Cimduo

VAROVÁNÍ

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B

U pacientů, kteří jsou infikováni virem hepatitidy B (HBV) a virem lidské imunodeficience (HIV-1), byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy B a ukončily lamivudin nebo tenofoxil fumarátové komponenty Cimduo viru hepatitidy B (HBV). U těchto pacientů pečlivě monitorujte jaterní funkci a pokud je to vhodné zahájit léčbu anti-hepatitidy B [viz varování a OPATŘENÍ ].

Popis pro cimduo

Tablety Cimduo obsahují lamivudin (také známý jako 3TC) Analog syntetického nukleosidu s aktivitou proti HIV-1 a tenofovir disoproxil fumarátu nebo tenofovir df sůl kyseliny fumarové bis-isopropoxykarbonyloxymethylesteru tenofoviru. In vivo tenofovir df je přeměněn na tenofovir acyklický nukleosid fosfonát (nukleotidový) analog adenosinu 5momofosfátu. Tenofovir vykazuje aktivitu proti reverzní transkriptáze HIV-1.

Chemický název lamivudinu je (-)-1- [2R5S) -2-hydroxymethyl) -13-oxathiolan-5yl] cytosin. Lamivudin je (-) enantiomer dideoxy analogu cytidinu. Lamivudin byl také označován jako (-) 2'3'-dideoxy 3'-Thiacytidin. Má molekulární vzorec C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S a molekulová hmotnost 229,26 g na mol. Má následující strukturální vzorec:

Lamivudin je bílá až bílá pevná látka s rozpustností přibližně 70 mg na ml ve vodě při 20 ° C.

Chemický název tenofovir DF je 9-[(r) -2 [[bis [[(isopropoxycarbonyl) oxy] fosfinyl] methoxy] propyl] adenin fumarát (1: 1). Má molekulární vzorec C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • C. ₄ H ₄ O ₄ a molekulová hmotnost 635,51. Má následující strukturální vzorec:

Tenofovir DF je bílý až bílý prášek s rozpustností 13,4 mg/ml v destilované vodě při 25 ° C. Má koeficient rozdělení oktanolu/fosfátu (pH 6,5) (log P) 1,25 při 25 ° C.

Tablety Cimduo jsou pro ústní podávání. Každá tableta potažená filmem obsahuje 300 mg lamivudinu a 300 mg tenofovir disoproxil fumarátu, který je ekvivalentní 245 mg tenofovir disoproxilu a následující neaktivní ingredience croscarmellose laktózy monohydrátu magnesium stearate. Potahování tabletů obsahuje polyethylenonglykol titaničitý oxid polyvinylalkohol a mastk.

Použití pro cimduo

Cimduo ^® (Lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát) je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirovými činidly pro léčbu infekce viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) u dospělých a dětských pacientů o hmotnosti nejméně 35 kg.

Dávkování pro cimduo

Testování před zahájením a během léčby cimduo

Před zahájením pacientů s testem Cimduo pro infekci viru hepatitidy B [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučuje se, aby byl před zahájením cimduo a během terapie u všech pacientů jako klinicky vhodný [viz viz klinicky vhodný [viz viz klinicky vhodné [viz viz klinicky vhodné [viz viz klinicky vhodné [viz viz klinicky vhodné [viz klinicky vhodné [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Doporučená dávka pro dospělé a dětské pacienty o hmotnosti nejméně 35 kg

Cimduo is a two-drug fixed-dose combination product containing 300 mg of lamivudine (3TC) and 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (TDF). The recommended dosage of Cimduo in HIV-1-infected adult and pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food.

Nedoporučuje se při poškození ledvin

Protože Cimduo je kombinovaná tableta s pevnou dávkou a nelze jej upravit, nedoporučuje se u pacientů s narušenou funkcí ledvin (clearance kreatininu menší než 50 ml/min) nebo pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD) vyžadující hemodialýzu [viz viz [viz [viz hemodialýza [viz viz hemodialýza [viz viz hemodialýza [viz viz hemodialýza [ Použití v konkrétních populacích ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety

300 mg lamivudinu a 300 mg tenofovirového disoproxilového fumarátu (ekvivalentní 245 mg tenofovir disoproxilu).

Tablety jsou bílé až bílé filmové oválné tablety M112 na jedné straně a na druhé straně.

Skladování a manipulace

Cimduo (lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát) Tablety 300 mg/300 mg jsou bílé až off-bílé filmové oválné tablety odhozeny M112 na jedné straně a na druhé straně.

Jsou dodávány takto:

NDC 49502-450-93

Kartony obsahující láhve 30 tablet s indukční těsnění a uzávěr odolné vůči dítěti

NDC 49502-450-77

Kartony obsahující lahve 90 tablet s indukční těsnění a uzávěr odolné vůči dítěti

Ukládat při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety jsou povoleny na 15 ° C až 30 ° C (59 ° F až 86 ° F). [Viz teplota místnosti ovládaná USP.]

Vysvětlete v původním kontejneru.

Vyráběno pro: Mylan Special L.P. Morgantown WV 26505 USA. Revidováno: únor 2021

Vedlejší účinky for Cimduo

Následující nežádoucí účinky jsou diskutovány v jiných částech označování:

• Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Exacerbace hepatitidy B [viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Dekompenzace jater u pacientů infikovaných HIV-1 a hepatitidou C [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Pankreatitida [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Snížení hustoty minerálů kostí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Imunitní rekonstituční syndrom [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].
• Redistribuce tuků [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi proměnlivých podmínek, nelze rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva přímo porovnávat rychlosti v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát

Pacienti-neive pacienti

Studie 903 - Nežádoucí účinky

Nejběžnější nežádoucí účinky pozorované v dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované studii, ve které 600 subjektů léčby došlo k TDF (n = 299) nebo stavudinu (D4T) (n = 301) v kombinaci s 3TC a EFV po dobu 144 týdnů po dobu 144 týdnů mírné až střední gastrointestinální události a závratě.

Mírné nežádoucí účinky (stupeň 1) byly běžné s podobným výskytem v obou ramenech a zahrnovaly průjem závratě a nevolnost. Vybrané mírné až závažné nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1. Vybrané nežádoucí účinky* (stupně 2-4) uvedené v ≥ 5% v jakékoli léčebné skupině ve studii 903 (0-144 týdnů)

Laboratorní abnormality

S výjimkou hlavy cholesterolu a hlavy nalačno a triglyceridů nalačno, které byly běžnější ve skupině Stavudine (40% a 9%) ve srovnání s TDF (19% a 1%), respektive laboratorní abnormality pozorované v této studii došlo s podobnou frekvencí v tenofovir disoproxil fumarát a stavudinové ramena. Shrnutí laboratorních abnormalit stupně 3 a 4 je uvedeno v tabulce 2.

Tabulka 2. Laboratorní abnormality stupně 3/4 hlášené u ≥ 1% tenofovir disoproxil fumarátů ošetřených subjektů ve studii 903 (0-144 týdnů)

Pankreatitida

Pankreatitida which has been fatal in some cases has been observed in antiretroviral nucleoside-experienced pediatric subjects receiving 3TC alone or in combination with other antiretroviral agents [vidět VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Změny hustoty minerálů v kostech

U dospělých subjektů infikovaných HIV-1 ve studii 903 došlo k výrazně většímu průměrnému procentnímu poklesu oproti základní linii v BMD na bederní páteři u subjektů dostávajících TDF 3TC EFV (-2,2% ± 3,9) ve srovnání s subjekty, které dostávaly D4T 3TC EFV (-1,0% ± 4,6). Změny v BMD na kyčle byly podobné mezi oběma léčebnými skupinami (-2,8% ± 3,5 ve skupině TDF vs. -2,4% ± 4,5 ve skupině D4T). V obou skupinách k většině snížení BMD došlo v prvních 24-48 týdnech studie a toto snížení bylo udržováno do 144. týdne. Dvacet osm procent subjektů ošetřených TDF vs. 21% subjektů D4TTRETATED ztratilo nejméně 5% BMD na páteři nebo 7% BMD na HIP. Klinicky relevantní zlomeniny (s výjimkou prstů a nohou) byly hlášeny u 4 subjektů ve skupině TDF a 6 subjektů ve skupině D4T. Kromě toho došlo k významnému nárůstu Biochemické Markery metabolismu kosti (alkalické fosfatázy v séru sérovým sérem v séru sérem C sérum C telopeptidu a močového n telopeptidu) a vyšší hladiny hormonů v séru a 125 hladin vitamínu D ve skupině TDF ve srovnání se skupinou D4T; Avšak s výjimkou kostí specifické alkalické fosfatázy tyto změny vedly k hodnotám, které zůstaly v normálním rozmezí [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Zážitek z postmarketingu

Během použití po schválení byly identifikovány následující nežádoucí účinky pro každou z jednotlivých složek cimduo (3TC a TDF). Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo navázat příčinný vztah k expozici léčiva. Tyto reakce byly vybrány pro zařazení kvůli kombinaci jejich vážné frekvence hlášení nebo potenciálního příčinného spojení s 3TC a TDF.

