rakoviny zlomeniny kyčle nebo smrt kvůli jiné příčině. Tyto substadií nehodnotily účinky CE-samo-alone nebo CE plus MPA na symptomy menopauzů.

Whis estrogen-samostatná náhrada

Nahrazení estrogenového estrogenu byla zastavena brzy, protože bylo pozorováno zvýšené riziko mrtvice a bylo považováno za žádné další informace o rizicích a výhodách estrogenu-samolodu v předem stanovených primárních koncových bodech. Výsledky estrogenové samostatné náhrady, která zahrnovala 10739 žen (průměrně 63 let ve věku 50 až 79; 75,3 procenta bílá 15,1 procenta černá 6,1 procenta hispánské 3,6 procenta jiných) po průměrném sledování 7,1 let je uvedeno v tabulce 4.

Tabulka 4: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogenu - samo o sobě substadita whi ^a

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistického významnosti, bylo absolutní nadbytečné riziko na 10000 žen ve skupině léčené CE-samostatně dalšími údery, zatímco absolutní snížení rizika na 10000 žen bylo méně zlomenin kyčle. ⁹ Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo nevýznamných 5 událostí na 10000 žen- let. Nebyl mezi skupinami žádný rozdíl, pokud jde o úmrtnost všech příčin.

Žádný celkový rozdíl u primárních událostí CHD (nefatální MI Silent MI a CHD smrt) a invazivní incidence rakoviny prsu u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem, byl hlášen v konečných centrálně odsouzených výsledcích z estrogen-samostatné náhrady po průměrném sledování 7,1 let. Viz tabulka 4.

Centrálně rozhodnuté výsledky pro příhody mrtvice z estrogen-samostatné substantie po průměrném sledování 7,1 let nehlásily žádný významný rozdíl v distribuci podtypu mrtvice nebo závažnosti, včetně fatálních tahů u žen, které dostávají CE-samostatně ve srovnání s placebem. Estrogen-samostatně zvýšil riziko ischemické mrtvice a toto nadměrné riziko bylo přítomno ve všech podskupinách zkoumaných žen. ¹⁰

Načasování zahájení terapie estrogenem ve vztahu k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizikových přínosů. WHI estrogen-samostatná náhrada stratifikovaná podle věku ukázala u žen ve věku 50 až 59 let nevýznamný trend směrem k sníženému riziku CHD [poměr nebezpečí (HR) 0,63 (95 % CI 0,36-1,09)] a celkovou úmrtnost [HR 0,71 (95 % CI 0,46-1,11)].

Whi estrogen plus progestinská náhrada

Nahrazení WHI estrogen plus progestin byla zastavena brzy. Podle předdefinovaného pravidla zastavení po průměrném sledování let léčby zvýšené riziko rakoviny prsu a kardiovaskulárních příhod překročilo specifikované přínosy zahrnuté v globálním indexu. Absolutní nadměrné riziko událostí zahrnutých do globálního indexu bylo 19 na 10000 žen.

Pro tyto výsledky zahrnuté v globálním indexu WHI, který dosáhl statistické významnosti po 5,6 letech sledování, absolutní nadbytečné rizika na 10000 žen ve skupině léčené CE plus MPA bylo 7 dalších událostí CHD o 8 dalších 10 dalších 10 PES a dalších 5 invazivních rakovin prsu, zatímco o 5 několika několika méně fóru a několik dalších plachovek a několik dalších údajů.

Výsledky CE Plus MPA NUSTUDIE, která zahrnovala 16608 žen (průměrné 63 let ve věku 50 až 79; 83,9 procenta bílá 6,8 procenta černá 5,4 procenta hispánské 3,9 procenta jiných) jsou uvedeny v tabulce 5. Tyto výsledky odrážejí ústřední údaje po průměrném sledování 5,6 let.

Tabulka 5: Relativní a absolutní riziko pozorované v estrogenu plus progestinskou náhradu WHI v průměru 5,6 let ^ab

Načasování zahájení estrogen plus progestinové terapie vzhledem k začátku menopauzy může ovlivnit celkový profil rizikových přínosů. WHI estrogen plus progestinová náhrada stratifikovaná pro věk ukázala u žen ve věku 50 až 59 let nevýznamný trend směrem k sníženému riziku celkové úmrtnosti [HR 0,69 (95 procent CI 0,44-1,07)].

