Depacon

VAROVÁNÍ

Život ohrožující nežádoucí účinky

Hepatotoxicita

Obecná populace: U pacientů, kteří dostávali valproát a jeho deriváty, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být provedeny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců [viz varování a OPATŘENÍ ].

Děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména u dětí na více antikonvulzivech, které mají vrozené metabolické poruchy, které mají těžké poruchy záchvatů doprovázeny mentální retardací a těmi s organickou mozkovou chorobou. Když se v této skupině pacientů používá depacon, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. Incidence fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje ve progresivně starších skupinách pacientů.

Pacienti s mitochondriálním onemocněním: Existuje zvýšené riziko akutního selhání jater indukovaného valproátu a výsledné úmrtí u pacientů s dědičnými neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi DNA genu mitochondriální DNA polymerázy y (Polg) (např. Alpers Huttenlocher syndrom). Depacon je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a dětmi mladšími dva roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments a serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko plodu

Valproát může způsobit hlavní vrozené malformace, zejména defekty nervové trubice (např. Spina bifida). Kromě toho může valproát způsobit snížené skóre IQ následující v děloze vystavení.

Valproát by se měl používat pouze k léčbě těhotných žen s epilepsií, pokud jiné léky nedokázaly kontrolovat jejich příznaky nebo jsou jinak nepřijatelné.

Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud není droga nezbytná pro řízení jejího zdravotního stavu. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí (např. Migréna). Ženy by měly používat účinnou antikoncepci při používání valproate [viz varování a OPATŘENÍ a Informace o pacientu ].

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Případy byly hlášeny krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je diagnostikována pankreatitida, měla by být valproát běžně přerušena. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena jako klinicky indikována [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro depacon

Depacon (valproate sodný) je sodná sůl kyseliny valproové označené jako sodný 2propylpentanoát. Valproate sodík má následující strukturu:

Valproát sodík má molekulovou hmotnost 166,2. Vyskytuje se jako v podstatě bílý a bez zápachu krystalický deliquentní prášek.

Roztok depacon je k dispozici v 5 ml lahvičských lahviček pro intravenózní injekci. Každá ML obsahuje valproát sodík ekvivalentní 100 mg kyseliny valproové edetát disodium 0,40 mg a vodu pro injekci do objemu. PH je upraveno na 7,6 hydroxidem sodným a/nebo kyselinou chlorovodíkovou. Řešení je jasné a bezbarvé.

Použití pro depacon

Epilepsie

Depacon je indikován jako intravenózní alternativa u pacientů, u nichž není v následujících podmínkách dočasně proveditelné ústní podávání produktů valproátu:

Depacon je indikován jako monoterapie a doplňková terapie při léčbě pacientů s komplexními částečnými záchvaty, které se vyskytují buď izolovaně, nebo ve spojení s jinými typy záchvatů. Depacon je také indikován pro použití jako jedinou a doplňkovou terapii při léčbě pacientů s jednoduchými a komplexními záchvaty nepřítomnosti a doplněk u pacientů s více typy záchvatů, které zahrnují záchvaty nepřítomnosti.

Jednoduchá nepřítomnost je definována jako velmi krátké zakalení senzoria nebo ztráta vědomí doprovázená určitými zobecněnými epileptickými výbojemi bez jiných detekovatelných klinických příznaků. Složitá nepřítomnost je termín používaný, když jsou přítomny i jiné znaky.

vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Pro prohlášení týkající se fatální jaterní dysfunkce.

Důležitá omezení

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch neuronových trubic a dalších hlavních vrozených malformací, které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměly být použity k léčbě žen s epilepsií nebo bipolární poruchou, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky nedokázaly poskytovat přiměřenou kontrolu příznaků nebo jinak nepřijatelné. Valproát by neměl být podáván ženě s plodným potenciálem, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Informace o pacientu ].

U profylaxe migrénních bolestí hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz Kontraindikace ].

Dávkování pro depacon

Epilepsie

Depacon je pouze pro intravenózní použití.

Použití depaconu po dobu více než 14 dnů nebylo studováno. Pacienti by měli být přepnut na produkty perorálního valproátu, jakmile je klinicky proveditelný.

Depacon by měl být podáván jako 60minutová infuze (ale ne více než 20 mg/min) se stejnou frekvencí jako ústní produkty, i když může být nutné monitorovat plazmatickou koncentraci a úpravy dávky.

V jedné studii klinické bezpečnosti přibližně 90 pacientů s epilepsií a bez měřitelných plazmatických hladin valproátu byly podávány jednotlivé infuze depacon (až 15 mg/kg a střední dávka 1184 mg) po 5-10 minutách (NULL,5 až 3,0 mg/kg/min). Pacienti obecně dobře tolerovali rychlejší infuze [viz Nežádoucí účinky ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions vidět Klinická farmakologie .

Počáteční expozice valproátu

Následující doporučení dávkování byla získána ze studií využívajících perorální produkty sodíku Divalproex.

Složité částečné záchvaty

Pro dospělé a děti ve věku 10 let nebo starší.

Monoterapie (počáteční terapie)

Depacon nebyl systematicky studován jako počáteční terapie. Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den.

Pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových koncentracích plazmatu varu varud nad 110 mcg/ml u žen a 135 mcg/ml u mužů. Přínos zlepšené kontroly záchvatů s vyššími dávkami by měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nežádoucích účinků.

Konverze na monoterapii

Pacienti by měli iniciovat terapii při 10 až 15 mg/kg/den. Dávka by měla být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50-100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Současná dávka antiepilepsie (AED) může být běžně snížena přibližně o 25% každé 2 týdny. Tato redukce může být zahájena zahájením terapie depacon nebo zpožděna o 1 až 2 týdny, pokud existuje obava, že záchvaty pravděpodobně dojde se snížením. Rychlost a trvání stažení doprovodného AED může být velmi variabilní a pacienti by měli být během tohoto období pečlivě sledováni pro zvýšenou frekvenci záchvatů.

Doplňková terapie

Depacon může být přidán do režimu pacienta při dávce 10 až 15 mg/kg/den. Dávka může být zvýšena o 5 až 10 mg/kg/týden, aby se dosáhlo optimální klinické odpovědi. Optimální klinická odpověď je obvykle dosažena v denních dávkách pod 60 mg/kg/den. Pokud nebylo dosaženo uspokojivé klinické odpovědi, měly by být měřeny plazmatické hladiny, aby se určilo, zda jsou v obvykle přijímaném terapeutickém rozmezí (50 až 100 mcg/ml). Nelze učinit žádné doporučení týkající se bezpečnosti valproátu pro použití v dávkách nad 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách.

Ve studii doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty, u kterých pacienti dostávali buď karbamazepin nebo fenytoin, kromě valproátu bez úpravy karbamazepinu nebo fenytoinové dávky [viz viz viz [viz viz Klinické studie ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [vidět Lékové interakce ].

Jednoduché a složité záchvaty nepřítomnosti

Doporučená počáteční dávka se 15 mg/kg/den zvyšuje v týdenních intervalech o 5 až 10 mg/kg/den, dokud nebudou kontrolovány záchvaty nebo další zvýšení vedlejších účinků. Maximální doporučená dávka je 60 mg/kg/den. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podána v rozdělených dávkách.

Dobrá korelace nebyla stanovena mezi koncentracemi denní dávky séra a terapeutickým účinkem. Terapeutická koncentrace séra valproátu pro většinu pacientů se záchvaty nepřítomnosti se však pohybuje v rozmezí od 50 do 100 mcg/ml. Někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími koncentracemi séra [viz Klinická farmakologie ].

Vzhledem k tomu, že dávkování depacon je titrováno vzestupné koncentrace krve fenobarbitálu a/nebo fenytoinu [viz viz Lékové interakce ].

Antiepilepsie léčiva by neměla být náhle přerušena u pacientů, u nichž je lék podáván, aby se zabránilo hlavním záchvatům z důvodu silné možnosti srážení stavu epilepticus s doprovodnou hypoxií a ohrožení života.

Substituční terapie

Při přechodu z perorálních valproátu by měla být celková denní dávka deasaconu ekvivalentní celkové denní dávce produktu orálního valproátu [viz viz Klinická farmakologie ] a měl by být podáván jako 60minutová infuze (ale ne více než 20 mg/min) se stejnou frekvencí jako ústní produkty, i když může být nutné monitorování koncentrace plazmatické koncentrace a úpravy dávky. Pacienti, kteří dostávají dávky blízko maximální doporučené denní dávky 60 mg/kg/den, zejména ti, kteří nedostávají léky vyvolávající enzym, by měli být sledováni těsněji. Pokud celková denní dávka přesahuje 250 mg, měla by být podávána v rozděleném režimu. Neexistuje žádná zkušenost s rychlejšími infuzemi u pacientů, kteří dostávají depaacon jako substituční terapii. Ekvivalence uvedená mezi produkty depacon a perorálních valproátu (Depakote) v ustáleném stavu však byla hodnocena pouze v každém 6hodinovém režimu. Zda, když je depacon podáván méně často (tj. Dvakrát nebo třikrát denně), úrovně koryta spadají pod úroveň, která vyplývá z perorální formy dávkování dané stejným režimem, není známo. Z tohoto důvodu, kdy je depacon podáván dvakrát nebo třikrát denně, může být zapotřebí pečlivé monitorování hladin plazmy v plazmě.

Obecná dávkovací rada

Dávkování u starších pacientů

V důsledku snížení nevázané vůle valproátu a možná větší citlivosti na somnolenci u starších osob by měla být u těchto pacientů snížena počáteční dávka. Dávkování by se mělo zvyšovat pomaleji a s pravidelným monitorováním pro dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochouncí by mělo být zvažováno snížení dávky nebo přerušení valproátu. Konečná terapeutická dávka by měla být dosažena na základě jak snášenlivosti, tak klinické odpovědi [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Použití v konkrétních populacích a Klinická farmakologie ].

Nežádoucí účinky související s dávkou

Frekvence nepříznivých účinků (zejména zvýšených jaterních enzymů a trombocytopenie) může být související s dávkou. Zdá se, že pravděpodobnost trombocytopenie se výrazně zvyšuje při celkových koncentracích valproátu ≥ 110 mcg/ml (ženy) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Správa

Rychlá infuze depaconu byla spojena se zvýšením nežádoucích účinků. U pacientů s epilepsií existuje omezená zkušenost s dobami infuze kratší než 60 minut nebo míra infuze> 20 mg/min [viz viz Nežádoucí účinky ].