Lamivudin

Tělo jako celek: Redistribuce/akumulace tělesného tuku [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Endokrinní a metabolický: Hyperglykémie.

Generál: slabost.

Hemic a lymfatický: Anémie (včetně čisté aplazie červených buněk a těžkých anémií postupujících v terapii).

Jaterní a pankreata: Acidóza mléčné a jaterní steatóza po ošetření exacerbace hepatitidy B [viz viz Varování VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hypersenzitivita: Anafylaxe Urticaria.

Muskuloskeletální: Slabost svalové slabosti CPK Elevation Rhabdomyolýza.

Kůže: Alopecie.

Tenofovir disoproxil fumarát

Poruchy imunitního systému: Alergická reakce včetně angioedému.

Poruchy metabolismu a výživy: Hypokalémie hypokalémie laktátová acidóza.

Respirační Thoracic and Mediastinal Disorders: Dušnost

Gastrointestinální poruchy: pankreatitida zvýšila bolest břicha amylázy.

Poruchy ledvin a moči: Renální nedostatečnost Akutní selhání ledvin Selhání ledvin Akutní tubulární nekróza Fanconi Syndrom Proximální renální tubulopatie Intersticiální nefritida (včetně akutních případů) Nefrogenní diabetes infidus renální nedostatečnost zvýšená kreatininová proteinurie polyurie [viz viz polyurie kreatininu proteinurie [viz viz polyurie kreatininu proteinurie [viz viz kreatininní proteinurie [ VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida jaterní steatózy zvýšila enzymy jater (nejčastěji AST alt gama GT).

Poruchy kůže a podkožní tkáně: vyrážka.

Muskuloskeletální and Connective Tissue Disorders: Rhabdomyolýza osteomalacia (projednávaná jako bolest kostí a která může přispívat k zlomeninám) Myopatie svalové slabosti.

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Astenia.

Následující nežádoucí účinky uvedené pod výše uvedeným hlavičkem systému mohou nastat v důsledku proximální renální tubulopatie: rabdomyolýza osteomalacie hypokalémie svalové slabosti myopatie hypofosfatémie.

Lékové interakce for Cimduo

Léky ovlivňující funkci ledvin

Protože tenofovir je primárně eliminován ledvinami [viz Klinická farmakologie ] Souběžné podávání Cimduo s léky, které snižují funkci ledvin nebo konkurují aktivní sekreci, může zvýšit koncentrace séra v tenofoviru a/nebo zvýšit koncentrace jiných renálně eliminovaných léčiv. Některé příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na cidofovir acyclovir valacyclovir ganciclovir valganciclovir aminoglykosidy (např. Gentamicin) a vysokou dávkování nebo více NSAID [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

HIV-1 Protease Inhibitors

TDF snižuje AUC a CMIN Atazanavir [viz Klinická farmakologie ]. When coadministered with Cimduo it is recommended that atazanavir 300 mg is given with ritonavir 100 mg. TDF should not be coadministered with atazanavir without ritonavir.

Bylo prokázáno, že lopinavir/ritonavir atazanavir spolupracuje s ritonavirem a darunavirem s ritonavirem zvyšuje koncentrace tenofoviru [viz viz Klinická farmakologie ]. Patients receiving Cimduo concomitantly with lopinavir/ritonavir atazanavir and ritonavir or darunavir and ritonavir should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Cimduo should be discontinued in patients who develop tenofovir-associated adverse reactions.

Antivirová látka hepatitida C

Společnost TDF složka Cimduo a Epclusa ^® (Sofosbuvir/Velpatasvir) nebo Hardoni (Ledipasvir/Sofosbuvir) zvyšuje expozici tenofoviru [viz viz Klinická farmakologie ].

U pacientů, kteří dostávali TDF souběžně s monitorem Sofosbuvir/Velpatasvir, pro nežádoucí účinky spojené s TDF.

U pacientů, kteří dostávali CIMDUO, souběžně s ledipasvirem/sofosbuvirem bez inhibitoru/ritonaviru HIV-1 nebo kombinovaného monitoru inhibitoru HIV-1/cobicistat pro nežádoucí účinky spojené s tenofovirem.

U pacientů, kteří dostávali CIMDUO, souběžně s ledipasvirem/sofosbuvirem a inhibitorem/ritonavirem HIV-1 nebo inhibitorem HIV-1 proteázy/kombinaci cobicistat zvažují alternativní HCV nebo min antiretrovirovou terapii, protože bezpečnost zvýšené koncentrace tenofoviru v tomto prostředí nebyla stanovena. Je -li nutné monitor pro nežádoucí účinky spojené s tenofovirem nezbytným monitorem.

Léčiva inhibující transportéry organických kationtů

3Tc složka cimduo je převážně eliminována v moči aktivní organickou kationtovou sekrecí. Možnost interakcí s jinými léčivami podávanými současně by měla být zvážena zejména pokud je jejich hlavní cestou eliminace aktivní sekrecí ledvin prostřednictvím systému organického kationtového transportu (např. Trimethoprim) [Viz viz Klinická farmakologie ]. No data are available regarding interactions with other drugs that have renal clearance mechanisms similar to that of 3TC.

Sorbitol

Souběžné podávání jednotlivých dávek 3TC a Sorbitolu vedlo ke snížení expozice 3TC závislé na dávce sorbitolu. Pokud je to možné, vyhněte se používání léků obsahujících Sorbitol s 3TC [viz Klinická farmakologie ].

Varování pro Cimduo

Zahrnuto jako součást 'OPATŘENÍ' Sekce

Opatření pro Cimduo

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie s steatózou

Byly hlášeny laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů s použitím analogů nukleosidů a dalších antiretrovirol. Léčba by měla být suspendována u každého pacienta, který vyvíjí klinická nebo laboratorní nálezy naznačující acidózu mléčné nebo vyslovené hepatotoxicity (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i v nepřítomnosti výrazných transaminázových výšek).

Těžká akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů koinfikovaných HIV-1 a HBV

Zvyšování hepatitidy po ošetření po ošetření

Všichni pacienti s HIV-1 by měli být testováni na přítomnost viru chronické hepatitidy B (HBV) před zahájením antiretrovirové terapie. Přerušení anti-HBV terapie včetně 3TC a TDF může být spojeno se závažnými akutními exacerbacemi hepatitidy. Pacienti infikovaní HBV, kteří přerušili Cimduo, by měli být pečlivě sledováni klinickým i laboratorním sledováním po dobu nejméně několika měsíců po zastavení léčby. Pokud může být zaručeno vhodné obnovení terapie anti-hepatitidy B.

Důležité rozdíly mezi produkty obsahujícími lamivudin

Cimduo tablets contain a higher dose of the same active ingredient 3TC than EPIVIR-HBV ^® tablety.EPIVIR-HBV byl vyvinut u pacientů s chronickou hepatitidou B. Formulace a dávka 3TC v epivir-HBV ^® nejsou vhodné pro pacienty, kteří jsou infikováni s HIV-1 a HBV. Bezpečnost a účinnost 3TC nebyla stanovena pro léčbu chronické hepatitidy B u pacientů infikovaných HIV-1 a HBV.

