Bidil

Popis pro BIDIL

BIDIL je kombinace pevné dávky isosorbidu dinitrátu vazodilatoru s účinky na tepny, žiby a hydralazin hydrochlorid a převážně arteriální vazodilatátor.

Isosorbide dinitrát je popsán chemicky jako 14: 36-dianhydro-d-glucitol dinitrát a jeho strukturální vzorec je::

Isosorbide dinitrát je bílý až bílý krystalický prášek s empirickým vzorcem C ₆ H ₈ N ₂ O ₈ a molekulová hmotnost 236,14. Je volně rozpustný v organických rozpouštědlech, jako je chloroform alkoholu a ether, ale ve vodě je jen střídmě rozpustný.

Hydrochlorid hydralazin je chemicky popsán jako 1-hydrazinoftalazin monohydrochlorid a jeho strukturální vzorec je::

Hydrochlorid hydralazin je bílý až bělavý krystalický prášek s empirickým vzorcem C C ₈ H ₈ N ₄ • HCI a molekulová hmotnost 196,64. Je rozpustná ve vodě mírně rozpustné v alkoholu a velmi mírně rozpustné v etheru.

Jaký typ antidepresiva je mirtazapin

Každá tableta BIDIL pro perorální podání obsahuje 20 mg isosorbidového dinitrátu a 37,5 mg hydrochloridu hydralazinu.

Mezi neaktivní složky v tabletách bidilu patří: bezvodá laktóza mikrokrystalická celulóza sodný škrob glykolát koloidní křemíkový oxid stearate hypromelóza FD

Použití pro BIDIL

Léčba srdečního selhání u sebeidentifikovaných černých pacientů

BIDIL je indikován pro léčbu srdečního selhání jako doplňku ke standardní terapii u sebeidentifikovaných černých pacientů, aby se zlepšilo přežití, aby se prodloužila doba hospitalizace pro srdeční selhání a ke zlepšení funkčního stavu hlášeného pacientem.

Omezení použití

There is little experience in patients with NYHA class IV heart failure.

Dávkování pro BIDIL

BIDIL by měl být zahájen v dávce jednoho tabletu BIDIL třikrát denně. Titrujte na maximálně dva tablety třikrát denně, pokud jsou tolerovány.

Ačkoli titrace BIDIL může být rychlá (3-5 dní), někteří pacienti mohou mít vedlejší účinky a mohou trvat déle, než dosáhnou své maximální tolerované dávky. Dávkování může být sníženo na pouhých poloviční tablet BIDIL třikrát denně, pokud dojde k nesnesitelnému vedlejším účinkům. Jakmile odstoupí vedlejší účinky.

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Tablety Bidil (20 mg isosorbid dinitrát a 37,5 mg hydrochloridu hydrochloridu) jsou oranžové biconvex přibližně 8 mm v průměru skórovaly filmové a odsunuté s 20 na jedné straně přes skóre a N na druhé straně.

Skladování a manipulace

BIDIL tablety obsahují 20 mg isosorbidového dinitrátu a 37,5 mg hydrochloridu hydralazinu. Jsou to biconvex přibližně 8 mm v průměru skórovaly filmové potažené oranžové tablety na jedné straně přes skóre a N na druhé straně.

NDC 24338-010-09: lahve 90

Ukládat při 25 ° C (77 ° F) výlety povolené na 15-30 ° C (59-86 ° F). [Vidět Teplota místnosti s kontrolou USP .] Udržujte lahve pevně zavřené.

Chránit před světlem. Vydejte se v těsném kontejneru odolném proti světlu.

Vyrobeno pro: Arbor Pharmaceuticals LLC Atlanta GA 30328.