Depacon by měl být podáván intravenózně jako infuze 60 minut, jak je uvedeno výše. Měl by být zředěn alespoň 50 ml kompatibilního ředidla. Jakákoli nevyužitá část obsahu lahvičky by měla být vyřazena.

Parenterální léčivé přípravky by měly být vizuálně kontrolovány na částice a zbarvení před podáním, kdykoli to roztok a nádoby povolí.

Kompatibilita a stabilita

Bylo zjištěno, že depacon je fyzicky kompatibilní a chemicky stabilní v následujících parenterálních roztocích po dobu nejméně 24 hodin při skladování ve skleněných nebo polyvinylchloridových (PVC) pytlích při kontrolované pokojové teplotě 15-30 ° C (59-86 ° F).

• Dextróza (5%) injekce USP
• injekce USP chloridu sodného (NULL,9%)
• Injekce Lactated Ringer's Injection USP

Dávkování u pacientů užívajících rufinamid

Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Lékové interakce ].

Jak dodáno

Dávkování Forms And Strengths

Depacon (injekce valproátu sodíku) ekvivalentní 100 mg kyseliny valproové na ml je čistý bezbarvý roztok v 5 ml jednodávkových lahviček dostupných v zásobnících 10 lahviček.

Doporučené úložiště

Ukládejte lahvičky při kontrolované pokojové teplotě 15-30 ° C (59-86 ° F). Nebyly přidány žádné konzervační látky. Nevyužitá část kontejneru by měla být vyřazena.

Skladování a manipulace

Depacon (injekce valproátu sodíku) Ekvivalent 100 mg kyseliny valproové na ml je čistý bezbarvý roztok v 5 ml lahviček s jednou dávkou dostupných v zásobnících 10 lahviček ( NDC 0074-1564-10).

Doporučené úložiště

Ukládejte lahvičky při kontrolované pokojové teplotě 15-30 ° C (59-86 ° F). Nebyly přidány žádné konzervační látky. Nevyužitá část kontejneru by měla být vyřazena.

Vyrobeno společností Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Revidováno: květen 2020

Vedlejší účinky for Depacon

Následující závažné nežádoucí účinky jsou popsány níže a jinde při označování:

• Jaterní selhání [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Vrozené vady [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Snížené IQ následující v děloze expozice [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Pankreatitida [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hyperammonemická encefalopatie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Krvácení a další hematopoetické poruchy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Hypotermie [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivitní reakce [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]
• Somnolence u starších lidí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Nežádoucí účinky, které mohou vyplynout z používání depakonu, zahrnují všechny ty, které jsou spojeny s perorálními formami valproátu. Následující popisuje zkušenosti konkrétně s depaconem. Depacon byl obecně dobře tolerován v klinických studiích zahrnujících 111 zdravých dospělých mužských dobrovolníků a 352 pacientů s epilepsií podávanými v dávkách 125 až 6000 mg (celková denní dávka). Celkem 2% pacientů ukončilo léčbu depacon v důsledku nežádoucích účinků. Nejběžnější nežádoucí účinky vedoucí k přerušení byly 2 případy, kdy z nevolnosti/zvracení a zvýšené amylázy. Dalšími nežádoucími reakcemi vedoucími k přerušení byly halucinace pneumonií bolesti hlavy vstřikování hlavy a abnormální chůze. Bolest závratě a injekce byla pozorována častěji při rychlosti infuze 100 mg/min než při rychlosti až 33 mg/min. Při 200 mg/min rychlosti závratě a zvrácení chuti došlo častěji než při rychlosti 100 mg/min. Maximální míra studované infuze byla 200 mg/min.

Nežádoucí účinky uváděné nejméně 0,5% všech subjektů/pacientů v klinických studiích depacon jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené během studií depacon

V samostatné studii klinické bezpečnosti bylo 112 pacientům s epilepsií podáno infuze depacon (až 15 mg/kg) po dobu 5 až 10 minut (NULL,5 až 3,0 mg/kg/min). Běžnými nežádoucími účinky (> 2%) byla somnolence (NULL,7%) závratě (NULL,1%) parestezie (NULL,1%) astenie (NULL,1%) nevolnosti (NULL,3%) a bolest hlavy (NULL,7%). Zatímco výskyt těchto nežádoucích účinků byl obecně vyšší než v tabulce 1 (zkušenosti zahrnující standardní mnohem pomalejší míru infuze), např. Somnolence (NULL,7%) závratě (NULL,2%) parestezie (NULL,9%) asthenia (0%) nevolnost (NULL,2%) a bolest hlavy (NULL,3%) Přímé srovnání mezi výskytem nežádoucích účinků ve 2 kohortách nelze provést kvůli rozdílu v populacích pacientů a návrhem studie.

Hladiny amoniaku nebyly po IV valproátu systematicky studovány, takže odhad výskytu hyperammonémie po IV depacon nelze poskytnout. Hyperammonémie s encefalopatií byla hlášena u 2 pacientů po infuzích depacon.

Epilepsie

Data popsaná v následující části byla získána pomocí tablet Depakote (DivalProex sodík).

kolik je seroquel příliš

Na základě placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů Depakote (divalproex sodík) byla obecně dobře tolerována s většinou nežádoucích účinků hodnocených jako mírné až střední závažnosti. Intolerance byla primárním důvodem pro přerušení pacientů ošetřených Depakote (6%) ve srovnání s 1% pacientů ošetřených placebem.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ve výskytu léčby, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů s depakotetreted a pro které byl výskyt větší než ve skupině s placebem v placebem kontrolované studii doplňkové terapie pro léčbu komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli také léčeni jinými antiepilepsickými léky, ve většině případů není možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci depakote a dalších antiepilepsie.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů léčených Depakote během placebem kontrolované studie doplňkové terapie pro komplexní částečné záchvaty

Tabulka 3 uvádí nežádoucí účinky, které byly hlášeny ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou valproátu, a pro které byl incidence větší než ve skupině s nízkou dávkou v kontrolované studii depakote monoterapie léčby komplexních částečných záchvatů. Vzhledem k tomu, že pacienti byli titrováni z jiného antiepilepsického léčiva během první části studie, není v mnoha případech možné určit, zda následující nežádoucí účinky lze připsat samotnému Depakote nebo kombinaci valproátu a jiných antiepilepsie.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky hlášené ≥ 5% pacientů ve skupině s vysokou dávkou v kontrolované studii monoterapie valproátu pro komplexní částečné záchvaty ¹

Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny o více než 1%, ale méně než 5% z 358 pacientů léčených valproátem v kontrolovaných studiích komplexních částečných záchvatů:

Tělo jako celek: Bolest na zádech bolest na hrudi malátnost.

Kardiovaskulární System: Palpitace hypertenze tachykardie.

Trávicí systém: Zvýšená nadýmání chuti hemateméze Erukce pankreatitidy periodontální absces.

Hemický a lymfatický systém: Petechia.

Metabolické a nutriční poruchy: SGOT zvýšil SGPT se zvýšil.

Muskuloskeletální systém: Myalgia Twitching Artralgia Leg Cramps myasthenia.

Nervový systém: Úzkostná zmatek Abnormální chůze parestézie Hypertonia incoordination Abnormální sny osobnost porucha osobnosti.

Respirační System: Kašel sinusitidy zvýšil epistaxi pneumonie.

Kůže a přívěsky: Vyrážka Pruritus Dry kůže.

Speciální smysly: Chuť zvrácená zvrácená abnormální vidění hluchota otitis média.

Urogenitální systém: Močová inkontinence vaginitida dysmenorea amenorea močová frekvence.

Mánie

Ačkoli společnost DePacon nebyla hodnocena z hlediska bezpečnosti a účinnosti při léčbě manických epizod spojených s bipolární porucha Následující nežádoucí účinky, které nebyly uvedeny výše, byly hlášeny 1% nebo více pacientů ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií tablet Depakote (divalproex sodík).

Tělo jako celek: Zimnice bolesti krku krku rigidita.

Kardiovaskulární System: Hypotenze posturální hypotenze vazodilatace.

Trávicí systém: Fekální inkontinence Gastroenteritis Glossitis.

Muskuloskeletální systém: Artróza .

Nervový systém: Agitační katatonická reakce Hypokineze Reflexy Zvýšené tardivní dyskinezie Vertigo.

Kůže a přívěsky: Furuncolóza makulopapulární vyrážky Seborroreje.

Speciální smysly: Konjunktivitida bolest očí očí.

Urogenital: Dysurie.

Migréna

Ačkoli depacon nebyl hodnocen z hlediska bezpečnosti a účinnosti v profylaktické léčbě migrénových bolesti hlavy, následující nežádoucí účinky, které nebyly uvedeny výše, byly hlášeny 1% nebo více pacientů ze dvou placebem kontrolovaných klinických studií depakote (divalproex sodium).

Tělo jako celek: Vytvořte otoky.

Trávicí systém: Suchá ústa stomatitida.

Urogenitální systém: Metroragie cystitidy a vaginální krvácení.

Zážitek z postmarketingu

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány během používání Depakote po schválení. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Dermatologická: Textura vlasů mění barvu vlasů Změna fotosenzitivity Erythema Multiforme Toxic Epidermal Necrolysis Nail and Nail Bed Poruchy a Stevens-Johnson syndrom.

Psychiatric: Emocionální rozrušení psychózy agrese Psychomotorická hyperaktivita nepřátelství narušení nepřátelství při porušení pozornosti a zhoršení chování.

Neurologické: Paradoxní stvoření Parkinsonism

Uskutečnilo se několik zpráv o akutním nebo subakutním kognitivním poklesu a změnách chování (apatie nebo podrážděnost) s mozkovou pseudoatrofií při zobrazování spojené s valproátovou terapií; Jak kognitivní/behaviorální změny, tak mozková pseudoatrofie se po přerušení valproátu zvrátily částečně nebo plně.

Byly zprávy o akutní nebo subakutní encefalopatii v nepřítomnosti zvýšených hladin amoniaku zvýšené hladiny valproátu nebo změn neuroimagingu. Encefalopatie se po přerušení valproátu zvrátila částečně nebo plně.