Je-li léčba TDF Epivir-HBV nebo produktem obsahujícím tenofovir alafenamid (TAF) obsahující pro chronickou hepatitidu B pro pacienta s neuznanou nebo neošetřenou infekcí HIV-1 Rychlý vznik rezistence na HIV-1, je pravděpodobně způsobena subtherapeutickou dávkou a nefritiosností monoterapie HIV-1.

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

TDF složka cimduo je hlavně eliminována ledvinami. Pomoci TDF bylo hlášeno poškození ledvin včetně případů akutního selhání ledvin a Fanconiho syndromu (renální tubulární poškození se závažnou hypofosfatémií) [viz viz Nežádoucí účinky ].

Doporučuje se, aby odhadovaná clearance kreatininu byla hodnocena u všech pacientů před zahájením terapie a byla klinicky vhodná během terapie TDF. U pacientů s rizikem dysfunkce ledvin se doporučuje, aby se odhadovaná glukóza glukózy moči a moči a proteinu moči před zahájením terofoxilu fumarátu a periodicky během terapie TDF vyhodnotila.

Vyvarujte se cimduo se souběžným nebo nedávným použitím nefrotoxického činidla (např. Vysokého nebo více nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID)) [Viz viz Lékové interakce ]. Cases of Akutní selhání ledvin after initiation of high dose or multiple NSAIDs have been reported in HIV-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization and renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Přetrvávající nebo zhoršující se bolest bolesti kostí na zlomeninách končetin a/nebo svalové bolesti nebo slabosti mohou být projevy proximální ledvinové tubulopatie a měla by vyvolat hodnocení funkce ledvin u rizikových pacientů.

Riziko dekompenzace jater při použití s ​​režimy na bázi interferonu a ribavirinu

In vitro Studie ukázaly, že ribavirin může snížit fosforylaci analogů pyrimidinu nukleosidu, jako je 3TC a složka cimduo. Přestože nebyl pozorován žádný důkaz o farmakokinetické nebo farmakodynamické interakci (např. Ztráta virologické potlačení HIV-1/HCV), když byl ribavirin podváděn s 3TC u HIV-1/HCV pacientů s spoluzakládanými pacienty [viz viz pacienty [viz [viz pacienty [viz Klinická farmakologie ] Hepatická dekompenzace (některé fatální) se vyskytla u pacientů s HIV-1/HCV, kteří dostávali kombinované antiretrovirové terapii pro HIV-1 a interferonovou alfa s nebo bez ribavirinu. Pacienti, kteří dostávají interferonový alfa s nebo bez ribavirinu a 3TC, by měli být pečlivě sledováni z hlediska toxicity spojené s léčbou, zejména na dekompenzaci jater. Ukončení 3TC by mělo být považováno za lékařsky vhodné. Snížení dávky nebo přerušení interferonu alfa ribavirinu nebo obou by mělo být také zváženo, pokud jsou pozorovány zhoršující se klinické toxicity, včetně dekompenzace jater (např. Child-Pugh> 6). Interferon a ribavirin viz úplné informace o předepisování.

Pankreatitida

U pediatrických pacientů s anamnézou předchozí expozice antiretrovirových nukleosidů by měla být s opatrností použita anamnéza pankreatitidy nebo jiných významných rizikových faktorů pro vývoj pankreatitidy 3TC. Léčba Cimduo by měla být okamžitě zastavena, pokud dojde k příznakům klinických znaků nebo laboratorních abnormalit naznačujících pankreatitidu [viz viz Nežádoucí účinky ].

Kostní účinky

Hustota kostních minerálů (BMD)

V klinických studiích u dospělých infikovaných HIV-1 byl TDF spojen s mírně větším poklesem BMD a zvýšením biochemických markerů metabolismu kosti, což naznačuje zvýšený obrat kostí v porovnání s komparátory. Hladiny hormonů hormonů v séru a hladiny 125 vitamínu D byly také vyšší u subjektů, kteří dostávali TDF [viz Nežádoucí účinky ].

Účinky změn BMD a biochemických markerů spojených s TDF na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin nejsou známy. Hodnocení BMD by mělo být zváženo u dospělých, kteří mají anamnézu patologické zlomeniny kostí nebo jiné rizikové faktory pro osteoporózu nebo úbytek kostí. Ačkoli účinek suplementace vápníkem a vitaminem D nebyl studován, taková suplementace může být prospěšná pro všechny pacienty. Pokud jsou podezření na abnormality kostí, měla by být získána vhodná konzultace.

Mineralizační vady

Případy osteomalacie spojené s proximální ledvinovou tubulopatií se projevují jako bolest kostí nebo bolest na koncích a které mohou přispět k zlomeninám, byly hlášeny ve spojení s použitím TDF [viz viz Nežádoucí účinky ]. Arthralgias and bolest svalů or slabost have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia and osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [vidět Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Syndrom imunitní rekonstituce byl hlášen u pacientů infikovaných HIV léčených kombinovanými antiretrovirovou terapií včetně 3TC a TDF. Během počáteční fáze kombinovaných pacientů s antiretrovirovou léčbou, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivou odpověď na indolentní nebo zbytkové oportunní infekce (jako například Mycobacterium avium infekce Cytomegalovirus Pneumocystis jirovecii zápal plic [PCP] or tuberkulóza ), které mohou vyžadovat další hodnocení a léčbu.

Autoimunitní poruchy (jako je Gravesova polymyositida a Guillain-Barre Syndrom bylo také hlášeno, že se vyskytuje v nastavení imunitní rekonstituce; Čas na nástup je však variabilnější a může se vyskytnout mnoho měsíců po zahájení léčby.

Redistribuce tuků

U pacientů infikovaných HIV redistribucí/akumulace tělesného tuku včetně centrálního obezita U pacientů, kteří dostávají kombinovaní antiretrovirovou terapii, bylo pozorováno zvětšení periferního plýtvání obličejem a plýtváním zvětšením prsu a zvětšení periferního plýtvání obličejem plýtváním periferním plýtváním periferním plýtváním obličejem plýtváním zvětšením prsu a plýtváním zvětšením prsu a vzhledu Cushingingoidu. Mechanismus a dlouhodobé důsledky těchto událostí jsou v současné době neznámé. Nebyl navázán kauzální vztah.

Časné virologické selhání

Klinické studie u subjektů infikovaných HIV prokázaly, že určité režimy, které obsahují pouze tři inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy (NRTI), jsou obecně méně účinné než trojité léčivé režimy obsahující dva NRTI v kombinaci s nenukleosidovou reverzní transkriptázou nebo inhibitorem HIV-1. Zejména brzy Nadarmo Bylo hlášeno logické selhání a vysoká míra substitucí odporu. Trojité nukleosidové režimy by se proto měly používat s opatrností. Pacienti na terapii s využitím režimu trojitého nukleosidu by měli být pečlivě sledováni a zvažováni pro modifikaci léčby.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Acidóza mléčné a těžká hepatomegalie

Informujte pacienty, že byla hlášena laktátová acidóza a těžká hepatomegalie s steatózou včetně fatálních případů. Léčba Cimduo by měla být pozastavena u každého pacienta, který vyvíjí klinické příznaky naznačující acidózu mléčné nebo výrazné hepatotoxicity (včetně zvracení nevolnosti neobvyklé nebo neočekávané žaludeční nepohodlí a slabost) [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Po léčbě akutní exacerbace hepatitidy B u pacientů s koinfekcí HBV

U pacientů, kteří jsou infikováni HBV nebo koinfikováni HBV a HIV-1, byly hlášeny závažné akutní exacerbace hepatitidy a přerušily komponenty 3TC a TDF CIMDUO. Před zahájením antiretrovirové terapie testujte pacienty s HIV-1 pro virus hepatitidy B (HBV). U pacientů s chronickou hepatitidou B je důležité získat testování protilátek HIV před zahájením komponent 3TC a TDF cimduo [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Nový nástup nebo zhoršující se poškození ledvin