Studie paměti iniciativy pro zdraví žen

Pomocná pomocná studie rozmaru estrogenu s WHI přihlásila 2947 převážně zdravých hysterektomizovaných postmenopauzálních žen ve věku 65 až 79 let (45 procent bylo 65 až 69 let 36 procent věku a věku byl věk 70 až 74 let a věk a starší) a starší) a věk a věk byl 75 let) a věk a věk byl 75 let) a věk a starší) a věk a starší) a věk 70 až 74 let) a věk 70 až 74 let) a více procent a starší) a věk 70 až 74. výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 5,2 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo 1,49 (95 procent CI 0,83-2,66). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE-alone versus placebo bylo 37 oproti 25 případům na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala vaskulární demenci Alzheimerovy choroby (AD) (VAD) a smíšený typ (mající rysy AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age and 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (primary výsledek) ve srovnání s placebem.

Po průměrném sledování 4 let bylo relativní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo 2,05 (95 procent CI 1,21-3,48). Absolutní riziko pravděpodobné demence pro CE plus MPA versus placebo bylo 45 oproti 22 na 10000 žen. Pravděpodobná demence, jak je definována v této studii, zahrnovala AD VAD a smíšený typ (mít vlastnosti AD i VAD). Nejběžnější klasifikací pravděpodobné demence ve skupině léčené a skupiny placeba byla AD. Od doby, kdy byla pomocná studie prováděna u žen ve věku 65 až 79 let, není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Když byly údaje z obou populací spojeny podle plánu v protokolu rozmaru, bylo uvedeno celkové relativní riziko pravděpodobné demence 1,76 (95 procent CI 1,19-2,60). V prvním roce léčby se ukázaly rozdíly mezi skupinami. Není známo, zda se tato zjištění vztahují na mladší postmenopauzální ženy [viz VAROVÁNÍ AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Reference

9. Jackson Rd et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na riziko zlomenin a BMD u postmenopauzálních žen s hysterektomií: Výsledky randomizované studie žen. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix SL et al. Účinky konjugovaného estrogenu koní na mrtvici v iniciativě pro zdraví žen. Oběh. 2006; 113: 2425-2434.

Informace o pacientovi pro divigel

Divigel®
(dechový život)
(estradiolový gel) 0,1%

Než začnete používat Divigel a pokaždé, když dostanete doplnění, přečtěte si tento leták pro pacienta. Mohou existovat nové informace. Tyto informace nezavazují místo rozhovoru se svým poskytovatelem zdravotní péče o vašich menopauzálních příznacích nebo vaší léčbě.

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Divigelu (estrogenhormone)?

• Použití estrogenu-samostatně zvyšuje vaši šanci na získání rakoviny dělohy (lůno).
• Okamžitě nahlásí jakékoli neobvyklé vaginální krvácení, zatímco používáte Divigel. Vaginální krvácení po menopauze může být varovným znakem rakoviny dělohy (lůna). Váš poskytovatel zdravotní péče by měl zkontrolovat neobvyklé vaginální krvácení, aby se zjistil příčinu.
• Nepoužívejte estrogen-samostatně k prevenci srdečních infarktů srdečních infarktů nebo demence (pokles funkce mozku)
• Použití estrogenu-samostatně může zvýšit vaše šance na údery nebo krevní sraženiny
• Používání estrogenu-samostatné může zvýšit vaši šanci na získání demence na základě studie žen ve věku 65 let a starších
• Nepoužívejte estrogeny s progestogeny, aby se zabránilo srdečním infarktům údery nebo demenci
• Použití estrogenů s progestogeny může zvýšit vaši šanci na získání demence na základě studie žen ve věku 65 let nebo starších
• Ukázalo se, že pouze jeden produkt a dávka estrogenu a dávka zvyšují vaše šance na získání krevních sraženin a demence. Bylo prokázáno, že pouze jeden estrogen s produktem a dávkou progestogenů zvyšuje vaše šance na získání infarktů, které pohltí krevní sraženiny a demence rakoviny prsu.