Muskuloskeletální: Zlomeniny snížily osteoporózu a slabost osteopenie kostní minerální osteopenie.

Hematologické: Relativní lymfocytóza makrocytóza Leukopenie anémie včetně makrocytární s nebo bez nedostatek folátů potlačení kostní dřeně Pancytopenie Aplastická anémie Agranulocytóza a akutní intermitentní porfyrie.

Endokrinní: Nepravidelné menstruace sekundární amenorea hyperanrogenismus Hirsutismus zvýšil hladinu testosteronu zvětšení prsu Gacakorrhea Bowlid Gland Otok Polycystické vaječní onemocnění snížil koncentrace karnitinu Hyperglycinémie a nevhodnou sekreci Adh.

Byly došlo k vzácným zprávám o syndromu Fanconiho, který se vyskytuje hlavně u dětí.

Metabolismus a výživa: Přibývání na váze.

Reprodukční: Aspermia azoospermie snížila počet spermií sníženou motilitu spermií mužské neplodnosti a abnormální spermatozoa morfologie.

Genitourinární: Infekce enurés a močových cest.

Speciální smysly: Ztráta sluchu.

Ostatní: Alergická reakce anafylaxe vývojová zpoždění bolesti kostí bradykardie a kožní vaskulitida.

Lékové interakce for Depacon

Účinky spolupracovních léků na odbavení valproátu

Léky, které ovlivňují úroveň exprese jaterních enzymů, zejména ty, které zvyšují hladiny glukuronosyltransferáz (jako je ritonavir), mohou zvýšit clearance valproátu. Například fenytoin karbamazepin a fenobarbital (nebo primidon) mohou zdvojnásobit vůli valproátu. Pacienti na monoterapii tedy budou mít obecně delší poločas a vyšší koncentrace než pacienti, kteří dostávají polyterapii s antiepilepsii.

Naproti tomu léčiva, která jsou inhibitory izozymů cytochromu P450, např. Lze očekávat, že antidepresiva budou mít malý účinek na clearance valproátu, protože oxidace cytochromu P450 mikrozomální zprostředkovaná je relativně menší sekundární metabolická cesta ve srovnání s glukuronidací a betaoxidací.

Kvůli těmto změnám v clearance monitorování valproátu by měly být zvýšeny koncentrace léčiva, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy léky indukující enzym.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu několika běžně předepsaných léků na farmakokinetiku valproate. Seznam není vyčerpávající ani nemohl být, protože se neustále hlásí nové interakce.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce

Aspirin

Studie zahrnující společné podávání aspirinu při antipyretických dávkách (11 až 16 mg/kg) s valproátem pro pediatrické pacienty (n = 6) odhalila snížení vazby proteinu a inhibici metabolismu valproátu. Frakce bez valproátu byla ve srovnání s valproátem zvýšena 4krát v přítomnosti aspirinu. Dráha β-oxidace sestávající z kyseliny 2-E-Valproové 3-Ohvalproové a kyseliny 3-keto valproové byla snížena z 25% celkových metabolitů vylučovaných na valproátu na 8,3% v přítomnosti aspirinu. Pokud mají být valproát a aspirin, mělo být pozorováno opatrnosti.

Karbapenemová antibiotika

Klinicky významné snížení koncentrace kyseliny valproové v séru bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali karbapenemová antibiotika (například ertapenem imipenem meropenem Toto není úplný seznam) a může vést ke ztrátě kontroly záchvatů. Mechanismus této interakce není dobře pochopen. Koncentrace kyseliny valproové v séru by měly být po zahájení karbapenemové terapie často monitorovány. Pokud se koncentrace kyseliny valproové kyseliny sérové ​​valproové významně sníží alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, by se mělo zvážit VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogeny

Hormonální antikoncepční prostředky obsahující estrogen mohou zvýšit clearance valproátu, což může vést ke snížení koncentrace valproátu a potenciálně zvýšené frekvence záchvatů. Předepsatelé by měli sledovat koncentrace valproátu v séru a klinickou odpověď při přidávání nebo ukončení estrogenu obsahujících produkty.

Felbamát

Studie zahrnující společné podávání 1200 mg/den felbamátu s valproátem na pacienty s epilepsií (n = 10) odhalila zvýšení průměrné koncentrace píku valproátu o 35% (z 86 na 115 mcg/ml) ve srovnání s samotným valproátem. Zvýšení dávky felbamátu na 2400 mg/den zvýšilo průměrnou koncentraci píku valproátu na 133 mcg/ml (další 16% nárůst). Při zahájení terapie felbamátem může být nutné snížení dávky valproátu.

Rifampin

léky na záchvaty, které začínají z Z

Studie zahrnující podávání jedné dávky valproátu (7 mg/kg) 36 hodin po 5 nocích denního dávkování s rifampinem (600 mg) odhalila 40% zvýšení ústní clearance valproátu. Pokud je společně spravována s rifampinem, může být nutná nastavení dávkování valproátu.

Léky, pro které nebyla pozorována žádná interakce nebo pravděpodobná klinicky nedůležité interakce

Antacidy

Studie zahrnující společné podávání valproátu 500 mg s běžně podávanými antacidami (Maalox Trisogel a Titrac -160 MEQ dávky) neprozradila žádný účinek na rozsah absorpce valproátu.

Chlorpromazin

Studie zahrnující podávání 100 až 300 mg/den chlorpromazinu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), odhalila 15% nárůst hladin plazmy valproátu.

Haloperidol

Studie zahrnující podávání 6 až 10 mg/den haloperidolu na schizofrenické pacienty, kteří již dostávali valproát (200 mg BID), neodhalila žádné významné změny v hladinách plazmy valproátu.

Cimetidin a ranitidin

Cimetidin a ranitidin neovlivňují vůli valproátu.

Účinky valproátu na jiné léky

Bylo zjištěno, že valproát je slabým inhibitorem některých izozymů epoxidu hydrázy P450 a glukuronosyltransferáz.

Následující seznam poskytuje informace o potenciálu vlivu spoluzakladatelství valproátu na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku několika běžně předepsaných léků. Seznam není vyčerpávající, protože nové interakce se neustále hlásí.

Léky, pro které byla pozorována potenciálně důležitá interakce valproátu

Amitriptylin/Nortriptylin

Správa of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males a 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline a a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate a amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate a amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Monitorování of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Karbamazepin/karbamazepin-1011-epoxid

Hladiny séra karbamazepinu (CBZ) se snížily o 17%, zatímco hladiny karbamazepinu-1011epoxidu (CBZ-E) se po společné podávání valproátu a CBZ zvýšily o 45% na epileptické pacienty.

Clonazepam

Současné použití valproátu a klonazepamu může vyvolat stav nepřítomnosti u pacientů s anamnézou záchvatů typu nepřítomnosti.

Diazepam

Valproát posune diazepam z plazmatických vazebných míst albuminu a inhibuje jeho metabolismus. Společné podávání valproátu (1500 mg denně) zvýšila volný zlomek diazepamu (10 mg) o 90% u zdravých dobrovolníků (n = 6). Plazmatická clearance a objem distribuce pro volný diazepam byly v přítomnosti valproátu sníženy o 25% a 20%. Eliminační poločas diazepamu zůstal po přidání valproátu nezměněn.

Ethosuximid

Valproát inhibuje metabolismus ethosuximidu. Podávání jediné dávky ethosuximidu 500 mg s valproátem (800 až 1600 mg/den) pro zdravé dobrovolníky (n = 6) bylo doprovázeno 25% zvýšením eliminačního poločasu ethosuximidu a 15% snížením jeho celkového odběru ve srovnání s ethosuximidem. Pacienti, kteří dostávají valproát a ethosuximid, zejména spolu s dalšími antikonvulzivy, by měli být sledováni z hlediska změn v sérových koncentracích obou léčiv.

Lamotrigin

Ve studii v ustáleném stavu zahrnující 10 zdravých dobrovolníků se eliminační poločas lamotriginu zvýšil z 26 na 70 hodin se společnou přijímání valproátu (zvýšení 165%). Dávka lamotriginu by měla být snížena, když je podávána ko-podávání s valproátem. Se souběžným podáním lamotriginu a valproátu byly hlášeny vážné kožní reakce (jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza). Podrobnosti o dávkování lamotriginu naleznete v příloze lamotriginu s doprovodným podáváním valproátu.

Fenobarbital

Bylo zjištěno, že valproát inhibuje metabolismus fenobarbitálu. Společné podávání valproátu (250 mg nabídky po dobu 14 dnů) s fenobarbitalem pro normální subjekty (n = 6) vedlo k 50% nárůstu poločasu a 30% pokles plazmatické clearance fenobarbitalu (60 mg jediná dávka). Frakce fenobarbitální dávky vylučované nezměněné se zvýšila o 50% v přítomnosti valproátu.

Existují důkazy pro závažnou depresi CNS s významným zvýšením koncentrací barbiturátu nebo valproátu. Všichni pacienti, kteří dostávají doprovodnou barbiturátovou terapii, by měli být pečlivě sledováni na neurologickou toxicitu. Pokud je to možné, měly by se získat koncentrace barbiturátu v séru a v případě potřeby se dávkování barbiturátu snížilo.

Primidon, který je metabolizován na barbiturátu, může být zapojen do podobné interakce s valproátem.

Phable

Valproát posune fenytoin z míst vazebných albuminu v plazmě a inhibuje jeho metabolismus jater. Společné podávání valproátu (400 mg TID) s fenytoinem (250 mg) u normálních dobrovolníků (n = 7) bylo spojeno s 60% zvýšením volného frakce fenytoinu. Celková plazmatická clearance a zjevný objem distribuce fenytoinu se zvýšil o 30% v přítomnosti valproátu. Jak clearance, tak zjevný objem distribuce volného fenytoinu byly sníženy o 25%.

U pacientů s epilepsií se objevily zprávy o průlomových záchvatch, ke kterému došlo s kombinací valproátu a fenytoinu. Dávkování fenytoinu by mělo být upraveno podle potřeby v klinické situaci.

Propofol

Současné použití valproátu a propofolu může vést ke zvýšené hladině propofolu v krvi. Snižte dávku propofolu při spolupráci s valproátem. Pečlivě monitorujte pacienty na příznaky zvýšené sedace nebo kardiorespirační deprese.