Informujte pacienty, že bylo hlášeno poškození ledvin včetně případů akutního selhání ledvin a Fanconiho syndromu. Poraďte se pacientům se zhoršenou funkcí ledvin (tj. Clearance kreatininu menší než 50 ml/min) nebo pacienty s onemocněním ledvin v konečném stádiu (ESRD), kteří vyžadují hemodialýzu, aby se zabránili CIMDUO se souběžným nebo nedávným použitím nefrotoxického činidla (např. Vysoko-dávkování nebo více NSAIDS) pro pacienty [viz viz [viz více NSAID) [viz více NSAID) [viz více NSAID) [viz více NSAID) [viz více NSAID) Dávkování a podávání VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Riziko dekompenzace jater u pacientů s koinfekcí HIV-1/HCV

Informujte pacienty s koinfekcí HIV-1/HCV, že u pacientů s ko-infikovanými pacienty s HIV-1/HCV dostávající kombinovanou antiretrovirovou terapii s nebo bez ribavirinu došlo k dekompenzaci jater (viz některé fatální) [viz některé fatální) [viz [viz. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pankreatitida

Poraďte pacientům nebo opatrovníkům, aby sledovali pediatrické pacienty o příznacích a příznacích pankreatitidy [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Snížení hustoty minerálů v kostech

Poraďte se s pacienty, že u pacientů s HIV bylo pozorováno snižování hustoty minerálů v kostech. VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Imunitní rekonstituční syndrom

Poraďte pacientům, aby okamžitě informovali o svém poskytovateli zdravotní péče o jakýchkoli příznacích infekce, protože u některých pacientů s pokročilými příznaky infekce HIV a příznaky zánětu z předchozích infekcí se může objevit brzy po spuštění léčby proti HIV [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Redistribuce tuků

Informujte pacienty, že u pacientů dostávajících antiretrovirovou terapii může dojít k redistribuci nebo akumulaci tělesného tuku, včetně cimduo a že příčina a dlouhodobé zdravotní účinky těchto stavů nejsou v tuto chvíli známy [viz viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Pokyny pro správu

Informujte pacienty, že je důležité brát Cimduo jednou denně na pravidelný rozvrh dávkování a vyhnout se chybějícím dávkám, protože to může vést k rozvoji rezistence. Poraďte pacientům, pokud je dávka zmeškaná, vezměte ji co nejdříve, pokud není téměř čas na další dávku [viz Dávkování a podávání ].

Registr těhotenství

Poraďte pacientům, že existuje antiretrovirový těhotenský registr pro sledování výsledků plodu u žen vystavených cimduo [viz Použití v konkrétních populacích ].

Laktace

Poučte ženy s infekcí HIV-1 k kojení, protože HIV-1 může být předáno dítěti v mateřském mléce [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Lamivudin

Dlouhodobé studie karcinogenity s 3TC u myší a potkanů ​​neprokázaly žádný důkaz karcinogenního potenciálu při expozicích až 10krát (myši) a 58krát (potkanů), které lidské expozice při doporučené dávce 300 mg. 3TC nebyl mutagenní v testu mikrobiální mutagenity v AN in vitro Test transformace buněk v testu mikronukleus potkana v cytogenetickém testu kostní dřeně potkana a v testu pro neplánovanou syntézu DNA v játrech potkana. 3TC neprokázal žádný důkaz nadarmo Genotoxická aktivita u potkanů ​​při perorálních dávkách až 2000 mg na kg produkující plazmatické hladiny 35 až 45krát vyšší než u lidí při doporučené dávce pro infekci HIV - 1. Ve studii reprodukčního výkonu 3TC podávané potkanům v dávkách až 4000 mg na kg za den a produkující plazmatické hladiny 47 až 70krát, kteří u lidí neodhalili žádný důkaz o zhoršené plodnosti a žádný vliv na růst a vývoj přežití a vývoj potomků.

Tenofovir disoproxil fumarát

Dlouhodobé studie orální karcinogenity TDF u myší a potkanů ​​byly prováděny při expozicích až přibližně 16krát (myši) a 5krát (potkanů), které byly pozorovány u lidí v terapeutické dávce pro infekci HIV-1. Při vysoké dávce u ženských myší se adenomy jater byly zvýšeny při expozicích 16krát vyšší než u lidí. U potkanů ​​byla studie negativní u karcinogenních nálezů při expozicích až 5krát pozorované u lidí v terapeutické dávce.

TDF byl mutagenní v in vitro test myší lymfom a negativní v AN in vitro Test bakteriální mutagenity (test Ames). V nadarmo Myší mikronukleus test TDF byl negativní, když byl podáván mužským myším.

Nebyly zjištěny žádné účinky na výkon páření plodnosti nebo včasný embryonální vývoj, když byl TDF podáván mužským potkanům v dávce ekvivalentní desetinásobku lidské dávky na základě porovnání plochy těla po dobu 28 dnů před pářením a ženským potkanům po dobu 15 dnů před pářením do sedmého dne gestace. U ženských potkanů ​​však došlo k změně estózního cyklu.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Těhotenství Exposure Registry

Existuje registr expozice těhotenství, který monitoruje výsledky těhotenství u žen vystavených cimduo během těhotenství. Poskytovatelé zdravotní péče se vyzývají, aby pacienty zaregistrovali voláním do registru antiretrovirového těhotenství (APR) na čísle 1-800-258-4263.

Shrnutí rizika

Dostupné údaje z APR nevykazují žádný rozdíl v riziku celkových hlavních vrozených vad pro 3TC ve srovnání s základní mírou pro hlavní vrozené vady 2,7% v americké referenční populaci metropolitního programu Atlanta vrozené vady (MACDP) (viz viz Data ).

3TC produkovala embryonální toxicitu u králíků v dávce, která produkovala podobné lidské expozice jako doporučená klinická dávka. Význam nálezů zvířat pro údaje o registru těhotenství člověka není známa. U těhotných žen neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie s TDF. Protože studie reprodukce zvířat nejsou vždy prediktivní vůči odpovědi na lidskou, TDF by měly být použity během těhotenství, pouze pokud je to jasně potřeba.

Lidská data

Lamivudin

Na základě potenciálních zpráv APR s více než 11 000 expozicemi 3TC během těhotenství, které mají za následek živě porod (včetně více než 4300 vystavených v prvním trimestru), nebyl žádný rozdíl mezi 3TC a celkovými vrozenými vadami ve srovnání s pozadím vrozená vada sazba 2,7% v americké referenční populaci MACDP. Prevalence defektů v prvním trimestru byla 3,1% (95% CI: 2,6% až 3,7%).

Farmakokinetika 3TC byla studována u těhotných žen během 2 klinických studií prováděných v Jižní Africe. Studie hodnotily farmakokinetiku u 16 žen při 36 týdnech těhotenství s použitím 150 mg 3TC dvakrát denně se Zidovudinem 10 žen při 38 týdnech těhotenství s použitím 150 mg 3TC dvakrát denně u zidovudinu a 10 žen při 38 týdnech těhotenství při těhotenství 3TC 300 mg dvakrát denně. Tyto pokusy nebyly navrženy ani poháněny tak, aby poskytovaly informace o účinnosti.

3TC farmakokinetika u těhotných žen byla podobná těm, které byly pozorovány u nejistých dospělých a u žen po porodu. Koncentrace 3TC byly obecně podobné ve vzorcích séra mateřského novorozence a séra pupeční šňůry. U podskupiny sub Koncentrace tekutiny s amniotivou tekutinou lamivudinu byly obvykle 2krát větší než hladiny séra matky a pohybovaly se od 1,2 do 2,5 mcg na ml (150 mg dvakrát denně) a 2,1 až 5,2 mcg na ml (300 mg dvakrát denně).

Údaje o zvířatech

Lamivudin

Studie těhotných potkanů ​​ukázaly, že 3TC je přenesen na plod prostřednictvím placenty. Reprodukční studie s perorálně podávanými 3TC byly provedeny u potkanů ​​a králíků při dávkách produkujících hladiny plazmy až přibližně 35krát vyšší než pro doporučenou dávku HIV pro dospělé. Nebyl pozorován žádný důkaz teratogenicity v důsledku 3TC. Důkazy embryo-lethality byly pozorovány u králíka na úrovni expozice podobné těm pozorovaným u lidí, ale tento účinek u potkanů ​​nebyl náznak na úrovni expozice až 35krát vyšší než u lidí.