Protože jiné produkty a dávky nebyly studovány stejným způsobem, není známo, jak použití divigelu ovlivní vaše šance na tyto podmínky. Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli pravidelně hovořit o tom, zda stále potřebujete léčbu s Divigelem.

Co je to Divigel?

Divigel is a prescription medicine that contains estradiol (an estrogen hormone). Divigel is a clear colorless smooth gel that is odorless when dry. When applied to the skin estradiol is absorbed through the skin into the bloodstream.

K čemu se používá Divigel?

Divigel is used after menopause to:

• Snižte mírné až těžké nástrahy na horka

Estrogeny jsou hormony vyrobené ženskými vaječníky. Vaječníky obvykle přestanou vyrábět estrogeny, když je žena ve věku 45 až 55 let. Tento pokles hladin estrogenu těla způsobuje změnu života nebo menopauzy (konec měsíčních menstruačních období). Někdy jsou oba vaječníky odstraněny během operace před přírodní menopauzou. Náhlý pokles hladin estrogenu způsobuje chirurgickou menopauzu.

Když hladiny estrogenu začnou upustit od některých žen, vyvinou velmi nepříjemné příznaky, jako jsou pocity tepla v krku a hrudníku nebo náhlé intenzivní pocity tepla a pocení (teplé záblesky nebo teplé námahy). U některých žen jsou příznaky mírné a nebudou potřebovat estrogeny. U jiných žen mohou být příznaky závažnější.

Kdo by neměl používat Divigel?

Nezačínejte používat Divigel, pokud:

• mít neobvyklé vaginální krvácení
  Vaginální krvácení po menopauze může být varovným znakem rakoviny dělohy (lůna). Váš poskytovatel zdravotní péče by měl zkontrolovat neobvyklé vaginální krvácení, aby se zjistil příčinu.
• byla diagnostikována s poruchou krvácení
• v současné době mají nebo mají určité rakoviny
  Estrogeny mohou zvýšit šance na získání určitých typů rakoviny, včetně rakoviny prsu nebo dělohy (lůna). Pokud jste měli nebo jste měli rakovinu mluvit se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda byste měli používat Divigel.
• měl mrtvici nebo infarkt
• V současné době mají nebo mají krevní sraženiny
• V současné době mají nebo mají problémy s jatery
• jsou alergičtí na divigl nebo některá z jeho ingrediencí
  

Než použijete Divigel, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mít neobvyklé vaginální krvácení
  Vaginální krvácení po menopauze může být varovným znakem rakoviny dělohy (lůna). Váš poskytovatel zdravotní péče by měl zkontrolovat neobvyklé vaginální krvácení, aby se zjistil příčinu.
• mít jakékoli jiné zdravotní stavy, které se mohou zhoršit, když používáte Divigel
  Váš poskytovatel zdravotní péče vás možná bude muset pečlivě zkontrolovat, pokud máte určité podmínky, jako je astma (sípání) epilepsie (záchvaty) diabetes migrény endometrióza lupus angioedéma (otok obličeje a jazyka) problémy s ledvinami srdce játra nebo máte vysokou hladinu vápníku.
• budou podstoupit operaci nebo budou na lůžku
  Váš poskytovatel zdravotní péče vám dá vědět, pokud potřebujete přestat používat Divigel.
• jsou těhotné nebo si myslíte, že můžete být těhotná
  Divigel is not for pregnant women.
• jsou kojení
  Hormon v Divigelu může projít do mateřského mléka.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a volně prodejných léků vitamínů a bylinných doplňků. Některé léky mohou ovlivnit to, jak funguje Divigel. Divigel může také ovlivnit to, jak fungují vaše ostatní léky. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

Jak mám použít Divigel?

• Vezměte dávku doporučenou poskytovatelem zdravotní péče a promluvte si s ním o tom, jak dobře tato dávka pro vás funguje.
• Estrogeny by měly být použity při nejnižší dávce pro vaši léčbu a pouze tak dlouho, jak to bude potřeba.