Rufinamid

Na základě populační farmakokinetické analýzy byla valproát snížena rufinamidová clearance. Koncentrace rufinamidu byly zvýšeny o <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being vidětn in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Pacienti se stabilizovali na rufinamidu před předepsáním valproátu by měli zahájit terapii valproátu při nízké dávce a titraci na klinicky účinnou dávku [viz viz Dávkování a podávání ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Difenhydramin hydrochlorid 25 mg vedlejší účinky

Z in vitro Experimenty Nevázaná frakce tolbutamidu byla zvýšena z 20% na 50%, když byla přidána do vzorků plazmy odebraných od pacientů léčených valproátem. Klinický význam tohoto posunu není znám.

Warfarin

V in vitro Studie Valproate zvýšila nevázanou zlomek warfarinu až o 32,6%. Terapeutický význam tohoto není znám; Pokud je však u pacientů užívajících antikoagulanty zavedena koagulační testy.

Zidovudin

U šesti pacientů, kteří byli séropozitivní pro HIV, byla po podání valproátu snížena o 38% (250 nebo 500 mg Q8H); Poločas Zidovudinu nebyl ovlivněn.

Léky, pro které nebyla pozorována žádná interakce nebo pravděpodobná klinicky nedůležité interakce

Acetaminofen

Valproát neměl žádný účinek na žádný z farmakokinetických parametrů acetaminofenu, když byl současně podáván třem epileptickým pacientům.

Klozapin

U psychotických pacientů (n = 11) nebyla pozorována žádná interakce, když byl valproát spolupracován s klozapinem.

Lithium

Společné podávání valproátu (500 mg BID) a lithného uhličitanu (300 mg TID) pro normální mužské dobrovolníky (n = 16) nemělo žádný účinek na kinetiku lithia v ustáleném stavu.

Lorazepam

Současné podávání valproátu (500 mg BID) a Lorazepamu (1 mg BID) u normálních mužských dobrovolníků (n = 9) bylo doprovázeno 17% poklesem plazmatické vůle lorazepamu.

Olanzapin

Pokud je olanzapin podáván souběžně s valproátem, není nutná žádná úprava dávky pro olanzapin. Společné podávání valproátu (500 mg BID) a olanzapinu (5 mg) pro zdravé dospělé (n = 10) způsobily 15% snížení CMAX a 35% snížení AUC olanzapinu.

Orální antikoncepční steroidy

Správa of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Topiramate

Současné podávání valproátu a topiramátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií i bez ní [viz Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Varování pro depacon

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro depacon

Hepatotoxicita

Obecné informace o hepatotoxicitě

U pacientů, kteří dostávali valproát, došlo k úmrtí na úmrtí. K těmto incidentům obvykle došlo během prvních šesti měsíců léčby. Vážná nebo fatální hepatotoxicita může předcházet nespecifickým příznakům, jako je slabost malátnosti letargie edému obličeje anorexie a zvracení. U pacientů s epilepsií může také dojít ke ztrátě kontroly záchvatů. Pacienti by měli být pečlivě sledováni, pokud jde o vzhled těchto příznaků. Sérové ​​jaterní testy by měly být prováděny před terapií a v častých intervalech, zejména během prvních šesti měsíců valproátní terapie. Poskytovatelé zdravotní péče by se však neměli spoléhat zcela na biochemii v séru, protože tyto testy nemusí být ve všech případech neobvyklé, ale měli by také zvážit výsledky pečlivé prozatímní anamnézy a fyzikálního vyšetření.

Při podávání produktů valproátu by měla být pozorována opatrnost pacientům s předchozí anamnézou jaterního onemocnění. Pacienti s více antikonvulzivními dětmi, kteří mají vrozené metabolické poruchy pacientů s těžkými poruchami záchvatů doprovázených mentální retardací a pacienti s organickým mozkovým onemocněním, mohou být na zvláštním riziku. Viz níže pacienty se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění.

Zkušenosti naznačily, že děti mladší dva roky jsou vystaveny značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména těch, které mají výše uvedené podmínky. Když se v této skupině pacientů používá depacon, měl by být použit s extrémní opatrností a jako jediný činidlo. Výhody terapie by měly být zváženy proti rizikům. Použití depacon nebylo studováno u dětí mladších 2 let. V progresivně starších skupinách pacientů zkušenosti s epilepsií naznačily, že výskyt fatální hepatotoxicity se výrazně snižuje.

Pacienti se známým nebo podezřením na mitochondriální onemocnění

Depacon je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi Polg a dětmi mladšími dva roky, kteří jsou klinicky podezřelí z mitochondriální poruchy [viz viz Kontraindikace ]. Valproate-induced acute liver failure a liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children a adolescents.

U pacientů s rodinnou anamnézou by měly být podezřelé poruchy související s POLG nebo sugestivní symptomy poruchy související s Polg, včetně, ale ne omezeného na nevysvětlitelnou encefalopatii refrakterní epilepsie (fokální myoclonic) Status Epilepticus v prezentaci vývojové zpoždění psychomotorické regrese axonal Sensonal Neuropatie Myopatie Ataxie OpHompleopleopleophias OpHomPothias OpHompleople OpHompleopleopleova Opholthals OpHompleopleople OpHompleopleople OpHompheople OpHompheothia OpHompleopleopleova. Okcipitální aura. Testování mutace Polg by mělo být provedeno v souladu se současnou klinickou praxí pro diagnostické hodnocení těchto poruch. Mutace A467T a W748S jsou přítomny přibližně u 2/3 pacientů s autosomálně recesivními poruchami souvisejícími s POLG.

U pacientů starších dvou let, kteří jsou klinicky podezřelí z toho, že mají dědičný mitochondriální onemocnění depacon, by se měly používat až poté, co jiné antikonvulzivy selhaly. Tato starší skupina pacientů by měla být během léčby depakonem pečlivě sledována pro rozvoj akutního poškození jater s pravidelným klinickým hodnocením a monitorováním jaterních testů v séru.

Lék by měl být okamžitě přerušen za přítomnosti významné jaterní dysfunkce podezřelé nebo zjevné. V některých případech pokračovala jaterní dysfunkce navzdory přerušení léku [viz Varování v krabici a Kontraindikace ].

Strukturální vrozené vady

Valproát může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Údaje o registru těhotenství ukazují, že užívání valproátu matek může způsobit defekty nervové trubice a další strukturální abnormality (např. Kraniofaciální defekty malformace hypospadias malformace hypospadií). Míra vrozených malformací u dětí narozených matkám používajícím valproate je asi čtyřikrát vyšší než míra u dětí narozených epileptickým matkám pomocí jiných monoterapií anti-záchvatů. Důkazy naznačují, že doplnění kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci [viz viz Použití v konkrétních populacích ].

Snížené IQ po expozici děloze

Valproát může způsobit snížené skóre IQ v děloze vystavení. Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre kognitivních testů než vystavené děti v děloze na další antiepileptické léčivo nebo k žádným antiepileptickým lékům. Největší z těchto studií ¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101] než děti s prenatálním expozicí vůči jinému antiepileptickému léčbě: lamotrigin (108 [95%]) Karbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny antiepileptickým lékům, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství.

Ačkoli všechny dostupné studie mají metodologická omezení, váha důkazů podporuje závěr, že expozice valproátu v děloze může způsobit snížené IQ u dětí.

Vimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those vidětn in humans a demonstrated neurobehavioral deficits [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Použití u žen s plodným potenciálem

Vzhledem k riziku plodu snížených poruch IQ neurodevelopmentálních poruch a hlavních vrozených malformací (včetně defektů nervové trubice), které se mohou vyskytnout velmi brzy v těhotenství, by neměl být podáván ženě potřísňovacího potenciálu, ledaže by jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrénních bolesti hlavy [viz Kontraindikace ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Ženy s plodným potenciálem by měly být pravidelně poskytovány ohledně relativních rizik a výhod užívání valproátu během těhotenství. To je zvláště důležité pro ženy, které plánují těhotenství a pro dívky na začátku puberty; U těchto pacientů by měly být zváženy alternativní terapeutické možnosti [viz Varování v krabici a Použití v konkrétních populacích ].

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, které by valproát neměl být náhle přerušen, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové by měla být u pacientů používajících valproát rutinně doporučena.

Pankreatitida

U dětí i dospělých, kteří dostávali valproát, byly hlášeny případy život ohrožující pankreatitidy. Některé případy byly popsány jako hemoragické s rychlou progresí od počátečních příznaků po smrti. Některé případy došlo krátce po počátečním použití i po několika letech používání. Míra založená na hlášených případech přesahuje míru očekávané v běžné populaci a existovaly případy, kdy se pankreatitida znovu objevila po opakování valproátu. V klinických studiích existovaly 2 případy pankreatitidy bez alternativní etiologie u 2416 pacientů představujících 1044 pacientských zkušeností. Pacienti a opatrovníci by měli být upozorněni, že zvracení a/nebo anorexie břicha může být příznaky pankreatitidy, které vyžadují rychlé lékařské hodnocení. Pokud je pankreatitida diagnostikována, měla by být obvykle ukončena depacon. Alternativní léčba základního zdravotního stavu by měla být zahájena podle klinicky uvedeného [viz Varování v krabici ].

Poruchy cyklu močoviny

Depacon je kontraindikován u pacientů se známými poruchami cyklu močoviny (UCD).

Hyperammonemická encefalopatie Někdy byla popsána fatální po zahájení valproátové terapie u pacientů s poruchami cyklu močoviny skupinu neobvyklých genetických abnormalit, zejména nedostatku ornithinové transkarbamylázy. Před zahájením hodnocení terapie depakonové by mělo být u UCD zváženo u následujících pacientů: 1) ti s anamnézou nevysvětlitelné encefalopatie nebo koma encefalopatie spojené s proteinovou zatížením těhotenství nebo poporodní encefalopatie nevyzkoušená mentální retardaci nebo anamnézou plazmatického amonianu; 2) ti s cyklickým zvratem a letargií epizodické extrémní podrážděnosti ataxie nízká buchta nebo vyhýbání se proteinu; 3) ti s rodinnou anamnézou UCD nebo rodinné anamnézy nevysvětlitelných kojeneckých úmrtí (zejména mužů); 4) Ti s jinými příznaky nebo příznaky UCD. Pacienti, kteří se rozvíjejí příznaky nevysvětlitelné hyperammonemické encefalopatie při přijímání valproátních terapie, by měli mít rychlou léčbu (včetně přerušení terapie valproátu) a být hodnoceni na základní poruchy cyklu močoviny [viz viz Kontraindikace a Hyperammonémie a encefalopatie spojená se souběžným topiramátem ].