Tenofovir disoproxil fumarát

Reprodukční studie byly provedeny u potkanů ​​a králíků v dávkách až do 14 a 19krát větší dávky lidské dávky na základě srovnání plochy těla a neodhalily žádné důkazy o zhoršené plodnosti nebo poškození plodu v důsledku tenofoviru.

Laktace

Střediska pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV-1 kojily své kojence, aby se zabránilo riziku postnatálního přenosu infekce HIV-1.

Lamivudin

3TC se vylučuje do lidského mléka. Vzorky mateřského mléka získané od 20 matek, které dostávaly monoterapii 3TC 300 mg dvakrát denně (2krát dávka v cimduo), měly měřitelné koncentrace 3TC. Neexistují žádné informace o účincích 3TC na kojené dítě nebo účinky 3TC na produkci mléka.

Tenofovir disoproxil fumarát

Vzorky mateřského mléka získané od pěti matek infikovaných HIV-1 v prvním poporodním týdnu ukazují, že tenofovir je vylučován v lidském mléce při nízké hladině. Dopad této expozice u kojených kojenců není znám a účinky TDF na produkci mléka nejsou známy.

Kvůli potenciálu pro 1) přenos HIV (u HIV negativních kojenců); 2) rozvíjení virové rezistence (u HIV pozitivních kojenců); a 3) nežádoucí účinky u kojeného dítěte podobného těm, které jsou vidět u dospělých, které matek neřídí, aby kojily, pokud dostávají cimduo.

Dětské použití

Na základě klinických studií s využitím jednotlivých složek byla stanovena bezpečnost a účinnost CIMDUO jako tabletu s pedidskou dávkou u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 a vážící nejméně 35 kg).

Geriatrické použití

Klinické studie Cimduo nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Obecně by mělo být opatrnosti prováděno při podávání Cimduo u starších pacientů, kteří odrážejí větší frekvenci snížené renální nebo srdeční funkce jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Poškození ledvin

Cimduo is not recommended for patients with impaired renal function (i.e. creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis because it is a fixed-dose combination formulation that cannot be adjusted [vidět Dávkování a podávání ].

Informace o předávkování pro cimduo

Pokud dojde k předávkování, musí být pacient monitorován pro důkaz toxicity a standardní podpůrné léčby aplikované podle potřeby.

Lamivudin

Neexistuje žádná známá specifická léčba předávkování 3TC. Pokud dojde k předávkování, měl by být pacient monitorován a standardní podpůrná léčba použita podle potřeby, protože zanedbatelné množství 3TC bylo odstraněno prostřednictvím (4hodinové) hemodialýzy kontinuální ambulantní peritoneální dialýzy a automatizovaná peritoneální dialýza, není známo, že pokud by kontinuální hemodialýza poskytla při výtahu 3TC.

Tenofovir disoproxil fumarát

K dispozici je omezené klinické zkušenosti s dávkami vyšší než terapeutická dávka TDF 300 mg.

Tenofovir je účinně odstraněn hemodialýzou s extrakčním koeficientem přibližně 54%. Po jedné 300 mg dávce tenofovir disoproxil fumarátu 4hodinovou hemodialýzu odstranilo přibližně 10% podávané dávky tenofoviru.

Kontraindikace pro cimduo

Cimduo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to any of the components contained in the formulation.

Klinická farmakologie for Cimduo

Mechanismus působení

Cimduo is a fixed-dose combination of Antivirová Drogy 3TC a TDF s antivirovou aktivitou proti HIV-1 [viz Mikrobiologie ].

Farmakokinetika

Lamivudin

Po perorálním podání 2 mg/kg 3TC dvakrát denně na 9 dospělých s HIV-1 byla koncentrace 3TC v séru (CMAX) 1,5 ± 0,5 mcg/ml (průměr ± SD). Plocha pod plazmatickou koncentrací versus časová křivka (AUC) a CMAX se zvýšila v poměru k perorální dávce v rozmezí od 0,25 do 10 mg/kg a absolutní biologická dostupnost u 12 dospělých pacientů byla 86% ± 16% (průměr ± SD) pro tablet 150 mg a 87% ± 13%. Vazba 3TC na lidské plazmatické proteiny je nízká ( <36%). Within 12 hours after a single oral dose of 3TC in 6 HIV-1-infected adults 5.2% ± 1.4% (mean ± SD) of the dose was excreted as the trans-sulfoxide metabolite in the urine. The majority of 3TC is eliminated unchanged in urine by active organic cationic secretion and the observed mean elimination half-life (t _1/2 ) se pohyboval od 5 do 7 hodin ve většině studií s jednou dávkou se vzorkováním séra po dobu 24 hodin po dávkování.

Tenofovir disoproxil fumarát

Po perorálním podávání jediné 300 mg dávky TDF pro subjekty infikovaný HIV-1 v maximálních koncentracích v séru nalačno (CMAX) bylo dosaženo v hodnotách 1,0 ± 0,4 hodin (průměr ± SD) a CMAX a AUC hodnoty AUC a AUC. Orální biologická dostupnost tenofoviru z TDF u subjektů na hlavě je přibližně 25%. Méně než 0,7% tenofoviru se váže na lidské plazmatické proteiny in vitro a vazba je nezávislá na koncentraci v rozmezí 0,01 až 25 mcg/ml. Přibližně 70 až 80% intravenózní dávky tenofoviru se získá jako nezměněný lék v moči. Tenofovir je eliminován kombinací glomerulární filtrace a aktivní tubulární sekrece s renální clearance u dospělých s normální funkcí ledvin 243 ± 33 ml/min (průměr ± SD). Po jedné perorální dávce je poločas eliminace terminálu tenofoviru přibližně 17 hodin.

Speciální populace

Rasa

Lamivudin

Neexistují žádné významné nebo klinicky relevantní rasové rozdíly ve farmakokinetice lamivudinu.

Tenofovir disoproxil fumarát

Od rasových a etnických skupin nebyla jiná nedostatečná čísla, než je kavkazské, aby se těmto populacím dostatečně určila potenciální farmakokinetické rozdíly.

Pohlaví

Neexistují žádné významné nebo klinicky relevantní genderové rozdíly ve farmakokinetice lamivudinu a tenofoviru.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika lamivudinu a tenofoviru nebyla studována u pacientů starších 65 let.

Pacienti s poškozením ledvin

[Vidět Použití v konkrétních populacích ]

Lamivudin

Farmakokinetika lamivudinu se mění u subjektů s poškozením ledvin (tabulka 3).

Tabulka 3. Farmakokinetické parametry (průměr ± SD) po jediné 300 mg perorální dávce 3TC u subjektů s různými stupni funkce ledvin

Tenofovir disoproxil fumarát

Farmakokinetika tenofoviru se mění u subjektů s poškozením ledvin [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end–stage renal disease (ESRD) requiring dialysis CMAX and AUC0-∞ of tenofovir were increased.

Tabulka 4. Farmakokinetické parametry (průměr ± SD) tenofoviru u subjektů po jediné 300 mg perorální dávce TDF u subjektů s různým stupněm renální funkce

Pacienti s poškozením jater

Lamivudin

Farmakokinetika lamivudinu se nezměnila snížením jaterní funkce. Bezpečnost a účinnost lamivudinu nebyla stanovena v přítomnosti dekompenzovaného onemocnění jater.

Tenofovir disoproxil fumarát

Farmakokinetika tenofoviru po 300 mg jediné dávce TDF byla studována u ne-hivinfikovaných subjektů s mírným až závažným (dětským pughem B až c) jaterním poškozením. U subjektů s jaterním poškozením nebyly ve srovnání s neomezovanými subjekty žádné podstatné změny v tenofovirové farmakokinetice.