Nežádoucí účinky pro bidil

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za široce měnících se podmínek, které nelze pozorované v klinických studiích léčiva, nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích jiného léčiva a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

BIDIL byl hodnocen z hlediska bezpečnosti u 517 pacientů se srdečním selháním v A-HEFT. Celkem 317 z těchto pacientů dostávalo BIDIL po dobu nejméně 6 měsíců a 220 obdrželo BIDIL po dobu nejméně 12 měsíců. U A-HET 21% pacientů přerušilo BIDIL pro nežádoucí účinky ve srovnání s 12%, kteří ukončili placebo. Celkové nežádoucí účinky byly běžnější u ošetřených bidilem než u pacientů ošetřených placebem. Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky hlášené s incidencí po zaokrouhlování ≥ 2% vyšší na BIDIL než na placebu v A-HEFT bez ohledu na kauzalitu. Nejčastějšími důvody pro přerušení bidil v pokusu A-HEFT byla bolest hlavy (7%).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se vyskytují ve studii A-HEFT u ≥ 2% pacientů léčených BIDIL.

V klinických studiích I a II v V-HEFT bylo celkem 587 pacientů se srdečním selháním léčeno kombinací isosorbidového dinitrátu a hydrochloridu hydralazinu. Frekvence typu vzoru a závažnost nežádoucích účinků uvedených v těchto studiích byla podobná těm, které byly uvedeny v A-HEFT popsané výše a nebyly hlášeny žádné neobvyklé nežádoucí účinky.

Zážitek z postmarketingu

Během použití BIDIL byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Použití BIDIL: Následující nežádoucí účinky byly identifikovány s použitím BIDIL.

Srdeční poruchy: Palpitace

Poruchy ucha a labyrintu: Tinnitus závratě

Poruchy očí: Vize oční víčka rozmazaná

Gastrointestinální poruchy: Zácpa na břišní nepohodlí

Obecné poruchy a podmínky správy na místě: Bolest obličeje propláchnutí hrudníku nepohodlí bolesti na hrudi Periferní edém

Poruchy muskuloskeletální a pojivové tkáně: Bolest v končetině myalgie

Nervové poruchy: Dysgeusia hypoaestezie synkop migrény

Poruchy ledvin a moči: Chromaturia plicní renální syndrom

Respirační hrudní a mediastinální poruchy: Dušnost

Reprodukční systém a poruchy prsu: Erektilní dysfunkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně: Erythema hyperhidróza svěží otok obličeje

Použití hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu nebo isosorbidu dinitrát: Následující reakce byly hlášeny při použití hydrochloridu hydralazinu nebo isosorbidu dinitrátu.

Poruchy krve a lymfatického systému: Krevní dyscrasias agranulocytóza purpura eosinofilia splenomegalie.

Poruchy očí: Lacrimatizace konjunktivitidy.

Gastrointestinální poruchy: Paralytický ileus.

Hepatobiliární poruchy: Hepatitida.

Psychiatrické poruchy: Psychotické reakce dezorientace.

Poruchy ledvin a moči: Potíže s močením.

Interakce drog pro bidil

Inhibitory fosfodiesterázy

Bidil is contraindicated in patients who are using a selective inhibitor of cyclic guanosine monophosphate (cGMP)- specific phosphodiesterase type 5 (PDE5) PDE5 inhibitors such as avanafil sildenafil vardenafil and tadalafil have been shown to potentiate the hypotensive effects of organic nitrates. Do not use Bidil in patients who are taking the soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator riociguat. Concomitant use can cause hypotension [see Kontraindikace ].

Varování pro BIDIL

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro BIDIL

Hypotenze

Symptomatická hypotenze, zejména s vzpřímeným držením těla, může dojít i při i malých dávkách bidilu. Hypotenze se s největší pravděpodobností vyskytuje u pacientů, kteří byli vyčerpaní objem nebo soli; Opravte se před zahájením bidilu [viz Nežádoucí účinky ].

Systémový lupus erythematosus

Bylo hlášeno, že hydrochlorid hydrochloridu hydralazinu způsobuje syndrom systémového erythematosus (SLE) indukovaného léčivem. Příznaky a příznaky se obvykle regresují, když je hydralazin hydrochlorid přerušen.

Zhoršení ischemické srdeční choroby

Hydrochlorid hydralazinu může způsobit tachykardie a hypotenzi potenciálně vést k ischemii myokardu a angině, zejména u pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií.

Periferní neuritida

Hydrochlorid hydralazin byl spojen s periferní neuritidou, o které se svědčí necitlivost parestezie a brnění, které mohou souviset s antipyridoxinovým účinkem. Pokud se takové příznaky vyvinou, by se měl přidat pyridoxin do terapie Bidil.

