Bafiertam

Popis pro bafiertam

Bafiertam obsahuje monomethyl fumarát účinné látky, což je nenasycený monomethylester. Je také známý pod jeho chemickým názvem monomethylester kyseliny fumarové (c ₅ H ₆ O ₄ ). Má následující strukturu:

Monomethyl fumarát je bílý až bílý prášek, který je vysoce rozpustný ve vodě s molekulární hmotou 130.10.

Hydrocod/acetam 5-325 mg

Bafiertam je poskytován jako měkký želatinový zpožděný uvolňující kapsle pro perorální podání obsahující 95 mg monomethyl fumarátu sestávající z následujících neaktivních složek: glyceryl kaprylát/kapitán; Kyselina mléčná; polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej; a povidone K30. Shell kapsle vytištěné černým inkoustem obsahuje následující neaktivní složky: želatina; roztok sorbitanů a sorbitolu; a oxid titaničitý. Potahový systém zahrnuje následující neaktivní složky: Koloidní bezvodé silika GMCC typu 1 mono a di-glyceridy hypromelóza typu 2910 kyselina methakrylová a ethylakrylát kopolymer polyethylen glykol (MW = 400) polyviticky hydrolyzovaný sodíkový bikarbonát bikarbonát bikarbonát-cutor-otikun-otikun. Titan-otikun. Trithyl-citan. TITHANIUTIUM DIOKINUTIUM DIONCTIUM DIOTIUTIUM DIONCIUTIUM DIONCITIUM DIONCITIUM DIONCITIUM DIONCTIUM DIOKINIUM DIONCITIUM DIONCIUTIUTIUTIUTIUTIUM.

Použití pro bafiertam

Bafiertam je indikován pro léčbu relapsujících forem roztroušené sklerózy (MS) tak, aby zahrnovaly klinicky izolované syndrom relaps-remitující onemocnění a aktivní sekundární progresivní onemocnění u dospělých.

Dávkování pro bafiertam

Krevní testy před zahájením bafiertamu

Získejte následující před léčbou bafiertem:

• Úplný počet krvinek (CBC) včetně počtu lymfocytů [viz Varování a preventivní opatření ].
• Aminotransferáza alkalická fosfatáza a celkové hladiny bilirubinu [viz Varování a preventivní opatření ].

Informace o dávkování

Počáteční dávka pro bafiertam je 95 mg dvakrát denně orálně po dobu 7 dnů. Po 7 dnech by se dávkování mělo zvýšit na dávkování údržby 190 mg (podávané jako dvě 95 mg tobolek) dvakrát denně orálně. U jedinců, kteří netolerují dávkování údržby, lze zvážit dočasné snížení dávky na 95 mg dvakrát denně. Do 4 týdnů by mělo být obnoveno doporučené dávkování 190 mg dvakrát denně. U pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat návrat k dávce údržby, by mělo být zváženo přerušení bafiertamu. Podávání ne-enterického aspirinu (až do dávky 325 mg) 30 minut před dávkováním Bafiertamu může snížit výskyt nebo závažnost proplachování [viz viz Klinická farmakologie ].

Pokyny pro správu

Polykání bafiertam tobolky celé a neporušené. Nesplňte žvýkání ani nemíchejte obsah s jídlem. Bafiertam lze užívat s jídlem nebo bez něj.

Krevní testy pro posouzení bezpečnosti po zahájení bafiertamu

Získejte úplný počet krvinek (CBC) včetně počtu lymfocytů 6 měsíců po zahájení bafiertamu a poté každých 6 až 12 měsíců poté, jak bylo klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření ].

Získejte sérovou aminotransferázu alkalickou fosfatázu a celkové hladiny bilirubinu během léčby bafiertem, jak je klinicky uvedeno [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Jak dodáno

Formy a silné stránky dávkování

Bafiertam je k dispozici jako měkký želatinový zpožděný uvolňující kapsle obsahující 95 mg monomethyl fumarátu. 95 mg kapsle je bílá neprůhledná oválná potažená a vytištěna 95 černým inkoustem na těle.

Bafiertam je k dispozici jako měkký želatinový zpožděný uvolňující kapsle obsahující 95 mg monomethyl fumarátu. 95 mg tobolek jsou bílé neprůhledné oválné a potažené 95 tištěným černým inkoustem na těle.

Bafiertam je k dispozici následovně:

95 mg tobolek : láhev 120 tobolek ( NDC 69387-001-01).

Skladování a manipulace

Neotevřená láhev

Uložte neotevřené láhve v lednici při 2 ° C až 8 ° C (35 ° F až 46 ° F). Ne zmrazení. Za těchto podmínek je Bafiertam stabilní až do data vypršení platnosti uvedeného na balíčku.

Otevřená láhev

Otevřené láhve mohou být skladovány při 20 ° C až 25 ° C (68 ° F až 77 ° F); Výlety mezi 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F) povoleny [viz viz Teplota místnosti s kontrolou USP ]. Protect the capsules from light. Store in original container. Under these conditions Bafiertam is stable for 3 months.

Tobolky se mohou deformovat, pokud jsou udržovány při vysokých teplotách.