Hodnocení lékových interakcí

[vidět Lékové interakce ]

Lamivudin

Vliv 3TC na farmakokinetiku jiných agentů

Na základě in vitro Neočekává se, že výsledky studie 3TC na expozicích terapeutických léčiv ovlivní farmakokinetiku léčiv, která jsou substráty následujících transportérů: Organic Anion Transporter Polypeptid 1B1/3 (OATP1B1/3) Protein RACERICKÝ RACOVER (P-GP) P-GLYKOPOR (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) (P-GP) P-GLYCOPOR (P-GP) P-GLYCOPOR (P-GP) P-GLYCOPOR (P-GP). 1 (Oct1) Oct2 nebo Oct3.

Vliv jiných agentů na farmakokinetiku 3TC

3TC je substrát Mate1 Mate2-K a OCT2 in vitro . Bylo prokázáno, že trimethoprim (inhibitor těchto transportérů léčiva) zvyšuje 3TC plazmatické koncentrace. Tato interakce se nepovažuje za klinicky významnou, protože není zapotřebí žádné úpravy dávky 3TC.

3TC je substrát P-gp a BCRP; Vzhledem k jeho absolutní biologické dostupnosti (87%) je však nepravděpodobné, že tito transportéry hrají významnou roli v absorpci 3TC. Proto je nepravděpodobné, že by to podávání léčiv, které jsou inhibitory těchto efluxních transportérů, ovlivní dispozice a eliminaci 3TC.

Interferon Alfa

Nebyla žádná významná farmakokinetická interakce mezi 3TC a interferonem alfa v pokusu s 19 zdravými mužskými subjekty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Ribavirin

In vitro Data ukazují, že ribavirin snižuje fosforylaci 3TC stavudinu a zidovudinu. Nicméně žádná farmakokinetická (např. Koncentrace v plazmě nebo intracelulární trihosforylované koncentrace metabolitu) nebo farmakodynamické (např. Ztráta HIV-1/HCV virologická suprese) byla pozorována, když ribaviririn a 3Tc (n = 18) hvězdy (n = 10) nebo Zidovudin (n = 6) byly coadminideriterited (n = 10) nebo Zidovudin (n = 6). režim na HIV-1/HCV koinfikované subjekty [viz VAROVÁNÍS AND OPATŘENÍ ].

Sorbitol (Excipient)

Jak používat AUVI-Q

Roztoky 3TC a Sorbitolu byly společně podávány na 16 zdravých dospělých subjektů v otevřené randomizované sekvenci sekvence 4-období crossover studie. Každý subjekt obdržel jednu 300 mg dávku 3TC perorálního roztoku samostatně nebo spolupracoval s jednou dávkou 3,2 gramů 10,2 gramů nebo 13,4 gramů sorbitolu v roztoku.

Souběžné podávání 3TC se sorbitolem vedlo k poklesu závislé na dávce o 20% 39% a 44% v AUC (0-24) 14% 32% a 36% v AUC (∞) a 28% 52% a 55% v CMAX lamivudinu.

Trimethoprim/sulfamethoxazol

3TC a TMP/SMX byly společně podávány na 14 HIV-1-pozitivních subjektů v jednocentrickém náhodném crossover studii s otevřenou značkou. Každý subjekt byl podroben léčbě jednou dávkou 300 mg 3TC a TMP 160 mg/SMX 800 mg jednou denně po dobu 5 dnů se současným podáváním 3TC 300 mg s pátým dávkou v konstrukci. Souběžné podávání TMP/SMX s 3TC vedlo ke zvýšení o 43% ± 23% (průměr ± SD) v 3TC AUC∞ pokles o 29% ± 13% při 3TC orální clearance a snížení o 30% ± 36% v renálově 3TC. Farmakokinetické vlastnosti TMP a SMX se nezměnily souběžným podáním s 3TC. Neexistují žádné informace týkající se účinku na 3TC farmakokinetiku vyšších dávek TMP/SMX, jako jsou dávky používané při léčbě PCP.

Tenofovir disoproxil fumarát

Při koncentracích podstatně vyšších (~ 300krát), než je pozorované koncentrace nadarmo Tenofovir neinhiboval in vitro CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 nebo CYP2E1. Bylo však pozorováno malé (6%), ale statisticky významné snížení metabolismu substrátu CYP1A. Na základě výsledků in vitro Experimenty a známá eliminační cesta tenofoviru Potenciál pro interakce zprostředkované CYP zahrnující TDF s jinými léčivými produkty je nízký.

TDF byl hodnocen u zdravých dobrovolníků v kombinaci s jinými antiretrovirovými a potenciálními souběžnými léky. Tabulky 5 a 6 shrnují farmakokinetické účinky comministerovaného léčiva na tenofovir farmakokinetiku a účinky TDF na farmakokinetiku comministerovaného léčiva. Souběžné podávání TDF s didanosinem vede ke změnám ve farmakokinetice didanosinu, které mohou mít klinický význam. Současné dávkování TDF s didanosinem významně zvyšuje CMAX a AUC didanosinu. Když byly podávány didanosin 250 mg enteroeticky potahovacích tobolek se systémovými expozicemi didanosinu TDF podobné expozicím, které byly pozorovány u 400 mg enterického potahovaného tobolek samotné za podmínek na hlavně nalacích (tabulka 5). Mechanismus této interakce není znám.

Mezi TDF a efavirenz metadonem neelfinavir perorální antikoncepcí ribavirin nebo sofosbuvir nebyly pozorovány žádné klinicky významné lékové interakce.

Tabulka 5. Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro tenofovir* v přítomnosti spolupracovního léku

U TDF nebyl pozorován žádný účinek na farmakokinetické parametry následujících spolupracovaných léčiv: abacavir didanosin (pufrované tablety) emtricitabine entecavir a lamivudin.

Tabulka 6. Interakce léčiva: Změny ve farmakokinetických parametrech pro lék na spolupráci v přítomnosti TDF

Mikrobiologie

Mechanismus působení

Lamivudin

3TC je analog syntetického nukleosidu s aktivitou proti HIV-1 a HBV. Intracelulárně 3TC je fosforylován na jeho aktivní 5'-trifosfátový metabolit lamivudin triphosfát (3TC-TP). Hlavním způsobem účinku 3TC-TP je inhibice reverzní transkriptázy HIV-1 (RT) pomocí ukončení řetězce DNA po inkorporaci analogu nukleotidů.

Tenofovir disoproxil fumarát

TDF je acyklický nukleosid fosfonát diester analog adenosin monofosfátu. TDF vyžaduje počáteční diesterovou hydrolýzu pro přeměnu na tenofovir a následné fosforylace buněčnými enzymy za vzniku tenofovir difosfátu. Tenofovir difosfát inhibuje aktivitu reverzní transkriptázy HIV-1 a reverzní transkriptázy HBV konkurencí s přirozeným substrátem deoxyadenosin 5'-trifosfátem a po inkorporaci do DNA ukončením řetězce DNA. Tenofovir difosfát je slabým inhibitorem savčích DNA polymeráz α ß a mitochondriální DNA polymerázy y.

Antivirová aktivita

Lamivudin

Antivirová aktivita 3TC proti HIV-1 byla hodnocena v řadě buněčných linií (včetně monocytů a čerstvých lidských lymfocytů periferní krve (PBMC) pomocí standardních testů citlivosti. ₅₀ Hodnoty byly v rozmezí 3 až 15 000 nm. (1 μm = 0,23 mcg/ml). Medián EC ₅₀ Hodnoty 3TC byly 60 nm (rozmezí: 20 až 70 nm) 35 nm (rozmezí: 30 až 40 nm) 30 nm (rozmezí: 20 až 90 nm) 20 nm (rozmezí: 3 až 40 nm (rozmezí: 1 až 60 nm) 30 nm (20 až 70 nm) 30 nm (3 až 70 nm) a 30 nm: 20 až 90 nm) Viry skupiny O (n = 3 kromě n = 2 pro kladu B). EC ₅₀ Hodnoty proti izolátům HIV-2 (n = 4) se pohybovaly od 3 do 120 nm v PBMC. 3TC nebyl antagonistický pro všechny testované anti-HIV látky. Ribavirin (50 μM) použitý při léčbě chronické infekce HCV snížil aktivitu anti-HIV-1 3TC 3,5krát v buňkách MT-4.