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Hydrochlorid hydralazin

V celoživotní studii u švýcarských albínských myší vzhledem k hydrochloridu hydrochloridu v pitné vodě byl pozorován zvýšený výskyt plicních nádorů (adenomy a adenokarcinomy) (6krát vyšší než MRHD na základě hydrochloridu hydrochloridu hydrochloridu v oblasti hydralazinu). Ve dvouleté studii karcinogenity potkanů ​​podávaných hydrochloridem hydralazinu hydrochloridem sondou při dávkách o délce 15 30 a 60 mg/kg/den (až třikrát více než MRHD bidilu na povrchu těla na povrchu povrchu těla) mikroskopické vyšetření játra odhalilo malé, ale statisticky významné zvýšení benigního neoplastického uzlů (jak s vysokou dohodou), tak vysokých a obou skupin a intermenioporitních a vnitřních a vnitřních a intermenizových skupin) (jak s vysokou dohodou), tak vysokých a vysokých a obou a vysokých a žen) a jak vysokých dosávání), tak vysokých dosáření) a jak vysoký doslova), tak vysoký doslova) (vysoké dosava) (vysoké dosava) (vysoké dosava) (vysoké dosava) (vysoké dosava) a obou dosáření), tak vysoký dosáření). Benigní intersticiální buněčné nádory varlat byly také významně zvýšeny ve skupině s vysokou dávkou.

Hydrochlorid hydralazinu je mutagenní v bakteriálních systémech a je pozitivní na studiích opravy DNA s hepatocytem potkana a králíka in vitro. Další studie in vivo a in vitro s využitím lymfomových buněk zárodečných buněk fibroblastů z buněk kostní dřeně myší z čínských křečků a fibroblastů z lidských buněčných linií neprokázaly žádný mutagenní nebo klastogenní potenciál hydrochloridu hydralazinu.

Isosorbide dinitrát

Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech k vyhodnocení mutagenního nebo karcinogenního potenciálu isosorbidového dinitrátu. Modifikovaná reprodukční studie se dvěma vrstvami u potkanů ​​krmených isosorbidem dinitrátem při 25 nebo 100 mg/kg/den (až 9krát vyšší než maximální doporučená lidská dávka Bidil na povrchu těla) nezměnila žádný důkaz změněné plodnosti nebo těhotenství.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o používání BIDIL u těhotných žen a nedostatečných údajů o jeho komponentách (hydralazin a isosorbid dinitrát) k posouzení rizika spojeného s drogami velkých vrozených vad nebo potratu s použitím prvního trimestru. Dostupné publikované údaje o používání hydralazinu v těhotenství během druhého a třetího trimestru neprokázaly souvislost s nepříznivými výsledky těhotenství.

Hydrochlorid hydralazinu je teratogenní u myší při 66 mg/kg a pravděpodobně u králíků při 33 mg/kg (2 a 3krát více než MRHD BIDIL na základě povrchu těla).

Bylo prokázáno, že isosorbid dinitrát způsobuje zvýšení embryí toxicity (nadbytek mumifikovaných štěňat) u králíků při 70 mg/kg (12násobek MRHD Bidil na základě povrchu těla).

Všechna těhotenství mají na pozadí riziko ztráty vrozených vad nebo jiných nepříznivých výsledků. V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%.

Klinické úvahy

Mateřské a/nebo embryo/fetální riziko spojené s nemocí

Těhotné ženy se srdečním selháním jsou vystaveny zvýšenému riziku předčasného porodu. Klinická klasifikace srdečních chorob se může zhoršit těhotenstvím a vést k smrti matek a/nebo mrtvě porodu.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti bitil v lidském nebo zvířecím mléce účinky na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou matky a jakékoli potenciální nepříznivé účinky na kojené dítě z bidilu nebo ze základního stavu matky.

programy odměn leteckých společností

Dětské použití

Bezpečnost a efektivita bitil u dětí nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie BIDIL nezahrnovaly dostatečný počet subjektů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda reagují odlišně od mladších subjektů. Jiné hlášené klinické zkušenosti nezjistily rozdíly v reakci mezi staršími a mladšími pacienty. Obecně by se výběr dávky u staršího pacienta měl začít na spodním konci rozsahu dávkování, což odráží větší frekvenci snížené funkce jater a ledvin a souběžné onemocnění nebo jiných lékových terapií.