Krvácení a další hematopoetické poruchy

Valproát je spojen s trombocytopenií související s dávkou. V klinické studii Depakote (DivalProex sodík) jako monoterapie u pacientů s epilepsií 34/126 (27%) dostávajících přibližně 50 mg/kg/den měla v průměru alespoň jednu hodnotu destiček ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Přibližně polovina z těchto pacientů měla léčbu přerušeno s návratem počtu destiček do normálu. U zbývajících pacientů se počítá počet destiček normalizovaný s pokračující léčbou. V této studii se zdálo, že pravděpodobnost trombocytopenie se významně zvyšuje při celkových valproátních koncentracích ≥ 110 mcg/ml (samice) nebo ≥ 135 mcg/ml (muži). Terapeutický přínos, který může doprovázet vyšší dávky, by proto měl být zvážen proti možnosti většího výskytu nepříznivých účinků. Použití valproátu bylo také spojeno se snížením jiných buněčných linií a myelodysplazie.

Kvůli zprávám o inhibici cytopenií v sekundární fázi agregace destiček a abnormální koagulační parametry (např. Doporučení s nízkým fibrinogenovým koagulačním faktorem získané před zahájením terapie a v periodických intervalech. Doporučuje se, aby byli pacienti dostávající depacon sledováni z hlediska krevního počtu a koagulačních parametrů před plánovaným chirurgickým zákrokem a během těhotenství [viz viz Použití v konkrétních populacích ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy a may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy a zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia [vidět Podchlazení ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated a such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [vidět Kontraindikace a Poruchy cyklu močoviny Hyperammonémie a encefalopatie spojená se souběžným topiramátem ].

Asymptomatické zvýšení amoniaku jsou běžnější a pokud je přítomen, vyžaduje podrobné sledování hladiny amoniaku v plazmě. Pokud by nadmořská výška přetrvávala přerušení terapie valproátu.

Hyperammonémie a encefalopatie spojená se souběžným topiramátem

Současné podávání topiramátu a valproátu bylo spojeno s hyperammonémií s encefalopatií nebo bez encefalopatie u pacientů, kteří tolerovali samotnou lék. Klinické příznaky hyperammonemické encefalopatie často zahrnují akutní změny v úrovni vědomí a/nebo kognitivní funkce s letargií nebo zvratem. Hypotermie může být také projevem hyperammonémie [viz Podchlazení ]. In most cases symptoms a signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate a valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy zvracení or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered a an ammonia level should be measured [vidět Kontraindikace a Hyperammonémie ].

Podchlazení

Podchlazení defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with a in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [vidět Lékové interakce ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma a significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular a respiratory systems. Clinical management a assessment should include examination of blood ammonia levels.

Reakce léčiva s eosinofilií a systémovými příznaky (šaty)/Multiorgan hypersenzitivita reakce

U pacientů užívajících valproátu byla hlášena reakce léčiva s eosinofilií a systémové symptomy (šaty) známé také jako multiorganská hypersenzitivita. Šaty mohou být fatální nebo ohrožující život. Obvykle, i když to není výhradně výhradně s horečkou vyrážkou lymfadenopatie a/nebo otoky obličeje ve spojení s jiným zapojením orgánových systémů, jako je hepatitida nefritida hematologické abnormality myokarditidy nebo myositida, někdy připomínající akutní virovou infekci. Eosinofilie je často přítomna. Protože tato porucha je variabilní ve své expresi, které zde nejsou uvedeny, mohou být zapojeny jiné orgánové systémy. Je důležité si uvědomit, že včasné projevy přecitlivělosti, jako je horečka nebo lymfadenopatie, mohou být přítomny, i když vyrážka není zřejmá. Pokud jsou takové příznaky nebo příznaky přítomny, měl by být pacient okamžitě vyhodnocen. Valproát by měl být přerušen a nelze by být obnoven, pokud nelze stanovit alternativní etiologii pro příznaky nebo příznaky.

Interakce s antibiotiky karbapenem

Karbapenemová antibiotika (například ertapenem imipenem meropenem; Toto není úplný seznam) mohou snížit koncentrace valproátu v séru na subterapeutické úrovně, což má za následek ztrátu kontroly záchvatů. Koncentrace valproátu v séru by měly být monitorovány často po zahájení karbapenemové terapie. Pokud by se koncentrace valproátu v séru významně poklesly alternativní antibakteriální nebo antikonvulzivní terapie, pokud se koncentrace valproátu séra zhoršují [viz viz [viz Lékové interakce ].

Somnolence u starších lidí

V dvojitě slepé multicentrické studii valproátu u starších pacientů s demencí (průměrný věk = 83 let) byly dávky zvýšeny o 125 mg/den na cílovou dávku 20 mg/kg/den. Výrazně vyšší podíl pacientů s valproátem měl ve srovnání s placebem somnolenci, a přestože nebyl statisticky významný, byl vyšší podíl pacientů s dehydratací. Diskontinuace somnolence byla také výrazně vyšší než u placeba. U některých pacientů se somnolencí (přibližně polovinou) byl spojen s sníženým příjmem výživy a úbytku hmotnosti. Pacienti, kteří zažili tyto události, měl trend, aby měly koncentraci albuminu s nižší základní linií nižší clearance valproátu a vyšší buchtu. U starších pacientů by se dávkování mělo zvyšovat pomaleji a při pravidelném sledování na dehydrataci tekutiny a nutričního příjmu somnolence a další nežádoucí účinky. U pacientů se sníženým příjmem potravy nebo tekutiny a u pacientů s nadměrnou sochousností by mělo být zváženo snížení dávky nebo přerušení valproátu [viz viz pacienty s nadměrnou somnolencí [viz Dávkování a podávání ].

Posttraumatické záchvaty

Byla provedena studie za účelem vyhodnocení účinku IV valproátu při prevenci posttraumatických záchvatů u pacientů s akutními poraněními hlavy. Pacienti byli náhodně přiděleni, aby dostávali buď IV valproát podávaný po dobu jednoho týdne (následované produkty perorálního valproátu po dobu jednoho nebo šesti měsíců na přiřazení náhodného ošetření) nebo IV fenytoinu podávané po dobu jednoho týdne (následované placebem). V této studii bylo zjištěno, že výskyt úmrtí je vyšší ve dvou skupinách přiřazených k léčbě valproátu ve srovnání s mírou u skupin přiřazených do skupiny IV fenytoin (13% vs. 8,5%). Mnoho z těchto pacientů bylo kriticky nemocných s více a/nebo závažnými zraněními a hodnocení příčin smrti nenaznačovalo žádnou konkrétní příčinu související s drogami. Dále v nepřítomnosti souběžné kontroly placeba během počátečního týdne intravenózní terapie není možné určit, zda úmrtnost u pacientů léčených valproátem byla větší nebo menší než v podobné skupině, která nebyla léčena valproátem, nebo zda míra pozorovaná u pacientů s fenytoinem IV, než by se očekávalo. Zdá se však, že dostupné, dokud nebudou k dispozici další informace, nepoužívá depacon u pacientů s akutním traumatem hlavy pro profylaxi posttraumatických záchvatů.

Monitorování

Koncentrace plazmy léčiva

Protože valproát může interagovat se souběžně podávanými léky, které jsou schopny enzymové indukce periodické stanovení koncentrace plazmy u valproátu a doprovodných léčiv během raného průběhu terapie [viz viz Lékové interakce ].

Účinek na testy funkcí ketonu a štítné žlázy

Valproát je částečně eliminován v moči jako keto-metabolit, který může vést k falešné interpretaci testu ketonu moči.

Byly zprávy o změněných testech funkce štítné žlázy spojené s valproátem. Jejich klinický význam není znám.

Účinek na replikaci virů HIV a CMV

Jsou in vitro Studie, které naznačují, že Valproát stimuluje replikaci virů HIV a CMV za určitých experimentálních podmínek. Klinický důsledek, pokud vůbec není znám. Navíc jejich relevance in vitro Nálezy jsou nejisté u pacientů, kteří dostávají maximálně potlačující antiretrovirovou terapii. Tyto údaje by však měly být na paměti při interpretaci výsledků pravidelného sledování virové zátěže u pacientů infikovaných HIV, kteří dostávali valproát nebo při klinicky sledování CMV infikovaných pacientů.

Neklinická toxikologie

Mutageneze karcinogeneze a zhoršení plodnosti

Karcinogeneze

Valproát byl podáván orálně potkanům a myším v dávkách 80 a 170 mg/kg/den (méně než maximální doporučená lidská dávka na mg/m ² základ) po dobu dvou let. Primárními nálezy bylo zvýšení výskytu subkutánních fibrosarkomů u vysokodávkových samců potkanů ​​dostávajících valproát a trend související s dávkou pro benigní plicní adenomy u samců myší dostávajících valproát.

Mutageneze

Valproát nebyl mutagenní v in vitro Bakteriální test (test Ames) nevytvořil dominantní smrtící účinky u myší a nezvýšil frekvenci aberace chromozomu v AN nadarmo Cytogenetická studie u potkanů. Ve studii epileptických dětí užívajících valproát byly hlášeny zvýšené frekvence sesterské výměny chromatid (SCE); Tato asociace nebyla pozorována v jiné studii provedené u dospělých.

Poškození plodnosti

Ve studiích chronické toxicity u juvenilních a dospělých potkanů ​​a podávání psů vedly ve valproátu k atrofii varlat a sníženou spermatogenezi při perorálních dávkách 400 mg/kg/den nebo vyšší u potkanů ​​(přibližně rovnou nebo větší než maximální doporučená lidská dávka (MRHD) na Mg/M M. ² základ) a 150 mg/kg/den nebo větší u psů (přibližně rovné nebo větší než MRHD na mg/m ² základ). Studie plodnosti u potkanů ​​neprokázaly žádný účinek na plodnost při perorálních dávkách valproátu až do 350 mg/kg/den (přibližně rovný MRHD na mg/m ² základ) po dobu 60 dnů.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených antiepileptickým lékům (AED) včetně depacon během těhotenství. Povzbuzujte ženy, které berou depaacon během těhotenství, aby se přihlásily do registru těhotenství v severoamerickém antiepileptickém léčivu (NAAED), voláním bezplatného 1-888-233-2334 nebo návštěvou webových stránek https://www.aedpregnancyregistry.org/. To musí udělat sama pacientkou.

