CD CD

Popis CD Carzem

Cardizem® (diltiazem hydrochlorid) je inhibitor vápníkového iontového buněčného přítoku (pomalý blokátor kanálu nebo antagonista vápníku). Chemicky diltiazem hydrochlorid je 15-benzothiazepin-4 (5H)-one 3- (acetyloxy) -5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2 3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl)-monohydrochlorid ()--)-) cis -. Chemická struktura je:

Diltiazem hydrochlorid je bílý až bělavý krystalický prášek s hořkou chutí. Je rozpustný ve vodě methanolu a chloroformu. Má molekulovou hmotnost 450,98. CD Cardizem je formulováno jako kapsle s prodlouženým uvolňováním jednou denně obsahující 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg nebo 360 mg diltiazem hydrochloridu. 120 mg 180 mg 240 mg a 300 mg tobolek také obsahují: acetyl tributyl citrát amonio methakrylát disperze černého oxidu železa (300 mg) ricinový olej ethylcelulóza FD

Použití pro CD Cardizem

CD Cardizemem je indikováno pro léčbu hypertenze. Může být použit samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivními léky.

CD Cardizhem je indikováno pro léčbu chronické stabilní anginy a anginy v důsledku koronárního křeče.

Dávkování pro Cardizem CD

Pacienti kontrolovaní na diltiazem samotném nebo v kombinaci s jinými léky mohou být přepnuty na kapsle Cardizem CD v nejbližší ekvivalentní celkové denní dávce. U některých pacientů mohou být zapotřebí vyšší dávky CD Cardizem CD. Pečlivě monitorovat pacienty. Může být nutná následná titrace na vyšší nebo nižší dávky. Existují omezené obecné klinické zkušenosti s dávkami nad 360 mg, ale dávky na 540 mg byly studovány v klinických studiích. Výskyt vedlejších účinků se zvyšuje se zvyšováním dávky s závratěm AV bloku prvního stupně a sinus bradykardie nesoucí nejsilnější vztah k dávce.

Hypertenze

Upravte dávkování jednotlivým potřebám pacienta. Při použití jako monoterapie je rozumné počáteční dávky 180 až 240 mg jednou denně, i když někteří pacienti mohou reagovat na nižší dávky. Maximální antihypertenzivní účinek je obvykle pozorován 14 dní chronické terapie; Proto podle toho naplánujte úpravy dávkování. Obvyklý rozsah dávkování studovaný v klinických studiích byl 240 až 360 mg jednou denně. A

Angina

Dávky pro léčbu anginy by měly být upraveny na potřeby každého pacienta počínaje dávkou 120 nebo 180 mg jednou denně. Jednotliví pacienti mohou reagovat na vyšší dávky až 480 mg jednou denně. V případě potřeby může být titrace prováděna po dobu 7 až 14 dnů.

Současné použití s ​​jinými kardiovaskulárními látkami

Sublingvální NTG

Může být přijímáno podle potřeby k přerušení akutních anginálních útoků během diltiazem hydrochloridové terapie.

Profylaktická dusičnanová terapie

Hydrochlorid diltiazem může být bezpečně podáván s krátkodobými a dlouhodobě působícími dusičnany.

Beta-blokátory

(vidět Varování a preventivní opatření .)

Antihypertensives

Diltiazem hydrochlorid má aditivní antihypertenzivní účinek, když se používá s jinými antihypertenzivními látkami. Proto může být nutné upravit dávkování hydrochloridu diltiazem nebo souběžné antihypertenzivy při přidání jednoho k druhému.

Jak dodáno

CD Carzemem® CD (diltiazem hydrochlorid) tobolky s prodlouženým uvolňováním

Skladovací podmínky

Skladovat při 25 ° C (77 ° F); Exkurze povoleny na 15 ° až 30 ° C (59 ° až 86 ° F) [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Vyhněte se nadměrné vlhkosti.

Distribuováno: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Vyrobeno: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Revidováno: duben 2024

Vedlejší účinky for Cardizem CD

Ve studiích prováděných dosud byly vážné nežádoucí účinky vzácné, ale mělo by být uznáno, že pacienti se zhoršenou komorovou funkcí a abnormalitami srdečního vedení byly z těchto studií obvykle vyloučeny.