Isosorbid dinitrát jeho aktivní metabolity a hydralazin může být u starších pacientů eliminován pomaleji.

Poškození ledvin

Neexistují žádné studie o poškození ledvin pomocí BIDIL. Pro hydralazin nebo isosorbid dinitrite není nutná žádná úprava dávky [viz Klinická farmakologie ].

Dialyzovatelnost hydralazinu nebyla stanovena. Dialýza není účinnou metodou pro odstranění isosorbidového dinitrátu nebo jeho metabolitu isosorbid-5-mononitrát z těla.

Poškození jater

Účinek poškození jater na farmakokinetiku samotného hydralazinu nebyl stanoven. Koncentrace isosorbidu dinitrátu se zvyšují u pacientů s cirhózou. Neexistují žádné studie o poškození jater pomocí BIDIL.

Informace o předávkování pro BIDIL

Očekává se, že příznaky a symptomy předávkování s bidilem budou příznaky nadměrného farmakologického účinku, tj. Vasodilatace snížila srdeční výdej a hypotenzi a příznaky a příznaky a příznaky hlavy tachykardie a zobecněné spláchnutí kůže. Komplikace mohou zahrnovat ischemii myokardu a následnou infarkt myokardu srdeční arytmie a hluboký šok. Syncope coma a smrt mohou nastat bez odpovídající léčby.

Lidská zkušenost

Neexistují žádné zdokumentované případy předávkování s BIDIL. Nebyly hlášeny žádné úmrtí na akutní otravu.

Zacházení

Neexistuje žádný specifický protijed. Podpora kardiovaskulárního systému má primární význam. Šok by měl být léčen plazmovými expandéry vasopresorů a pozitivních inotropních látek. Obsah žaludku by měl být evakuován, aby se zabránilo aspiraci. Tyto manipulace musí být prováděny po stabilizaci kardiovaskulárního stavu, protože mohou vyvolat srdeční arytmie nebo zvýšit hloubku šoku.

U pacientů s onemocněním ledvin nebo městnavé terapií srdečního selhání, což má za následek expanzi centrálního objemu, není bez rizika. Léčba předávkování dinitrátem isosorbidu u těchto pacientů může být obtížná a může být vyžadováno invazivní monitorování.

Nejsou k dispozici žádná data, která by navrhovala fyziologické manévry (např. Manévry ke změně pH moči), které by mohly urychlit eliminaci složek BIDIL. Dialýza není účinná při odstraňování cirkulujícího isosorbide dinitrate. Dialyzovatelnost hydralazinu nebyla stanovena.

Methemoglobinémie

Ionty dusičnanů osvobozené během metabolismu isosorbidu dinitrátu mohou oxidovat hemoglobin na methemoglobin. Existují případové zprávy o významné methemoglobinémii ve spojení se středním předávkováním organických dusičnanů. Hladiny methemoglobinu jsou měřitelné většinou klinických laboratoří. Methemoglobinémie by mohla být vážná u pacientů s chronickým srdečním selháním z důvodu již ohrožené dynamiky výměny plynu v cévnice. Klasicky methemoglobinemická krev je popisována jako čokoládová hnědá bez změny barvy při vystavení vzduchu. Když je diagnostikována methemoglobinémie, léčba výběrem je intravenózně methylenová modrá 1 až 2 mg/kg.

Kontraindikace pro BIDIL

Bidil is contraindicated in patients who are allergic to organic nitrates.

Podobná kontrola antikoncepce

Nepoužívejte BIDIL u pacientů, kteří užívají inhibitory PDE-5, jako je avanafil sildenafil tadalafil nebo vardenafil. Současné použití může způsobit těžkou synkopu hypotenze nebo ischemii myokardu [viz Lékové interakce ].