Vy a váš poskytovatel zdravotní péče byste měli mluvit pravidelně (například každé 3 až 6 měsíců) o dávce, kterou používáte, a o tom, zda stále potřebujete léčbu divigelem.

Jak by měl být Divigel aplikován?

• Divigel should be applied 1-time a day around the same time each day.
• Naneste Divigel k čištění suché a neporušené (bez řezů nebo škrábanců) kůže. Pokud se koupete nebo sprchu, ujistěte se, že po suché pokožce použijete svůj divigel. Místo aplikace by mělo být před oblékáním nebo plaváním zcela suché.
• Naneste Divigel na levé nebo pravé horní stehno. Změňte každý den mezi levým a pravým horním stehnem, abyste zabránili podráždění kůže.

Přihlásit se:

Krok 1: Důkladně omyjte a osušte ruce.

Krok 2: Sedět v pohodlné poloze.

Krok 3: Vyřízněte nebo roztrhněte balíček Divigel, jak je znázorněno na obrázku A.

Obrázek a

Krok 4: Pomocí prstu palce a ukazatele (index) stlačte celý obsah balíčku Divigel na kůži horního stehna, jak je znázorněno na obrázku B.

Obrázek b

Krok 5: Jemně rozprostřete gel v tenké vrstvě na horním stehně na plochu asi 5 x 7 palců nebo dvou otisků palmových otisků, jak je znázorněno na obrázku C. Není nutné masírovat nebo otřet v divigelu.

Obrázek c

Krok 6: Před dresem nechte gel úplně vyschnout.

Krok 7: Vyhoďte (zlikvidujte) prázdného divigelového paketu do koše.

Krok 8: Umyjte si ruce mýdlem a vodou ihned po nanesení Divigelu, abyste odstranili jakýkoli zbývající gel a snížili šanci přenést Divigel na jiné lidi.

Důležité věci, které si pamatujete při používání divigelu

• Před obvazem nechte gel vyschnout. Pokuste se udržovat oblast v suchu co nejdéle.
• Nedovolte, aby jiná osoba přicházela do styku s oblastí kůže, kde jste gel aplikovali po dobu alespoň 1 hodiny po aplikaci Divigel.
• Neměli byste mít jinou osobu, která by pro vás použila gel. Pokud však potřebujete mít jinou osobu, která vám pomůže mít tuto osobu nosit jednorázovou plastovou rukavici, aby nedošlo k přímému kontaktu s Divigelem.
• Neautojte divigel na obličej prsou nebo podrážděnou pokožku.
• Nikdy nepoužívejte Divigel v vagíně nebo kolem něj.
• Divigel contains alcohol. Gely na bázi alkoholu jsou hořlavé. Avoid fire flame or smoking until the gel has dried.

Co mám dělat, když mi chybí dávka?

Pokud vám chybí dávka, nezdvojnásobte dávku následující den, abyste ji dohnali. Pokud je vaše další dávka vzdálena menší než 12 hodin, je nejlepší jen čekat a použít vaši normální dávku další den. Pokud je to více než 12 hodin, dokud další dávka použije dávku, kterou jste zmeškali, a další den obnovte normální dávkování. Divigel neaplikujte každý den více než 1krát. Pokud náhodně rozlijete část obsahu balíčku Divigel, neotevřete nový balíček Divigel. Počkejte a použijte svou normální dávku další den.

Co mám dělat, když je někdo jiný vystaven Divigelovi?

Chcete -li snížit šanci na převod na jinou osobu (nebo domácího mazlíčka), nechte Divigel úplně vyschnout. Po aplikaci si umyjte ruce mýdlem a vodou. Pokud je někdo jiný vystaven Divigelu přímým kontaktem s mokrým gelem, nechte tuto osobu okamžitě umyt oblast kontaktu s mýdlem a vodou. To je zvláště důležité pro muže a děti. Čím delší je gel v kontaktu s kůží před omytím, čím větší je šance, že druhá osoba (nebo domácí zvíře) absorbuje část estrogenního hormonu. To jim může poškodit. V případě jakýchkoli příznaků nebo příznaků expozice estrogenu u druhé osoby (nebo domácího mazlíčka) kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče (nebo veterinárního lékaře, pokud je to vhodné).