Následující tabulka představuje nejčastější nežádoucí účinky uváděné v placebem kontrolovaných studiích anginy a hypertenze u pacientů, kteří dostávali CD Cardizem až do 360 mg s rychlostí u pacientů s placebem ukázaným pro srovnání.

Kombinované studie anginy a hypertenze kardizem CD

Kromě toho byly uvedeny následující události zřídka (méně než 1%) v pokusech anginy nebo hypertenze:

Kardiovaskulární

Kongrestivní srdeční selhání Palpitations Syncope Komnrikulární extrasystoly.

Nervový systém

Abnormální sny amnézie deprese chůze abnormalita halucinace halucinace nespavosti Nervolnost Parestézie Osobnost změna somnolence tinnitus třes.

Gastrointestinal

Zácpa anorexie Průjem suchové ústy Dysgeusia Dyspepsia Mírná zvýšení SGOT SGPT LDH a alkalické fosfatázy (viz viz Varování Akutní poškození jater ) Zvýšení hmotnosti zvracení žízní.

K čemu je lék lisinopril

Dermatologické

Petechiae fotosenzitivita evolidus urticaria.

Ostatní

Amblyopia CPK zvyšuje dyspnea Epistaxis Oční podráždění Hyperglykémie Hyperuricemie Impotence Svalské křeče noktuální přetížení nokturie osteoartikulární bolesti polyurie sexuální polyurie.

U pacientů dostávajících diltiazem hydrochlorid byly hlášeny následující příhody postmarketingu: akutní generalizovaný exanthematózní pustulosis alergické reakce alopecie angioedém (včetně obličeje nebo periorbitálního edému) Asystol Erythema Multiformeme (včetně stevens-johsonovy syndroly) Příznaky Gingivální hyperplázie Hemolytická anémie zvětšila fotocitlivost leukopenie krvácení (včetně lichenoidní keratózy a hyperpigmentace v kožních oblastech exponovaných sluncem) Purpura retinopatie myopatie a trombocytopenie. Kromě toho byly pozorovány události, jako je infarkt myokardu, které nejsou u těchto pacientů snadno odlišitelné od přirozené anamnézy onemocnění. Bylo hlášeno několik dobře oddaných případů generalizované vyrážky, některé charakterizované jako leukocytoklastická vaskulitida. Konečný vztah příčiny a účinku mezi těmito událostmi a diltiazem hydrochloridovou terapií však dosud není stanoven.

Chcete-li nahlásit podezření na nežádoucí účinky, kontaktujte Bausch Health US LLC na čísle 1-800-321- 4576 nebo FDA na 1-800-FDA-1088 nebo www.fda.gov/medwatch.

Lékové interakce for Cardizem CD

Vzhledem k potenciálu aditivních účinků je zaručena pomalá titrace u pacientů, kteří dostávají diltiazem hydrochlorid souběžně s jinými látkami, o nichž je známo, že ovlivňují srdeční kontraktilitu a/nebo vedení (viz viz Varování ). Farmakologické studie naznačují, že při používání beta-blokátorů nebo digitalis s CD Cardizem mohou existovat aditivní účinky při prodloužení vedení AV (viz CD (viz Varování ).

Diltiazem je substrátem i inhibitorem enzymového systému PG-P a Cytochrom P450 3A4, který může ovlivnit expozici diltiazem a souběžným lékům metabolizovaným těmito cestami. Pacienti s renálním a/nebo jaterním poškozením mohou být zvláště ohroženi změnami expozice.

Anestetika

Deprese vodivosti a automatikty srdeční kontraktility, jakož i vaskulární dilatace spojené s anestetikou může být zesílena blokátory vápníkových kanálů. Při současném použití pomalu titruje anestetika a blokátory vápníku.

Benzodiazepiny

Studie ukázaly, že diltiazem zvýšil AUC midazolamu a triazolamu o 3 až 4krát a CMAX 2krát ve srovnání s placebem. Eliminační poločas midazolamu a triazolamu se také zvýšil (NULL,5 až 2,5krát) během souběžného podávání s diltiazemem. Tyto farmakokinetické účinky pozorované během koálu diltiazemu mohou vést ke zvýšeným klinickým účinkům (např. Prodloužené sedaci) midazolamu i triazolamu.