Vyrobeno: Banner Life Sciences LLC High Point NC 27265. Revidováno: leden 2023

Ativan 1 mg vs xanax 1 mg

Vedlejší účinky pro bafiertam

Následující klinicky významné nežádoucí účinky jsou popsány jinde při označování:

• Anafylaxe a angioedém [viz Varování a preventivní opatření ].
• Progresivní multifokální leukoencefalopatie [viz Varování a preventivní opatření ].
• Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce [viz Varování a preventivní opatření ].
• Lymfopenie [viz Varování a preventivní opatření ].
• Poranění jater [viz Varování a preventivní opatření ].
• Spláchnutí [viz Varování a preventivní opatření ].

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie se provádějí za široce proměnlivých podmínek, nežádoucí rychlosti nežádoucí reakce pozorované v klinických studiích léčiva nelze přímo porovnat s mírami v klinických studiích s jiným lékem a nemusí odrážet míru pozorované v praxi.

Data popsaná v následujících oddílech byla získána pomocí dimethyl fumarátů zpožděných tobolek (proléčivo Bafiertam).

Nežádoucí účinky v pokusech s kontrolou placebem s dimethyl fumarátem

Ve dvou dobře kontrolovaných studiích prokazujících účinnost 1529 pacientů dostávalo dimethyl fumarát s celkovou expozicí 2244 osob [viz Klinické studie ].

Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 níže jsou založeny na bezpečnostních informacích od 769 pacientů léčených dimethyl fumarátem 240 mg dvakrát denně a 771 pacientů ošetřených placebem. Nejběžnější nežádoucí účinky (incidence ≥ 10% a ≥2% více než placebo) pro dimethyl fumarát byly proplachované bolesti břicha a nevolnost

Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve studii 1 a 2 byly uvedeny u dimethyl fumarátu při ≥ 2% vyšší incidence než placebo

Gastrointestinal

Dimethyl fumarát způsobil události GI (např. Zvracení nevolnosti průjem břišní bolesti a dyspepsie). V klinických studiích byl incidence GI událostí vyšší v průběhu léčby (primárně během prvního měsíce) a obvykle se v průběhu času u pacientů léčených dimethyl fumarátem ve srovnání s placebem léčil dimethyl fumarátem. Čtyři procenta (4%) pacientů léčených dimethyl fumarátem a méně než 1% pacientů na placebu přerušily v důsledku gastrointestinálních událostí. Výskyt závažných GI událostí byl 1% u pacientů léčených dimethyl fumarátem.

Jaterní transaminázy

Zvýšený výskyt zvýšení jaterních transamináz u pacientů léčených dimethyl fumarátem v klinických studiích byl pozorován primárně během prvních šesti měsíců léčby a většina pacientů s zvýšením měla hladiny <3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase to ≥3 times the ULN occurred in a small number of patients treated with both dimethyl fumarate and in patients on placebo and were balanced between the groups. There were no elevations in transaminases ≥3 times the ULN with concomitant elevations in total bilirubin> 2krát uln. Diskontinuace v důsledku zvýšených jaterních transamináz <1% and were similar in patients treated with dimethyl fumarate or placebo.

Eosinofilie

Během prvních 2 měsíců terapie s dimethyl fumarátem bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eosinofilů.

Nežádoucí reakces In Studies With Bafiertam (Monomethyl Fumarate)

V klinických studiích dostalo celkem 178 zdravých subjektů jednotlivé dávky bafiertamu. Profil nežádoucí reakce Bafiertamu byl v souladu se zkušenostmi v klinických studiích s dimethyl fumarátem s dimethyl fumarátem. Užívání Bafiertamu bez jídla může snížit výskyt událostí GI.

Zážitek z postmarketingu

Během použití dimethyl fumarátu (proléčivo Bafiertam) byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Protože tyto reakce jsou hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich frekvenci nebo vytvořit kauzální vztah k expozici léčiva.

Gastrointestinal Disorders : Akutní pankreatitida.

Hepatobiliární poruchy : Abnormality funkce jater (nadmořské výšky v transamináz ≥ 3krát uln s souběžným výškou celkem bilirubin> 2krát Uln) [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Infekce a zamoření : Infekce herpes zoster a další závažné oportunní infekce [viz Varování a preventivní opatření ].

Respirační hrudní a mediastinální poruchy : Rhinorrhea.

Kůže a podkožní : Alopecia.

Interakce léčiva pro bafiertam

Souběžný dimethyl fumarát nebo diroximel fumarát

Jak dimethyl fumarát, tak dieroximel fumarát jsou metabolizovány na monomethyl fumarát. Proto je Bafiertam kontraindikován u pacientů, kteří v současné době užívají dimethyl fumarát nebo diroximel fumarát. Bafiertam může být zahájen den po přerušení jedné z těchto léků.

Varování pro Bafiertam

Zahrnuto jako součást OPATŘENÍ sekce.