Nepoužívejte BIDIL u pacientů, kteří užívají stimulátor rozpustné guanylát cyklázy (SGC). Současné použití může způsobit hypotenzi.

Klinická farmakologie for Bidil

Mechanismus působení

Mechanismus účinku, který je základem prospěšných účinků BIDIL při léčbě srdečního selhání, nebyl stanoven.

Isosorbide dinitrát je vazodilatátor ovlivňující tepny i žíly. Její dilatační vlastnosti jsou výsledkem uvolňování oxidu dusnatého a následné aktivace guanylyl cyklázy a konečné relaxace vaskulárního hladkého svalstva.

Několik dobře kontrolovaných klinických studií použilo testování cvičení k posouzení antianginální účinnosti chronicky vyvolaných dusičnanů. Ve velké většině těchto pokusů nebyla aktivní činidla účinnější než placebo po 24 hodinách (nebo méně) kontinuální terapie. Pokusy o překonání tolerance dusičnanů eskalací dávky i na dávky daleko nad rámec těch, které se používají akutně, důsledně selhaly. Teprve poté, co dusičnany chyběly na těle několik hodin, je reakce na obnovené dusičnany.

Hydrochlorid hydralazinu je selektivní dilatátor arteriálního hladkého svalstva. Údaje o zvířatech naznačují, že hydralazin může také zmírnit toleranci k dusičnanům.

Farmakodynamika

Základ pro prospěšné klinické účinky Bidil není znám. V malé studii pacientů s chronickým srdečním selháním podávala jednorázové dávky hydralazinu 75 mg isosorbidu dinitrátu 20 mg a kombinace vyvolala statisticky významný pokles tlaku plicní kapilární klín ve srovnání se samotným hydralazinem. Zvýšení průtoku krve renální krve srdečního výdeje a průtoku krve končetin s kombinací však nebylo větší než u samotného hydralazinu. Po vícenásobném dávkování neexistuje žádná studie o hemodynamických účincích.

Farmakokinetika

Vstřebávání

Bidil

Po jedné 75 mg perorální dávce hydralazinu plus 40 mg isosorbidu dinitrátu na 19 zdravých dospělých maximálních plazmatických koncentrací hydralazinu (88 ng/ml/65 kg) a dinitrát isosorbidu (76 ng/ml/65 kg) byly dosaženy za 1 hodinu.

Polovivosti byly asi 4 hodiny pro hydralazin a asi 2 hodiny pro isosorbid dinitrát. Vrcholové plazmatické koncentrace dvou aktivních metabolitů isosorbid-2-mononititrát a isosorbid-5-mononitrát byly 98 a 364 ng/ml/65 kg asi 2 hodiny. V současné době nejsou k dispozici žádné informace týkající se vlivu potravy na biologickou dostupnost hydralazinu nebo isosorbide dinitrate z tabletů Bidil.

Hydrochlorid hydralazin

Asi 2/3 dávky 50 mg ¹⁴ Hydralazin hydrochlorid podávaný v želatinových tobolek byl absorbován u hypertenzních subjektů. U pacientů se srdečním selháním znamená absolutní biologickou dostupnost jedné perorální dávky hydralazinu 75 mg se pohybuje od 10 do 26% s vyššími procenty v pomalých acetylátorech. Podávání dávek rostoucích z 75 mg na 1000 mg třikrát denně na kongestivní pacienty se srdečním selháním vedlo k až 9násobné zvýšení dávky normalizované AUC, což naznačuje nelineární kinetiku hydralazinu pravděpodobně odrážející saturovatelný metabolismus prvního průchodu.

Isosorbide dinitrát

Vstřebávání of isosorbide dinitrate from tablets after oral dosing is nearly complete. The average bioavailability of isosorbide dinitrate is about 25% but is highly variable (10%-90%) because of first-pass metabolism and increases progressively during chronic therapy. Serum concentrations reach their maximum about one hour after ingestion.

Rozdělení

Hydrochlorid hydralazin

Po intravenózním podání hydralazinu v dávce 0,3 mg/kg byl distribuční objem v ustáleném stavu u pacientů s městnavým srdečním selháním 2,2 l/kg.