Beta-blokátory

Kontrolované a nekontrolované domácí studie naznačují, že souběžné užívání diltiazem hydrochloridu a beta-blokátorů je obvykle dobře tolerováno, ale dostupné údaje nestačí k předpovídání účinků souběžné léčby u pacientů s levou komorovou dysfunkcí nebo abnormalitou srdečního vedení.

Podávání diltiazem hydrochloridu současně s propranololem u pěti normálních dobrovolníků vedlo ke zvýšené hladině propranololu u všech subjektů a biologická dostupnost propranololu byla zvýšena přibližně o 50%. Zdá se, že in vitro propranolol je přemístěn z vazebných míst diltiazem. Pokud je kombinovaná terapie zahájena nebo stažena ve spojení s propranololem, může být zaručeno úpravy dávky propranololu (viz viz Varování ).

Buspiron

U devíti zdravých subjektů diltiazem významně zvýšil průměrný buspiron AUC 5,5krát a CMAX 4,1krát ve srovnání s placebem. T½ a Tmax z buspironu nebyly významně ovlivněny diltiazem. Během souběžného podání s diltiazem může být možné zvýšené účinky a zvýšená toxicita buspironu. Následné úpravy dávky mohou být nezbytné během souběžné podávání a měly by být založeny na klinickém posouzení.

Karbamazepin

Bylo popsáno, že doprovázející podávání diltiazem s karbamazepinem má za následek zvýšené hladiny karbamazepinu v séru (40% až 72% nárůst), což v některých případech vede k toxicitě.

Cimetidin

Studie u šesti zdravých dobrovolníků prokázala významné zvýšení maximálních plasmatických hladin diltiazem (58%) a AUC (53%) po 1týdenním průběhu cimetidinu při 1200 mg denně a jedné dávce diltiazem 60 mg. Ranitidin způsobil menší nevýznamné zvýšení. Účinek může být zprostředkován známou inhibicí jaterního cytochromu p450 cimetidinu enzymovým systémem zodpovědným za první metabolismus Diltiazem. Pacienti, kteří v současné době dostávají diltiazem terapii, by měli být pečlivě sledováni pro změnu farmakologického účinku při zahájení a ukončení terapie cimetidinem. Může být zaručeno úpravy dávky diltiazem.

Klonidin

Sinus bradykardie, která má za následek hospitalizaci a vložení kardiostimulátoru, byla hlášena ve spojení s použitím klonidinu souběžně s diltiazem. Monitorujte srdeční frekvenci u pacientů, kteří dostávají souběžný diltiazem a klonidin. Cyklosporin: Během studií zahrnujících pacienty s renálními a srdečními transplantačními pacienty byla pozorována farmakokinetická interakce mezi diltiazemem a cyklosporinem. U příjemců renálních a srdečních transplantací bylo nutné snížení dávky cyklosporinu v rozmezí 15% do 48% pro udržení koncentrací koryta cyklosporinu podobné těm, které byly pozorovány před přidáním diltiazem. Pokud mají být tyto látky podávány souběžně cyklosporinové koncentrace by měly být monitorovány, zejména pokud je zahájena diltiazemová terapie upravena nebo ukončení. Účinek cyklosporinu na koncentrace plazmy Diltiazem nebyl vyhodnocen.

Digitalis

Podávání diltiazem hydrochloridu s digoxinem u 24 zdravých mužů se zvýšilo koncentrace plazmatického digoxinu přibližně 20%. Jiný vyšetřovatel nezjistil žádné zvýšení hladin digoxinu u 12 pacientů s onemocněním koronárních tepen. Při zahájení úpravy a přerušení diltiazem hydrochloridové terapie monitorujte hladiny digoxinu, abyste se vyhnuli možné nadměrné nebo nedostatečně digitalizaci (viz viz Varování ).

Ivabradin

Souběžné používání diltiazem zvyšuje expozici ivabradinu a může prohloubit bradykardii a poruchy vedení. Vyvarujte se souběžného použití ivabradinu a diltiazem.

Quinidin

Diltiazem významně zvyšuje AUC (0-∞) chinidinu o 51% T½ o 36% a snižuje jeho kloradu o 33%. Monitorujte nepříznivé účinky chinidinu a podle toho upravte dávku.