Tenofovir disoproxil fumarát

Antivirová aktivita tenofoviru proti laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena v lymfoblastoidních buněčných liniích primárních monocytů/makrofágových buněk a lymfocytů periferní krve. EC ₅₀ (50% účinná koncentrace) Hodnoty pro tenofovir byly v rozmezí 0,04 μm až 8,5 μm. Tenofovir vykazoval antivirovou aktivitu v buněčné kultuře proti Clades HIV-1 A B C D E F G a O (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 0,5 μm do 2,2 μm) a aktivita specifická pro napětí proti HIV-2 (EC (EC (EC ₅₀ Hodnoty se pohybovaly od 1,6 μm do 5,5 μm). Informace o inhibiční aktivitě TDF proti HBV naleznete na úplných předepisovacích informacích.

Odpor

Lamivudin

V buněčné kultuře byly vybrány varianty HIV-1 rezistentní na 3TC. Genotypová analýza ukázala, že rezistence byla převážně způsobena substitucí methioninu na valin nebo isoleucin (M184V/I) v reverzní transkriptáze.

Tenofovir disoproxil fumarát

HIV-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in HIV-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. K65R substitutions developed in some subjects failing a tenofovir disoproxil fumarate regimen.

Cross-Resistence

Lamivudin

Byla pozorována křížová rezistence mezi NRTI. Izoláty HIV-1 rezistentní na 3TC byly v buněčné kultuře zkříženě rezistentní na didanosin (DDI). Očekává se také zkřížená rezistence u abakaviru a emtricitabinu, protože tyto vybrané substituce M184V.

Tenofovir disoproxil fumarát

Byla pozorována křížová rezistence mezi NRTI. Substituce K65R a K70E vybrané tenofovirem jsou také vybrány u některých subjektů infikovaných HIV-1 ošetřených abakavirem nebo didanosinem. Izoláty HIV-1 s substitucí K65R také vykazovaly sníženou citlivost na FTC a 3TC. Izoláty HIV-1 od subjektů (n = 20), jejichž HIV-1 exprimovala průměr 3 nahrazení RT aminokyselin spojených s zidovudinem (M41L D67N K70R L210W T215Y/F nebo K219Q/E/N) vykazovaly 3,1násobné snížení v citlivosti na tenofovir. Subjekty, jejichž virus exprimoval substituci L74V bez substitucí spojených s rezistencí na zidovudin (n = 8), snížily odpověď na Viread. Omezená data jsou k dispozici pro pacienty, jejichž virus exprimoval substituci Y115F (n = 3) Q151M substituce (n = 2) nebo inzerce T69 (n = 4), z nichž všichni měli sníženou odpověď.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Tenofovir disoproxil fumarát

Tenofovir a TDF podávané v toxikologických studiích potkanům a opicům při expozicích (založených na AUC) větší nebo rovné 6násobné expozice pozorované u lidí způsobily toxicitu kostí. U opic byla diagnostikována toxicita kosti jako osteomalacie. Osteomalacia pozorovaná u opic se zdála být reverzibilní po redukci dávky nebo přerušení tenofoviru. U potkanů ​​a psů se toxicita kosti projevila jako snížená hustota minerálů kostí. Mechanismus (mechanismy) základní toxicita kostí není známa.

Důkaz renální toxicity byl zaznamenán u 4 živočišných druhů. Bylo pozorováno, že se zvýšení sérové ​​kreatininové buchty glykosurie proteinurie proteinurie a/nebo kalciurie a snížení sérového fosfátu u těchto zvířat. Tyto toxicity byly zaznamenány při expozicích (na základě AUC) 2 až 20krát vyšší než u lidí. Vztah renálních abnormalit, zejména fosfaturie k toxicitě kosti, není znám.

Klinické studie

Klinická účinnost u pacientů s infekcí HIV-1

Dospělí pacienti na léčbu

Zkouška 903

Data through 144 weeks are reported for Zkouška 903 a double-blind active-controlled multicenter trial comparing EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF 300 mg vs. EFV 600 mg + 3TC 300 mg + stavudine (d4T) 40 mg in 600 antiretroviral-naïve subjects. Subjects had a mean age of 36 years (range 18-64); 74% were male 64% were Caucasian and 20% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 279 cells/mm ³ (rozmezí 3- 956) a střední základní plazmatická HIV-1 RNA byla 77600 kopií/ml (rozsah 417-5130000). Subjekty byly stratifikovány základní hodnotou HIV-1 RNA a CD4 buněk. Čtyřicet tři procent subjektů mělo základní virové zátěže> 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 <200 cells/mm ^{3 3} . Výsledky léčby do 48 a 144 týdnů jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7. Výsledky randomizované léčby v týdnu 48 a 144 (studie 903)

Dosažení koncentrací RNA HIV-1 RNA v plazmě méně než 400 kopií/ml v týdnu 144 bylo mezi oběma léčebnými skupinami podobné mezi dvěma léčebnými skupinami pro populaci stratifikovanou na začátku na základě koncentrace HIV-1 RNA (> nebo ≤ 100 000 kopií/ml) a počtem buněk CD4 ((CD4 buněk ((CD4 buněk ( 3 ). Through 144 weeks of therapy 62% and 58% of subjects in the TDF and stavudine arms respectively achieved and maintained confirmed HIV-1 RNa <50 copies/mL. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 263 cells/mm ³ pro rameno TDF a 283 buněk/mm ³ pro paži Stavudine.

Během 144 týdnů 11 subjektů ve skupině TDF a 9 subjektů ve skupině Stavudine zažilo novou událost CDC třídy C.

Informace o pacientovi pro cimduo

Cimduo ^®
(sim-dew-oh)
(lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát) tablety

Jaké jsou nejdůležitější informace, které bych měl vědět o Cimduo?

Cimduo can cause serious side effects including:

Okamžitě řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte některý z následujících příznaků, které by mohly být známkami acidózy laktát:

Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud získáte některý z následujících příznaků nebo příznaků problémů jater:

• Příliš mnoho kyseliny mléčné v krvi (mléčná acidóza) . Acidóza mléčné je vážná lékařská nouzová situace, která může vést k smrti.
  • cítit se velmi slabý nebo unavený
  • neobvyklá (ne normální) bolest svalů
  • potíže s dýcháním
  • bolest žaludku s nevolností nebo zvratem
  • Cítíte se chladno, zvláště v náručí a
  • cítit se závratě nebo bezstarostný
  • mít rychlý nebo nepravidelný srdeční rytmus
• Těžké problémy jater. V některých případech mohou těžké problémy s jatery vést k smrti. Vaše játra se mohou stát velkými (hepatomegalie) a můžete si vyvinout tuk v játrech (steatóza).
  • Vaše kůže nebo bílá část vašich očí zžloutla ( žloutenka )
  • Tmavá nebo čajová moč
  • Světle zbarvené stoličky (pohyby střev)
  • ztráta chuti k jídlu na několik dní nebo déle
  • nevolnost and zvracení
  • bolest aching or tenderness on the right side of your stomach-area
• Zhoršení infekce hepatitidy B. Pokud máte infekci viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) a virus hepatitidy B (HBV), vaše HBV se může zhoršit (vzplanutí), pokud přestanete brát cimduo. Aflare-up je, když se vaše infekce HBV najednou vrací horším způsobem než dříve. Před zahájením léčby Cimduo vás váš poskytovatel zdravotní péče otestuje na infekci HBV.
  • Není známo, zda je Cimduo bezpečný a efektivní u lidí, kteří mají infekci HIV-1 i HBV.
  • Nedocházíte z cimduo. Doplňte svůj předpis nebo si promluvte se svým poskytovatelem zdravotní péče, než je váš Cimduo pryč.
  • Nezastavujte Cimduo, aniž byste nejprve mluvili se svým poskytovatelem zdravotní péče. Pokud přestanete brát Cimduo, váš poskytovatel zdravotní péče bude muset často kontrolovat své zdraví a pravidelně provádět krevní testy na několik měsíců, aby zkontroloval játra.
• Nové nebo horší problémy s ledvinami včetně selhání ledvin. Váš poskytovatel zdravotní péče může provádět testy krve a moči, aby zkontroloval vaše ledviny před a během léčby Cimduo. Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud získáte známky a příznaky problémů s ledvinami, včetně bolesti kostí, která nezmizí nebo zhoršuje bolest kostí v rukou rukou nohou nebo nohy zlomené (zlomené) kosti svalové bolesti nebo slabost.