Shrnutí rizika

Pro použití v profylaxi migrénní bolesti hlavy je valproát kontraindikován u žen, které jsou těhotné a u žen s porochovým potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz viz Kontraindikace ].

Pro použití v epilepsii nebo bipolární poruše by neměl být používán valproát k léčbě žen, které jsou těhotné nebo které plánují otěhotnět, pokud jiné léky neposkytly přiměřenou kontrolu symptomů nebo jsou jinak nepřijatelné [viz viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal a fetal hypoxia a threat to life.

Použití mateřského valproátu během těhotenství pro jakoukoli indikaci zvyšuje riziko vrozených malformací, zejména defektů nervové trubice, včetně spina bifida, ale také malformací zahrnující jiné tělesné systémy (např. Kraniofaciální defekty včetně ústních cardiovaskulárních malformací malformací limb). Toto riziko je závislé na dávce; Nicméně prahová dávka, pod níž nelze stanovit žádné riziko. V děloze Expozice valproátu může také vést k poškození sluchu nebo ztrátě sluchu. Polyterapie valproátu s jinými AED byla spojena se zvýšenou frekvencí vrozených malformací ve srovnání s monoterapií AED. Riziko hlavních strukturálních abnormalit je největší během prvního trimestru; Při použití valproátu však během těhotenství mohou dojít k dalším vážným vývojovým účinkům. Ukázalo se, že míra vrozených malformací u dětí narozených epileptickým matkám, které používaly valproát během těhotenství VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data ( Člověk ).

Epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ a vyšší riziko neurodevelopmentálních poruch ve srovnání s dětmi vystavenými buď další AED v děloze nebo žádné AEDS v děloze [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Data ( Člověk ).

Observační studie navrhla, že expozice produktům valproátu během těhotenství zvyšuje riziko poruch autistického spektra [viz Data ( Člověk ).

Vimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those vidětn in humans a neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [vidět Data ( Zvíře ).

V novorozenkách a fatálních případech selhání jater u kojenců po použití valproátu během těhotenství se objevily zprávy o hypoglykémii.

Pregnant women taking valproate may develop hepatic failure or clotting abnormalities including thrombocytopenia hypofibrinogenemia and/or decrease in other coagulation factors which may result in hemorrhagic complications in the neonate including death [see VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Dostupné prenatální diagnostické testování pro detekci nervové trubice a další defekty by měly být nabídnuty těhotným ženám pomocí valproátu.

Důkazy naznačují, že suplementace kyseliny listové před početí a během prvního trimestru těhotenství snižuje riziko vrozených defektů nervové trubice v běžné populaci. Není známo, zda riziko defektů nervové trubice nebo sníženého IQ u potomků žen, které dostávají valproát, je sníženo doplněním kyseliny listové. Suplementace kyseliny listové listové listové, jak před početí, tak během těhotenství by měla být běžně doporučena pro pacienty používající valproát [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2 až 4% a 15 až 20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Aby se zabránilo hlavním záchvatům, že ženy s epilepsií by neměly náhle přerušit valproát, protože to může vyvolat status epilepticus s výslednou mateřskou a fetální hypoxií a hrozbou pro život. Dokonce i drobné záchvaty mohou představovat určité nebezpečí pro vyvíjející se embryo nebo plod [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to a during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity a frequency do not pose a serious threat to the patient.

Nežádoucí účinky matky

Těhotné ženy, které užívají valproát, se mohou vyvinout srážení abnormalit, včetně trombocytopenie hypofibrinogenemie a/nebo snížení dalších koagulačních faktorů, které mohou vést k hemoragickému komplikacím u novorozence včetně smrti [viz viz Viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz smrti [viz viz úmrtí [viz viz smrti [viz viz smrti [viz Viz úmrtí [viz viz smrti VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Pacienti užívající valproát se mohou vyvinout selhání jater [viz Varování v krabici a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate v děloze byly také hlášeny po užívání valproátu matek během těhotenství.

Hypoglykémie byla hlášena u novorozenců, jejichž matky vzaly valproát během těhotenství.

Data

Člověk

Defekty nervové trubice a další strukturální abnormality

Existuje rozsáhlé množství důkazů, které prokazují, že vystavení valproátu v děloze zvyšuje riziko defektů nervové trubice a dalších strukturálních abnormalit. Na základě zveřejněných údajů z národní sítě prevence vrozených vad CDC je riziko spina bifida v běžné populaci asi 0,06 až 0,07% (6 až 7 v 10000 narození) ve srovnání s rizikem následující v děloze Odhaduje se, že expozice valproátu je přibližně 1 až 2% (100 až 200 z 10000 narození).

Registr těhotenství NAAED uvádí hlavní malformační míru 9-11% u potomků žen vystavených průměrně 1000 mg/den valproátu monoterapie během těhotenství. Tato data ukazují až pětinásobné zvýšené riziko jakékoli velké malformace po expozici valproátu v děloze ve srovnání s rizikem po expozici v děloze k jiným AED pobraným jako monoterapii. Mezi hlavní vrozené malformace patřily případy defektů nervové trubice kardiovaskulární malformace kraniofaciálních defektů (např. Orální rozštěpy craniosynostózy) Hypospadias malformace končetin (např. Clubfoot polydactyly) a další malformace závažných závažností zapojujících jiné tělesné systémy [viz viz [viz [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Účinek na IQ a neurodevelopmentální účinky

Publikované epidemiologické studie naznačily, že děti vystavené valproátu v děloze mají nižší skóre IQ než děti vystavené buď jinému AED v děloze nebo žádné AEDS v děloze . Největší z těchto studií ¹ je prospektivní kohortová studie provedená ve Spojených státech a Velké Británii, která zjistila, že děti s prenatální expozicí valproátu (n = 62) měly nižší skóre IQ ve věku 6 (95% C.I. 94-101] než děti s prenatální expozicí vůči jinému anti-epileptiku. Karbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) a fenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Není známo, kdy se během těhotenství kognitivní účinky u dětí vystavených valproátu vyskytují. Protože ženy v této studii byly během těhotenství vystaveny AED, zda riziko sníženého IQ souvisí s určitým časovým obdobím během těhotenství [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ačkoli dostupné studie mají metodologická omezení, váha důkazů podporuje příčinnou souvislost mezi expozicí valproátu v děloze a subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders a attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children a 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate v děloze měl zvýšené riziko ADHD (upravené HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) ve srovnání s neexponovanými dětmi. Protože tyto studie byly pozorované závěry přírody týkající se příčinné souvislosti mezi v děloze Expozice valproátu a zvýšené riziko poruchy autistického spektra a ADHD nelze považovat za definitivní.

Ostatní

Jsou published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Zvíře

Ve studiích vývojové toxicity prováděné u myší potkanů ​​králíci a opice zvýšily rychlost fetálních strukturálních abnormalit intrauterinního růstu a zpomalení embryí-fetálního došlo po podání valproátu těhotným zvířat ² ] základ). Valproát vyvolaly malformace více orgánových systémů včetně kosterních srdečních a urogenitálních defektů. U myší kromě jiných malformací byly popsány defekty fetální nervové trubice po podání valproátu během kritických období organogeneze a teratogenní odpověď korelovala s maximálními hladinami mateřského léčiva. Abnormality chování (včetně kognitivních lokomotorických a deficitů sociální interakce) a histopatologické změny mozku byly také hlášeny u myší a potomků potkanů ​​exponované prenatálně klinicky relevantním dávkám valproátu.

Laktace

Shrnutí rizika

Valproát se vylučuje v lidském mléce. Data v publikované literatuře popisují přítomnost valproátu v lidském mléce (rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) odpovídající 1% až 10% hladin mateřského séra. Koncentrace séra valproátu shromážděné od kojených kojenců ve věku 3 dnů postnatální do 12 týdnů po porodu se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 4 mcg/ml, které byly 1% až 6% hladin valproátu v séru. Publikovaná studie u dětí do šesti let nehlásila nepříznivé vývojové nebo kognitivní účinky po expozici valproátu prostřednictvím mateřského mléka [viz viz Data ( Člověk ).

Jsou no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Klinické úvahy

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky pro depacon a jakýmikoli potenciálními nepříznivými účinky na kojené dítě z debakonu nebo ze základního stavu matky.

Inhibitory inhibitorů enzymu angiotensinu Vedlejší účinky

Monitorujte kojené dítě na známky poškození jater, včetně žloutenky a neobvyklé modřiny nebo krvácení. Zprávy o selhání jater a srážení abnormalit u potomků žen, které během těhotenství používaly valproát [Viz Těhotenství ].

Data

Člověk

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Koncentrace mateřské plazmy (rozmezí: 2,7% až 7,4%). U všech pacientů (z nich 7, z nichž 7, z nichž přijali jiné AED souběžně) podobné výsledky byly získány pro koncentraci mateřského mléka (NULL,8 mcg/ml rozmezí: 0,4 mcg/ml až 3,9 mcg/ml) a poměr mateřských plazmy (NULL,1% rozmezí: 1,3% až 9,6%).

Publikovaná studie 6 párů kojení matky-infantu měřila hladiny valproátu v séru během léčby mateřství u bipolární poruchy (750 mg/den nebo 1000 mg/den). Žádná z matek nedostala během těhotenství valproát a kojenci byli v době hodnocení ve věku od 4 týdnů do 19 týdnů. Hladiny kojeneckého séra se pohybovaly od 0,7 mcg/ml do 1,5 mcg/ml. S hladinami valproátu mateřského séra v blízkosti nebo v rámci expozice kojenecké expozice terapeutického rozsahu byla 0,9% až 2,3% hladiny matky. Podobně ve 2 publikovaných případových zprávách s dávkami matek 500 mg/den nebo 750 mg/den během kojení kojenců ve věku 3 měsíců a 1 měsíce expozice kojence byla 1,5% a 6% expozice matky.