Rifampin

Souběžné podávání rifampinu s diltiazem snížilo koncentrace diltiazem plazmy na nedetekovatelné hladiny. Vyvarujte se souběžné podávání diltiazem s rifampinem nebo jakémukoli známému induktoru CYP3A4.

Statiny

Diltiazem je inhibitor CYP3A4 a bylo prokázáno, že významně zvyšuje AUC některých statinů. Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se statiny metabolizované pomocí CYP3A4 může být zvýšeno souběžným použitím diltiazemu. Pokud je to možné, použijte statin ne-CYP3A4-metabolizovaný společně s diltiazem; Jinak sledujte příznaky a příznaky jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s statinem a podle toho upravte dávky.

Ve studii zdravé dobrovolnické crossoveru (n = 10) souhrnné řízení jediné 20 mg dávky simvastatinu na konci 14denního režimu s 120 mg bid diltiazemem SR vedlo k pětinásobnému zvýšení průměrného simvastatinu auc versus simvastatin. Subjekty se zvýšeným průměrným expozicí Diltiazem vykazovaly větší nárůst expozice simvastatinu. Počítačové simulace ukázaly, že při denní dávce 480 mg diltiazemu lze očekávat 8- až 9násobné průměrné zvýšení AUC Simvastatinu. Pokud je vyžadována souběžná podávání simvastatinu s diltiazemem, omezují denní dávky simvastatinu na 10 mg a diltiazem na 240 mg.

V deseti subjektu randomizované čtyřcestné křížové studii s otevřeným popisem kopouna diltiazem (120 mg nabídkového diltiazemu SR po dobu 2 týdnů) s jedinou 20 mg dávkou lovastatinu vedlo k 3 až čtyřnásobnému zvýšení průměrného lovastatinu AUC a Cmax a samotného lovastatinu. Ve stejné studii nedošlo k žádné významné změně v 20 mg jediné dávky pravastatinu AUC a CMAX během diltiazemového podávání. Hladiny plazmy Diltiazem nebyly významně ovlivněny lovastatinem nebo pravastatinem.

Alkohol

Alkohol increases the rate at which CD CD releases diltiazem in vitro. This effect may lead to more rapid absorption and an increase in the systemic exposure of diltiazem and associated doserelated adverse reactions. Avoid consumption of alcohol with CD CD (vidět Klinická farmakologie ).

Varování for Cardizem CD

Srdeční vedení

Diltiazem hydrochlorid prodlužuje refrakterní období uzlu AV bez významného prodloužení doby zotavení sinusových uzlů, s výjimkou pacientů se syndromem Sick Sinus. Tento účinek může jen zřídka vést k abnormálně pomalé srdeční frekvenci (zejména u pacientů se syndromem nemocného sinusového syndromu) nebo bloku AV druhého nebo třetího stupně (13 z 3290 pacientů nebo 0,40%). Současné použití diltiazem s beta-blokátory nebo digitalis může vést k aditivním účinkům na srdeční vedení. Po jedné dávce 60 mg diltiazem (viz viz angina (2 až 5 sekund), pacient s anginou Prinzmetal vyvinul období asystole (2 až 5 sekund) po jedné dávce 60 mg diltiazemu (viz Nežádoucí účinky ).

Městnavé srdeční selhání

Ačkoli má Diltiazem negativní inotropní účinek v izolovaných přípravcích zvířecích tkání hemodynamických studií u lidí s normální komorovou funkcí, neprokázaly snížení srdečního indexu ani konzistentní negativní účinky na kontraktilitu (DP/DT). Akutní studie orálního diltiazemu u pacientů se zhoršenou komorovou funkcí (ejekční frakce 24% ± 6%) vykazovala zlepšení indexů komorové funkce bez významného snížení kontraktilní funkce (DP/DT). Zhoršení městnavého srdečního selhání bylo hlášeno u pacientů s již existujícím poškozením komorové funkce. Zkušenosti s používáním hydrochloridu diltiazem v kombinaci s betablockers u pacientů se zhoršenou komorovou funkcí jsou omezené. Při používání této kombinace by měla být opatrná opatrnost.

Hypotenze

Snížení krevního tlaku spojeného s diltiazem hydrochloridovou terapií může občas vést k symptomatické hypotenzi.