Isosorbide dinitrát

Objem distribuce isosorbide dinitrát je 2 až 4 l/kg. Asi 28% cirkulujícího isosorbidového dinitrátu je vázáno na protein.

Za podmínek v ustáleném stavu se isosorbid dinitrát výrazně hromadí ve svalové (prsní) a žíle (saphenous) stěny vzhledem k současným koncentracím plazmy.

Metabolismus

Hydralazin je metabolizován oxidací acetylačního kruhu a konjugací s endogenními sloučeninami včetně kyseliny pyruvové. Acetylace se vyskytuje převážně během prvního průchodu po perorálním podání, což vysvětluje závislost absolutní biologické dostupnosti na fenotypu acetylátoru. Asi 50% pacientů jsou rychlé acetylátory a mají nižší expozici.

Po perorálním podávání hydralazinu jsou hlavní cirkulující metabolity hydralazin pyruvát hydrazon a methyltriazoloftalazin. Hydralazin je hlavní farmakologicky aktivní entita; Hydralazin pyruvát hydrazon má pouze minimální hypotenzní a tachykardickou aktivitu. Farmakologická aktivita methyltriazoloftalazinu nebyla stanovena. Hlavním identifikovaným metabolitem hydralazinu vylučovaného močí je acetylhydrazinoftalazinon.

Isosorbide dinitrát podléhá rozsáhlému metabolismu prvního průchodu v játrech a je vyčištěn rychlostí 2 až 4 l/minutu s poločasem v séru asi 1 hodinu. Clearance isosorbide dinitrát je primárně denitrací na 2-mononitrát (15 až 25%) a 5-mononitrát (75 až 85%). Oba metabolity mají biologickou aktivitu, zejména 5-mononitrát, který má celkový poločas asi 5 hodin. 5-mononitrát je vyčištěn denitrací na isosorbidovou glukuronidaci na 5-mononitrát glukuronidy a denitrací/hydratací na sorbitol. Zdá se, že 2-mononitrát se účastní stejných metabolických cest s poločasem asi 2 hodiny.

Odstranění

Hydralazin

Metabolismus is the main route for the elimination of hydralazine. Negligible amounts of unchanged hydralazine are excreted in urine.

Isosorbide dinitrát

Většina isosorbide dinitrát je eliminována ledviny jako konjugované metabolity.

Konkrétní populace

S BIDIL nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie ve zvláštních populacích. Farmakokinetika ve speciálních populacích je založena na jednotlivých komponentách.

Geriatričtí pacienti

Farmakokinetika hydralazinu a isosorbidu dinitrate samostatně nebo v kombinaci nebyla stanovena u pacientů starších 65 let.

Pediatričtí pacienti

Farmakokinetika hydralazinu a isosorbidu dinitrate samostatně nebo v kombinaci nebyla stanovena u pacientů mladších 18 let.

Pohlaví

Neexistují žádné studie o účincích závislých na pohlaví s hydralazinem. V jedné studii dávky s isosorbidem dinitrátem byly nalezeny rozdíly ve farmakokinetice isosorbidu dinitrátu a jeho metabolitů mononitrátu.

Poškození ledvin

Účinek poškození ledvin na farmakokinetiku hydralazinu nebyl stanoven. Ve studii s 49 hypertenzními pacienty na chronické terapii hydralazinem v denních dávkách 25-200 mg Denní dávka hydralazinu u 19 subjektů s těžce narušenou funkcí ledvin (kreatinin clearance 5-28 ml/min) a u 17 subjektů s normální renální funkcí> 100 ml/min) nebyla s tím, že se nelišila u pacientů s repulací s repurnou s renálními renálními funkcemi. Dialyzovatelnost hydralazinu nebyla stanovena. Ve třech studiích renální nedostatečnost neovlivnila farmakokinetiku dinitrátu isosorbidu. Dialýza není účinnou metodou pro odstranění isosorbidového dinitrátu nebo jeho metabolitu isosorbid-5-mononitrát z těla.

Poškození jater

Účinek poškození jater na farmakokinetiku samotného hydralazinu nebyl stanoven. Koncentrace isosorbidu dinitrátu se zvyšují u pacientů s cirhózou.