Opatření pro Bafiertam

Anafylaxe a angioedém

Bafiertam can cause anaphylaxis and angioedema after the first dose or at any time during treatment. Signs and symptoms in patients taking dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) have included potíže s dýcháním urticaria and swelling of the throat and tongue. Patients should be instructed to discontinue Bafiertam and seek immediate medical care should they experience signs and symptoms of anaphylaxis or angioedema.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) se vyskytla u pacientů s MS léčenou dimethyl fumarátem (proléčivo Bafiertam). PML je oportunistická virová infekce mozku způsobená virem JC (JCV), která se obvykle vyskytuje pouze u pacientů, kteří jsou imunokompromitováni a která obvykle vede k smrti nebo těžkému postižení. Fatální případ PML se vyskytl u pacienta, který dostával dimethyl fumarát po dobu 4 let, zatímco byl zapsán do klinického hodnocení. Během klinické studie pacient zažil dlouhodobé lymfopenii (počet lymfocytů se převážně převážně <0.5x10 ⁹ /L po dobu 3,5 roku) při užívání dimethyl fumarátu [viz Varování a preventivní opatření ]. The patient had no other identified systemic medical conditions resulting in compromised immune system function and had not previously been treated with natalizumab which has a known association with PML. The patient was also not taking any immunosuppressive or immunomodulatory medications concomitantly.

PML se také objevila u pacientů užívajících dimethyl fumarát v postmarketingovém prostředí v přítomnosti lymfopenie ( <0.9x10 ⁹ /L). Zatímco role lymfopenie v těchto případech je nejistá, že případy PML se vyskytly převážně u pacientů s počtem lymfocytů <0.8x10 ⁹ /L přetrvávající déle než 6 měsíců.

Při prvním znaku nebo symptomu naznačujícím PML zadrželi Bafiertam a proveďte vhodné diagnostické hodnocení. Typické příznaky spojené s PML jsou rozmanitý pokrok po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla nebo neohrabanost končetin narušení vidění a změny v paměti a orientaci myšlení, což vede ke zmatkům a změnám osobnosti.

Zjištění magnetická rezonance (MRI) mohou být patrná před klinickými příznaky nebo příznaky. U pacientů léčených jinými MS léky spojenými s PML byly hlášeny případy PML diagnostikované na základě nálezů MRI a detekci DNA JCV v mozkomíšní tekutině v nepřítomnosti klinických příznaků nebo symptomů specifických pro PML. Mnoho z těchto pacientů se následně stalo symptomatickým s PML. Proto může být užitečné monitorování s MRI pro příznaky, které mohou být v souladu s PML a jakákoli podezřelá zjištění by měla vést k dalšímu zkoumání, aby bylo možné, pokud je přítomno včasné diagnózy PML. Nižší úmrtnost a morbidita související s PML byla popsána po přerušení dalšího MS léku spojeného s PML u pacientů s PML, kteří byli zpočátku asymptomatičtí ve srovnání s pacienty s PML, kteří měli charakteristické klinické příznaky a symptomy při diagnostice. Není známo, zda jsou tyto rozdíly způsobeny včasnou detekcí a přerušením léčby MS nebo v důsledku rozdílů v onemocněních u těchto pacientů.

Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce

Vážné případy herpes zoster se vyskytly s dimethyl fumarátem (proléčivo Bafiertam), včetně diseminované herpes zoster herpes zoster ophthalmicus herpes zoster meningoencefalitis a herpes zoster meningomyelitida. Tyto události mohou nastat kdykoli během léčby. Monitorujte pacienty na Bafiertamu, pokud jde o příznaky a příznaky herpes zoster. Pokud dojde k Herpes Zoster, měla by být podána vhodná léčba pro herpes zoster.

K dalším závažným oportunním infekcím došlo u dimethyl fumarátů, včetně případů vážného virového (herpes simplex virus virus virus cytomegalovirus) infekce (Candida a Aspergillus) a bakteriální (Nocardia Listeria monocytogenes mycobakterium tuberculosis). Tyto infekce byly hlášeny u pacientů se sníženým počtem absolutních lymfocytů (ALC) a také u pacientů s normálním ALC. Tyto infekce ovlivnily mozkový meningy míchy gastrointestinální trakt plíce o oko a ucho. Pacienti se symptomy a příznaky v souladu s jakoukoli z těchto infekcí by měli podstoupit rychlé diagnostické hodnocení a mít vhodnou léčbu.

Zvažte zadržování léčby bafiertamu u pacientů s herpesem zoster nebo jinými závažnými infekcemi, dokud infekce nevyřeší [viz viz Nežádoucí účinky ].

Lymfopenie

Bafiertam may decrease lymphocyte counts. In the MS placebo-controlled trials with dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) mean lymphocyte counts decreased by approximately 30% during the first year of treatment with dimethyl fumarate and then remained stable. Four weeks after stopping dimethyl fumarate mean lymphocyte counts increased but did not return to baseline. Six percent (6%) of dimethyl fumarate patients and <1% of placebo patients experienced lymphocyte counts <0.5x10 ⁹ /L (dolní mez normálních 0,91x10 ⁹ /L). Incidence infekcí (60% vs. 58%) a vážných infekcí (2% vs. 2%) byly podobné u pacientů léčených dimethyl fumarátem nebo placebem. U pacientů s počtem lymfocytů nebyl pozorován žádný zvýšený výskyt závažných infekcí <0.8x10 ⁹ /L nebo <0.5x10 ⁹ /L v kontrolovaných studiích, ačkoli jeden pacient v prodlužovací studii se vyvinul PML v nastavení prodloužené lymfopenie (lymfocyty se počítá převážně <0.5x10 ⁹ /L po dobu 3,5 roku) [Viz Varování a preventivní opatření ].