Akutní poškození jater

V klinických studiích byla pozorována mírná zvýšení transamináz s a bez doprovodového zvýšení alkalické fosfatázy a bilirubinu. Taková výška byla obvykle přechodná a často vyřešena i při pokračujícím diltiazemovém ošetření. Ve vzácných případech byly zaznamenány významné zvýšení enzymů, jako je alkalická fosfatáza LDH SGOT a další jevy konzistentní s akutním poškozením jater. K těmto reakcím došlo k tomu, že se vyskytují brzy po zahájení terapie (1 až 8 týdnů) a byly reverzibilní po přerušení léčivé terapie. Vztah k diltiazem hydrochloridu je v některých případech nejistý, ale v některých je pravděpodobný (viz viz OPATŘENÍ ).

Opatření for Cardizem CD

Generál

Hydrochlorid diltiazem je rozsáhle metabolizován játry a vylučován ledvinami a dovnitř dokonce . V pravidelných intervalech by měly být monitorovány laboratorní parametry funkce ledvin a jater. V subakutních a chronických studiích pro psy a potkana byly s poškozením jater spojeny vysoké dávky diltiazemu. Ve speciálních subakutních jaterních studiích byly perorální dávky 125 mg/kg a vyšší u potkanů ​​spojeny s histologickými změnami v játrech, které byly reverzibilní, když bylo léčivo přerušeno. U psů byly také spojeny s jaterními změnami 20 mg/kg; Tyto změny však byly reverzibilní s pokračujícím dávkováním.

Dermatologické events (vidět Nežádoucí účinky ) může být přechodný a může zmizet navzdory dalšímu používání hydrochloridu diltiazem. Avšak erupce kůže postupující k erytému multiformní a/nebo exfoliativní dermatitida byla také hlášena. Pokud by dermatologická reakce přetrvávala, měla by být léčivo přerušeno.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

24měsíční studie u potkanů ​​při perorálních hladinách dávkování až 100 mg/kg/den a 21měsíční studie u myší při perorálních hladinách dávkování až 30 mg/kg/den neprokázala žádný důkaz karcinogenity. Nebyla také žádná mutagenní odpověď in vitro nebo in vivo v testech savčích buněk nebo in vitro v bakteriích. Ve studii provedené u samců a ženských potkanů ​​při perorálních dávkách až 100 mg/kg/den nebyl pozorován žádný důkaz o zhoršené plodnosti.

Těhotenství

Reprodukční studie byly provedeny u myší potkanů ​​a králíků. Podávání dávek v rozmezí od pěti až desetkrát větších (na základě mg/kg) než denní doporučená terapeutická dávka vedla k embryu a fetální letalitě. Bylo popsáno, že tyto dávky v některých studiích způsobují kosterní abnormality. V perinatálních/postnatálních studiích došlo ke zvýšenému výskytu mrtvých porostů v dávkách 20násobku lidské dávky nebo vyšší.

Neexistují žádné dobře kontrolované studie u těhotných žen; Proto používejte diltiazem hydrochlorid u těhotných žen pouze tehdy, pokud potenciální výhoda ospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Ošetřovatelské matky

Diltiazem se vylučuje v lidském mléce. Jedna zpráva naznačuje, že koncentrace mateřského mléka se mohou přiblížit sérové ​​hladiny. Pokud je použití CD Carzem CD považováno za nezbytné, měla by být zavedena alternativní metoda krmení kojenců.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie diltiazem nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v odpovědích mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by měl být výběr dávky pro staršího pacienta opatrný, obvykle začínající na dolním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce ledvin nebo srdeční jater a souběžné onemocnění nebo jiné léčivé terapie.

Informace o předávkování CD Carzem CD

Orální LD50 u myší a potkanů ​​se pohybují od 415 do 740 mg/kg a od 560 do 810 mg/kg. Intravenózní LD50 u těchto druhů byly 60 a 38 mg/kg. Orální LD50 u psů je považován za přesahující 50 mg/kg, zatímco letalita byla pozorována u opic při 360 mg/kg.

Toxická dávka u člověka není známa. Vzhledem k rozsáhlé hladině metabolismu v krvi po standardní dávce diltiazemu se může lišit v desetinásobném omezení užitečnosti hladin krve v případech předávkování.

Byly zprávy o předávkování diltiazem v množství od <1 g to 18 g. Of cases with known outcome most patients recovered and in cases with a fatal outcome the majority involved multiple drug ingestion.