Interakce léčiva

S BIDIL nebyly provedeny žádné studie farmakokinetické interakce léčiva léčiva.

Hydralazin

Podávání hydralazinu může zvýšit expozici řadě léčiv včetně beta-blokátorů. U zdravých mužů podával jednu perorální dávku hydralazinu 50 mg a propranolol 1 mg/kg CMAX a AUC pro propranolol se přibližně zdvojnásobil. U zdravých subjektů podávala jedinou perorální dávku hydralazinu 50 mg a metoprolol 100 mg CMAX a AUC pro metoprolol se zvýšily o 50% a 30%. U preeklamptických žen dvakrát denně dávky hydralazinu 25 mg a metoprololu 50 mg zvýšily CMAX a AUC pro metoprolol o 90% a 40%.

U zdravých mužů podával jednotlivé perorální dávky hydralazinu 25 mg a buď lisinopril 20 mg nebo enalapril 20 mg cmax a AUC pro lisinopril, byly každý zvýšeny o 30%, ale koncentrace enalaprilu nebyly ovlivněny.

Intravenózní společně podávání 0,2 mg/kg hydralazinu HCI a 40 mg furosemidu u japonských pacientů s městnavým srdečním selháním vedlo k 20% nárůstu clearance furosemidu.

Isosorbide dinitrát

Vasodilační účinky společně podávání isosorbidového dinitrátu mohou být aditivní k účinkům jiných vazodilatátorů včetně alkoholu.

Jedna dávka 20 mg isosorbidového dinitrátu byla podána zdravým subjektům po předběžné léčbě 80 mg propranololu třikrát denně po dobu 48 hodin, což nevedlo k žádnému dopadu na farmakokinetiku dinitrát isosorbidu a isosorbide-5-mononitrát.

Když byly 100 mg perorální dávky atenololu podány 2 hodiny před dinitrátem isosorbide v dávce 10 mg žádné rozdíly ve farmakokinetice isosorbidového dinitrátu nebo jeho mononitrát.

Klinické studie

Bidil or a combination of isosorbide dinitrate and hydralazine hydrochloride was studied in two placebo-controlled clinical trials in 1692 patients with mild to severe heart failure (mostly NYHA class II and III) and one active control trial (vs. enalapril) in 804 patients. The results of the trials follow:

Placebo-Controlled Study

In the multicenter trial V-HeFT I the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily (n=186) was compared to placebo (n=273) in men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (primarily NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. There was no overall significant difference in mortality between the two treatment groups. There was however a trend favoring hydralazine and isosorbide dinitrate which on retrospective analysis was attributable to an effect in blacks (n=128). Survival in white patients (n=324) was similar on placebo and the combination treatment.

Aktivní kontrolovaná studie

In a second study of mortality V-HeFT II the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate 75 mg/40 mg 4 times daily was compared to enalapril in 804 men with impaired cardiac function and reduced exercise tolerance (NYHA class II and III) and on therapy with digitalis glycosides and diuretics. The combination of hydralazine and isosorbide dinitrate was inferior to enalapril overall but retrospective analysis showed that the difference was observed in the white population (n=574); there was essentially no difference in the black population (n=215).

Na základě těchto retrospektivních analýz naznačujících účinek na přežití u černých pacientů, ale vykazuje jen málo důkazů o účinku v bílé populaci, byla provedena třetí studie u černých pacientů se srdečním selháním.

Placebo-Controlled Study

The A-HeFT trial evaluated BiDil vs. placebo among 1050 self-identified black patients (over 95% NYHA class III) at 169 centers in the United States. All patients had stable symptomatic heart failure. Patients were required to have LVEF ≤ 35% or left ventricular internal diastolic dimension > 2.9 cm/m plus LVEF <45%. Patients were maintained on stable background therapy and randomized to Bidil (n=518) or placebo (n=532). Bidil was initiated at 20 mg isosorbide dinitrate/37.5 mg hydralazine hydrochloride three times daily and titrated to a target dose of 40/75 mg three times daily or to the maximum tolerated dose. Patients were treated for up to 18 months.