V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích s dimethyl fumarátem 2% pacientů zažilo počet lymfocytů počet <0.5 x 10 ⁹ /L po dobu nejméně šesti měsíců a v této skupině zůstala většina počtu lymfocytů <0.5x10 ⁹ /L s pokračující terapií. U pacientů s již existujícím nízkým počtem lymfocytů nebyly studovány ani bafiertam ani dimethyl fumarát. Získejte CBC včetně počtu lymfocytů před zahájením léčby bafiertamem 6 měsíců po zahájení léčby a poté každých 6 až 12 měsíců poté a jak je klinicky uvedeno. Zvažte přerušení bafiertamu u pacientů s lymfocyty se počítá méně než 0,5 x 10 ⁹ /L přetrvávající déle než šest měsíců. Vzhledem k potenciálu zpožděného zotavení počtu lymfocytů nadále získává počet lymfocytů až do jejich zotavení, pokud je Bafiertam přerušen nebo přerušen kvůli lymfopenii. Zvažte zadržení léčby pacientů s vážnými infekcemi až do řešení. Rozhodnutí o tom, zda by se bafiertam restartoval nebo ne, by měla být individualizována na základě klinických okolností.

Poranění jater

Klinicky významné případy poškození jater byly hlášeny u pacientů léčených dimethyl fumarátem (proléčivo Bafiertam) v postmarzmarčním prostředí. Nástup se pohyboval od několika dnů do několika měsíců po zahájení léčby dimethyl fumarátem. Příznaky a příznaky poškození jater včetně zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobné horní hranici normálního a zvýšení celkového bilirubinu na větší než 2krát byly pozorovány horní hranice normálního. Tyto abnormality se vyřešily po přerušení léčby. Některé případy vyžadovaly hospitalizaci. Žádný z hlášených případů nevedl k transplantaci jater nebo smrt jater. Kombinace nových zvýšení aminotransferázy v séru se zvýšenými hladinami bilirubinu způsobeného hepatocelulárním poškozením vyvolaným lékem je však důležitým prediktorem vážného poškození jater, který může u některých pacientů vést k akutní transplantaci jater jater.

Během kontrolovaných studií s dimethyl fumarátem byla pozorována zvýšení jaterních transamináz (nejvíce větší než 3krát vyšší než horní hranice normálu) [viz viz Nežádoucí účinky ].

Získejte sérovou aminotransferázu alkalickou fosfatázu (ALP) a celkové hladiny bilirubinu před ošetřením bafiertem a během léčby, jak bylo klinicky uvedeno. Přerušte bafiertam, pokud je podezření na klinicky významné poškození jater vyvolané bafiertem.

Spláchnutí

Bafiertam may cause spláchnutí (e.g. warmth redness svědění and/or burning sensation). In clinical trials of dimethyl fumarate (the prodrug of Bafiertam) 40% of dimethyl fumaratetreated patients experienced spláchnutí. Spláchnutí symptoms generally began soon after initiating dimethyl fumarate and usually improved or resolved over time. In the majority of patients who experienced spláchnutí it was mild or moderate in severity. Three percent (3%) of patients discontinued dimethyl fumarate for spláchnutí and <1% had serious spláchnutí symptoms that were not life-threatening but led to hospitalization. Studies with dimethyl fumarate show that administration of non-enteric coated aspirin (up to a dose of 325 mg) 30 minutes prior to dosing may reduce the incidence or severity of spláchnutí [see Klinická farmakologie ]. In the Bafiertam studies the presence of food did not impact the incidence of spláchnutí.

Informace o poradenství pro pacienta

Doporučujte pacientovi, aby si přečetl značení pacienta schváleného FDA ( Informace o pacientu ).

Dávkování

Informujte pacienty, že při zahájení léčby budou poskytnuty jedné síly Bafiertamu: Vezměte jednu tobolku pro 7denní startovací dávku a dvě tobolky pro údržbu, která se má brát dvakrát denně. Informujte pacienty, aby spolkli tobolky Bafiertam celé a neporušené. Informujte pacienty, aby nerušili žvýkání nebo smíchání obsahu kapsle s potravinami. Informujte pacienty, že Bafiertam lze vzít s jídlem nebo bez ní [viz Dávkování a podávání ].

Anafylaxe a angioedém

Doporučujte pacientům, aby přestali bafiertam a vyhledali lékařskou péči, pokud vyvíjejí příznaky a příznaky anafylaxe nebo angioedému [viz Varování a preventivní opatření ].