Mezi události pozorované po předávkování diltiazem patřily Bradycardia Hypotension Heart Block a srdeční selhání. Většina zpráv o předávkování popsala některé podpůrné lékařské opatření a/nebo léčbu. Bradykardie často reagovala příznivě na atropin stejně jako srdeční blok, ačkoli srdeční stimulace byla také často využívána k léčbě srdečního bloku. K udržení krevního tlaku byly použity tekutiny a vasopresory a v případě, že byly podány inotropní činidla srdečního selhání. Kromě toho někteří pacienti dostávali léčbu ventilační podpůrné uhlí aktivované uhlí a/nebo intravenózní vápník.

V případě předávkování nebo přehnané reakce by měla být kromě gastrointestinální dekontaminace použita vhodná podpůrná opatření. Zdá se, že Diltiazem není odstraněn peritoneální nebo hemodialýzou. Omezená data naznačují, že plazmaferéza nebo hemoperfúze uhlí mohou po předávkování urychlit eliminaci diltiazemu. Na základě známých farmakologických účinků diltiazem a/nebo hlášených klinických zkušeností lze zvážit následující opatření:

Bradycardia: Podávejte atropin (NULL,60 až 1,0 mg). Pokud neexistuje žádná reakce na vagální blokádu, spravujte isoproterenol opatrně.

Na co se používá urocit K

Vysoký stupeň bloku: Zacházejte jako u Bradykardie výše. Opravený AV blok s vysokým stupněm by měl být ošetřen srdeční stimulací.

Srdeční selhání: Podávejte inotropní činidla (isoproterenol dopamin nebo dobutamin) a diuretika.

Hypotenze: Vasopresory (např. Dopamin nebo norepinefrin).

Skutečná léčba a dávka by měla záviset na závažnosti klinické situace a na úsudku a zkušenosti ošetřujícího lékaře.

Kontraindikace pro Cardizem CD

CD CD is contraindicated in (1) patients with sick sinus syndrome except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (2) patients with second- or third-degree AV block except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (3) patients with hypotension (less than 90 mm Hg systolic) (4) patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug and (5) patients with acute myocardial infarction and pulmonary congestion documented by x-ray on admission.

Klinická farmakologie for Cardizem CD

Předpokládá se, že terapeutické účinky diltiazemu souvisejí s jeho schopností inhibovat buněčný příliv iontů vápníku během membránové depolarizace srdečního a vaskulárního hladkého svalstva.

Mechanismy účinku

Hypertenze

Diltiazem vytváří svůj antihypertenzivní účinek především relaxací vaskulárního hladkého svalstva a výsledným snížením periferní vaskulární rezistence. Velikost snížení krevního tlaku souvisí se stupněm hypertenze; Hypertenzní jedinci tak zažívají antihypertenzivní účinek, zatímco u normotenziv dochází pouze k skromnému poklesu krevního tlaku.

Angina

Bylo prokázáno, že Diltiazem způsobuje zvýšení tolerance cvičení pravděpodobně kvůli jeho schopnosti snížit poptávku kyslíku myokardu. Toho je dosaženo snížením srdeční frekvence a systémového krevního tlaku při submaximálním a maximálním pracovním zatížení. Ukázalo se, že Diltiazem je silný dilatátor koronárních tepen jak epikardiálních, tak subendokardiálních. Spontánní a ergonovinově indukované křeče koronární tepny jsou inhibovány diltiazemem.

U zvířecích modelů diltiazem narušuje pomalý proud dovnitř (depolarizující) do vzrušující tkáně. Způsobuje odpojení excitační kontrakce v různých tkáních myokardu bez změn v konfiguraci akčního potenciálu. Diltiazem způsobuje relaxaci koronárního vaskulárního hladkého svalstva a dilatace velkých i malých koronárních tepen při hladinách léčiva, které způsobují malý nebo žádný negativní inotropní účinek. Výsledné zvýšení koronárního průtoku krve (epikardiální a subendokardiální) se vyskytuje u ischemických a neischemických modelů a je doprovázeno snížením systémového krevního tlaku závislého na dávce a snížením periferní rezistence.