The randomized population was 60% male 1% NYHA class II 95% NYHA class III and 4% NYHA class IV with a mean age of 57 years and was generally treated with standard treatments for heart failure including diuretics (94% almost all loop diuretics) beta-blockers (87%) angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I; 78%) angiotensin II receptor blockers (ARBs; 28%) either ACE-I or ARB (93%) digitalis glycosides (62%) and aldosterone antagonists (39%).

Primárním koncovým bodem bylo složené skóre sestávající z první hospitalizace úmrtnosti na všechny příčiny pro srdeční selhání a reakce na Minnesota žijící s dotazníkem srdečního selhání. Studie byla ukončena brzy při průměrném sledování 12 měsíců primárně kvůli statisticky významnému 43% snížení úmrtnosti na všechny příčiny ve skupině ošetřené BIDIL (p = 0,012; viz tabulka 2 a obrázek 1). Primární koncový bod byl také statisticky pro BIDIL (P ≤ 0,021). Skupina ošetřená bidilem také vykázala 39% snížení rizika první hospitalizace pro srdeční selhání (P <0.001; see Table 2 and Figure 2) and had statistically significant improvement in response to the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire a self-report of the patient's functional status at most time points (see Figure 3). Patients in both treatment groups had mean baseline questionnaire scores of 51 (out of a possible 105).

Tabulka 2: Výsledky A-HEFT (populace úmyslného léčby)

Postava

Postava

Postava

Účinky na přežití a hospitalizaci na srdeční selhání byly podobné v podskupinách podle základních onemocnění pohlaví a používání doprovodných léků, jak je znázorněno na obrázku 4.

Postava

Pacienti léčeni BIDIL ve studii A-HEFT náhodně měřili krevní tlaky v průměru o 3/3 mmHg nižší než pacienti na placebu. Příspěvek rozdílu v krevním tlaku na celkový rozdíl v výsledku není znám. Zda hydralazin i isosorbid dinitrát přispívají k celkovému rozdílu výsledků, nebylo studováno ve výsledkových studiích. Isosorbid dinitrát a hydralazin nebyly systematicky studovány pro léčbu srdečního selhání jako samostatných látek a ani jedna lék není indikována pro srdeční selhání.

Informace o pacientovi pro bidil

Pacienti by měli být informováni o možných vedlejších účincích a doporučuje se, aby léky užívali pravidelně a nepřetržitě podle pokynů.

Bolest hlavy

Informujte pacienty, že bolesti hlavy často doprovázejí léčbu BIDIL, zejména během zahájení léčby. Poraďte se s pacienty, aby se poradili s lékařem, aby upravili dávku bidilu, pokud bolest hlavy pokračuje opakovaným dávkováním.

Hypotenze

Varujte pacienty o lehkosti na postavení.

Poraden pacientům, že nedostatečný příjem tekutin nebo nadměrná ztráta tekutiny z potiku nebo zvracení může vést k nadměrnému poklesu krevního tlaku a způsobit lehkost nebo dokonce synkopu. Pokud dojde k synkopě, doporučuje pacientům, aby ukončili BIDIL a co nejdříve informovali svého lékaře předepisování.

Inhibitory fosfodiesterázy-5

Poraďte pacientům, aby informovali své lékaře, pokud berou nebo plánují vzít sildenafil vardenafil nebo Tadalafil. BIDIL by neměl být užíván souběžně s inhibitory fosfodiesterázy-5.

Zhoršení ischemické srdeční choroby

Doporučují pacientům informovat své lékaře o jakémkoli zhoršení příznaků ischemie myokardu, zejména těch, kteří mají hypertrofickou kardiomyopatii.

Systémový lupus erythematosus-like Symptoms

Poraďte se pacientům, pokud se příznaky naznačují systémový lupus erythematosus - jako je bolest na hrudi pro dlouhou zemí Artralgia, aby se oznámili jejich předepisovacího lékaře.

Jak vypadá pilulka Escitalopram

Periferní neuritida

Poraďte pacientům, pokud se vyskytují příznaky periferní neuritidy - necitlivost parestezie a brnění -, aby oznámili předepisovacího lékaře.