Další informace o vedlejších účincích viz, jaké jsou možné vedlejší účinky CIMDUO?

Co je Cimduo?

Cimduo is a prescription medicine that is used with other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) in adults and children weighing at least 35 kg.
HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Cimduo contains the prescription medicines lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát.

Nebereme cimduo, pokud:

• jsou alergické na lamivudin tenofovir disoproxil fumarát nebo některá ze složek v Cimduo. Úplný seznam složek v Cimduo naleznete na konci tohoto letáku pro informace o pacientech.

Než vezmete CIMDUO, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech vašich zdravotních stavech, včetně, pokud jste:

• mají problémy s jaterními včetně infekce hepatitidy B nebo C
• mají problémy s ledvinami včetně konečného stádiu onemocnění ledvin (ESRD), která vyžaduje dialýzu
• mít problémy s kostí, včetně historie zlomenin kostí
• jsou těhotné nebo plánují otěhotnět. Není známo, zda Cimduo poškodí vaše nenarozené dítě. Existuje registr těhotenství pro ženy, které berou cimduo během těhotenství. Účelem tohoto registru je shromažďovat informace o zdraví vás a vašeho dítěte. Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o tom, jak se můžete účastnit tohoto registru.
• jsou kojení nebo plánují kojení. Nebuďte kojení, pokud berete cimduo
• Neměli byste kojit, pokud máte HIV-1 kvůli riziku předání HIV-1 svému dítěti.
• Promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče o nejlepším způsobu, jak nakrmit své dítě.

Řekněte svému poskytovateli zdravotní péče o všech lécích, které užíváte včetně předpisu a over-the pult léčivé vitamíny a bylinné doplňky.

Některé léky interagují s cimduo. Cimduo může ovlivnit způsob, jakým jiné léky a další léky mohou ovlivnit, jak funguje Cimduo. Uchovávejte seznam svých léčivých přípravků a ukažte jej svému poskytovateli zdravotní péče a lékárníci, když získáte nový lék.

• Můžete požádat svého poskytovatele zdravotní péče nebo lékárníka na seznam léků, které interagují s Cimduo.
• Nezačínejte brát nový lék, aniž byste řekli svému poskytovateli zdravotní péče. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, zda je bezpečné brát cimduo s jinými léky.

Jak mám vzít cimduo?

• Vezměte Cimduo přesně tak, jak vám říká váš poskytovatel zdravotní péče, abyste si to vzali.
• Vezměte cimduo 1 čas každý den s jídlem nebo bez něj.
• Nenechte si ujít dávku cimduo. Pokud vám chybí dávka, vezměte zmeškanou dávku, jakmile si pamatujete. Pokud je téměř čas na další dávku Cimduo, nebere zmeškanou dávku. Vezměte další dávku v pravidelném čase.
• Během léčby s Cimduo zůstaňte pod péčí o poskytovatele zdravotní péče.
• Nedocházíte z cimduo. Virus ve vaší krvi se může zvýšit a virus může být těžší léčit. Když vaše nabídka začne běžet nízko, získejte více od vašeho poskytovatele nebo lékárny.
• Pokud si vezmete příliš mnoho Cimduo, jděte hned do nejbližší pohotovostní místnosti nemocnice.

Co bych se měl vyhnout při užívání cimduo?

Měli byste se vyhnout užívání léků, které obsahují sorbitol během léčby cimduo.

Jaké jsou možné vedlejší účinky cimduo?

Cimduo may cause serious side effects including:

Okamžitě zavolejte svého poskytovatele zdravotní péče, pokud vaše dítě vyvine známky a příznaky pankreatitidy, včetně závažné bolesti horního žaludku s nevolností nebo bez zvracení. Váš poskytovatel zdravotní péče vám může říct, abyste přestali dávat CIMDUO vašemu dítěti, pokud jejich příznaky a výsledky krevních testů ukazují, že vaše dítě může mít pankreatitidu.

• Podívejte se, jaké nejdůležitější informace bych měl vědět o Cimduo?
• Používejte s režimy na bázi interferonu a ribavirinu. Zhoršení onemocnění jater, které způsobilo smrt, došlo u lidí infikovaných virem HIV-1 a hepatitidy C, kteří užívali antiretrovirové léky pro HIV-1 a byly také léčeny pro hepatitidu C s interferonem alfa s nebo bez ribavirinu. Pokud berete cimduo a interferon alfa s nebo bez ribavirinu, řekněte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějaké nové příznaky
• Riziko zánětu slinivky břišní (pankreatitida). Děti mohou být ohroženy rozvojem pankreatitidy během léčby cimduo, pokud:
  • užívali v minulosti analogové léky nukleosidu
  • mít historii pankreatitidy
  • mít další rizikové faktory pro pankreatitidu
• Problém kostí S může dojít u některých lidí, kteří berou cimduo. Problémy s kostí zahrnují změkčení bolesti nebo ztenčení (což může vést k zlomeninám). Váš poskytovatel zdravotní péče bude možná muset provést testy, aby zkontroloval vaše kosti. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte nějakou bolest bolesti kostí ve svých rukou nebo nohou nebo svalové bolesti nebo slabosti během léčby cimduo.
• Změny ve vašem imunitním systému (imunitní rekonstituční syndrom) Může se stát, když začnete užívat léky HIV-1. Váš imunitní systém může být silnější a začít bojovat proti infekcím, které byly ve vašem těle dlouho skryty. Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud začnete mít nové příznaky po spuštění léku HIV-1.
• Změny tělesného tuku Může se stát u některých lidí, kteří užívají léky na HIV-1. Tyto změny mohou zahrnovat zvýšené množství tuku v horní části zad a krku (Buffalo Hump) prsu a kolem hlavní části těla (kufr). Může dojít také ke ztrátě tuku z paží a obličeje. Příčina a dlouhodobé zdravotní účinky těchto podmínek nejsou známy.

Mezi nejčastější vedlejší účinky Cimduo patří:

• bolest hlavy
• bolest
• deprese
• průjem
• vyrážka

Sdělte svému poskytovateli zdravotní péče, pokud máte jakýkoli vedlejší účinek, který vás vadí nebo z nich nezmizí.

Nejedná se o všechny možné vedlejší účinky cimduo. Zavolejte svého lékaře, kde najdete lékařskou radu ohledně vedlejších účinků. Můžete nahlásit vedlejší účinky FDA na 1-800-FDA-1088.

Jak mám ukládat cimduo?

• Ukládejte tablety cimduo při teplotě místnosti mezi 68 ° F až 77 ° F (20 ° C až 25 ° C).
• Uchovávejte tablety Cimduo v původním kontejneru.

Udržujte Cimduo a všechny léky mimo dosah dětí.

Obecné informace o bezpečném a efektivním používání Cimduo.

Léky jsou někdy předepsány pro jiné účely než ty, které jsou uvedeny v letáku informací o pacientech. Nepoužívejte cimduo pro podmínku, pro kterou nebyl předepsán. Nedávejte cimduo jiným lidem, i když mají stejné příznaky, jaké máte. Může jim to poškodit. Pokud byste chtěli více informací, promluvte si se svým poskytovatelem zdravotní péče. Můžete požádat svého lékárníka nebo poskytovatele zdravotní péče o informace o CIMDUO, která je psána pro zdravotnické pracovníky.

Jaké jsou ingredience v Cimduo?

Aktivní složka: lamivudin a tenofovir disoproxil fumarát

Neaktivní ingredience: Croscarmellose sodný laktóza monohydrátu hořečnatý stearát a mikrokrystalická celulóza. Potahování tabletů obsahuje polyethylenonglykol titaničitý oxid polyvinylalkohol a mastk.

Tyto informace o pacientech byly schváleny americkou správou potravin a léčiv.