Hemodynamické a elektrofyziologické účinky

Stejně jako ostatní antagonisté vápníkového kanálu diltiazemu snižují sinoatriální a atrioventrikulární vedení v izolovaných tkáních a mají negativní inotropní účinek v izolovaných přípravcích. Při neporušeném zvířeti prodloužení intervalu AH lze pozorovat při vyšších dávkách.

U člověka Diltiazem zabraňuje spontánní a ergonovinově vyvolané křeči koronární tepně. Způsobuje snížení periferní vaskulární rezistence a skromný pokles krevního tlaku u normotenzních jedinců a ve studiích tolerance cvičení u pacientů s ischemickým srdečním onemocněním snižuje produkt krku srdeční frekvence pro jakékoli dané pracovní zátěž. Studie primárně u pacientů s dobrou komorovou funkcí neodhalily důkazy o negativním inotropickém účinku; Ejekční frakce srdečního výdeje a koncový tlak na levé komoře nebyly ovlivněny. Taková data nemají žádnou prediktivní hodnotu s ohledem na účinky u pacientů se špatnou komorovou funkcí a u pacientů s již existujícím zhoršením komorové funkce bylo hlášeno zvýšené srdeční selhání. U pacientů se špatnou komorovou funkcí existuje jen málo údajů o interakci diltiazem a beta-blokátorů. Klidová srdeční frekvence je obvykle mírně snížena diltiazem.

U hypertenzních pacientů CD Cardizem CD produkuje antihypertenzivní účinky v poloze vleže i stoje. Ve studii dvojitě slepé paralelní dávky s využitím dávek v rozmezí od 90 do 540 mg jednou denně Cardizem CD snížilo diastolický krevní tlak na zádech zjevně lineárním způsobem v celém studovaném rozsahu dávky. Změny v diastolickém krevním tlaku měřené při korytu pro placebo 90 mg 180 mg 360 mg a 540 mg byly –2,9–4,5 - 6,1 –9,5 a –10,5 mm Hg. Posturální hypotenze je zřídka zaznamenána na náhle za předpokladu svislé polohy. S chronickými antihypertenzivními účinky není spojena žádná reflexní tachykardie. CD CardizEm snižuje vaskulární rezistenci zvyšuje srdeční výdej (zvýšením objemu mrtvice) a způsobuje mírné snížení nebo ke žádné změně srdeční frekvence. Během dynamického cvičení se zvyšuje diastolický tlak, zatímco maximální dosažitelný systolický tlak se obvykle sníží. Chronická terapie CD Cardizem nevyvolává žádnou změnu ani zvýšení plazmatických katecholaminů. Nebyla pozorována žádná zvýšená aktivita osy reninangiotensin-aldosteronu. Cardizemem CD snižuje renální a periferní účinky angiotensinu II. Hypertenzní zvířecí modely reagují na diltiazem se snížením krevního tlaku a zvýšeným výkonem v moči a natriuresis bez změny poměru sodíku/ draslíku v moči.

V dvojitě zaslepené paralelní studii dávky-reakce dávek od 60 mg do 480 mg jednou denně CD Cardizemem prodloužil čas na ukončení cvičení lineárním způsobem v celém studovaném rozsahu dávky. Zlepšení v čase do ukončení cvičení využívajícího protokol Bruce Cvičení měřené v korytu pro placebo 60 mg 120 mg 240 mg 360 mg a 480 mg bylo 29 40 56 51 69 a 68 sekund. Jak byly zvýšeny dávky CD Cardizem CD, celková frekvence anginy byla snížena. Cardizemem CD 180 mg jednou denně nebo placebo bylo podáno v dvojitě slepé studii pacientům, kteří dostávali souběžnou léčbu dlouhodobě působícími dusičnany a/nebo beta-blokátory. Bylo pozorováno významné zvýšení času do ukončení cvičení a významné snížení celkové frekvence anginy. V této studii byla celková frekvence nežádoucích účinků ve skupině léčebné CD Cardizemem stejná jako skupina placeba.

Intravenózní diltiazem v dávkách 20 mg prodloužení doby vodivosti AH a funkční a účinné refrakterní období uzlu AV přibližně o 20%. Ve studii zahrnující jednotlivé perorální dávky diltiazem hydrochloridu 300 mg u šesti normálních dobrovolníků bylo průměrné maximální prodloužení PR 14% bez případů větší než AV blok prvního stupně. Diltiazemová prodloužení intervalu AH není výraznější u pacientů s srdečním blokem prvního stupně. U pacientů s syndromem Sick Sinus Diltiazem významně prodlužuje délku cyklu sinusu (v některých případech až 50%).