Prospektivní observační multicentrická studie hodnotila dlouhodobé neurodevelopmentální účinky používání AED na děti. Těhotné ženy, které dostávaly monoterapii pro epilepsii, byly zapsány s hodnocením jejich dětí ve věku 3 let a 6 let. Matky pokračovaly v terapii AED během období kojení. Upravené IQ měřené po 3 letech u kojených a nereálních dětí byly 93 (n = 11) a 90 (n = 24). Po 6 letech bylo skóre kojených a nereálních dětí 106 (n = 11) a 94 (n = 25) (p = 0,04). U jiných kognitivních domén hodnocených po 6 letech nebyly pozorovány žádné nepříznivé kognitivní účinky pokračující expozice AED (včetně valproátu) prostřednictvím mateřského mléka.

Ženy a muži reprodukčního potenciálu

Antikoncepce

Ženy potenciálu porodu by měly při užívání valproátu používat účinnou antikoncepci [viz Varování v krabici VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ Lékové interakce a Těhotenství ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine bolest hlavys [vidět Kontraindikace ].

Neplodnost

Byly zprávy o mužské neplodnosti shodné s terapií valproate [viz Nežádoucí účinky ].

Vimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [vidět Neklinická toxikologie ].

Dětské použití

Zkušenosti s perorálním valproátem naznačují, že pediatričtí pacienti mladší dva roky jsou vystaveni značně zvýšenému riziku rozvoje fatální hepatotoxicity, zejména pacientů s výše uvedenými podmínkami [viz viz Varování v krabici ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution a as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Mladší děti, zejména ty, které dostávají léky vyvolávající enzymy, budou vyžadovat větší dávky údržby k dosažení cílených celkových a nevázaných koncentrací valproátu.

Variabilita volné frakce omezuje klinickou užitečnost monitorování celkových koncentrací kyseliny valproové sérové. Interpretace koncentrací kyseliny valproové u dětí by měla zahrnovat zvážení faktorů, které ovlivňují metabolismus jater a vazbu proteinu.

Pediatrické klinické studie

U 35 pacientů ve věku 2 až 17 let, kteří dostávali depacon v klinických studiích, nebyly identifikovány žádné jedinečné obavy o bezpečnost.

Byla provedena jedna dvanáctiměsíční studie za účelem zhodnocení bezpečnosti depakote posype kapsle v indikaci částečných záchvatů (169 pacientů ve věku 3 až 10 let). Ukázalo se, že bezpečnost a snášenlivost depakote u pediatrických pacientů je srovnatelná s pacienty u dospělých [viz viz Nežádoucí účinky ].

Toxikologie mladistvých zvířat

Ve studiích valproátu u nezralých zvířat Toxické účinky, které nebyly pozorovány u dospělých zvířat, zahrnovala dysplazie sítnice u potkanů ​​léčených během novorozeneckého období (od postnatálního dne 4) a nefrotoxicitu u potkanů ​​léčených během novorozeneckého a mladistvého (od postnatálního dne 14) období. Dávka bez efektu pro tato zjištění byla menší než maximální doporučená dávka člověka na mg/m ² základ.

Geriatrické použití

Žádní pacienti nad 65 let nebyli zapsáni do dvojitě zaslepených potenciálních klinických studií mánie spojených s bipolárním onemocněním. V případové recenzi bylo studie 583 pacientů 72 pacientů (12%) vyšší než 65 let. Vyšší procento pacientů ve věku 65 let uvedlo bolest infekce náhodného zranění a třes. Přerušení valproátu bylo občas spojeno s posledními dvěma událostmi. Není jasné, zda tyto události naznačují další riziko nebo zda jsou vyplývající z již existujícího lékařského onemocnění a doprovodných léků mezi těmito pacienty.

Studie starších pacientů s demencí odhalila somnolenci a přerušení související s drogami pro somnolenci [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. The starting dose should be reduced in these patients a dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [vidět Dávkování a podávání ].

Ve věku 21 pacientů nebyly identifikovány žádné jedinečné bezpečnostní obavy, které v klinických studiích přijímají depacon.

Reference

1.Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetální antiepileptická léčiva expozice a kognitivní výsledky ve věku 6 let (studie NEAD): prospektivní observační studie. Neurologie Lancet 2013; 12 (3): 244-252.

Informace o předávkování pro depacon

Předávkování s valproátem může vést k hlubokému kómatu a hypernatremii srdečního bloku somnolence. Byly hlášeny úmrtí; Pacienti se však zotavili z koncentrací séra valproátu až 2120 mcg/ml.

V situacích předávkování je frakce léčiva, která není vázána na protein, vysoká a hemodialýza nebo tandemová hemodialýza plus hemoperfúze může vést k významnému odstranění léčiva. Obecná podpůrná opatření by měla být použita se zvláštní pozorností na udržování přiměřeného výstupu v moči.

Bylo popsáno, že naloxon zvrátí depresivní účinky předošování valproátu CNS. Protože naloxon mohl teoreticky také zvrátit antiepileptické účinky valproátu, měl by být použit s opatrností u pacientů s epilepsií.

Kontraindikace pro depacon

• Depacon by neměl být podáván pacientům s jaterním onemocněním nebo významnou dysfunkcí jater [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depakon je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že mají mitochondriální poruchy způsobené mutacemi v mitochondriální DNA polymerázy y (Polg; např. Alperlocher syndrom) a děti do dvou let věku, které jsou podezřelé z toho, že mají poruchu související s polg [viz viz [viz [viz [viz [viz [viz [viz porucha související s Polg [viz [viz [viz porucha související s Polgem [viz [viz porucha související s polgem [viz polg související s polgem VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depacon je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na lék [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Depacon je kontraindikován u pacientů se známými poruchami cyklu močoviny [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pro použití v profylaxi migrénních bolestí hlavy: DePacon je kontraindikován u žen, které jsou těhotné, a u žen s plodným potenciálem, které nepoužívají účinnou antikoncepci [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Klinická farmakologie for Depacon

Mechanismus působení

Depacon existuje jako ion valproátu v krvi. Mechanismy, kterými valproát vyvíjí své terapeutické účinky, nebyly stanoveny. Bylo navrženo, že jeho aktivita v epilepsii souvisí se zvýšenou koncentrací mozku kyseliny gama-aminobutylové (GABA).

Farmakodynamika

Vztah mezi plazmatickou koncentrací a klinickou odpovědí není dobře zdokumentován. Jedním z faktorů přispívajících je nelineární vazba proteinu závislá na koncentraci valproátu, která ovlivňuje clearance léčiva. Sledování celkového valproátu v séru tedy nemůže poskytnout spolehlivý index bioaktivního druhu valproátu.

Například proto, že vazba proteinu valproátu v plazmě je závislá na koncentraci, volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vyšší než očekávané frakce volných frakcí se vyskytují u starších pacientů u hyperlipidemických pacientů a u pacientů s jaterními a ledvinovými chorobami.

Epilepsie

Terapeutický rozsah v epilepsii je obvykle považován za 50 až 100 mcg/ml celkového valproátu, i když někteří pacienti mohou být kontrolováni nižšími nebo vyššími plazmatickými koncentracemi.

Ekvivalentní dávky depacon a depakote (Divalproex sodík) poskytují ekvivalentní plazmatické hladiny valproateionu [viz Farmakokinetika ].

Farmakokinetika

Biologická dostupnost

Očekává se, že ekvivalentní dávky intravenózních (iv) valproátu a perorálních valproátních produktů povedou k ekvivalentnímu CMAX CMIN a celkové systémové expozici valproátnímu iontu, když se valproát IV podává jako 60minutový infuze. Rychlost absorpce iontů valproátu se však může lišit podle použité formulace. Tyto rozdíly by měly mít menší klinický význam za podmínek ustáleného stavu dosaženého při chronickém využití při léčbě epilepsie.

Správa of Depakote (divalproex sodium) tablets a IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon a Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC a Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion a a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Pacienti udržovaní na dávkách kyseliny valproové 750 mg až 4250 mg denně (dáno v rozdělených dávkách každých 6 hodin) jako perorální depakote (divalproex sodík) samotný (n = 24) nebo s jiným stabilizovaným antiepileptickým léčivem [karbamazepin (n = 15) fenytoin (n = 11) nebo fenobarbital (n = 1)] vykazoval srovnatelnou kyselinu s vallovou kyselinou, přičemž přepínač pro valprouk (n = 15) nebo fenobarbital (n = 1)]. od ústní depakote do IV valproate (1 hodinová infuze).

Jedenáct zdravých dobrovolníků dostalo jednotlivé infuze 1000 mg IV valproátu během 5 10 30 a 60 minut ve 4 období crossover. Byly měřeny celkové koncentrace valproátu; Neovázané koncentrace nebyly měřeny. Po 5minutové infuze (průměrná rychlost 2,8 mg/kg/min) byla průměrná CMAX 145 ± 32 mcg/ml, zatímco po 60minutové infuze byla průměrná CMAX 115 ± 8 mcg/ml. Devadesát až 120 minut po zahájení infuze Celkové koncentrace valproátu byly podobné pro všechny 4 míry infuze. Protože vazba proteinu je nelineární při vyšších celkových koncentracích valproátu, bude odpovídající zvýšení nevázaného CMAX při rychlejší rychlosti infuze větší.

Rozdělení

Vazba proteinu

Vazba valproátu v plazmě je závislá na koncentraci a volná frakce se zvyšuje z přibližně 10% při 40 mcg/ml na 18,5% při 130 mcg/ml. Vazba proteinu valproátu je u starších pacientů s chronickými jaterními chorobami snížena u pacientů s poruchou ledvin a v přítomnosti jiných léků (např. Aspirin). Naopak valproát může vytlačit určitá léčiva vázaná na proteiny (např. Fenytoin karbamazepin warfarin a tolbutamid) [viz viz Lékové interakce Podrobnější informace o farmakokinetických interakcích valproátu s jinými léky].

Distribuce CNS

Koncentrace valproátu v mozkomíšním moku (CSF) se přibližují nevázané koncentrace v plazmě (asi 10% celkové koncentrace).

Metabolismus

Valproát je metabolizován téměř výhradně játry. U dospělých pacientů na monoterapii se 30-50% podávané dávky objevuje v moči jako glukuronidový konjugát. Mitochondriální β-oxidace je další hlavní metabolická cesta, která obvykle představuje více než 40% dávky. Obvykle méně než 15-20% dávky je eliminováno jinými oxidačními mechanismy. Méně než 3% podávané dávky se vylučuje v moči.