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Informujte pacienty, že pro progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) se vyskytla u pacientů, kteří dostávali dimethyl fumarát (proléčivo monomethyl fumarát). Informujte pacienta, že PML je charakterizován progresí deficitů a obvykle vede k smrti nebo závažnému postižení v průběhu týdnů nebo měsíců. Instrujte pacienta o důležitosti kontaktování jejich poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinou nějaké příznaky naznačující PML. Informujte pacienta, že typické příznaky spojené s PML jsou různorodým pokrokem v průběhu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla nebo neohrabanost končetin narušení vidění a změny v paměti a orientaci myšlení vedoucí ke zmatkům a změnám osobnosti [Viz viz Varování a preventivní opatření ].

Herpes Zoster a další závažné oportunní infekce

Informujte pacienty, že herpes zoster a další závažné oportunní infekce se vyskytly u pacientů, kteří dostávali dimethyl fumarát. Instrujte pacienta o důležitosti kontaktování jejich poskytovatele zdravotní péče, pokud vyvinou nějaké příznaky nebo příznaky spojené s herpesem Zoster nebo jinými závažnými oportunními infekcemi [viz viz Varování a preventivní opatření ].

Počty lymfocytů

Informujte pacienty, že bafiertam může snížit počet lymfocytů. Před zahájením terapie by měl být získán krevní test. Krevní testy se také doporučují po 6 měsících léčby každých 6 až 12 měsíců poté a jak je klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření Nežádoucí účinky ].

Poranění jater

Informujte pacienty, že bafiertam může způsobit poškození jater. Instrujte pacienty léčené Bafiertamem, aby okamžitě hlásili svému poskytovateli zdravotní péče jakékoli příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavové anorexie pravé horní břišní nepohodlí tmavé moči nebo žloutenky. Krevní test by měl být získán před zahájením terapie pacienti a během léčby, jak je klinicky uvedeno [viz Varování a preventivní opatření ].

Spláchnutí And Gastrointestinal (GI) Reactions

Spláchnutí and GI reactions (Bolest břicha průjem and nevolnost) are the most common reactions especially at the initiation of therapy and may decrease over time. Advise patients to contact their healthcare provider if they experience persistent and/or severe spláchnutí or GI reactions. Advise patients experiencing spláchnutí that taking a non-enteric coated aspirin prior to taking Bafiertam may help [see Nežádoucí účinky ].

Desvenlafaxine Ostatní léky ve stejné třídě

Těhotenství

Poskytněte pacientům, že pokud jsou těhotné nebo plánují otěhotnět při užívání bafiertamu, měli by informovat svého poskytovatele zdravotní péče [Viz Použití v konkrétních populacích ].

Neklinická toxikologie

Zhodnocení mutageneze karcinogeneze plodnosti

Karcinogeneze

U myší a potkanů ​​byly provedeny studie karcinogenity dimethyl fumarát (DMF). U myší orální podávání DMF (0 25 75 200 a 400 mg/kg/den) po dobu až dvou let vedlo ke zvýšení nenglandulárního žaludku (lednic) a nádorů ledvin: spinocelulární karcinomy a papilomy lesové u mužů a žen; Leiomyosarkomy z Forestomach při 400 mg/kg/den u mužů a žen; Renální tubulární adenomy a karcinomy při 200 a 400 mg/kg/den u mužů; a adenomy renálního tubulu při 400 mg/kg/den u žen. Plazmatická expozice MMF (AUC) při nejvyšší dávce, která není spojena s nádory u myší (75 mg/kg/den), byla podobná expozice u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) MMF (380 mg/den).

U potkanů ​​perorální podávání DMF (0 25 50 100 a 150 mg/kg/den) po dobu až dvou let vedlo ke zvýšení spinocelulárních karcinomů a papilomů ledovců při všech dávkách testovaných u mužů a žen a v adenomech varnosti (Leydig) při 100 a 150 mg/den. Plazmatická MMF AUC při nejnižší testované dávce byla nižší než u lidí na RHD MMF.

Mutageneze

Monomethyl fumarát (MMF) nebyl v testu bakteriální reverzní mutace in vitro mutagenní. MMF byl klastogenní v testu in vitro chromozomální aberace v lymfocytech lidské periferní krve v nepřítomnosti metabolické aktivace. DMF nebyl klastogenní v testu in vivo mikronukleus u potkanů.

Poškození plodnosti

U samců potkanů ​​perorální podávání DMF (0 75 250 a 375 mg/kg/den) před a po celou dobu páření nemělo žádný účinek na plodnost; Při středních a vysokých dávkách však bylo pozorováno zvýšení nemotilních spermií. Dávka bez účinku pro nepříznivé účinky na spermie je podobná doporučené lidské dávce (RHD) DMF (480 mg/den) na základě plochy povrchu těla (mg/m²). MMF (380 mg/den) je bioekvivalentní pro DMF (480 mg/den).

U ženských potkanů ​​orální podávání DMF (0 20 100 a 250 mg/kg/den) před a během páření a pokračování v den těhotenství způsobilo narušení estrálního cyklu a zvýšení embryolethality při nejvyšší testované dávce. Nejvyšší dávka, která není spojena s nepříznivými účinky (100 mg/kg/den), je dvojnásobkem RHD pro DMF na základě mg/m². MMF (380 mg/den) je bioekvivalentní pro DMF (480 mg/den).