Chronické ústní podávání diltiazem hydrochloridu pro pacienty v dávkách až 540 mg/den vedlo k malému zvýšení PR intervalu a příležitostně způsobuje abnormální prodloužení (viz viz Varování ).

Farmakokinetika a metabolismus

Diltiazem je dobře absorbován z gastrointestinálního traktu a je předmětem rozsáhlého prvního průchodu, který dává absolutní biologickou dostupnost (ve srovnání s intravenózní podávání) asi 40%. Diltiazem podléhá rozsáhlému metabolismu, ve kterém se v moči objeví pouze 2% až 4% nezměněného léčiva. Léky, které indukují nebo inhibují jaterní mikrozomální enzymy, mohou změnit diltiazemovou dispozici.

Celkové měření radioaktivity po podání krátkého IV u zdravých dobrovolníků naznačuje přítomnost dalších neidentifikovaných metabolitů, které dosahují vyšších koncentrací než u diltiazemu a jsou pomaleji eliminovány; Poločas celkové radioaktivity je asi 20 hodin ve srovnání s 2 až 5 hodinami pro diltiazem.

Studie vazby in vitro ukazují, že diltiazem je 70% až 80% vázán na plazmatické proteiny. Konkurenční studie vazby ligandu in vitro také prokázaly, že vazba hydrochloridu diltiazem se nezmění terapeutickými koncentracemi digoxinu hydrochlorothiazidu fenylbutazon propranolol salicylové kyseliny nebo warfarin. Poločas eliminace plazmy po podávání jednoho nebo více léčiv je přibližně 3,0 až 4,5 hodiny. Desacetyl diltiazem je také přítomen v plazmě při hladinách 10% až 20% mateřského léčiva a je 25% až 50% stejně silný jako koronární vazodilatátor jako diltiazem. Zdá se, že koncentrace diltiazem minimálních terapeutických plazmy jsou v rozmezí 50 až 200 ng/ml. Když se zvyšují pevnost v dávce, dochází k odklonu od linearity; Poločas je s dávkou mírně zvýšen. Studie, která porovnávala pacienty s normální funkcí jater s pacienty s cirhózou, zjistila zvýšení poločasu a 69% zvýšení biologické dostupnosti u hepaticky narušených pacientů. Jedna studie u devíti pacientů s těžce narušenou funkcí ledvin neprokázala žádný rozdíl ve farmakokinetickém profilu Diltiazemu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

CD CD Capsules

Ve srovnání s režimem tablet Cardizem v ustáleném stavu se více než 95% léčiva absorbuje z formulace CD Cardizemem. Jedna dávka 360 mg kapsle má za následek detekovatelné hladiny plazmy do 2 hodin a hladiny plazmy v maximálním vrcholu mezi 10 a 14 hodinami; Absorpce se vyskytuje v průběhu dávkovacího intervalu. Když bylo CD Cardizem CD podáno s snídaní s vysokým obsahem tuku, nebyl rozsah absorpce Diltiazem ovlivněn. Nedostane se o dumpingu dávky. Zjevný eliminační poločas po jednom nebo vícenásobném dávkování je 5 až 8 hodin. Je pozorován odchyl od linearity podobný tomu, který byl pozorován u tabletů Cardizem a CarzEm SR tobolky. Vzhledem k tomu, že dávka kapslí CD Cardizem se zvyšuje z denní dávky 120 mg na 240 mg, dochází k zvýšení plochy pod křivkou (AUC) 2,7krát. Když se dávka zvýší z 240 mg na 360 mg, dochází ke zvýšení AUC 1,6krát.

Ve studii rozpouštění in vitro se míra uvolňování diltiazem z CD CarzEm výrazně zvýšila, když se procento alkoholu v rozpouštěcím médiu zvýšilo. Účinek alkoholu na rychlost uvolňování může vést ke změně farmakokinetiky diltiazemu, jako je rychlejší absorpce a/nebo zvýšení systémové expozice diltiazemu (viz viz OPATŘENÍ Lékové interakce ).

Informace o pacientovi pro CD Cardizem

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.