Vztah mezi dávkou a celkovou koncentrací valproátu je nelineární; Koncentrace se nepoměrně zvyšuje s dávkou, ale spíše se zvyšuje v menší míře v důsledku nasycené vazby proteinu v plazmě. Kinetika nevázané drogy je lineární.

Odstranění

Průměrná plazmová vůle a objem distribuce pro celkový valproát jsou 0,56 l/h/1,73 m ² a 11 L/1.73 m ² respektive. Průměrný poločas terminálu pro monoterapii valproátu po intravenózní infuzi 1000 mg byla 16 ± 3,0 hodin.

Citované odhady se vztahují především na pacienty, kteří neužívají léky, které ovlivňují jaterní metabolizující enzymové systémy. Například pacienti užívající antiepileptická léčiva indukující enzym (karbamazepin fenytoin a fenobarbital) budou vyčistit valproát rychleji. Vzhledem k těmto změnám v monitorování clearance valproátu by měly být zesíleny, kdykoli jsou zavedeny nebo staženy doprovodné antiepileptika.

Speciální populace

Účinek věku

Novorozenci

Děti během prvních dvou měsíců života mají výrazně sníženou schopnost eliminovat valproát ve srovnání se staršími dětmi a dospělými. Jedná se o výsledek snížené clearance (snad kvůli zpoždění ve vývoji glukuronosyltransferázy a dalších enzymových systémů zapojených do eliminace valproátu) a také zvýšeného objemu distribuce (částečně v důsledku snížené vazby proteinu v plazmě). Například v jedné studii se poločas u dětí do 10 dnů pohyboval od 10 do 67 hodin ve srovnání s rozsahem 7 až 13 hodin u dětí delší než 2 měsíce.

Děti

Pediatričtí pacienti (tj. Mezi 3 měsíci a 10 lety) mají 50% vyšší vůle vyjádřené na hmotnosti (tj. ML/min/kg) než dospělí. Ve věku 10 let mají děti farmakokinetické parametry, které se přibližují dospělých.

Starší

Ukázalo se, že kapacita starších pacientů (věkové rozmezí: 68 až 89 let) k odstranění valproátu se ve srovnání s mladšími dospělými (věkové rozmezí: 22 až 26 let) sníží. Vnitřní clearance je snížena o 39%; Frakce volného se zvyšuje o 44%. V souladu s tím by se u starších osob měla snížit počáteční dávka [viz Dávkování a podávání ].

Účinek pohlaví

Jsou no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males a females (4.8 ± 0.17 a 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² respektive).

Účinek rasy

Účinky rasy na kinetiku valproátu nebyly studovány.

Účinek nemoci

Onemocnění jater

Onemocnění jater zhoršuje schopnost eliminovat valproát. V jedné studii byla clearance volného valproátu snížena o 50% u 7 pacientů s cirhózou a o 16% u 4 pacientů s akutní hepatitidou ve srovnání se 6 zdravými subjekty. V této studii byl poločas valproátu zvýšen z 12 na 18 hodin. Onemocnění jater je také spojeno se sníženými koncentracemi albuminu a většími nevázanými frakcemi (zvýšení 2 až 2,6krát) valproátu. Sledování celkových koncentrací tedy může být zavádějící, protože volné koncentrace mohou být podstatně zvýšeny u pacientů s jaterním onemocněním, zatímco celkové koncentrace se mohou jevit jako normální [viz viz Varování v krabici Kontraindikace a VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Onemocnění ledvin

U pacientů s selháním ledvin bylo hlášeno mírné snížení (27%) v neváděné vůli valproátu (clearance kreatininu (clearance kreatininu (kreatinin <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Klinické studie

Studie popsané v následující části byly provedeny s tabletami orální depakote (divalproex sodík).

Epilepsie

Ve dvou kontrolovaných studiích byla stanovena účinnost valproátu při snižování výskytu komplexních částečných záchvatů (CPS), které se vyskytují izolovaně nebo ve spojení s jinými typy záchvatů.

V jedné multiclinové placebem kontrolované studii využívající doplňkovou konstrukci (doplňkovou terapii) 144 pacientů, kteří nadále trpěli osm nebo více CPS za 8 týdnů během 8 týdnů monoterapie s dávkami karbamazepinu nebo fenytoinu dostatečné k zajištění plazmatických koncentrací v rámci „terapeutického rozmezí“, ať už byly náhodné, a to buď k jejich původnímu léku (AED), ať už k jejich původnímu léku (AED), ať už k jejich původnímu léku (AED), a to buď aed), ať už k získání jejich původního antiepilepsy (AED), a to, aby zajistili plazmatické koncentrace. Randomizovaní pacienti měli být sledováni celkem 16 týdnů. Následující tabulka představuje zjištění.

Tabulka 4. Adjunctive Therapy Study Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 1 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii doplňkové terapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro efektivní ošetření posune doleva od křivky pro placebo. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně zlepšení, byl u valproátu trvale vyšší než u placeba. Například 45% pacientů léčených valproátem mělo ≥ 50% snížení komplexní míry částečného záchvatů ve srovnání s 23% pacientů léčených placebem.

Obrázek 1

Druhá studie hodnotila kapacitu valproátu snížit výskyt CPS, když je podána jako jediný AED. Studie porovnávala výskyt CP u pacientů randomizovaných na rameni s vysokou nebo nízkou dávkou. Pacienti se kvalifikovali pro vstup do randomizované srovnávací fáze této studie, pouze pokud 1) nadále zažívali 2 nebo více CPS za 4 týdny během 8 až 12 týdnů dlouhé období monoterapie s adekvátními dávkami AED (tj. Fenytoin karbamazepin fenobarbital nebo primidon) a 2) provedli úspěšný přechod na VALPROATE. Pacienti vstupující do randomizované fáze byli poté přivedeni k jejich přiřazené cílové dávce, která se postupně zužovala z jejich souběžné AED a následovala interval po 22 týdnech. Méně než 50% pacientů randomizováno však studii dokončilo. U pacientů přeměněných na monoterapii Depakote byly průměrné celkové koncentrace valproátu během monoterapie 71 a 123 mcg/ml ve skupinách s nízkou dávkou a vysokou dávkou.

Následující tabulka představuje nálezy pro všechny pacienty randomizované, kteří měli alespoň jedno hodnocení po randomizaci.

Tabulka 5. Studie monoterapie Střední výskyt CPS za 8 týdnů

Obrázek 2 představuje podíl pacientů (x osy), jejichž procentuální snížení z výchozí hodnoty ve složité míře částečných záchvatů bylo přinejmenším tak velké, jak je uvedeno na ose Y ve studii monoterapie. Pozitivní procentuální snížení naznačuje zlepšení (tj. Snížení frekvence záchvatů), zatímco negativní snížení procenta naznačuje zhoršení. V zobrazení tohoto typu se tedy křivka pro účinnější ošetření posune doleva od křivky pro méně účinnou léčbu. Tento obrázek ukazuje, že podíl pacientů, kteří dosáhli jakékoli konkrétní úrovně redukce, byl trvale vyšší u vysokých dávkových valproátu než u nízké dávky valproátu. Například při přechodu z karbamazepinu fenytoinu fenobarbitalu nebo monoterapie primidonem na vysokou dávkovou monoterapii valproátu 63% pacientů došlo k žádné změně nebo snížení komplexní míry částečného záchvatu ve srovnání s 54% pacientů, kteří dostávali nízkou dávkovou valproát.

Obrázek 2

Informace o dětských studiích jsou uvedeny v části 8.

Informace o pacientovi pro depacon

Hepatotoxicita

Varujte pacienty a opatrovníci, že nevolnost zvracení břišní bolesti anorexie Průjem astea a/nebo žloutenka může být příznaky hepatotoxicity, a proto vyžadují rychle další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Varujte pacienty a opatrovníci, že zvracení a/nebo anorexie břišní bolesti břicha může být příznaky pankreatitidy, a proto vyžaduje rychlé další lékařské hodnocení [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Vrozené vady a snížené IQ

Informujte těhotné ženy a ženy o plodném potenciálu (včetně dívek začínajících nástup puberty), že použití valproátu během těhotenství zvyšuje riziko vrozených vad snížených IQ a neurodevelopmentálních poruch u dětí, které byly vystaveny v děloze . Doporučujte ženám používat účinnou antikoncepci při používání valproate. V případě vhodného poradenství těmto pacientům o alternativních terapeutických možnostech. To je obzvláště důležité, když je použití valproátu považováno za podmínku, která není obvykle spojena s trvalým zraněním nebo smrtí, jako je profylaxe migrény bolesti hlavy [viz Kontraindikace VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ a Použití v konkrétních populacích ].

Těhotenství Registry

Doporučujte ženám o porodu potenciálu pro porod, aby diskutovaly o plánování těhotenství se svým lékařem a okamžitě kontaktovaly svého lékaře, pokud si myslí, že jsou těhotná.

Povzbuďte ženy, které berou depacon, aby se přihlásily do registru těhotenství v severoamerickém antiepileptickém léčivi (NAAED), pokud otěhotní. Tento registr shromažďuje informace o bezpečnosti antiepileptických léků během těhotenství. Chcete-li přihlásit pacienty, můžete zavolat bezplatné číslo 1-888-233-2334 nebo navštívit web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [vidět Použití v konkrétních populacích ].

Hyperammonémie

Informujte pacienty o příznacích a symptomech spojených s hyperammonemickou encefalopatií a o upozornění předepisujícího lékaře, pokud dojde k některému z těchto příznaků [Viz [Viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

CNS deprese

Protože produkty valproátu mohou produkovat depresi CNS, zejména v kombinaci s jiným depresivním (např. Alkoholem), doporučují pacientům, aby se nezabývali nebezpečnými činnostmi, jako je řízení automobilu nebo provozování nebezpečných strojů, dokud není známo, že se nestanou ospalým z léčiva.

Reakce přecitlivělosti multiorganu

Poskytněte pacientům, že horečka spojená s jiným zapojením orgánového systému (vyrážka lymfadenopatie atd.) Může být související s drogami a měla by být okamžitě nahlášena lékaři [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].