V klinicky relevantních dávkách u myší potkanů ​​a psů v subchronické a chronické perorální toxicitě DMF a v chronické perorální toxicitě hodnotí, že kombinace čtyř esterů kyseliny myší (včetně studií DMF a v chronické perorální toxicitě hodnotící se v RAS a ve studii DMF a/nebo hyperplázie) byla pozorována testikulární toxicita (germinální degenerace degenerace a/nebo hyperplázie) byla pozorována při klinicky relevantních dávkách u myší potkanů ​​a psů v subchronické a chronické perorální toxicitě.

Použití v konkrétních populacích

Těhotenství

Shrnutí rizika

Neexistují žádné dostatečné údaje o vývojovém riziku spojeném s použitím bafiertamu nebo dimethyl fumarátu (proléčivo Bafiertam) u těhotných žen. U zvířat byly nepříznivé účinky na růst přežití potomků sexuální zrání a neurobehaviorální funkce, když byl během těhotenství a laktace při klinicky relevantních dávkách podáván dimethyl fumarát (DMF) [viz viz [viz viz [viz Data ].

V americké obecné populaci je odhadované riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu u klinicky uznávaných těhotenství 2-4% a 15–20%. Riziko na pozadí hlavních vrozených vad a potratu pro uvedenou populaci není známo.

Data

Údaje o zvířatech

U potkanů ​​podávaných DMF perorálně (0 25 100 a 250 mg/kg/den) během embryfetální toxicity (snížená tělesná hmotnost plodu a zpožděná osifikace) byla pozorována při nejvyšší testované dávce. Tato dávka také poskytla důkazy o toxicitě matky (snížená tělesná hmotnost). Plazmatická expozice (AUC) pro monomethyl fumarát (MMF) Hlavní cirkulující metabolit v dávce bez efektu je přibližně třikrát vyšší než u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) MMF (380 mg/den). U králíků podávaných DMF perorálně (0 25 75 a 150 mg/ kg/ den) během embryolethality organogeneze a sníženou tělesnou hmotnost matky byly pozorovány při nejvyšší testované dávce. Plazmatická AUC pro MMF v dávce bez efektu je přibližně 5krát vyšší než u lidí na RHD MMF.

Perorální podávání DMF (0 25 100 a 250 mg/kg/den) na potkanům během organogeneze a laktace vedlo ke zvýšenému letasnosti přetrvávající snižování zpožděné sexuální zrání tělesné hmotnosti (samčí a ženská štěňata) a sníženou testikulovou hmotnost při nejvyšší testované dávce. Ve všech dávkách bylo pozorováno neurobehaviorální poškození. Nebyla identifikována dávka bez účinku pro vývojovou toxicitu. Nejnižší testovaná dávka byla spojena s plazmatickou AUC pro MMF nižší než u lidí na RHD MMF.

Laktace

Shrnutí rizika

Neexistují žádné údaje o přítomnosti DMF nebo MMF v lidském mléce. Účinky na kojené dítě a na produkci mléka nejsou známy.

Vývojové a zdravotní přínosy kojení by měly být zváženy spolu s klinickou potřebou bafiertamu matky a případnými nepříznivými účinky na kojené dítě z léku nebo ze základního mateřského stavu.

Dětské použití

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Geriatrické použití

Klinické studie dimethyl fumarátu (proléčivo Bafiertam) a Bafiertamu nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby se určilo, zda odlišně od mladších pacientů reagují.

Informace o předávkování Bafiertam

Žádné informace

Kontraindikace pro bafiertam

Bafiertam is contraindicated in patients

• Se známou přecitlivělostí na monomethyl fumarát dimethyl fumarátový fumarát nebo na jakýkoli pomocné látky Bafiertamu. Reakce mohou zahrnovat anafylaxi nebo angioedém [viz Varování a preventivní opatření ].
• Užívání dimethyl fumarátu nebo diroximelového fumarátu [viz Lékové interakce ].

Klinická farmakologie for Bafiertam

Mechanismus působení

Mechanismus, kterým monomethyl fumarát (MMF) vyvíjí svůj terapeutický účinek u roztroušené sklerózy, není znám. Bylo prokázáno, že MMF aktivuje jaderný faktor (erytroid-odvozený 2)- jako 2 (NRF2) dráhu in vitro a in vivo u zvířat a lidí. Cesta NRF2 je zapojena do buněčné odpovědi na oxidační stres. MMF byl identifikován jako agonista receptoru kyseliny nikotinové in vitro.

Farmakodynamika

Potenciál prodloužit QT interval

V placebem kontrolované důkladné QT studii prováděné u zdravých subjektů s dimethyl fumarátem [proléčivo Bafiertam] neexistovalo žádný důkaz, že dimethyl fumarát způsobil prodloužení QT intervalu klinické významnosti (tj. Horní hranice 90% intervalu spolehlivosti pro nejvyšší placebo-upravenou základní základní listovou linii bylo pod 10 ms).

Farmakokinetika

Farmakokinetika of monomethyl fumarate have previously been characterized after oral administration of its prodrug dimethyl fumarate as delayed-release capsules in healthy subjects and subjects with multiple sclerosis. After oral administration dimethyl fumarate undergoes rapid presystemic hydrolysis by esterases and is converted to its active metabolite monomethyl fumarate (MMF). Additional pharmacokinetic data of monomethyl fumarate were obtained after oral administration of Bafiertam the monomethyl fumarate delayed-release capsules in healthy subjects.