Co mám dělat, když dostanu Divigel do očí?

Pokud dostanete Divigel do očí okamžitě propláchněte oči s vlažnou vodou z vodovodu. Pokud máte obavy, kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče.

Jaké jsou možné vedlejší účinky divigelu?

Vedlejší účinky jsou seskupeny podle toho, jak vážní jsou a jak často se vyskytují, když se vám zachází.

Mezi vážné, ale méně běžné vedlejší účinky patří:

• infarkt
• Vysoké hladiny tuku (triglyceridy) ve vaší krvi
• mrtvice
• problémy s jatery
• Krevní sraženiny
• Změny hladin hormonů štítné žlázy
• rakovina prsu
• Retence tekutin
• Rakovina podšívky dělohy (lůna)
• Změna rakoviny endometriózy
• rakovina vaječníku
• Zvětšení benigních nádorů dělohy (fibroidy)
• demence
• Zhoršení otoku obličeje a jazyka (angioedém)
• vysoký nebo nízký krevní vápník (hyperkalcemie)
• choroba žlučníku
• Změny v určitých výsledcích laboratorních testů
• Vizuální abnormality jako vysoká hladina cukru v krvi
• vysoký krevní tlak

Pokud získáte některý z následujících varovných signálů nebo jiných neobvyklých příznaků, které vás týkají:

• Nové hrudky prsu
• neobvyklé vaginální krvácení
• Změny vize nebo řeči
• Náhlé nové těžké bolesti hlavy
• Těžké bolesti v hrudi nebo nohách se slabostí a únavou dech nebo bez ní nebo bez něj
• otok of face lips a tongue with or without red itchy bumps

Mezi nejčastější vedlejší účinky divigelu patří:

• nepravidelné vaginální krvácení nebo špinění
• citlivost prsu
• vaginální kvasinková infekce
• Infekce horních cest dýchacích (nos dutiny hltanu nebo hrtan)

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky divigelu. Pro více informací se zeptejte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka o radu ohledně vedlejších účinků. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké vedlejší účinky, které vás obtěžují nebo neodejdou.

Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088 nebo Vertical Pharmaceuticals LLC na 1-800-541-4802.

Co mohu udělat, abych snížil své šance na vážný vedlejší účinek s Divigelem?

• Pravidelně hovořte se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda byste měli i nadále používat Divigel.
• Pokud máte dělohu, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, zda je pro vás přidání progestogenu pravé.
• Obecně se přidání progestogenu doporučuje pro ženu s dělohou, aby se snížila šance na získání rakoviny dělohy (lůno). Okamžitě se podívejte na svého poskytovatele zdravotní péče, pokud získáte vaginální krvácení při používání Divigel.
• Proveďte zkoušku prsu pánevní a mamogram (rentgen prsu) každý rok, pokud vám váš poskytovatel zdravotní péče neřekne něco jiného.
• Pokud členové vaší rodiny měli rakovinu prsu nebo pokud jste někdy měli hrudky prsu nebo abnormální mamogram, možná budete muset častěji provést zkoušky prsu.
• Pokud máte vysoký krevní tlak vysoký cholesterol (tuk v krvi) diabetes s nadváhou nebo pokud používáte tabák, můžete mít vyšší šance na získání srdečních chorob.

Požádejte svého poskytovatele zdravotní péče o způsoby, jak snížit své šance na získání srdečních chorob.

Jak mám ukládat Divigel?

Ukládejte divigelové pakety při teplotě místnosti 68 až 77 ° F (20 až 25 ° C).

Udržujte Divigel a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání divigelu.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte Divigel pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte divigelu jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit.

Tento leták poskytuje shrnutí nejdůležitějších informací o Divigelu. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče nebo lékárníkem. Poskytněte svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka můžete požádat o informace o Divigelu, který je napsán pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou složky v Divigelu?

Aktivní složka: Estradiol.

Neaktivní ingredience: Karbomer ethanol propylenglykol purifikoval vodu a triethanolamin. Obsahuje: 56% alkoholu.

Jak je Divigel dodáván?

Divigel is supplied in individual foil packets each one containing a single day's dose.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.