Vstřebávání

Po perorálním podávání bafiertamu 190 mg (dva 95 mg monomethyl fumarát zpožděné tobolky) za podmínek nalačno je střední TMAX MMF 4,03 hodiny; a maximální plazmatická koncentrace (CMAX) a celková expozice (AUC) monomethyl fumarátu jsou bioekvivalentní těm po perorálním podání 240 mg dimethyl fumarátů zpožděné uvolnění.

Vysokotučné jídlo s vysokým obsahem kalorií významně neovlivnilo celkovou expozici plazmy monomethyl fumarátu (AUC), ale s prodlouženou absorpcí snížilo CMAX MMF o 20%. Střední TMAX MMF byl zpožděn z přibližně 4,0 hodin na 11 hodin vysokým tukem.

Rozdělení

Ze studií s dimethyl fumarátem (proléčivo Bafiertam) se ukazuje, že zjevný objem distribuce MMF se u zdravých subjektů pohybuje mezi 53 a 73 l. Lidská plazmatická vazba proteinu MMF je 27-45% a nezávislá na koncentraci.

Odstranění

Metabolismus

U lidí se metabolismus MMF vyskytuje prostřednictvím cyklu trikarboxylové kyseliny (TCA) bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP450). MMF fumarická a kyselina citronová a glukóza jsou hlavní metabolity MMF v plazmě.

Vylučování

Ze studií s dimethyl fumarátem (proléčivo Bafiertam) je vydechování CO2 primární cestou eliminace, která představuje přibližně 60% dávky dimethyl fumarátu. Renální a fekální eliminace jsou menšími trasami eliminace pro MMF, které představují 16% a 1% dávky dimethyl fumarátu. V moči byla přítomna stopová množství nezměněného MMF.

Plazmatický poločas MMF je přibližně 0,5 hodiny a žádný cirkulující MMF není přítomen po 24 hodinách u většiny jednotlivce po perorálním podání bafiertamu 190 mg (dva 95 mg monomethyl fumarát zpožděné uvolňování) za podmínek půst. K akumulaci MMF nedochází s více dávkami dimethyl fumarátu.

Konkrétní populace

Pohlaví tělesné hmotnosti a věkové rozdíly nevyžadují úpravu dávkování.

Nebyly provedeny žádné studie u subjektů s poškozením jater nebo ledvin. Očekává se však, že ani jedna podmínka ovlivní plazmatická expozice MMF, a proto není nutné žádné nastavení dávkování.

Studie interakce léčiva

Žádné potenciální lékové interakce s dimethyl fumarátem nebo MMF nebyly identifikovány v in vitro inhibici a indukčních studiích CYP nebo ve studiích P-glykoproteinu. Jednotlivé dávky interferonu beta-1a nebo glatiramerového acetátu nezměnily farmakokinetiku MMF. Aspirin při podávání přibližně 30 minut před dimethyl fumarátem nezměnil farmakokinetiku MMF.

Orální antikoncepční prostředky

Společná podávání proléčiva Bafiertamu dimethyl fumarátu s kombinovanou perorální antikoncepcí (norelgestromin a ethinylestradiol) nevyvolala žádné relevantní účinky v expozici perorální antikoncepci. Nebyly provedeny žádné interakční studie s perorálními antikoncepčními prostředky obsahujícími jiné progestogeny.

Toxikologie zvířat a/nebo farmakologie

Toxicita ledvin byla pozorována po opakovaném ústním podávání dimethyl fumarátu (DMF) u myší potkanů ​​a opic. U všech druhů byla pozorována regenerace epitelu renálního tubulu naznačující epiteliální poškození tubulu. Renální tubulární hyperplázie byla pozorována u potkanů ​​s dávkováním po dobu až dvou let. Kortikální atrofie a intersticiální fibróza byla pozorována u psů a opic v dávkách nad 5 mg/kg/den. U opic byla nejvyšší testovaná dávka (75 mg/kg/den) spojena s nekrózou s jednou buňkou a multifokální a difúzní intersticiální fibrózou naznačující nevratnou ztrátu renální tkáně a funkce. U psů a opic byla dávka 5 mg/kg/den spojena s expozicemi MMF v plazmě menší nebo podobně jako u lidí při doporučené lidské dávce (RHD) MMF (380 mg/den).

U myší po perorálním podávání DMF po dobu až dvou let v dávkách nad 75 mg/kg/den byla pozorována zvýšení incidence a závažnosti degenerace sítnice (380 mg/kg související s degenerací sítnice (AUC) podobné dávce na RhD MMF (380 mg/kg/den).

Klinické studie

Účinnost Bafiertamu je založena na studiích biologické dostupnosti u zdravých subjektů porovnávajících perorální dimethyl fumarát zpožděné uvolňování s kapslemi Bafiertam zpožděné uvolňování [viz viz Klinická farmakologie ].

Klinické studie popsané níže byly provedeny pomocí dimethyl fumarátu.

Účinnost a bezpečnost dimethyl fumarátu byla prokázána ve dvou studiích (studie 1 a 2), které hodnotily dimethyl fumarát odebrané dvakrát nebo třikrát denně u pacientů s relaps-remitující roztroušenou sklerózou (RRM). Počáteční dávka pro dimethyl fumarát byla 120 mg dvakrát nebo třikrát denně po dobu prvních 7 dnů následovaná nárůstem na 240 mg dvakrát nebo třikrát denně. Obě studie zahrnovaly pacienti, kteří zažili alespoň 1 relaps v průběhu roku před průběhem studie nebo měli skenování mozkové magnetické rezonance (MRI), který prokázal alespoň jednu lézi se zvyšujícím gadolinium (GD) do 6 týdnů od randomizace. Rovněž byla hodnocena rozšířená stupnice stavu postižení (EDSS) a pacienti by mohli mít skóre v rozmezí od 0 do 5. Neurologická hodnocení byla prováděna na začátku každé 3 měsíce a v době podezření na relaps. Hodnocení MRI byla provedena ve výchozím stavu 6. a 1 a 2 a 2 v podskupině pacientů (44% ve studii 1 a 48% ve studii 2).

Studie 1: Placebem kontrolovaná studie v RRMS

Studie 1 byla dvouletá randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie u 1234 pacientů s RRMS. Primárním koncovým bodem byl podíl pacientů relapsujících se po 2 letech. Mezi další koncové body ve 2 letech patřily počet nových nebo nově zvětšujících t2 hyperintense lézí Počet nových t1 hypointenzivních lézí Počet lézí GD anualizované relaps (ARR) a čas k potvrzenému progresi postižení. Potvrzený postup postižení byl definován jako alespoň 1 bodový nárůst oproti základnímu EDSS (NULL,5 bodového zvýšení u pacientů s výchozím EDS 0) udržovaným po dobu 12 týdnů.

k čemu se používá sertralin hydrochlorid

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali dimethyl fumarát 240 mg dvakrát denně (n = 410) dimethyl fumarát 240 mg třikrát denně (n = 416) nebo placeba (n = 408) po dobu až 2 let. Střední věk byl 39 let střední doby, protože diagnóza byla 4 roky a střední skóre EDSS na začátku bylo Procenta pacientů, kteří dokončili 96 týdnů na studijní léčivo na léčenou skupinu, byla 69% u pacientů přiřazených k dimethyl fumarátu 240 mg dvakrát denně 69% u pacientů přiřazených k dimethyl fumarátu 240 mg třikrát denně a 65% u pacientů přidělených do placebo skupiny. Dimethyl Fumarát měl statisticky významný účinek na všechny výše popsané koncové body a 240 mg třikrát denní dávka nevykazovala žádný další přínos ohledně dimethyl fumarátu 240 mg dvakrát denně. Výsledky této studie (240 mg dvakrát denně vs. placebo) jsou uvedeny v tabulce 2 a obrázku 1.

Tabulka 2: Klinické a MRI výsledky studie 1

Obrázek 1: Čas do 12týdenního potvrzeného progrese postižení (studie 1)

Studie 2: Placebem kontrolovaná studie v RRMS

Studie 2 byla dvouletá multicentrická randomizovaná dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie, která také zahrnovala rameno komparátoru s otevřeným znakem u pacientů s RRMS. Primárním koncovým bodem byla anualizovaná míra relapsu po 2 letech. Mezi další koncové body ve 2 letech patřily počet nových nebo nově zvětšujících t2 hyperintense lézí Počet t1 hypointenzivních lézí Počet lézí GD Poměr pacientů relapsujících a čas, který potvrdil progresi postižení, jak je definováno ve studii 1.

Pacienti byli randomizováni, aby dostávali dimethyl fumarát 240 mg dvakrát denně (n = 359) dimethyl fumarát 240 mg třikrát denně (n = 345) komparátoru s otevřeným označením (n = 350) nebo placebo (n = 363) po dobu až 2 let. Střední věk byl 37 let střední doby, protože diagnóza byla 3 roky a střední skóre EDSS na začátku bylo 2,5. Střední čas na studijní léčivě pro všechny léčebné ramena byl 96 týdnů. Procento pacientů, kteří dokončili 96 týdnů na studijní léčivo na léčenou skupinu, byla 70% u pacientů přiřazených k dimethyl fumarátu 240 mg dvakrát denně 72% u pacientů přiřazených k dimethyl fumarátu 240 mg třikrát denně a 64% u pacientů přiřazených do placebo skupiny.

Dimethyl fumarát měl statisticky významný účinek na výše popsané relaps a koncové body MRI. Neexistoval statisticky významný účinek na postup postižení. Dimethyl fumarát 240 mg třikrát denní dávka nevedla k žádnému dalšímu přínosu oproti dimethyl fumarátu 240 mg dvakrát denně. Výsledky této studie (240 mg dvakrát denně vs. placebo) jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Klinické a MRI výsledky studie 2

Informace o pacientovi pro bafiertam

Žádné informace. Viz prosím Varování a preventivní opatření sekce.